CN103467746B - 一种两亲性聚合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种两亲性聚合物，具有式（Ⅰ）所示的结构，其具有亲水链段和疏水链段，可以在水溶液中形成均一稳定的纳米胶束，可用于传输疏水药物，同时由于结构中含有席夫碱结构，因此具有pH响应性，使该药物载体具有对肿瘤部位微酸性环境的智能响应性，在载体药物学领域具有良好的应用前景。其中R选自

Description

一种两亲性聚合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种两亲性聚合物及其制备方法。

背景技术

两亲性聚合物是一种同时具备亲水与疏水嵌段的聚合物。当两亲性聚合物在水中的浓度超过一定值时，其疏水端就会自动聚集在一起，形成一个内部疏水，外部亲水的胶束粒子，这个浓度就是临界胶束浓度，简称CMC。形成的胶束具有一个重要性质，即增溶作用，能够增加油溶性药物在水中的溶解能力，因而这种胶束成为输送油溶性药物的一个重要载体。

与其他的载体相比，胶束具有很多优点：它可以增加药物的生物利用程度，降低毒副作用；延长了药物在体内血液中的循环时间，在更长时间范围内维持了血液所需的药物浓度；由于胶束的尺寸在5-100nm左右，大大降低了被网状内皮组织吞噬的机会。

两亲性聚合物这个特殊的性质，引起了全世界科研人员的广泛兴趣。经过近几十年的发展，一些两亲性聚合物作为药物载体已经进入临床实验阶段。这使得新型两亲性聚合物的合成研究更具吸引力。

现代医学研究结果表明，相比于人体正常组织，癌症部位pH值较低，因此设计制备具有pH响应性的纳米药物载体已引起全世界科研人员的广泛兴趣。

但是，现有的一些两亲性聚合物作为药物载体使用时，并不具备pH响应性，或同时具备pH响应性和生物相容性，限制了其应用。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种两亲性聚合物及其制备方法，制备的两亲性聚合物可在水溶液中形成均一稳定的纳米胶束，同时具备良好的生物相容性及pH响应性。

本发明提供了一种两亲性聚合物，具有式（Ⅰ）所示的结构：

其中

R优选为

45≤m≤245；

10≤n+o≤200；

5≤k≤50；

8≤r≤80；

8≤p≤80且8≤q≤80。

优选的，所述式（Ⅰ）结构所示的聚合物中，

80≤m≤200；

50≤n+o≤100；

10≤k≤30；

10≤r≤60；

10≤p≤60且10≤q≤60。

本发明还提供了一种两亲性聚合物的制备方法，包括：

将具有式（Ⅱ）结构的叠氮功能化的聚酯与具有式（Ⅲ）结构的含有炔基的聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）和溴化亚铜、五甲基二乙烯基三胺在有机溶剂中混合、反应，得到具有式（Ⅰ）结构的两亲性聚合物，

其中，

R优选为

45≤m≤245；

10≤n+o≤200；

5≤k≤50；

8≤r≤80；

8≤p≤80且8≤q≤80。

优选的，所述有机溶剂为氮,氮二甲基甲酰胺。

优选的，所述式（Ⅰ）结构所示的聚合物中，

80≤m≤200；

50≤n+o≤100；

10≤k≤30；

10≤r≤60；

10≤p≤60且10≤q≤60。

优选的，所述具有式（Ⅱ）结构的叠氮功能化的聚合物按照以下方法制备：

将具有式（Ⅳ）所示结构的对乙二醇基苯甲醛、Sn（Oct）₂与内酯化合物在第一有机溶剂中混合、反应，得到具有式（Ⅴ）结构的化合物；

然后将所述具有式（Ⅴ）结构的化合物与叠氮丙胺、三氟乙酸在第二有机溶剂中混合、反应，得到具有式（Ⅱ）结构的化合物；所述内酯化合物选自乙交酯和丙交酯的混合物，或者选自己内酯、丙交酯中的任意一种；

R选自

5≤k≤50；

8≤r≤80；

8≤p≤80且8≤q≤80。

优选的，所述乙交酯和丙交酯的混合物中，所述乙交酯与丙交酯的质量比为1：（0.5～2）。

优选的，所述第一有机溶剂为甲苯；所述第二有机溶剂为四氢呋喃。

优选的，所述具有式（Ⅲ）结构的聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）按照以下方法制备：

a）将丙炔醇、L-谷氨酸和浓硫酸混合、反应，得到γ-丙炔基-L-谷氨酸酯；

b）将步骤a）得到的γ-丙炔基-L-谷氨酸酯与三光气反应，得到γ-丙炔基-L-谷氨酸-N-羧酸酐；

c）将步骤b）得到的γ-丙炔基-L-谷氨酸-N-羧酸酐与氨基化的聚乙二醇单甲醚反应，得到具有式（Ⅲ）结构的聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）。

优选的，所述步骤c）具体为：

将骤b）得到的γ-丙炔基-L-谷氨酸-N-羧酸酐的氮，氮二甲基甲酰胺溶液与氨基化的聚乙二醇单甲醚的二氯甲烷溶液混合，反应，得到具有式（Ⅲ）结构的聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）。

与现有技术相比，本发明提供了一种两亲性聚合物，具有式（Ⅰ）所示的结构，其具有亲水链段和疏水链段，可以在水溶液中形成均一稳定的纳米胶束，同时由于结构中含有席夫碱结构，因此具有pH响应性，可作为药物载体使用，在载体药物学领域具有良好的应用前景。

附图说明

图1为实施例8制备的聚合物的红外示意图；

图2为实施例8制备的聚合物的核磁示意图；

图3为实施例13制备的聚合物的红外示意图；

图4为实施例13制备的聚合物的核磁示意图；

图5为实施例19制备的聚合物的红外示意图；

图6为实施例19制备的聚合物的核磁示意图；

图7为实施例32的核磁示意图；

图8为实施例33和比较例1的细胞毒性示意图。

具体实施方式

本发明提供了一种两亲性聚合物，具有式（Ⅰ）所示的结构：

其中，m为聚合度，优选的，45≤m≤245，更优选的，80≤m≤200；n为聚合度，o为聚合度，优选的，10≤n+o≤200，更优选的，50≤n+o≤100，n+o为n和o的和。

