CN118406174B - 含甘露糖聚合物、联用raft聚合和点击化学制备含甘露糖聚合物的方法及其应用 - Google Patents
含甘露糖聚合物、联用raft聚合和点击化学制备含甘露糖聚合物的方法及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于合成技术领域，具体涉及含甘露糖聚合物、联用RAFT聚合和点击化学制备含甘露糖聚合物的方法及其应用。其中，侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物具有式（I）所示的结构通式：式中，n为大于1的整数。本发明利用RAFT聚合和点击化学制备具有高生物兼容性和荧光识别特性的侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物，为蛋白特异性识别、生物标定（例如标定肿瘤）提供新分子，也为制备功能化侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物提供一条切实可行的新途径。
Description
技术领域
本发明属于合成技术领域，尤其涉及聚集诱导发光含甘露糖糖聚合物及其制备方法和应用，特别涉及侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物、联用RAFT聚合和点击化学制备聚集含甘露糖糖聚合物的方法及其应用。
背景技术
含糖聚合物具有良好的生物相容性、优异的水溶性和与凝集素结合的多价相互作用，在修饰药物研究药代动力学、作为载体递送药物、作为酶抑制剂治愈多种疾病以及模拟天然碳水化合物研究糖-蛋白结合作用等生物医学领域显示出优越的性能和广阔的应用潜力。
可逆加成-断裂-链转移（RAFT）聚合是可逆失活自由基聚合中最为通用便捷的一种，该聚合方法得到的聚合物具有可控的分子量、窄分子量分布、高端基保真度和官能团耐受性。
聚集诱导发光（AIE）材料具有在聚集态发出强烈荧光的独特光学性质，相比于聚集诱导淬灭型材料，其光稳定好、信噪比高，具有巨大的市场潜力和科研意义。四苯乙烯（TPE）作为一种典型的AIE发光原，目前已被广泛用于构建荧光探针和显像剂。TPE相比于其他AIE活性材料具有发射效率高、易于合成、易于结构修饰和稳定性好的优点。通过TPE和特定碳水化合物的偶联可以制备与对应蛋白或凝集素特异性结合的荧光糖聚合物。该具有糖基的TPE化合物有效地改善了AIE分子在水中溶解度差的缺点，降低了AIE聚合物的背景荧光和生物毒性，极大地扩展了含糖聚合物在生物材料领域的应用前景。含有TPE结构的糖聚合物具有一定的水溶性、较好的生物相容性、较好的光稳定性和高信噪比，其结合荧光技术可对多种凝集素、毒素、病原体和酶进行灵敏检测，在细胞成像、生物传感、药物追踪等多科学领域有重要应用，是研究糖生物学的一种重要研究工具。然而，目前含糖单体构建相对复杂且直接聚合仍难以实现高产率，其中一些聚合物缺乏生物相容性，使得其难以应用到医药上。
点击化学作为高效有机反应，具有模块化、简单高效、无副产物等特点。尤其是其中应用最广泛的CuAAC点击反应，不仅可以合成对聚合物支架后改性的含糖衍生物（如糖胺），也可以合成直接聚合的功能性含糖单体，已被证明是一种合成含糖聚合物的有效途径。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新型含糖聚合物，其作为生物大分子，具有良好的生物相容性和荧光识别特性。为此，本发明提供一种侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物及其制备方法与应用。本发明利用RAFT聚合和点击化学制备具有高生物兼容性和荧光识别特性的侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物，为蛋白特异性识别、生物标定（例如标定肿瘤）提供新分子，也为制备功能化侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物提供一条切实可行的新途径。本发明的技术目的可以通过以下技术方案来实现：
第一方面，本发明提供一种侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物，其具有式（I）所示的结构通式：
；
式中，n为大于1的整数。
第二方面，本发明提供一种侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物的制备方法。所述制备方法包括：首先利用4-溴苯甲酰苯与4,4’-二羟基二苯甲酮发生McMurry反应合成四苯乙烯化合物；然后四苯乙烯化合物通过Suzuki偶联反应得到叔丁氧羰基保护的双羟基四苯乙烯化合物；接着叔丁氧羰基保护的双羟基四苯乙烯化合物与炔丙基溴进行威廉森醚合成反应得到双端炔基化合物；随后双端炔基化合物与乙酰基保护的叠氮甘露糖进行CuAAC反应，再脱叔丁氧羰基得到含四苯乙烯和甘露糖的衍生物；所述含四苯乙烯和甘露糖的衍生物与通过RAFT聚合获得的聚五氟苯基丙烯酸酯进行氨解反应，得到具有乙酰保护基的侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物，最后脱去乙酰保护基，得到侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物。
较佳地，所述制备方法包括以下步骤：
步骤（1）：4-溴苯甲酰苯与4,4’-二羟基二苯甲酮发生McMurry反应得到式（II）的第一化合物；
步骤（2）：第一化合物与N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯发生suzuki偶联反应得到式（III）的第二化合物；
步骤（3）：第二化合物与炔丙基溴发生威廉森醚合成反应得到式（IV）的第三化合物；
步骤（4）：第三化合物与乙酰基保护的叠氮甘露糖发生CuAAC点击化学反应得到式（V）的第四化合物；
步骤（5）：第四化合物与三氟乙酸发生取代反应得到式（VI）的第五化合物；
步骤（6）：五氟苯酚与三乙胺和丙烯酰氯发生酯化反应得到式（VII）的第六化合物；
