CN111454379B - 一种n-亚苄基海藻酸钠腙化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种n-亚苄基海藻酸钠腙化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种N‑亚苄基海藻酸钠腙衍生物在制备新型抗肿瘤药物中的应用。所述化合物的结构如式(I)所示，分子量1.1～1.6×105。所述化合物是以海藻酸钠为原料，通过高碘酸盐选择性氧化得到海藻酸钠二醛(ADA)，再与水合肼反应得到了2,3‑二腙基海藻酸钠(HDA)，最后与对羟基苯甲醛反应纯化，冷冻真空干燥得到所述产物N‑亚苄基海藻酸钠腙衍生物(NHDA)，通过改变反应条件(如温度，反应时间等)得到制备N‑亚苄基海藻酸钠腙衍生物(NHDA)的最佳条件。该发明制备的产物，结构新颖、合成路线步骤短、操作简捷，将腙类化合物接枝在海藻酸钠上，改善了海藻酸钠粘度大、释药过快等缺点，对多种肿瘤细胞具有显著的抑制作用，在制备新型的抗肿瘤药物方面具有良好的研究和应用价值。
Figure DDA0002462553560000011

Description

一种N-亚苄基海藻酸钠腙化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域，更具体地，涉及一种N-亚苄基海藻酸钠腙衍生物在制备新型抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
海藻酸钠是由β-D-甘露糖醛酸和α-L-古洛糖醛酸按(1→4)键连接而成，是一种天然多糖，它具有抗肿瘤、抗氧化等多方面生物活性，但是由于其亲水性太强，对疏水性药物负载量不高，在体内机械性能不稳定，释放速度快且易发生突释，造成药物包封率较低、释放时间过短等，限制了其进一步的应用。
通过对多糖的羟基、氨基、羧基进行修饰可以获得具有特定性质的新材料，同时可以降低海藻酸钠的黏度，提高它对疏水药物的负载量。目前对于海藻酸钠的改性研究较多，但效果和性能较为显著的仍然较少，因此仍然存在较大的研究空间。目前鲜有腙类化合物与海藻酸钠组合物的研究报道，有待于进一步的研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种N-亚苄基海藻酸钠腙化合物。本发明所述化合物是将腙类化合物接枝在海藻酸钠上，改变海藻酸钠在体内机械性能不稳定，易发生突释等特性，使其加强了对多种肿瘤细胞的抑制作用，为制备抗肿瘤药物提供了较大的研究价值和应用价值。
本发明的另一目的在于提供所述N-亚苄基海藻酸钠腙化合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供所述N-亚苄基海藻酸钠腙化合物的应用。
本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：
一种N-亚苄基海藻酸钠腙化合物，所述化合物的结构单元如式(I)所示：
Figure BDA0002462553540000021
其分子量为1.1～1.6×105。
腙类化合物是指分子结构中含有亚结构(-NHN＝C-)的一类化合物，通常是由肼与醛或酮缩合而成，是具有很多实用价值的一类有机合成中间体，在有机化合物、席夫碱配体和金属羰基化合物，特别是双核配体中被用作功能基团。该类化合物因含有氧和氮等配位原子，能够与过渡金属、稀土金属等多种金属元素形成金属离子配合物，这类配合物具有独特的杀菌、消炎以及抗肿瘤等药理和生理活性，因此，腙类化合物在医药、材料和检测等方面受到广泛的关注，但是目前鲜少有腙类化合物与海藻酸钠组合物的研究报道，因此本发明通过将腙类化合物接枝在海藻酸钠上，制备得到所述 N-亚苄基海藻酸钠腙化合物。
本发明同时还保护所述N-亚苄基海藻酸钠腙化合物的制备方法，包括如下步骤：
S1.海藻酸钠二醛的制备：将海藻酸钠和高碘酸钠混溶于水中，并在避光条件下反应，待反应结束后，分离得到海藻酸钠二醛(ADA)；