优选的，R选自：

其中，k为聚合度，优选为5≤k≤50，更优选为10≤k≤30；所述r为聚合度，优选为8≤r≤80，更优选为10≤r≤60；所述p为聚合度，优选为8≤p≤80，更优选为10≤p≤60；所述q为聚合度，优选为8≤q≤80，更优选为10≤q≤60。

本发明提供的两亲性聚合物，可以在水溶液中形成均一稳定的纳米胶束，并且由于结构中含有席夫碱结构，而具有pH响应性，可作为药物载体使用。

本发明还提供了一种两亲性聚合物的制备方法，包括：将具有式（Ⅱ）结构的叠氮功能化的聚合物与具有式（Ⅲ）结构的聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）、溴化亚铜，五甲基二乙烯基三胺在有机溶剂中混合、反应，得到具有式（Ⅰ）结构的两亲性聚合物；具体反应过程如下：

所述有机溶剂优选为氮，氮二甲基甲酰胺。

式（Ⅰ）和式（Ⅲ）中，m为聚合度，优选的，45≤m≤245，更优选的，80≤m≤200；n、o均为聚合度，优选的，10≤n+o≤200，更优选的，50≤n+o≤100。

式（Ⅱ）与式（Ⅰ）中，R优选为：

其中，k为聚合度，优选为5≤k≤50，更优选为10≤k≤30；所述r为聚合度，优选为8≤r≤80，更优选为10≤r≤60；所述p为聚合度，优选为8≤p≤80，更优选为10≤p≤60；所述q为聚合度，优选为8≤q≤80，更优选为10≤q≤60。

本发明对所述具有式（Ⅱ）结构的叠氮功能化的聚合物的来源并无特殊要求，可以按照本领域技术人员熟知的方法制备，本发明优选按照以下方法制备：

将具有式（Ⅳ）所示结构的对乙二醇基苯甲醛作为引发剂、Sn（Oct）2为催化剂与引发内酯化合物单体在甲苯中油浴加热反应，得到具有式（Ⅴ）结构的化合物；

然后将所述具有式（Ⅴ）结构的化合物与叠氮丙胺、三氟乙酸在四氢呋喃中混合、反应，得到具有式（Ⅱ）结构的化合物；

具体反应过程如下：

所述内酯化合物优选为己内酯或丙交酯，或者优选为乙交酯和丙交酯的混合物；所述乙交酯与丙交酯的混合物中，乙交酯与丙交酯的质量比优选为1：（0.5～2），更优选为1：（0.8～1.2）；

R优选为

其中，k为聚合度，优选为5≤k≤50，更优选为10≤k≤30；所述r为聚合度，优选为8≤r≤80，更优选为10≤r≤60；所述p为聚合度，优选为8≤p≤80，更优选为10≤p≤60；所述q为聚合度，优选为8≤q≤80，更优选为10≤q≤60。

本发明对所述具有式（Ⅳ）结构的化合物的来源并无特殊要求，可以为一般市售，也可以按照本领域技术人员熟知的合成方法制备，本发明优选按照以下方法制备：

将对羟基苯甲醛与2-氯乙醇、氢氧化钠混合、反应，得到具有式（Ⅳ）结构的化合物；

所述对羟基苯甲醛，2-氯乙醇与氢氧化钾摩尔比优选为1:（1.5～2.5）:（0.1～1.5）；所述反应优选在无水乙醇的存在下进行；所述反应优选在70～90摄氏度回流条件下进行，所述反应的时间优选为12h～24h；反应结束后，对得到的产品进行纯化，优选的，采用柱层析法对得到的产品进行提纯；本发明对所述对羟基苯甲醛、2-氯乙醇和氢氧化钠的来源并无特殊要求，可以为一般市售。

制备得到具有式（Ⅳ）结构的化合物后，将其与Sn（Oct）2与内酯化合物在甲苯中混合、反应，得到具有式（Ⅴ）结构的化合物；

所述内酯化合物优选为己内酯或丙交酯，或者优选为乙交酯与丙交酯的混合物；

本发明中，所述具有式（Ⅳ）结构的化合物与内酯化合物的质量比优选为1：（10～30），更优选为1：（15～25）；所述Sn（Oct）₂与内酯化合物的质量比优选为（0.0005～0.005）：1，更优选为（0.001～0.003）：1；本发明对所述甲苯的用量并无特殊要求，溶解量即可；所述反应的温度优选为100℃～140℃，所述反应的时间优选为10h～20h；反应结束后，对得到的产物进行纯化，优选的，将反应液用过量乙醚沉降，抽滤得到固体，然后将得到的固体用氯仿溶解，并再次用乙醚沉降，过滤得白色固体，将得到的白色固体真空干燥过夜，即得到具有式（Ⅴ）结构的化合物纯品—苯甲醛-内酯聚合物；本发明对所述Sn（Oct）2、内酯化合物的来源并无特殊要求，可以为一般市售。

然后将得到的具有式（Ⅴ）结构的化合物与叠氮丙胺、三氟乙酸在四氢呋喃中混合、反应，得到具有式（Ⅱ）结构的化合物；

所述具有式（Ⅴ）结构的化合物与叠氮丙胺的摩尔比优选为1:（3.5～4.5），三氟乙酸（催化量）在四氢呋喃中混合，本发明对所述四氢呋喃的用量并无特殊要求，溶解量即可；所述反应的温度优选为25～35摄氏度，所述反应的时间优选为10h～14h,反应过程中加入过量的无水硫酸镁除去反应过程中生成的水；反应结束后，对得到的产品进行纯化，优选的，将反应液过滤除去无水硫酸镁固体，浓缩后用乙醚进行沉降，抽滤得到固体，干燥后即得到具有式（Ⅱ）结构的化合物。