步骤（7）：第六化合物与链转移剂和引发剂发生RAFT聚合反应得到式（VIII）的第七化合物；
步骤（8）：第七化合物与第五化合物和4-二甲氨基吡啶发生氨解反应得到式（IX）的第八化合物；
步骤（9）：第八化合物与甲醇钠发生取代反应得到式（I）的侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物；
其中，n为大于1的整数。
较佳地，步骤（1）的McMurry反应中，4-溴苯甲酰苯与4,4’-二羟基二苯甲酮的摩尔比为1：1-10；反应温度为0 ℃-100 ℃，反应时间为12 h -30 h。
较佳地，步骤（2）的Suzuki偶联反应中，第一化合物与N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的摩尔比为1：1-5；反应温度为100 ℃-115 ℃，反应时间为10 h -20 h。
较佳地，步骤（3）的威廉森醚合成反应中，第二化合物与炔丙基溴的摩尔比为1：1-5；反应温度为70 ℃-85 ℃，反应时间为12 h -30 h。
较佳地，步骤（4）的CuAAC点击化学反应中，第三化合物与乙酰基保护的叠氮甘露糖的摩尔比为1：1-5；反应温度为15 ℃-30 ℃，反应时间为10 h -20 h。
较佳地，步骤（5）的取代反应中，第四化合物与三氟乙酸的用量比为1mmol：1-10ml；反应温度为0 ℃-35 ℃，反应时间为4 h -10 h。
较佳地，步骤（6）的酯化反应中，五氟苯酚、三乙胺、丙烯酰氯的摩尔比为1：1-5：1-5；反应温度为-10 ℃-25 ℃，反应时间为1 h -10 h。
较佳地，步骤（7）的RAFT聚合反应中，第六化合物、链转移剂、引发剂的摩尔比为100-300：5-20：1；反应温度为70 ℃-100 ℃，反应时间为5h-30 h；所述链转移剂为三硫代碳酸酯，所述引发剂为偶氮二异丁腈。
较佳地，步骤（8）的氨解反应中，第七化合物所代表的聚合物的单体单元、第五化合物、4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1-5：1-5：1；反应温度为50℃-80℃，反应时间为10 h-36h。
较佳地，步骤（9）的取代反应中，第八化合物所代表的聚合物的单体单元、甲醇钠的摩尔比为1：40-300；反应温度为15 ℃-30 ℃，反应时间为0.5 h -3 h。
第三方面，本发明提供所述侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物在蛋白特异性识别中的应用。
有益效果
本发明提供一种新型含糖聚合物，其作为生物大分子，具有良好的生物相容性和荧光识别特性。本发明还利用RAFT聚合和点击化学制备具有高生物兼容性和荧光识别特性的侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物，为制备功能化侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物提供一条切实可行的新途径。
附图说明
图1为本发明实施例1的第一化合物的核磁氢谱图；
图2为本发明实施例1的第一化合物的核磁碳谱图；
图3为本发明实施例1的第二化合物的核磁氢谱图；
图4为本发明实施例1的第二化合物的核磁碳谱图；
图5为本发明实施例1的第三化合物的核磁氢谱图；
图6为本发明实施例1的第三化合物的核磁碳谱图；
图7为本发明实施例1的第四化合物的核磁氢谱图；
图8为本发明实施例1的第四化合物的核磁碳谱图；
图9为本发明实施例1的第五化合物的核磁氢谱图；
图10为本发明实施例1的第五化合物的核磁碳谱图；
图11为本发明实施例1的第六化合物的核磁氢谱图；
图12为本发明实施例1的第七化合物的核磁氢谱图；
图13为本发明实施例1的第八化合物的核磁氢谱图；
图14为本发明实施例1的侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物的核磁氢谱图；
图15是本发明实施例1的侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物在不同DMSO/水混合液中的光致发光光谱图；其中，（a）为侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物在不同的DMSO/水混合液中（聚合物浓度为0.5 mg/ml）在25 ℃下的光致发光光谱；（b）为DMSO/水混合液中糖聚物的相对荧光强度（I/I0）与水分数的关系（I为不同水比例的DMSO/水混合液中的荧光强度；I0为纯DMSO溶液中的PL强度）；插图是在紫外灯照射下（λex = 365 nm）拍摄的糖聚物发光现象的相应照片；
图16是不同浓度的本发明实施例1的侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物在pH=7.4的HEPES缓冲液中荧光强度随波长的荧光结合测定图；
图17是通过比浊法使用紫外可见分光光度计检测实施例1和对比例1~2的含糖聚合物与蛋白混合溶液的浊度变化图。
具体实施方式
通过下述实施方式进一步说明本发明，应理解，下述实施方式仅用于说明本发明，而非限制本发明。以下将结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。另外，以下各实施例中，如无特别说明的原料试剂或处理技术，其均为本领域的常规市售原料或常规处理技术。
本发明所述侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物，其化学结构通式如式（I）所示：
式中，n为大于1的整数。优选地，n为大于1且小于等于1000的整数。更优选地，n为大于1且小于等于100的整数。进一步优选地，n 为大于1且小于等于40的整数。
本发明还提供一种侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物的制备方法。首先通过McMurry反应合成四苯乙烯中间体，利用Suzuki偶联反应引入氨基，接着羟基与炔丙基溴进行威廉森醚合成反应得到端炔基化合物（端炔烃），端炔烃与乙酰基保护的甘露糖糖叠氮化合物进行CuAAC反应，再脱叔丁氧羰基，得到含四苯乙烯和甘露糖的衍生物，最后通过RAFT聚合以及后聚合改性制备侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物。