S2.海藻酸钠腙：将所述海藻酸钠二醛、冰醋酸和水合肼混溶于水中，加热反应，待反应结束后，分离得到海藻酸钠腙(HDA)；
S3.N-亚苄基海藻酸钠腙的制备：将海藻酸钠腙、冰醋酸和对羟基苯甲醛混溶于水中，加热反应，待反应结束后，分离得到N-亚苄基海藻酸钠腙(NHDA)。
优选地，步骤S1的反应温度为30～50℃；反应时间为6～12h。
优选地，步骤S1中，海藻酸钠与高碘酸钠的反应摩尔比为：1:1～4:1。
优选地，步骤S2中，加热的温度为40～60℃；反应时间为2～6h。
优选地，步骤S2中，海藻酸钠二醛和水合肼的反应摩尔比为：1:1～:1:4。
优选地，步骤S3中，加热的温度为40～60℃；反应时间为2～6h。
优选地，步骤S3中，海藻酸钠腙和对羟基苯甲醛的反应摩尔比为：1:1～1:4。
优选地，步骤S1～S3中，反应产物的分离均采用纯化透析进行分离。
优选地，步骤S1的分离过程为：待反应完成后，取乙二醇加入反应液中，所得混合液纯化透析2天，去除未反应物和杂质，冷冻干燥2天得到海藻酸钠二醛(ADA)。
优选地，步骤S2的分离过程为：待反应完成后，所得混合液纯化透析2天，去除未反应物和杂质，冷冻干燥2天，即可获得海藻酸钠腙。
优选地，步骤S3的分离过程为：待反应完成后，反应所得混合液纯化透析2天，去除未反应物和杂质，冷冻干燥2天，即可获得N-亚苄基海藻酸钠腙化合物。
本发明还保护所述N-亚苄基海藻酸钠腙化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选地，所述抗肿瘤药物为抗肝癌细胞、人胃癌细胞和宫颈癌细胞的药物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明所述化合物是将腙类化合物接枝在海藻酸钠上，改变海藻酸钠在体内机械性能不稳定，易发生突释等特性，体外抗肿瘤细胞实验活性显示它对多种肿瘤细胞具有很好的抑制作用，为制备抗肿瘤药物提供了较大的研究价值和应用价值。
附图说明
图1为实施例1产物N-亚苄基海藻酸钠腙NHDA的外观。
图2为对羟基苯甲醛、终产物NHDA、中间产物HDA和中间产物ADA的傅里叶红外谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
以下实施例采用的原料如下所示：
海藻酸钠：化学纯，上海埃彼化学试剂有限公司；水合肼：化学纯，上海麦克林生化科技有限公司；其它所有试剂均为分析纯。
本实验中使用的HepG2肝癌细胞，SGC-790胃癌细胞和Hela宫颈癌细胞，皆购于广东医科大学。
仪器：Bruker ARX核磁共振仪：德国Bruker公司；冷冻干燥机：FD-1A-50，上海比朗；傅里叶红外光谱仪：Nicoet 170SX，Nicoet公司。
实施例1一种N-亚苄基海藻酸钠腙衍生物的制备
N-亚苄基海藻酸钠腙化合物的结构单元如式(I)所示：
Figure BDA0002462553540000041
其分子量为1.1～1.6×105。
其具体的制备路线如下所示：
Figure BDA0002462553540000042
具体的制备过程如下：
S1.海藻酸钠二醛(ADA)的制备：取4.5g海藻酸钠溶解于400mL水；另取2.43g 高碘酸钠，溶解于50mL水中，并加入到海藻酸钠溶液中；30℃下避光搅拌反应7h；反应完成后，取7.0g乙二醇加入体系中，所得混合液纯化透析2天，去除未反应物和杂质，冷冻干燥2天得到海藻酸钠二醛(ADA)；
S2.海藻酸钠腙(HDA)的制备：取300mg ADA溶解于10mL纯化水中，60℃搅拌下加入2mL冰醋酸和4mL水合肼，反应4h，混合液纯化透析2天，去除未反应物和杂质，冷冻干燥2天，即可获得2,3-二腙基海藻酸钠(HDA)；
S3.N-亚苄基海藻酸钠腙衍生物(NHDA)的制备：取适量HDA，溶解于10mL 纯化水中，60℃搅拌下加入2mL冰醋酸和2mmol对羟基苯甲醛，反应4h，所得混合液纯化透析2天，冷冻干燥2天，即可获得N-亚苄基海藻酸钠腙化合物。