本发明对所述具有式（Ⅲ）结构的聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）的来源并无特殊要求，可以按照本领域技术人员熟知的方法制备，本发明优选按照以下方法制备：

a）将丙炔醇、L-谷氨酸和浓硫酸混合、反应，得到γ-丙炔基-L-谷氨酸酯；

b）将步骤a）得到的γ-丙炔基-L-谷氨酸酯与三光气在四氢呋喃中反应，得到γ-丙炔基-L-谷氨酸-N-羧酸酐；

c）将步骤b）得到的γ-丙炔基-L-谷氨酸与氨基化的聚乙二醇单甲醚反应，得到具有式（Ⅲ）结构的聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）。

首先，将丙炔醇、L-谷氨酸和浓硫酸混合、反应，得到γ-丙炔基-L-谷氨酸酯；优选的，首先将丙炔醇与L-谷氨酸混合，然后在0℃条件下向丙炔醇与L-谷氨酸的混合物中滴加硫酸；所述丙炔醇的体积与L-谷氨酸的质量的比例优选为10mL：（2g～15g），更优选为10mL：（5g～12g）；所述浓硫酸与丙炔醇的体积比优选为1：（2～5），更优选为1：（3～4）；所述反应优选在室温的条件下进行，所述反应的时间优选为8h～12h；反应结束后，对得到的反应产物进行纯化，优选的，将反应溶液倒入碳酸氢钠溶液中，得到白色沉淀，将得到的白色沉淀在水中进行重结晶，过滤得到产物γ-丙炔基-L-谷氨酸酯。

制备得到γ-丙炔基-L-谷氨酸酯后，将其与三光气在四氢呋喃中混合、反应，即可得到γ-丙炔基-L-谷氨酸-N-羧酸酐；所述反应优选在惰性气体氛围中进行，所述惰性气体优选为氮气；所述γ-丙炔基-L-谷氨酸酯与三光气的质量比优选为1：（0.2～2），更优选为1：（0.3～0.6）；本发明对所述四氢呋喃的用量并无特殊要求，溶解量即可；所述反应的温度优选为30℃～70℃，本发明对所述反应的时间并无特殊要求，至反应体系溶液澄清即可；反应结束后，对产物进行纯化，优选的，用正己烷对反应体系进行沉降，在-20℃冰箱中冷冻过夜，得到分层的溶液，然后将分层后的溶液去掉上层清液，将下层黄色油状液体溶解于乙酸乙酯，用50mL冰水洗涤两次，再用碳酸氢钠水溶液洗涤数次，分出有机层，干燥过夜，即得到产物γ-丙炔基-L-谷氨酸N-羧基环内酸酐。

得到γ-丙炔基-L-谷氨酸N-羧基环内酸酐后，将其与氨基化的聚乙二醇单甲醚反应，即可得到具有式（Ⅲ）结构的聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）；所述γ-丙炔基-L-谷氨酸N-羧基环内酸酐与氨基化的聚乙二醇单甲醚的质量比优选为（1～200）：1，更优选为（2～80）：1；所述氨基化的聚乙二醇单甲醚的数均分子量优选为1000～20000，更优选为2000～10000；所述反应优选在室温的条件下进行，所述反应的时间优选为48h～56h；反应结束后，对反应产物进行纯化，优选的，用过量的乙醚/甲醇混合溶液对反应体系进行沉降，得到固体，所述乙醚/甲醇的体积比优选为2:1，然后利用无水乙醚对固体洗涤2～4次，抽真空干燥过夜，得到具有式（Ⅲ）结构的聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）。

分别得到具有式（Ⅱ）结构的叠氮功能化的聚合物和式（Ⅲ）结构的聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）后，将二者与溴化亚铜，五甲基二乙烯基三胺在氮,氮二甲基甲酰胺中混合、反应，即可得到具有式（Ⅰ）结构的两亲性聚合物；

所述式（Ⅱ）结构化合物与式（Ⅲ）结构化合物的质量比优选为1：（0.5～200），更优选为1：（0.8～100）；所述溴化亚铜的用量优选为式（Ⅱ）结构化合物总质量的1wt%～5wt%，更优选为2wt%～3wt%；所述五甲基二乙烯基三胺的用量优选为式（Ⅱ）结构化合物总质量的1wt%～5wt%，更优选为2wt%～4wt%；本发明对所述氮,氮二甲基甲酰胺的用量并无特殊要求，溶解量即可；本发明中，所述反应优选在室温的条件下进行，所述反应的时间优选为48h～96h；反应结束后，对反应产物进行纯化，优选的，采用过碱性氧化铝柱子然后再利用无水乙醚沉降，再通过真空抽干的方法得到提纯后的具有式（Ⅰ）结构的两亲性聚合物。

本发明提供的两亲性聚合物的制备方法，制备过程简单，无需复杂的后处理步骤，即可制备得到两亲性聚合物，其具有亲水亲油的特性，可以在水溶液中形成均一稳定的纳米胶束，并且具有pH响应性，将具有式（Ⅰ）结构的两亲性聚合物进行细胞毒性试验，结果表明，本发明所制备的嵌段共聚物具有良好的生物相容性，有作为药物载体的应用前景。

为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的两亲性聚合物及其制备方法进行详细描述。

实施例1

将30mL丙炔醇与20gL-谷氨酸混合，在0℃条件下向反应体系中滴加浓硫酸8mL，20min内滴加完毕，然后室温搅拌反应过夜。反应结束后，将反应溶液倒入碳酸氢钠溶液中，得到白色沉淀，将得到的白色沉淀在水中进行重结晶，过滤得到产物γ-丙炔基-L-谷氨酸酯。