在本发明中，反应过程如式（X）所示：
以下示例性说明本发明所述制备方法。
步骤（1）：4-溴苯甲酰苯与4,4’-二羟基二苯甲酮发生McMurry反应，然后进行后处理得到第一化合物。其化学结构通式如式（II）所示：
步骤（1）的McMurry反应中，4-溴苯甲酰苯与4,4’-二羟基二苯甲酮的摩尔比为1：1-10。另外，步骤（1）中还使用无水四氯化钛、锌粉。一些实施方式中，4-溴苯甲酰苯、4,4’-二羟基二苯甲酮、无水四氯化钛、锌粉的摩尔比为1：1-10：2-15：5-20。优选地，4-溴苯甲酰苯、4,4’-二羟基二苯甲酮、无水四氯化钛、锌粉的摩尔比为1：1-3：4-8：5-20。一些实施方式中，反应温度为0 ℃-100 ℃，反应时间为12 h -30 h。优选地，反应温度为0 ℃-85 ℃，反应时间为12 h -16 h。
步骤（1）中，所述后处理为吸附、过滤、洗涤、干燥、纯化。一些实施方式中，将反应液用液用硅藻土进行吸附，过滤收集滤液，将滤液用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，浓缩后进行纯化。例如，反应结束后，将反应液倒入饱和碳酸钾溶液，随后加入硅藻土吸附钛盐，乙酸乙酯洗涤，合并有机相后，旋干有机溶剂，继续用乙酸乙酯溶解后，无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱层析分离产物。
步骤（2）：第一化合物与N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯发生suzuki偶联反应，然后进行后处理得到第二化合物。其化学结构通式如式（III）所示：
步骤（2）的Suzuki偶联反应中，第一化合物与N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的摩尔比为1：1-5。一些实施方式中，第一化合物、N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯、无水磷酸钾、SPhos、X-Phos-Pd-G3的摩尔比为1：1-5：1-5：0.01-0.1：0.01-0.1。优选地，第一化合物、N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯、无水磷酸钾、S-PHOS、X-PHOS-Pd-G3的摩尔比为1：2-5：1-3：0.01-0.1：0.01-0.1。一些实施方式中，反应温度为100℃-115 ℃，反应时间为10 h -20 h。优选地，反应温度为105 ℃-115 ℃，反应时间为16 h-20 h。
步骤（2）中，所述后处理为洗涤、干燥、纯化。一些实施方式中，将反应液用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后纯化。例如，反应结束后，旋干溶剂，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱层析分离产物。
步骤（3）：第二化合物与炔丙基溴和无水碳酸钾发生威廉森醚合成反应，然后进行后处理得到第三化合物。其化学结构通式如式（IV）所示：
步骤（3）的威廉森醚合成中，第二化合物与炔丙基溴的摩尔比为1：1-5。一些实施方式中，第二化合物、炔丙基溴和无水碳酸钾的摩尔比为1：1-5：1-10。优选地，第二化合物、炔丙基溴和无水碳酸钾的摩尔比为1：2-3：4-5。一些实施方式中，反应温度为70 ℃-85 ℃，反应时间为12 h -30 h。优选地，反应温度为70 ℃-75 ℃，反应时间为12 h -16 h。
步骤（3）中，所述后处理为洗涤、干燥、纯化。例如，将反应液过滤，收集滤液，旋干溶剂，将粗品纯化。粗品可用硅胶柱层析分离产物。
步骤（4）：第三化合物与乙酰基保护的含糖叠氮化合物、五水硫酸铜和抗坏血酸钠发生CuAAC点击化学反应，然后进行后处理得到第四化合物。其化学结构通式如式（V）所示：
乙酰基保护的含糖叠氮化合物包括乙酰基保护的叠氮葡萄糖、乙酰基保护的叠氮半乳糖、乙酰基保护的叠氮甘露糖等。
步骤（4）的CuAAC点击化学反应中，第三化合物与乙酰基保护的叠氮甘露糖的摩尔比为1：1-5。一些实施方式中，第三化合物、乙酰基保护的含糖叠氮化合物、五水硫酸铜、抗坏血酸钠的摩尔比为1：1-5：1-5：1-10。优选地，第三化合物、乙酰基保护的甘露糖糖叠氮化合物、五水硫酸铜、抗坏血酸钠的摩尔比为1：2-3：2-5：4-5。一些实施方式中，反应温度为15℃-30 ℃，反应时间为10 h -20 h。作为优选，反应时间为12 h -16 h。
步骤（4）中，所述后处理为洗涤、干燥、纯化。例如，反应结束后，将反应液旋干溶剂，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后通过硅胶柱层析分离产物。
在本发明的一个实施方式中，步骤（4）中，具体的反应过程为：第三化合物、乙酰基保护的叠氮葡萄糖先在二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中搅拌，随后加入五水硫酸铜和抗坏血酸钠，室温下反应12小时。
在本发明的又一个实施方式中，步骤（4）中，具体的反应过程为：第三化合物、乙酰基保护的叠氮半乳糖先在二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中搅拌，随后加入五水硫酸铜和抗坏血酸钠，室温下反应12小时。
在本发明的又一个实施方式中，步骤（4）中，具体的反应过程为：第三化合物、乙酰基保护的叠氮甘露糖先在二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中搅拌，随后加入五水硫酸铜和抗坏血酸钠，室温下反应12小时。
步骤（5）：第四化合物与三氟乙酸发生取代反应后，然后进行后处理得第五化合物。其化学结构通式如式（VI）所示：
