CN108084194B - 一种碱敏感的开环葫芦脲及其应用 - Google Patents

一种碱敏感的开环葫芦脲及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种碱敏感的开环葫芦脲，其结构式如下式所示：

Description

一种碱敏感的开环葫芦脲及其应用
技术领域
本发明属于超分子药物载体领域，特别涉及一种碱敏感的开环葫芦脲及其应用。
背景技术
超分子化学已经发展为化学前沿中的一个重要领域，冠醚、环糊精、杯芳烃被公认为超分子化学发展过程中的前三代主体化合物。环糊精是很好的骨架，用于构筑聚集体和复杂的超结构。后来发展起来的葫芦脲以其可以与多种尺寸大小合适的药物牢固的结合在一切也逐渐得到了广泛使用。
葫芦脲和环糊精类似，都具有一个封闭的穴状空腔，可以和药物发生自组装。但是美中不足的是，由于封闭空腔的环刚性较大，和药物匹配结合时，发生形变较小，只要药物尺寸稍稍超出空腔直径，便不能与其进行自组装。因此，开环葫芦脲就应运而生了。开环葫芦脲以其开环的优势构型，使腔内直径变大，在和药物进行匹配自组装时，环结构可以发生一些形变，来容纳较大体积的药物来更好的达到自组装的包合效果。
为了实现药物的控制递送和持续释放，设计刺激响应性的药物递送材料是至关重要的。目前已经开发了多种酸不稳定的药物递送材料，包括脂质体，有机纳米颗粒，无机纳米颗粒和聚合物-药物缀合物。对酸不稳定的药物递送材料多数用于肿瘤的酸性环境中，很少有对碱性环境敏感的超分子药用载体，一些已有的开环葫芦脲分子多数是为了改变难溶性药物的水溶性，未在缓控释领域进行研究。所以，设计能在外部碱性刺激下实现客体分子受控释放的分子容器，同时在中性条件下保持高亲和力是具有挑战性的。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种含羧酸基团的对碱敏感的开环葫芦脲；并将其作为一种超分子药物载体，和药物自组装包合后，有利于改善难水溶性药物的水溶性；且在碱性条件下易于释放所载药物，从而达到缓控释的目的。
本发明中碱敏感的开环葫芦脲因其引入了羧酸基团，使开环葫芦脲具有了碱敏感的特性，且磺酸基取代的苯环侧臂可以使开环葫芦脲具有良好的水溶性。
本发明碱敏感的开环葫芦脲的合成过程如下：
1、含羧酸基团的苯环侧臂的合成过程如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
；
2、碱敏感的开环葫芦脲的合成过程如下：
在强酸性有机溶剂中，含磺酸基的苯环侧臂、含羧酸基团的苯环侧臂和四聚体在60℃~80℃油浴条件下发生反应，经过纯化和精制得碱敏感的开环葫芦脲；所述强酸性有机溶剂为三氟乙酸和醋酸酐；四聚体、含磺酸基的苯环侧臂、含羧酸基团的苯环侧臂的摩尔比为（0.1~10）:（0.1~10）:（0.1~10）；
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
本发明制备方法还包括对这种碱敏感的开环葫芦脲的纯化步骤。
反应结束后，将反应液滴入快速搅拌的有机溶剂中，如丙酮、甲醇等，将反应产物提取出来；由于生成的产物里可能会存在两种杂质开环葫芦脲，根据碱敏感的开环葫芦脲水解度情况不同对其进行提取纯化，最终得到本发明碱敏感的开环葫芦脲。
本发明目的是用这种碱敏感的的开环葫芦脲对难水溶性药物进行包合，包合后可提升难水溶性药物的水溶性；利用荧光染料的荧光特性，使用荧光检测仪对在碱性溶液中对碱敏感的开环葫芦脲释放荧光染料的时间进行测定。
本发明的优点是：本发明提供的碱敏感的开环葫芦脲碱敏感的开环葫芦脲具有内腔的大环穴状配体，开环使大环的环刚性减小，有极强的主-客体键合能力；本发明碱敏感的开环葫芦脲具有良好的碱敏感性，其特点在于含有羧酸基团，可以充分利用羧基官能团的优势，可增加难溶性药物的水溶性；亦可以在羧酸基础上充分实现结构修饰，与含氨基的其他药物键接进行载药；但其更大的优势在于在碱性条件下碱敏感的的开环葫芦脲可对其包合药物进行释放，如小肠内释放药物，使药物释放具有缓控释的效果，可避免药物对胃粘膜的刺激；且其制备方法简单，有利于放大合成和实际生产应用。
附图说明
图1为碱敏感的开环葫芦脲的核磁共振氢谱（1H NMR）；