实施例2

将实施例1得到的γ-丙炔基-L-谷氨酸酯7.4g与三光气3.96g混合于100mL干燥的四氢呋喃中，得到悬浮液，在氮气保护下，将反应体系在50℃温度条件下搅拌反应，直至溶液澄清，即反应完毕；反应结束后，用400mL正己烷对反应体系进行沉降，在-20℃冰箱中冷冻过夜，得到分层的溶液，然后将分层后的溶液去掉上层清液，将下层黄色油状液体溶解于100mL乙酸乙酯，用50mL冰水洗涤两次，再用50mL冷的0.5wt%碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分出有几层，用无水硫酸镁干燥过夜，然后过滤除去硫酸镁，溶液旋干，得到产物γ-丙炔基-L-谷氨酸N-羧基环内酸酐。

实施例3

将实施例2制备的γ-丙炔基-L-谷氨酸N-羧基环内酸酐4.8g溶解于50mL干燥的氮，氮二甲基甲酰胺中，然后加入溶解于2mL二氯甲烷的0.6g氨基化聚乙二醇单甲醚（数均分子量为2000），室温搅拌三天后，利用过量的体积比为2:1的乙醚/甲醇混合溶液对反应体系进行沉降，得到固体，再利用无水乙醚对固体洗涤两次，抽真空干燥过夜，得聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）聚合物1。经核磁计算，所得聚合物数均分子量为13100，反应效率为85.2%。

实施例4

将实施例2制备的γ-丙炔基-L-谷氨酸N-羧基环内酸酐4.8g溶解于50mL干燥的氮，氮二甲基甲酰胺中，然后加入溶解于2mL二氯甲烷的1.2g氨基化聚乙二醇单甲醚（数均分子量为2000），室温搅拌三天后，利用过量的体积比为2:1的乙醚/甲醇混合溶液对反应体系进行沉降，得到固体，再利用无水乙醚对固体洗涤两次，抽真空干燥过夜，得聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）聚合物2。经核磁计算，所得聚合物数均分子量为7100，反应产率为80.1%。

实施例5

将实施例2制备的γ-丙炔基-L-谷氨酸N-羧基环内酸酐4.8g溶解于50mL干燥的氮，氮二甲基甲酰胺中，然后加入溶解于2mL二氯甲烷的2.4g氨基化聚乙二醇单甲醚（数均分子量为2000），室温搅拌三天后，利用过量的体积比为2:1的乙醚/甲醇混合溶液对反应体系进行沉降，得到固体，再利用无水乙醚对固体洗涤两次，抽真空干燥过夜，得聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）聚合物3。经核磁计算，所得聚合物数均分子量为4200，反应产率为75.1%。

实施例6

将实施例2制备的γ-丙炔基-L-谷氨酸N-羧基环内酸酐4.8g溶解于50mL干燥的氮，氮二甲基甲酰胺中，然后加入溶解于2mL二氯甲烷的2.4g氨基化聚乙二醇单甲醚（数均分子量为5000），室温搅拌三天后，利用过量的体积比为2:1的乙醚/甲醇混合溶液对反应体系进行沉降，得到固体，再利用无水乙醚对固体洗涤两次，抽真空干燥过夜，得聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）聚合物4。经核磁计算，所得聚合物数均分子量为11000，反应产率为82.1%。

实施例7

将实施例2制备的γ-丙炔基-L-谷氨酸N-羧基环内酸酐4.8g溶解于50mL干燥的氮，氮二甲基甲酰胺中，然后加入溶解于2mL二氯甲烷的3.6g氨基化聚乙二醇单甲醚（数均分子量为5000），室温搅拌三天后，利用过量的体积比为2:1的乙醚/甲醇混合溶液对反应体系进行沉降，得到固体，再利用无水乙醚对固体洗涤两次，抽真空干燥过夜，得聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）聚合物5。经核磁计算，所得聚合物数均分子量为9600，反应产率为87.1%。

实施例8

将实施例2制备的γ-丙炔基-L-谷氨酸N-羧基环内酸酐3.0g溶解于50mL干燥的氮，氮二甲基甲酰胺中，然后加入溶解于2mL二氯甲烷的7.0g氨基化聚乙二醇单甲醚（数均分子量为5000），室温搅拌三天后，利用过量的体积比为2:1的乙醚/甲醇混合溶液对反应体系进行沉降，得到固体，再利用无水乙醚对固体洗涤两次，抽真空干燥过夜，得聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）聚合物6。经核磁计算，所得聚合物数均分子量为6300，反应产率为90.1%。

对制备的聚合物进行红外检测和核磁检测，结果见图1和图2，图1是本发明实施例8制备的聚合物的红外示意图，图2是本发明实施例8制备的聚合物的核磁示意图；由图1和图2可知，本发明将γ-丙炔基-L-谷氨酸N-羧基环内酸酐与氨基化聚乙二醇单甲醚进行聚合反应，得到了聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）聚合物。

实施例9

将实施例2制备的γ-丙炔基-L-谷氨酸N-羧基环内酸酐4.8g溶解于50mL干燥的氮，氮二甲基甲酰胺中，然后加入溶解于2mL二氯甲烷的3.6g氨基化聚乙二醇单甲醚（数均分子量为10000），室温搅拌三天后，利用过量的体积比为2:1的乙醚/甲醇混合溶液对反应体系进行沉降，得到固体，再利用无水乙醚对固体洗涤两次，抽真空干燥过夜，得聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）聚合物7。经核磁计算，所得聚合物数均分子量为18000，反应产率为84.2%。

实施例10

将实施例2制备的γ-丙炔基-L-谷氨酸N-羧基环内酸酐4.8g溶解于50mL干燥的氮，氮二甲基甲酰胺中，然后加入溶解于2mL二氯甲烷的4.8g氨基化聚乙二醇单甲醚（数均分子量为10000），室温搅拌三天后，利用过量的体积比为2:1的乙醚/甲醇混合溶液对反应体系进行沉降，得到固体，再利用无水乙醚对固体洗涤两次，抽真空干燥过夜，得聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）聚合物8。经核磁计算，所得聚合物数均分子量为16200，反应产率为85.1%。