步骤（5）的取代反应中，第四化合物、三氟乙酸的用量比为1mmol：1-10ml。优选地，第四化合物与三氟乙酸的用量比为1mmol：1-3 ml。反应温度为0 ℃-35 ℃，反应时间为4 h-10 h。作为优选，反应温度为0 ℃-25 ℃，反应时间为4 h -6 h。
步骤（5）中，所述后处理为中和、洗涤、干燥、纯化。例如，将反应液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液中和至弱碱性，接着用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后硅胶柱层析分离产物。
步骤（6）：五氟苯酚与三乙胺和丙烯酰氯发生酯化反应，然后进行后处理得到第六化合物。其化学结构通式如式（VII）所示：
步骤（6）的酯化反应中，五氟苯酚、三乙胺、丙烯酰氯的摩尔比为1：1-5：1-5。优选地，五氟苯酚、三乙胺、丙烯酰氯的摩尔比为1：1-2：1-2。一些实施方式中，反应温度为-10℃-25 ℃，反应时间为1 h -10 h。优选地，反应温度为0 ℃-25 ℃，反应时间为2 h -5 h。
步骤（6）中，所述后处理为洗涤、干燥、纯化。例如，反应完成后，将反应液用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后硅胶柱层析分离产物。
步骤（7）：第六化合物与链转移剂和引发剂发生RAFT聚合反应，然后进行后处理得到第七化合物。其化学结构通式如式（VIII）所示：
其中，n为大于1的整数。优选地，n为大于1且小于等于1000的整数。更优选地，n为大于1且小于等于100的整数。进一步优选地，n 为大于1且小于等于40的整数。
步骤（7）的RAFT聚合反应中，第六化合物、链转移剂、引发剂的摩尔比为100-300：5-20：1。优选地，第六化合物、链转移剂、引发剂的摩尔比为120-220：5-12：1。包括但不限于此，所述链转移剂可为三硫代碳酸酯，所述引发剂可为偶氮二异丁腈。一些实施方式中，反应温度为70 ℃-100 ℃，反应时间为5h-30 h。优选地，反应温度为70 ℃-90 ℃，反应时间为5h-30 h。
步骤（7）中，所述后处理为洗涤、干燥、纯化。例如，待反应液冷至室温，将反应液用甲醇沉降，冻干。
步骤（8）：第七化合物与第五化合物和4-二氨基吡啶发生氨解反应，然后进行后处理得到第八化合物。其化学结构通式如式（IX）所示：
其中，n为大于1的整数。优选地，n为大于1且小于等于1000的整数。更优选地，n为大于1且小于等于100的整数。进一步优选地，n 为大于1且小于等于40的整数。
步骤（8）的氨解反应中，pPFPA所代表的聚合物的单体单元（第七化合物所代表的聚合物的单体单元）、第五化合物、4-二氨基吡啶的摩尔比为1-5：1-5：1。优选地，pPFPA所代表的聚合物的单体单元（第七化合物所代表的聚合物的单体单元）、第五化合物、4-二氨基吡啶的摩尔比为1-4：2-5：1。一些实施方式中，反应温度为50℃-80℃，反应时间为10 h-36h。优选地，反应温度为60℃-70℃，反应时间为18 h-24 h。
步骤（8）中，所述后处理为洗涤、干燥、纯化。例如，反应结束后，将反应液采用乙醚沉降，然后冷冻干燥。
步骤（9）：第八化合物与甲醇钠发生取代反应，然后进行后处理得到侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物。其化学结构通式如式（I）所示：
式（I）中，n为大于1的整数。优选地，n为大于1且小于等于1000的整数。更优选地，n为大于1且小于等于100的整数。进一步优选地，n 为大于1且小于等于40的整数。
步骤（9）中，第八化合物所代表的聚合物的单体单元、甲醇钠的摩尔比为1：40-300。优选地，第八化合物所代表的聚合物的单体单元、甲醇钠的摩尔比为1：150-250。一些实施方式中，反应温度为15 ℃-30 ℃，反应时间为0.5 h -3 h。优选地，反应时间为1 h -3h。
在本发明的一个实施方式中，步骤（9）中，所述后处理为纯化。例如，将反应液透析。可将反应液转移至MWCO3500Da中，并用甲醇透析24 h，透析结束后冻干。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
（1）本发明为制备具有荧光聚集效应的含糖聚合物提供一条切实可行的途径，且合成方法稳定高效。
（2）本发明将四苯乙烯和糖单元结合到单个改性单元中，通过后聚合改性连接到聚合物链上形成含糖聚合物。
（3）本发明所述含糖聚合物可以通过多价作用与特定种类的蛋白质实现分子识别，这为药物载体材料提供了良好基础。而且，本发明所述含糖聚合物含有的四苯乙烯结构具有AIE效应，具有在生物体内呈像、示踪的重大科学作用，其响应度高，荧光变化大，可作为荧光探针。
综上，本发明设计合成的具有四苯乙烯结构的含糖化合物聚合前体，可以将两种单独成分的特性结合起来，其聚合后具有对蛋白质的识别性能以及药物释放的效果。而且，本发明创新性地运用高效快捷的RAFT聚合和点击化学反应来制备所述含四苯乙烯和甘露糖聚合物的化合物，为制备一系列具有高生物兼容性和荧光识别特性的化合物提供一条切实可行的途径。
下面进一步列举实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围内选择，而并非要限定于下文示例的具体数值。
试剂的来源具体如下：乙酰基叠氮甘露糖、乙酰基叠氮葡萄糖、乙酰基叠氮半乳糖的合成方法参照Herzberger J, Leibig D, Lang hanki J, Moers C, Opatz T, Frey h.“Clickable PEG” via anionic copolymerization of et hylene oxide and glycidylpropargyl et her. Polymer C hemistry 2017, 8 (12): 1882-1887。1,4-二氧六环（≥99.5%）、丙酮（≥99.5%）、二氯甲烷（≥99.5%）、甲醇（≥99.5%）、锌粉（≥95%）购自国药集团化学试剂有限公司。4-溴苯甲酰苯、4,4’-二羟基二苯甲酮、N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯、X-Phos-Pd-G3购自上海韶远试剂有限公司。无水磷酸钾（≥98%）购自上海皓鸿生物医药科技有限公司。无水四氯化钛、抗坏血酸钠、三氟乙酸购自安耐吉化学。S-PHOS、五氟苯酚、丙烯酰氯、三乙胺、偶氮二异丁腈、三硫代碳酸酯购自毕得医药。超干四氢呋喃（≥99.9%）购自北京伊诺凯科技有限公司。炔丙基溴（98%）购自上海麦克林上海科技有限公司。五水硫酸铜购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司。无水碳酸钾（＞99%）和碳酸氢钠（＞99.5%）等其他未提及试剂均购自上海润捷科技发展有限公司。