图2为含羧酸基团的苯环侧臂的核磁共振氢谱（1H NMR）；
图3为碱敏感的开环葫芦脲的质谱图（ESI-MS）；
图4为包合前后核磁氢谱比较图；其中A是双氢青蒿素的核磁共振氢谱（1H NMR）图；B是碱敏感的开环葫芦脲与双氢青蒿素包合物的核磁共振氢谱（1H NMR）图；C是碱敏感的开环葫芦脲的核磁共振氢谱（1H NMR）图；
图5为不同pH条件下，罗丹明B从碱敏感开环葫芦脲腔内释放的结果。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明保护范围不局限于所述内容。
实施例1：四聚体的合成制备
参照文献Ma D, et al. Nature Chemistry, 2012, 4(6):503中的方法进行：
（1）二聚体的合成：将甘脲（500 g，3.51 mol）和多聚甲醛（105g，3.51mol）混合均匀后加入HCl溶液（8 M，700 mL）中，反应液在50℃下加热48小时；反应结束后将反应液冷却后真空抽滤，得到粗产物；再将粗产物用水（500 mL）洗涤，然后用TFA（1.5 L）重结晶，得到二聚体，为白色固体（334g，62％）；
Figure DEST_PATH_IMAGE006
；
（2）四聚体的合成：将二聚体（304 g，1.20 mol）加入到无水MeSO3H（600 mL）中，待二聚体完全溶解后，溶液呈透明状态，再加入醚化甲基化甘脲（84 g，0.27 mol）；将反应液在50℃下反应3小时；反应结束后将反应液倒入水（6.0 L）中；真空抽滤后，将粗产物在真空中干燥；将干燥后的粗产物加到TFA（350 mL）和水（1.4 L）的混合溶液中进行重结晶，最终得到四聚体白色固体（76 g，36％）；
Figure DEST_PATH_IMAGE008
。
（3）磺酸钠盐的苯环侧臂的合成：在对二苯酚(100 g, 0.91 mol)的 NaOH 溶液(2.5 M, 1.4 L)中加入丙磺酸内酯(275 g, 2.25 mol)的1，4-二氧六环(1.8 L)溶液，反应液在室温条件下搅拌12h，反应液过滤后得到的沉淀是粗产物；粗产物用2L丙酮洗2次，真空抽滤后干燥得到四聚体白色固体（294g，81％）；
Figure DEST_PATH_IMAGE010
。
实施例2：含羧酸基团的苯环侧臂的合成
在对甲氧基苯酚3 g（0.024 mol）中加入N,N-二甲基甲酰胺助溶（约10 mL），待对甲氧基苯酚完全溶解后加入溴代丙酸甲酯3 mL，充分搅匀后加入4 g（0.029 mol）K2CO3，室温下反应20 h，生成对甲氧基苯丙酰甲酯；反应液倒入甲醇中重结晶；使用真空抽滤后得粗产物；粗产物用甲醇（100 mL）洗三次，抽滤后用真空干燥箱烘干得到对甲氧基苯丙酰甲酯。
取3.2 g对甲氧基苯丙酰甲酯，用10 mL H2O和10 mL 四氢呋喃对酯进行溶解，缓慢加入3 g（0.125 mol）LiOH对对甲氧基苯丙酰甲酯进行水解；反应结束后将反应液倒入200 mL丙酮中重结晶，真空抽滤后最终的生成含羧基的苯环侧臂2.9 g。核磁氢谱如图2所示：1H NMR (400 MHz, CDCl3):9.61（s,1H）; 6.81(d,4H); 4.65(m,1H); 3.74(s,1H);1.58(d,3H)。
Figure DEST_PATH_IMAGE012
。
实施例3：碱敏感的开环葫芦脲的合成
将1.8 g（2.45 mmol）四聚体充分溶于8 mL醋酸酐和8 mL三氟乙酸，在油浴条件下60℃条件下充分混匀，待四聚体完全溶解后，再加入两种不同的苯环侧臂继续反应3 h；四聚体、含磺酸基的苯环侧臂、含羧酸基团的苯环侧臂的摩尔比为1:1:1；
Figure DEST_PATH_IMAGE014
。
实施例4：碱敏感的开环葫芦脲的分离
反应结束后，将反应液滴入快速搅拌的有机溶剂丙酮或甲醇中，产生大量的沉淀，真空抽滤后得到粗产物；由于生成的产物里可能会存在三种不同的开环葫芦脲，根据碱敏感的开环葫芦脲与其余两中杂质水解度情况不同对其进行分离；