实施例11

将对羟基苯甲醛12.2g、氯乙醇16.1g与氢氧化钾6g混合于100mL无水乙醇中，80℃回流反应12h，反应结束后，将反应体系中的乙醇旋干得到粘稠液体，利用50mL乙酸乙酯重新溶解后，先后利用一次水50mL洗三次，5%KOH溶液50mL洗三次，再用50mL一次水洗涤一次，所得粗品，经过滤旋干后，进行柱色谱分离，得乙二醇基苯甲醛。

实施例12

将实施例11制备的对乙二醇基苯甲醛1g与5g己内酯、0.01gSn(Oct)₂/甲苯溶液混合溶解于50mL甲苯溶剂中，然后将反应体系置于120℃油浴中反应13个小时。反应结束后，将反应液用过量乙醚沉降，抽滤得到固体，然后将得到的固体用氯仿溶解，并再次用乙醚沉降，过滤得白色固体，将得到的白色固体真空干燥过夜，得到苯甲醛-聚己内酯；然后将0.5g干燥后的苯甲醛-聚己内酯与叠氮丙胺0.5g，在三氟乙酸及四氢呋喃的混合溶剂中搅拌反应12h，反应过程中加入10g无水硫酸镁除去反应中生成的水，浓缩后用乙醚进行沉降，抽滤得到固体，将固体干燥后得到产物叠氮功能化聚己内酯。经核磁计算，所得聚合物数均分子量为1000，反应产率为77.1%。

实施例13

将实施例11制备的对乙二醇基苯甲醛1g与11g己内酯、0.01gSn(Oct)₂/甲苯溶液混合溶解于50mL甲苯溶剂中，然后将反应体系置于120℃油浴中反应13个小时。反应结束后，将反应液用过量乙醚沉降，抽滤得到固体，然后将得到的固体用氯仿溶解，并再次用乙醚沉降，过滤得白色固体，将得到的白色固体真空干燥过夜，得到苯甲醛-聚己内酯；然后将0.5g干燥后的苯甲醛-聚己内酯与叠氮丙胺0.5g，在三氟乙酸及四氢呋喃的混合溶剂中搅拌反应12h，反应过程中加入10g无水硫酸镁除去反应中生成的水，反应结束后过滤除去无水硫酸镁，浓缩后用乙醚进行沉降，抽滤得到固体，将固体干燥后得到产物叠氮功能化聚己内酯。经核磁计算，所得聚合物数均分子量为2100，反应产率为81.2%。

对制备得到的聚合物进行红外和核磁表征，结果见图3和图4，其中，图3是本发明实施例13制备的聚合物的红外示意图，图4是本发明实施例13制备的聚合物的核磁示意图；由图3和图4可知，本发明以对乙二醇基苯甲醛为引发剂，制备得到了叠氮功能化聚己内酯。

实施例14

将实施例11制备的对乙二醇基苯甲醛0.5g与10g丙交酯、0.01gSn(Oct)₂/甲苯溶液混合溶解于50mL甲苯溶剂中，然后将反应体系置于120℃油浴中反应13个小时。反应结束后，将反应液用过量乙醚沉降，抽滤得到固体，然后将得到的固体用氯仿溶解，并再次用乙醚沉降，过滤得白色固体，将得到的白色固体真空干燥过夜，得到苯甲醛-聚丙交酯；然后将0.5g干燥后的苯甲醛-聚丙交酯与叠氮丙胺0.5g，在三氟乙酸及四氢呋喃的混合溶剂中搅拌反应12h，反应过程中加入10g无水硫酸镁除去反应中生成的水，反应结束后过滤除去无水硫酸镁，浓缩后用乙醚进行沉降，抽滤得到固体，将固体干燥后得到产物叠氮功能化聚丙交酯。经核磁计算，所得聚合物数均分子量为2300，反应产率为85.3%。

实施例15

将实施例11制备的对乙二醇基苯甲醛1.0g与10g丙交酯、0.01gSn(Oct)₂/甲苯溶液混合溶解于50mL甲苯溶剂中，然后将反应体系置于120℃油浴中反应13个小时。反应结束后，将反应液用过量乙醚沉降，抽滤得到固体，然后将得到的固体用氯仿溶解，并再次用乙醚沉降，过滤得白色固体，将得到的白色固体真空干燥过夜，得到苯甲醛-聚丙交酯；然后将0.5g干燥后的苯甲醛-聚丙交酯与叠氮丙胺0.5g，在三氟乙酸及四氢呋喃的混合溶剂中搅拌反应12h，反应过程中加入10g无水硫酸镁除去反应中生成的水，反应结束后过滤除去无水硫酸镁，浓缩后用乙醚进行沉降，抽滤得到固体，将固体干燥后得到产物叠氮功能化聚丙交酯。经核磁计算，所得聚合物数均分子量为1150，反应产率为74.3%。

实施例16

将实施例11制备的对乙二醇基苯甲醛0.5g与5g丙交酯、5g乙交酯、0.01gSn(Oct)₂/甲苯溶液混合溶解于50mL甲苯溶剂中，然后将反应体系置于120℃油浴中反应13个小时。反应结束后，将反应液用过量乙醚沉降，抽滤得到固体，然后将得到的固体用氯仿溶解，并再次用乙醚沉降，过滤得白色固体，将得到的白色固体真空干燥过夜，得到苯甲醛-聚乙丙交酯；然后将0.5g干燥后的苯甲醛-聚乙丙交酯与叠氮丙胺0.5g，在三氟乙酸及四氢呋喃的混合溶剂中搅拌反应12h，反应过程中加入10g无水硫酸镁除去反应中生成的水，反应结束后过滤除去无水硫酸镁，浓缩后用乙醚进行沉降，抽滤得到固体，将固体干燥后得到产物叠氮功能化聚乙丙交酯。经核磁计算，所得聚合物数均分子量为2350，反应产率为89.7%。