表征仪器具体如下：核磁共振仪，型号为AS400 400 MHz，制造商为武汉中科有限公司；高分辨质谱仪，型号为Bruker SolariX 7.0，制造商为Bruker Corporation；荧光分光光度计，型号为FS5，制造商为Edinburgh Instruments；凝胶渗透色谱仪，型号为安捷伦1260，制造商为Agilent。
在本发明未作说明的情况下，室温指的是10~30℃。
在本发明未作说明的情况下，洗脱液的比值为体积比。
在本发明未作说明的情况下，聚合物（均聚物）的相对分子质量是以聚合单元的分子质量为标准。
0.01 M的HEPES缓冲液的配置：将238 mg HEPES、55.5 mg CaCl2、62.5 mg MnCl2和480 mg NaCl混合，然后加H2O定容到100 mL。
实施例1
侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物及其制备。
（1）第一化合物的制备
取锌粉（7.5 g，114.6 mmol）加入到干燥的三颈瓶中，密封后氮气置换三次，通过注射器打入无水四氢呋喃（150 mL），冰浴搅拌0.5 h后用注射器缓慢滴加无水四氯化钛（6.3 mL，57.5 mmol），在0 ℃搅拌0.5 h后，回到室温缓缓加入4,4’-二羟基二苯甲酮（3.0g，14.02 mmol）和4-溴苯甲酰苯（3.0 g，11.49 mmol）的超干THF溶液（20 mL），在85℃下反应16小时。反应结束后，将反应液倒入饱和碳酸钾溶液（100 mL），搅拌0.5 h，随后加入硅藻土吸附钛盐，乙酸乙酯洗涤四次，合并有机相后旋干溶剂。继续用乙酸乙酯溶解，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到粗品。粗品用硅胶柱洗脱分离（乙酸乙酯/石油醚=1/3），得到白色固体（即第一化合物）1.6 g，产率为31 %。
第一化合物的核磁氢谱图与核磁碳谱图分别参见图1和图2。
第一化合物的化学结构式如下式所示：
第一化合物的核磁数据如下所示：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.33 (s, 2H), 7.30 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.15 –7.05 (m, 3H), 6.93 (d,J= 7.0 Hz, 2H), 6.86 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 6.75 (t,J= 8.1Hz, 4H), 6.54 (d,J= 8.5 Hz, 2H), 6.49 (d,J= 8.5 Hz, 2H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 156.55 (d,J= 9.4 Hz), 144.07 (d,J= 19.5 Hz),141.85 (s), 136.86 (s), 134.27 (d,J= 5.6 Hz), 133.38 (s), 132.51 (d,J= 7.2Hz), 131.21 (d,J= 8.4 Hz), 128.35 (s), 126.64 (s), 119.53 (s), 115.14 (d,J=17.2 Hz)。
HRMS (ESI): m/zcalc. for C26H18O2Br (M-H)-: 441.04847; found:441.04932。
（2）第二化合物的制备
取第一化合物（1.0 g，2.26 mmol）溶于1,4-二氧六环（20 mL）中，搅拌溶解，先后加入N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯（1.4 g，4.52 mmol）、无水磷酸钾（1.2 g，5.65 mmol）、X-PHOS-Pd-G3（100 mg，0.118 mmol）和S-PHOS（50 mg，0.122 mmol），随后置换氮气三次，在105 ℃反应16 小时。反应结束后，旋干溶剂，粗品用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到粗品。粗品用硅胶柱洗脱分离（乙酸乙酯/石油醚=1/2），得到白色固体（即第二化合物）0.84 g，产率为68%。
第二化合物的核磁氢谱图与核磁碳谱图分别参见图3和图4。
第二化合物的化学结构式如下式所示：
第二化合物的核磁数据如下所示：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.32 (s, 2H), 7.20 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.14 –7.03 (m, 3H), 6.91 (dd,J= 16.2, 7.6 Hz, 4H), 6.74 (dd,J= 12.7, 8.4 Hz, 4H),6.49 (t,J= 9.0 Hz, 4H), 6.11 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.38 (s,2H), 1.41 (s, 9H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 156.38 (d,J= 7.9 Hz), 154.35 (s), 144.64(s), 143.59 (s), 141.14 (s), 137.66 (d,J= 16.5 Hz), 134.63 (s), 134.25 (s),132.50 (s), 131.31 (d,J= 3.2 Hz), 128.22 (s), 126.44 (s), 124.32 (s), 121.11(s), 115.06 (d,J= 10.5 Hz), 79.28 (s), 55.37 (s), 28.57 (s), 26.76 (s)。