步骤S1的产物，第一步中间产物ADA经过冻干后得到质地较脆的白色固体。
步骤S2的产物，第二步中间产物HDA冻干后呈质地松软的白色固体。
步骤S3的产物，终产物NHDA经冻干后所得的产物呈蓬松的白色固体。
步骤S3反应结束后得到的产物如图1所示。
结构鉴定：
红外谱图鉴定：对羟基苯甲醛、终产物NHDA(步骤S3反应后的产物)、HDA 和ADA的傅里叶红外谱图如图2所示。其中a为对羟基苯甲醛、b为NHDA、c为 HDA、d为ADA。
b图为NHDA的红外光谱图，此产物是HDA与对羟基苯甲醛发生反应所得，HDA 的-NH2与对羟基苯甲醛的-CHO，发生席夫碱反应，生成含碳氮双键的亚胺。(1)谱图中的终产物的3414cm-1为-OH的振动吸收峰。(2)苯环的骨架振动在1600～ 1450cm-1。(3)谱图中的终产物的1619cm-1处，为各自的C＝N的伸缩振动峰。由此可推断对羟基苯甲醛的-CHO与水合肼产物的-NH2发生了席夫碱反应，成功接上基团。
实施例2式(Ⅰ)所示化合物制备条件的筛选
本实施例共要考察三个因素，分别是：反应温度为40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、反应时间为2h、3h、4h、5h、6h、HDA与对羟基苯甲醛质量比为1:1、1:2、1:4、1:6、 1:8对接枝率的影响。
接枝率＝(接枝到分子上的对羟基苯甲醛单体总量/投料的单体总质量)×100％
1)标准曲线的制作：称取一定量的的对羟基苯甲醛，分别配置浓度为30ug/ml、50ug/ml、70ug/ml、90ug/ml、110ug/ml。用紫外分光光度计在210nm-460nm对30ug/ml 的对羟基苯甲醛溶液进行光谱扫描，得到其在252nm处有最大吸收峰。随后将不同浓度的溶液在252nm处进行扫描，得到其吸光度，从而得到回归方程：A＝0.0167C- 0.2211,R2＝0.9956
2)反应温度的影响：在反应时间为4h,中间体与对羟基苯甲醛质量比为1:2的条件下，反应温度为40℃、45℃、50℃、55℃、60℃，通过测试不同反应温度下的紫外吸光度，从而计算出接枝率，分析反应温度对接枝率的影响。得到以下数据：
表1反应温度对接枝率的影响
Figure BDA0002462553540000051
根据以上数据可得，反应温度与产率的关系：50℃>40℃>45℃>55℃>60℃、反应温度与接枝率的关系：45℃>50℃>55℃>40℃>60℃。
3)反应时间的影响：在反应温度为45℃,中间体与对羟基苯甲醛质量比为1:2的条件下，反应时间为2h、3h、4h、5h、6h，通过测试不同反应温度时间下的紫外吸光度，从而计算出接枝率，分析反应时间对接枝率的影响，得到以下数据：
表2反应时间对接枝率的影响
Figure BDA0002462553540000061
根据以上数据可得，反应时间与接枝率的关系：3h>4h>5h>2h>6h。反应时间为3h时，产率也最高，随着反应时间的延长，产率反而降低，可能由于中间体的化学不稳定性造成的。
4)HDA与对羟基苯甲醛质量比的影响：在反应温度为45℃,反应时间为4h的条件下，分别选中间体与对羟基苯甲醛的质量比为1:1、1:2、1:4、1:6、1:8，通过测试不同中间体与对羟基苯甲醛的质量比下的紫外吸光度，从而计算出接枝率，分析中间体与对羟基苯甲醛的质量比对接枝率的影响，得到以下数据：
表3HDA与对羟基苯甲醛质量比对接枝率的影响
Figure BDA0002462553540000062
根据以上数据进行分析可知，中间体与对羟基苯甲醛的质量比为1:1时产物的接枝率最高，产率也最高。
综上分析，以中间体HDA与对羟基苯甲醛的质量比为1:1，反应温度45℃，反应时间3小时的产物NHDA的接枝率最高，以此条件下合成的产物NHDA进行体外抗肿瘤活性测试。