实施例17

将实施例11制备的对乙二醇基苯甲醛1.0g与5g丙交酯、5g乙交酯、0.01gSn(Oct)₂/甲苯溶液混合溶解于50mL甲苯溶剂中，然后将反应体系置于120℃油浴中反应13个小时。反应结束后，将反应液用过量乙醚沉降，抽滤得到固体，然后将得到的固体用氯仿溶解，并再次用乙醚沉降，过滤得白色固体，将得到的白色固体真空干燥过夜，得到苯甲醛-聚乙丙交酯；然后将0.5g干燥后的苯甲醛-聚乙丙交酯与叠氮丙胺0.5g，在三氟乙酸及四氢呋喃的混合溶剂中搅拌反应12h，反应过程中加入10g无水硫酸镁除去反应中生成的水，反应结束后过滤除去无水硫酸镁，浓缩后用乙醚进行沉降，抽滤得到固体，将固体干燥后得到产物叠氮功能化聚乙丙交酯。经核磁计算，所得聚合物数均分子量为1210，反应产率为88.5%。

实施例18

将0.5g实施例3制备的聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）聚合物1、0.5g实施例12制备的叠氮功能化聚己内酯、15mg溴化亚铜与20mg五甲基二乙烯基三胺混合溶解于50mL氮,氮二甲基甲酰胺中得到混合溶液，将所述混合溶液反复冻融三次除去反应体系中的氧气，然后将反应体系在室温条件下搅拌反应三天。反应结束后，将反应液利用无水乙醚沉降后，真空抽干，利用少量二氯甲烷溶解后，过碱性氧化铝柱子，收集产物后真空抽干得到产物两亲性牙刷形聚合物聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）接枝聚己内酯。经核磁计算，所得聚合物数均分子量为196000，反应产率为72.5%。

实施例19

将0.5g实施例8制备的聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）聚合物2、0.7g实施例13制备的叠氮功能化聚己内酯、15mg溴化亚铜与20mg五甲基二乙烯基三胺混合溶解于50mL氮,氮二甲基甲酰胺中得到混合溶液，将所述混合溶液反复冻融三次除去反应体系中的氧气，然后将反应体系在室温条件下搅拌反应三天。反应结束后，将反应液透析冻干后得到产物两亲性牙刷形聚合物聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）接枝聚己内酯。经核磁计算，所得聚合物数均分子量为14410，反应产率为88.9%。

将制备得到的聚合物进行红外和核磁检测，检测结果见图5和图6，其中，图5是本发明实施例19制备的聚合物的红外示意图，图6是本发明实施例19制备的聚合物的核磁示意图；由图5可知，聚合物中，2090cm^-1处叠氮基团的特征吸收峰的完全消失证明反应完全，由图6中，核磁图谱各特征峰的出现及相应比例证明产物两亲性牙刷形聚合物聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）接枝聚己内酯的成功合成。

实施例20

将0.5g实施例5制备的聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）聚合物3、0.5g实施例13制备的叠氮功能化聚己内酯、15mg溴化亚铜与20mg五甲基二乙烯基三胺混合溶解于50mL氮,氮二甲基甲酰胺中得到混合溶液，将所述混合溶液反复冻融三次除去反应体系中的氧气，然后将反应体系在室温条件下搅拌反应三天。反应结束后，将反应液透析冻干后得到产物两亲性牙刷形聚合物聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）接枝聚己内酯。经核磁计算，所得聚合物数均分子量为7200，反应产率为85.7%。

实施例21

将0.5g实施例6制备的聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）聚合物4、0.5g实施例13制备的叠氮功能化聚己内酯、15mg溴化亚铜与20mg五甲基二乙烯基三胺混合溶解于50mL氮,氮二甲基甲酰胺中得到混合溶液，将所述混合溶液反复冻融三次除去反应体系中的氧气，然后将反应体系在室温条件下搅拌反应三天。反应结束后，将反应液透析冻干后得到产物两亲性牙刷形聚合物聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）接枝聚己内酯。经核磁计算，所得聚合物数均分子量为18900，反应产率为72.3%。

实施例22

将0.5g实施例7制备的聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）聚合物5、0.5g实施例13制备的叠氮功能化聚己内酯、15mg溴化亚铜与20mg五甲基二乙烯基三胺混合溶解于50mL氮,氮二甲基甲酰胺中得到混合溶液，将所述混合溶液反复冻融三次除去反应体系中的氧气，然后将反应体系在室温条件下搅拌反应三天。反应结束后，将反应液透析冻干后得到产物两亲性牙刷形聚合物聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）接枝聚己内酯。经核磁计算，所得聚合物数均分子量为16300，反应产率为80.5%。

实施例23

将0.5g实施例7制备的聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）聚合物5、0.5g实施例14制备的叠氮功能化聚丙交酯、15mg溴化亚铜与20mg五甲基二乙烯基三胺混合溶解于50mL氮,氮二甲基甲酰胺中得到混合溶液，将所述混合溶液反复冻融三次除去反应体系中的氧气，然后将反应体系在室温条件下搅拌反应三天。反应结束后，将反应液透析冻干后得到产物两亲性牙刷形聚合物聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）接枝聚丙交酯。经核磁计算，所得聚合物数均分子量为17300，反应产率为87.6%。

实施例24

将0.5g实施例8制备的聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）聚合物6、0.5g实施例14制备的叠氮功能化聚丙交酯、15mg溴化亚铜与20mg五甲基二乙烯基三胺混合溶解于50mL氮,氮二甲基甲酰胺中得到混合溶液，将所述混合溶液反复冻融三次除去反应体系中的氧气，然后将反应体系在室温条件下搅拌反应三天。反应结束后，将反应液透析冻干后得到产物两亲性牙刷形聚合物聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）接枝聚丙交酯。经核磁计算，所得聚合物数均分子量为11000，反应产率为83.4%。