HRMS (ESI): m/zcalc. for C36H34O4N (M-H)-: 544.24824; found: 544.24878。
（3）第三化合物的制备
取第二化合物（0.8 g，1.47 mmol）溶于丙酮（20 mL）中，然后加入无水碳酸钾（0.81 g，5.88 mmol），置换氮气后在75 ℃ 反应0.5 h。反应液冷却至室温后，加入炔丙基溴（0.32 mL，3.69 mmol），置换氮气随后在75 ℃ 反应16 h。反应完成后过滤，旋干溶剂得到粗品，粗品用硅胶柱洗脱分离（乙酸乙酯/石油醚=1/3），得到淡黄色粉末状固体0.64 g（即第三化合物），产率为70%。
第三化合物的核磁氢谱图与核磁碳谱图分别参见图5和图6。
第三化合物的化学结构式如下式所示：
第三化合物的核磁数据如下所示：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.21 (d,J= 8.3 Hz, 2H), 7.16 – 7.07 (m, 3H),6.93 (dd,J= 14.3, 5.3 Hz, 4H), 6.88 (dd,J= 10.6, 6.5 Hz, 4H), 6.74 (t,J= 9.1Hz, 4H), 6.12 (s, 1H), 4.75 – 4.67 (m, 4H), 3.96 (s, 2H), 3.54 (d,J= 1.9 Hz,2H), 3.49 (t,J= 5.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.41 (s, 9H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 156.27 (d,J= 8.1 Hz), 154.34 (s), 144.13(s), 143.03 (s), 140.03 (s), 139.31 (s), 137.94 (s), 136.82 (s), 134.21 (s),132.41 (s), 131.25 (d,J= 5.6 Hz), 128.33 (s), 126.80 (s), 124.43 (s), 121.35(s), 114.52 (d,J= 9.4 Hz), 79.68 (s), 79.29 (s), 78.65 (s), 55.79 (s), 28.57(s), 26.77 (s)。
HRMS (ESI): m/zcalc. for C37H34O2N (M-Boc)+: 522.24276; found:522.54237。
（4）第四化合物
取第三化合物（400 mg，0.644 mmol）和α-D-Man-OAc-N3（480 mg，1.288 mmol）加入到反应瓶中，加入无水甲醇和无水二氯甲烷的混合溶液（20 mL，MeOH：DCM=1v：1v），搅拌0.5h后加入五水硫酸铜（325 mg，1.3 mmol）和抗坏血酸钠（510 mg，2.576 mmol），在25 ℃下反应12 h。反应结束后，旋干溶剂，用二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到粗品。粗品用硅胶柱洗脱分离（乙酸乙酯/石油醚=3/1），得到淡黄色粉末状产物0.7 g（即第四化合物），产率为80%。
第四化合物的核磁氢谱图与核磁碳谱图分别参见图7和图8。
第四化合物的化学结构式如下式所示：
第四化合物的核磁数据如下所示：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d,J= 1.9 Hz, 2H), 7.24 (d,J= 8.3Hz, 2H), 7.14 (d,J= 7.4 Hz, 3H), 6.96 (dd,J= 13.2, 5.2 Hz, 4H), 6.92 – 6.87(m, 4H), 6.83 (dd,J= 11.2, 8.9 Hz, 4H), 6.45 (d,J= 1.9 Hz, 2H), 6.19 – 6.09(m, 1H), 5.82 (dd,J= 9.3, 3.9 Hz, 2H), 5.78 – 5.75 (m, 2H), 5.26 (t,J= 9.4Hz, 2H), 5.12 (d,J= 3.0 Hz, 4H), 4.23 (dd,J= 12.6, 5.0 Hz, 2H), 4.02 (dd,J=12.5, 2.2 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.90 – 3.83 (m, 2H), 3.49 (d,J= 5.4 Hz, 2H),2.40 (s, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.04 (s, 6H), 2.00 (s, 6H), 1.99 (s, 6H), 1.42(s, 9H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 170.45 (s), 169.90 (d,J= 8.2 Hz), 158.91(s), 158.55 (s), 157.04 (d,J= 8.5 Hz), 154.34 (s), 144.20 (s), 143.74 (s),143.11 (s), 140.12 (s), 139.15 (s), 137.92 (s), 136.61 (s), 134.20 (s),132.54 (s), 131.25 (s), 128.36 (s), 126.81 (s), 126.10 (s), 124.45 (s),114.39 (d,J= 10.1 Hz), 83.30 (s), 79.29 (s), 71.80 (s), 68.87 (s), 68.08 (s),65.78 (s), 61.88 (s), 61.13 (s), 28.56 (s), 20.91 (dd,J= 11.8, 5.1 Hz)。