实施例3体外抗肿瘤活性实验
测试肿瘤细胞：HepG2(肝癌细胞)，SGC-790(人胃癌细胞)和，Hela(宫颈癌细胞)。
测试方法采用MTT法进行测定，具体的测试过程如下所示：
向九十六孔板内加入100μL/孔一定密度的肿瘤细胞，在37℃、50％CO2条件下孵育培养24小时以使细胞贴壁。
先将要加药孔内的培养液吸出，然后加入待检测药液10μL/孔，药浓度分别为 50μg/mL、100μg/mL、250μg/mL、500μg/mL、1000μg/mL、，一个浓度设3个复孔。留一列孔不加药品做正常对照孔。接种完毕后在37℃、5％CO2条件下孵育培养48小时。
加MTT溶液(5mg/mL)20μL/孔，混匀后37℃、5％CO2条件下孵育4小时。先将孔内液体倒出，然后加DMSO 100μ/孔，混匀。用酶标仪测定每孔吸光度，测定波长为492nm。
结果计算:肿瘤抑制率＝1-(对照组A值－治疗组A值)/对照组A值×100％； IC50值用Graphpad Prism软件计算，测得结果如表所示。
表4海藻酸钠和NHDA对HepG2，Hela和SGC-790的IC50
Figure BDA0002462553540000071
从表4中可知，NHDA对HepG2，Hela和SGC-790这3种肿瘤细胞具有很好的抑制作用，与海藻酸钠相比较，显著提高了对肿瘤细胞的抑制作用，可用于制备新型的抗肿瘤药物
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在上述说明及思路的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种N-亚苄基海藻酸钠腙化合物，其特征在于，所述化合物的结构单元如式（І）所示：
Figure 922436DEST_PATH_IMAGE001
（І）；
其分子量为1.1~1.6×105。
2.权利要求1所述N-亚苄基海藻酸钠腙化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1. 海藻酸钠二醛的制备：将海藻酸钠和高碘酸钠混溶于水中，并在避光条件下反应，待反应结束后，分离得到海藻酸钠二醛；
S2. 海藻酸钠腙：将所述海藻酸钠二醛、冰醋酸和水合肼混溶于水中，加热反应，待反应结束后，分离得到海藻酸钠腙；
S3. N-亚苄基海藻酸钠腙化合物的制备：将海藻酸钠腙、冰醋酸和对羟基苯甲醛混溶于水中，加热反应，待反应结束后，分离得到 N-亚苄基海藻酸钠腙化合物。
3.根据权利要求2所述N-亚苄基海藻酸钠腙化合物的制备方法，其特征在于，步骤S1的反应温度为30～50℃；反应时间为6～12h。
4.根据权利要求2所述N-亚苄基海藻酸钠腙化合物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，海藻酸钠与高碘酸钠的反应摩尔比为：1:1～4:1。
5.根据权利要求2所述N-亚苄基海藻酸钠腙化合物的制备方法，其特征在于，步骤S2中，加热的温度为40～60℃；反应时间为2～6h。
6.根据权利要求2所述N-亚苄基海藻酸钠腙化合物的制备方法，其特征在于，步骤S2中，海藻酸钠二醛和水合肼的反应摩尔比为：1:1～1:4。
7.根据权利要求2所述N-亚苄基海藻酸钠腙化合物的制备方法，其特征在于，步骤S3中，加热的温度为40～60℃；反应时间为2～6h。
8.根据权利要求2所述N-亚苄基海藻酸钠腙化合物的制备方法，其特征在于，步骤S3中，N-亚苄基海藻酸钠腙和对羟基苯甲醛的反应摩尔比为1:1～1:4。
9.权利要求1所述N-亚苄基海藻酸钠腙化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9所述应用，其特征在于，所述化合物为抗肝癌细胞、胃癌细胞和宫颈癌细胞的先导化合物。
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