实施例25

将0.5g实施例9制备的聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）聚合物7、0.5g实施例15制备的叠氮功能化聚丙交酯、15mg溴化亚铜与20mg五甲基二乙烯基三胺混合溶解于50mL氮,氮二甲基甲酰胺中得到混合溶液，将所述混合溶液反复冻融三次除去反应体系中的氧气，然后将反应体系在室温条件下搅拌反应三天。反应结束后，将反应液透析冻干后得到产物两亲性牙刷形聚合物聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）接枝聚丙交酯。经核磁计算，所得聚合物数均分子量为31600，反应产率为83.6%。

实施例26

将0.5g实施例10制备的聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）聚合物8、0.5g实施例15制备的叠氮功能化聚丙交酯、15mg溴化亚铜与20mg五甲基二乙烯基三胺混合溶解于50mL氮,氮二甲基甲酰胺中得到混合溶液，将所述混合溶液反复冻融三次除去反应体系中的氧气，然后将反应体系在室温条件下搅拌反应三天。反应结束后，将反应液透析冻干后得到产物两亲性牙刷形聚合物聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）接枝聚丙交酯。经核磁计算，所得聚合物数均分子量为29800，反应产率为86.8.%。

实施例27

将0.5g实施例8制备的聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）聚合物5、0.5g实施例16制备的叠氮功能化乙丙交酯、15mg溴化亚铜与20mg五甲基二乙烯基三胺混合溶解于50mL氮,氮二甲基甲酰胺中得到混合溶液，将所述混合溶液反复冻融三次除去反应体系中的氧气，然后将反应体系在室温条件下搅拌反应三天。反应结束后，将反应液透析冻干后得到产物两亲性牙刷形聚合物聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）接枝乙丙交酯共聚物。经核磁计算，所得聚合物数均分子量11300，反应产率为87.0%。

实施例28

将0.5g实施例10制备的聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）聚合物6、0.5g实施例16制备的叠氮功能化乙丙交酯、15mg溴化亚铜与20mg五甲基二乙烯基三胺混合溶解于50mL氮,氮二甲基甲酰胺中得到混合溶液，将所述混合溶液反复冻融三次除去反应体系中的氧气，然后将反应体系在室温条件下搅拌反应三天。反应结束后，将反应液透析冻干后得到产物两亲性牙刷形聚合物聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）接枝乙丙交酯共聚物。经核磁计算，所得聚合物数均分子量为29900，反应产率为85.4%。

实施例29

将0.5g实施例9制备的聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）聚合物7、0.5g实施例17制备的叠氮功能化乙丙交酯、15mg溴化亚铜与20mg五甲基二乙烯基三胺混合溶解于50mL氮,氮二甲基甲酰胺中得到混合溶液，将所述混合溶液反复冻融三次除去反应体系中的氧气，然后将反应体系在室温条件下搅拌反应三天。反应结束后，将反应液透析冻干后得到产物两亲性牙刷形聚合物聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）接枝乙丙交酯共聚物。经核磁计算，所得聚合物数均分子量为31400，反应产率为85.8%。

实施例30

将0.5g实施例10制备的聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）聚合物8、0.5g实施例17制备的叠氮功能化乙丙交酯、15mg溴化亚铜与20mg五甲基二乙烯基三胺混合溶解于50mL氮,氮二甲基甲酰胺中得到混合溶液，将所述混合溶液反复冻融三次除去反应体系中的氧气，然后将反应体系在室温条件下搅拌反应三天。反应结束后，将反应液透析冻干后得到产物两亲性牙刷形聚合物聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）接枝乙丙交酯共聚物。经核磁计算，所得聚合物数均分子量为30100，反应产率为88.2%。

实施例31

将0.5g实施例3制备的聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）聚合物1、0.5g实施例17制备的叠氮功能化乙丙交酯、15mg溴化亚铜与20mg五甲基二乙烯基三胺混合溶解于50mL氮,氮二甲基甲酰胺中得到混合溶液，将所述混合溶液反复冻融三次除去反应体系中的氧气，然后将反应体系在室温条件下搅拌反应三天。反应结束后，将反应液透析冻干后得到产物两亲性牙刷形聚合物聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）接枝乙丙交酯共聚物。经核磁计算，所得聚合物数均分子量为23400，反应产率为89.3%。

实施例32

为测试材料在低pH条件下是否会发生解体，以实施例19为例，将3mg实施例19的产物加入到反应瓶中，利用pH6.5的磷酸缓冲液将材料分散，搅拌12h,冻干后得到分散后的产物。

将分散后的产物进行核磁测试，结果见图7，图7为本发明实施例32分散后产物的核磁示意图；由图7可知，本发明制备的两亲性牙刷形聚合物聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）接枝聚己交酯共聚物在pH6.5条件下，进行分散后，对其进行核磁表征，其9.9ppm处核磁峰的出现，8.2ppm处核磁峰的消失证明该聚合物在pH6.5的条件下席夫碱键完全断裂。因此，本发明制备的聚合物具有良好的pH响应性。

实施例33

对本发明实施例19制备的聚合物进行细胞毒性测试，以HeLa细胞为模型，以实施例19所提供的牙刷形嵌段共聚物作为待检测物，将所述待检测物作用于细胞后，观察细胞的存活率情况，以考察本发明所述的嵌段接枝聚合物的生物相容性，具体操作步骤如下：