HRMS(ESI): m/zcalc. for C70H78O22N7 (M+H)+: 1368.51944; found:1368.51818。
（5）第五化合物的制备
取第四化合物（0.7 g，0.512 mmol）溶于无水甲醇和无水二氯甲烷的混合溶液（2mL，MeOH：DCM=1 v：1 v）中，在0 ℃ 下滴加三氟乙酸（1 mL）搅拌0.5h，随后在25 ℃ 下反应5 h。反应结束后，用乙酸乙酯稀释反应液，用饱和碳酸氢钠溶液中和反应液至弱碱性，接着用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到粗品。粗品用硅胶柱洗脱分离（甲醇/二氯甲烷=1/50），得到淡黄色粉末状产物0.5 g（即第五化合物），产率为77 %。
第五化合物的核磁氢谱图与核磁碳谱图参见图9和图10。
第五化合物的化学结构式如下式所示：
第五化合物的核磁数据如下所示：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d,J= 4.7 Hz, 2H), 7.25 (d,J= 8.3Hz, 2H), 7.14 (dt,J= 13.5, 6.9 Hz, 3H), 6.99 – 6.93 (m, 4H), 6.92 – 6.87 (m,4H), 6.83 (dd,J= 11.3, 8.9 Hz, 4H), 6.46 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 5.81 (dd,J=9.3, 3.9 Hz, 2H), 5.76 (dd,J= 3.4, 2.1 Hz, 2H), 5.26 (t,J= 9.4 Hz, 2H), 5.12(d,J= 1.9 Hz, 4H), 4.23 (dd,J= 12.6, 5.0 Hz, 2H), 4.04 – 3.99 (m, 2H), 3.88 –3.83 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.04(s, 6H), 2.00 (s, 6H), 1.99 (s, 6H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 170.47 (s), 169.91 (d,J= 9.4 Hz), 157.10(s), 144.18 (s), 143.72 (s), 143.26 (s), 140.16 (s), 139.12 (s), 137.68 (s),136.58 (s), 134.02 (s), 132.55 (s), 131.33 (s), 128.39 (s), 126.82 (s),126.14 (s), 124.33 (s), 120.69 (s), 114.39 (d,J= 8.5 Hz), 83.29 (s), 71.78(s), 68.86 (s), 68.07 (s), 65.76 (s), 61.88 (s), 61.12 (s), 20.92 (dd,J=12.2, 5.1 Hz)。
HRMS(ESI): m/zcalc. for C65H70O20N7 (M+H)+: 1268.46701; found:1268.46521。
（6）第六化合物的制备
取五氟苯酚（2 g，10.9 mmol）溶于无水CH2Cl2（50 ml）中，冰浴条件下滴加三乙胺（1.4 ml，10.9 mmol）和丙烯酰氯（1 ml，10.9 mmol），在0 ℃继续反应5 h。反应完成后，用二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤，旋干溶剂得到粗品。粗品用硅胶柱洗脱分离（石油醚），得到淡黄色液体1.8 g（五氟苯基丙烯酸酯，即第六化合物），产率为67%。
第六化合物的核磁氢谱图参见图11。
第六化合物的化学结构式如下式所示：
第六化合物的核磁数据如下所示：
1H NMR (400 M Hz, CDCl3) δ 6.74 (d,J= 16.2 hz, 1 H), 6.40 (dd,J= 16.8,10.5 hz, 1 H), 6.19 (d,J= 11.7 hz, 1 H)。
（7）第七化合物的制备
氮气环境下，取第六化合物（0.3 g，1.24 mmol）溶于二恶烷（0.5 ml）中，再加入三硫代碳酸酯（0.021 g，0.055 mmol）和偶氮二异丁腈（0.0006 g，0.0069 mmol），在90 ℃下搅拌16 h。待反应液冷至室温，甲醇沉降三次，冻干，得到淡黄色粉末（即第七化合物：聚五氟苯基丙烯酸酯，pPFPA）0.22 g，产率为55%。
pPFPA的核磁氢谱图参见图12。
pPFPA的化学结构式如下式所示：
上式中，n约为36。
pPFPA的核磁数据如下所示：
1H NMR (400 M Hz, CDCl3) δ 3.09 (s, 8 H), 2.87 (s, 1 H), 2.50 (s, 4H), 2.11 (s, 8 H), 1.96 (s, 4 H), 1.38 (s, 1 H), 1.25 (s, 1 H).19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-153.16 (bs, 2F, ort ho), -156.73 (bs, 1F, para), -162.19 (bs,2F, meta)。
（8）第八化合物的制备
取pPFPA（62.6 mg，0.263 mmol）溶于DMF（1.5 mL）中，加入第五化合物（400.0 mg，0.315 mmol）和DMAP（16.0 mg，0.131 mmol），在65 ℃下反应24 h。反应结束后，反应液在乙醚中沉降离心三次，然后冻干，得到黄棕色粉末230 mg（即第八化合物），产率为63%。
第八化合物的核磁氢谱图参见图13。
第八化合物的化学结构式如下式所示：
上式中，n约为36。