首先将16 mL反应液滴入快速搅拌的200 mL丙酮中，完全加入后，持续搅拌0.5 h，产生大量的沉淀，抽滤后滤渣放入真空干燥箱烘干；然后用10 mL的水将干燥产物溶解，将不溶于水的沉淀滤去，将溶于水的溶液滴入快速搅拌的丙酮（100 mL）中，搅拌后抽滤取滤饼；然后将滤饼溶解于5 mL蒸馏水中，搅拌混合后将滤液滴入快速搅拌的甲醇（50 mL）中，搅拌后抽滤得滤饼，将所得的滤饼真空干燥，最后得到碱敏感的开环葫芦脲，产率33.3%，碱敏感的开环葫芦脲核磁氢谱如图1所示，质谱图如图3所示；1H NMR (400 MHz, D2O): 6.84(d, 4H), 5.76-5.25 (m,16H), 4.39-3,80 (m,18H), 3.52 (s,1H),3.17 (d, 6H), 2.22(s,7H), 1.73 (m,18H)；MS (ESI): m/z 1295.3826 ([M+H]+ ), calculated 1294.3826。
实施例5：碱敏感的开环葫芦脲对双氢青蒿素的包合实验
称取含羧基的碱敏感的开环葫芦脲0.1294 g(0.1 mmol)，用少量水溶解后加入难水溶性药物双氢青蒿素0.085 g(0.3 mmol)，室温下剧烈搅拌72 h，离心取上清液，上清液使用真空旋转蒸发仪旋干，制得包合物。
图4中A图是双氢青蒿素在DMSO-d6中的1H NMR；C图是碱敏感的开环葫芦脲在D2O中的1H NMR；B图是碱敏感的开环葫芦和双氢青蒿素在D2O中的1H NMR；从包合前后核磁氢谱图（图4A、4B、4C）比较可以看出：图4B中显示了双氢青蒿素的特征峰，证明双氢青蒿素进入碱敏感的开环葫芦脲的空腔内，双氢青蒿素被碱敏感的开环葫芦脲包合后，大大提高了其水溶性。
实施例6：水溶解度的测定
双氢青蒿素是抗疟疾药，是典型的水难溶性药物，在水中的溶解度只有0.13mg/mL（根据文献[陈方伟,郭涛等.[J].药学学报,2012,(04):529-534.]）。测定碱敏感的开环葫芦脲包合双氢青蒿素后的包合物的水溶解为10.89 mg/mL，可以发现水溶性明显提高了。用已知文献中已经存在的Motor2包合双氢青蒿素，包合物的水溶解度有3.22mg/mL；故该含羧基的开环葫芦脲可以用作药物载体使用，且可以明显改善难溶性药物的水溶性，结果见表1；
表1：双氢青蒿素包合前后水溶性的比较
Figure DEST_PATH_IMAGE016
。
实施例7：碱不稳定性的测定
我们研究了这种碱敏感开环葫芦脲受pH影响的释药性能，用荧光染料罗丹明B滴定这种碱敏感的开环葫芦脲；罗丹明B在无主体分子—碱敏感的开环葫芦脲存在时，做无规则的自由运动，存在分子碰撞，会导致罗丹明B分子的荧光淬灭；被主体碱敏感的开环葫芦脲包合后，荧光强度增加，原因是包合后的罗丹明分子彼此碰撞不到，故荧光强度增强；在碱性条件下，羧基受碱性环境的影响，会导致罗丹明B离开分子腔，荧光强度明显下降。因此，荧光的减少是鉴定碱敏感的开环葫芦所包合的荧光染料释放的指标；在不同pH 7.4、8.4、9.4的弱碱性缓冲溶液条件下，分别使用不同pH的缓冲溶液配制三组罗丹明B溶液的浓度为1.0×10-3 mol/L和碱敏感的开环葫芦脲溶液的浓度为1.0×10-7 mol/L，在荧光比色皿中，向2.5 mL的罗丹明B溶液中按0μL、1μL、2μL、3μL、8μL、15μL、25μL、80μL、150μL、200μL加入碱敏感的开环葫芦脲溶液，利用荧光光谱仪，记录滴定过程中的荧光变化，达到荧光强度值稳定后，再在碱性条件下保留至180h，记录荧光强度比值I/I0的变化（I0为初始荧光强度值，即不滴入碱敏感开环葫芦脲时，罗丹明B的荧光强度值；I为罗丹明B溶液中滴加碱敏感的开环葫芦脲后的荧光强度值）；根据I/I0随t的变化测得罗丹明B从腔内释放的曲线（图5）。
如图5所示，我们发现碱不稳定的含羧酸开环葫芦脲分子在弱碱性条件（pH 7.4-9.4）下加速了荧光染料罗丹明B释放的速率，pH 9.4时释放最快；这一特征可以加速客体药物在碱性条件下从主体分子—碱敏感的开环葫芦脲中释放进入组织细胞，为在小肠液的碱性条件下实现缓控释提供了潜在的可能性。

Claims (2)

1.一种碱敏感的开环葫芦脲，其结构式如下所示：
Figure 184578DEST_PATH_IMAGE002
。
2.权利要求1所述的碱敏感的开环葫芦脲在作为药物载体中的应用。
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