1、收集对数期HeLa细胞，调整细胞浓度，接种入96孔板内，每孔细胞数为10⁴个,加入培养基180μL；

2、用培养基稀释实施例19所提供的牙刷形嵌段共聚物，将实施例19所提供的牙刷形嵌段共聚物制成7个浓度梯度的混合溶液，其中，实施例19所提供的牙刷形嵌段共聚物的材料浓度从高到低依次为10mg/mL，5mg/mL，2.5mg/mL，1.25g/mL，0.625mg/mL，0.3125mg/mL和0.15625mg/mL。将上述7个不同浓度的混合溶液加入到7个不同的孔中，每孔加入20μL，每个浓度做6个重复，得到42个试验样品；

3、将上述42个试验样品置于CO₂浓度为5%的细胞培养箱中，在37℃，饱和湿度条件下培养48小时；

4、48h后，每孔加入20μL浓度为5mg/mL的MTT溶液，继续培养4h；

5、4h后终止培养，吸去孔内培养液，每孔加入150μLDMSO，低速振荡10分钟，用酶标仪检测各孔在492nm处的吸收值，将所述每个浓度的6个样品的吸光度值求平均值，实验结果见图8，图8为本发明实施例33和比较例1的细胞毒性示意图，其中，曲线a为实施例19所提供的牙刷形嵌段共聚物对HeLa细胞的毒性考察结果。从图8中可以看出，实施例19的产物具有优异的生物相容性。

比较例1

以HeLa细胞为模型，采用细胞毒性试验，将PEI25K作用于细胞后，观察细胞的存活率情况，所述PEI25K为重均分子量为25000的聚乙烯亚胺，以考察PEI25K的生物相容性，具体操作步骤如下：

1、收集对数期HeLa细胞，调整细胞浓度，接种入96孔板内，每孔细胞数为10⁴个,加入培养基180μL；

2、用培养基稀释PEI25K，制成7个浓度梯度的混合溶液，其中，PEI25K浓度从高到低依次为10mg/mL，5mg/mL，2.5mg/mL，1.25mg/mL，0.625mg/mL，0.3125mg/mL和0.15625mg/mL。将上述7个不同浓度的混合溶液加入到7个不同的孔中，每孔加入20μL，每个浓度做6个重复，得到42个试验样品；

3、将上述42个试验样品置于CO₂浓度为5%的细胞培养箱中，在37℃，饱和湿度条件下培养48小时；

4、48h后，每孔加入20μL浓度为5mg/mL的MTT溶液，继续培养4h；

5、4h后终止培养，吸去孔内培养液，每孔加入150μLDMSO，低速振荡10分钟，用酶标仪检测各孔在492nm处的吸收值，将所述每个浓度的6个样品的吸光度值求平均值，实验结果见图8，图8本发明实施例33与比较例1的细胞毒性示意图，其中，曲线b为为PEI25K对HeLa细胞的毒性考察结果。由上述实施例和比较例可知，本发明制备得到了两亲性聚合物，其具有亲水亲油的特性，具有pH响应性以及良好的生物相容性，有作为药物载体的应用前景。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种两亲性聚合物，具有式(Ⅰ)所示的结构：

其中

R选自

45≤m≤245；

10≤n+o≤200；

5≤k≤50；

8≤r≤80；

8≤p≤80且8≤q≤80；所述式(Ⅰ)所示的结构中含有席夫碱结构。

2.根据权利要求1所述的两亲性聚合物，其特征在于，所述式(Ⅰ)结构所示的聚合物中，

80≤m≤200；

50≤n+o≤100；

10≤k≤30；

10≤r≤60；

10≤p≤60且10≤q≤60。

3.一种两亲性聚合物的制备方法，包括：

将具有式(Ⅱ)结构的叠氮功能化的聚酯与具有式(Ⅲ)结构的含有炔基的聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)和溴化亚铜、五甲基二乙烯基三胺在有机溶剂中混合、反应，得到具有式(Ⅰ)结构的两亲性聚合物，

其中，

R选自

45≤m≤245；

10≤n+o≤200；

5≤k≤50；

8≤r≤80；

8≤p≤80且8≤q≤80。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述式(Ⅰ)结构所示的聚合物中，

80≤m≤200；

50≤n+o≤100；

10≤k≤30；

10≤r≤60；

10≤p≤60且10≤q≤60。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述具有式(Ⅱ)结构的叠氮功能化的聚合物按照以下方法制备：

将具有式(Ⅳ)所示结构的对乙二醇基苯甲醛、Sn(Oct)₂与内酯化合物在第一有机溶剂中混合、反应，得到具有式(Ⅴ)结构的化合物；

然后将所述具有式(Ⅴ)结构的化合物与叠氮丙胺、三氟乙酸在第二有机溶剂中混合、反应，得到具有式(Ⅱ)结构的化合物；所述内酯化合物选自乙交酯和丙交酯的混合物，或者选自己内酯、丙交酯中的任意一种；

R选自

5≤k≤50；

8≤r≤80；

8≤p≤80且8≤q≤80。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述乙交酯和丙交酯的混合物中，所述乙交酯与丙交酯的质量比为1：(0.5～2)。

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为甲苯；所述第二有机溶剂为四氢呋喃。

9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述具有式(Ⅲ)结构的聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)按照以下方法制备：

a)将丙炔醇、L-谷氨酸和浓硫酸混合、反应，得到γ-丙炔基-L-谷氨酸酯；

b)将步骤a)得到的γ-丙炔基-L-谷氨酸酯与三光气反应，得到γ-丙炔基-L-谷氨酸-N-羧酸酐；

c)将步骤b)得到的γ-丙炔基-L-谷氨酸-N-羧酸酐与氨基化的聚乙二醇单甲醚反应，得到具有式(Ⅲ)结构的聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述步骤c)具体为：

将骤b)得到的γ-丙炔基-L-谷氨酸-N-羧酸酐的N,N-二甲基甲酰胺溶液与氨基化的聚乙二醇单甲醚的二氯甲烷溶液混合，反应，得到具有式(Ⅲ)结构的聚乙二醇单甲醚-嵌段-聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)。