第八化合物的核磁数据如下所示：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.84 (s, 1H), 6.86 (t,J= 67.3 Hz, 8H), 5.96(dd,J= 30.7, 16.1 Hz, 3H), 5.38 (t,J= 9.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.34 (s,1H), 4.05 (d,J= 12.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 2.10 (dd,J= 41.0, 16.5 Hz, 14H)。
（9）侧链含四苯乙烯和甘露糖的含糖聚合物的制备
取第八化合物（200 mg，0.004mmol）溶于无水甲醇和无水二氯甲烷的混合溶液（1mL，MeOH：DCM=1 v：1 v）中，在25 ℃下滴加甲醇钠的二氯甲烷溶液（1 mL，40.0 mg, 0.74mmol），随后在25℃下反应1 h。反应结束后，将溶剂旋转蒸发，残余物溶于DMF（1 mL）中。将溶液转移到MWCO3500Da中，并用甲醇透析24 h，透析结束后冻干，得到淡黄色粉末（即侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物）115 mg，收率为79%。
侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物的核磁氢谱图参见图14。
侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物的化学结构式如下式所示：
上式中，n约为36。
侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物的核磁数据如下所示：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.31 (s, 1H), 7.17 – 6.63 (m, 8H), 5.91 (s,1H), 5.28 (d,J= 4.3 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.58(d,J= 5.4 Hz, 4H), 3.34 (s, 14H)。
侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物的凝胶渗透色谱（GPC）表征如表1。凝胶渗透色谱的测试条件如下：流动相：DMF（HPLC级，含 50 mmol/L LiBr）；流速：1 mL/min；温度：35 °C；保护柱：Waters 4.6x 30mm；3根WatersWAT054466, WAT044226, WAT044223柱；仪器以10PMMA为标准进行校正。
可以看出，实施例1制得的侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物的分散量分散宽度为1.08，分散度较小。
表1侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物的GPC表征
实施例1的侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物的聚集诱导发光效应荧光测试如图15。测试步骤参考Huaijun Chen, Ensong Zhang, Guang Yang, et al. Aggregation-Induced Emission Luminogen Assisted Self-Assembly and Morphology Transitionof Amphiphilic Glycopolypeptide with Bioimaging Application. ACS MacroLetters. 2019, 8 (8): 893-898.进行操作。其中，（a）为侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物在不同的DMSO/水混合液中（聚合物浓度为0.5 mg/ml）在25 ℃下的光致发光光谱；（b）为DMSO/水混合液中糖聚物的相对荧光强度（I/I0）与水分数的关系（I为不同水比例的DMSO/水混合液中的荧光强度；I0为纯DMSO溶液中的PL强度）。插图是在紫外灯照射下（λex = 365nm）拍摄的糖聚物发光现象的相应照片。AIE材料在稀溶液中几乎不发光，而在聚集态的发光非常强，也就是具有聚集诱导发光效应。可以看出实施例1制得的侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物具有明显的聚集诱导发光效应。
图16是不同浓度的本发明实施例1的侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物在pH=7.4的HEPES缓冲液中荧光强度随波长的荧光结合测定图。即图16为荧光结合测定实施例1所得的侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物在pH=7.4的HEPES缓冲液中逐渐增加Con A的浓度的糖聚物荧光发射图，以研究Con A与糖聚物识别时的荧光特性变化。测试步骤参考文献Xiaoying Gao, Duo Mao, Xingang Zuo, et al. Specific Targeting, Imaging andAblation of Tumor-Associated Macrophages by Theranostic Mannose-AIEgenConjugates. Analytical Chemistry. 2019, 91 (10): 6836-6843.进行操作。将不同凝集素Con A（一种特异性结合甘露糖的多价植物凝集素）浓度的HEPES缓冲液（0.25 μM、0.5μM、1 μM、2 μM、4 μM和6 μM）等量分批加入实施例1的含糖聚合物的缓冲溶液，并通过荧光分光光度计测定在pH=7.4环境下糖聚合物与不同浓度的凝集素结合的荧光变化。具体操作是，将2 mL 糖聚物的HEPES缓冲液（0.1 mg/mL）分别加入到2 mL Con A的HEPES缓冲液（0.25 μM、0.5 μM、1 μM、2 μM、4 μM和6 μM）中，对照组同时加入2 mL空白的HEPES缓冲液作为对照，糖聚物的最终浓度为0.05 mg/mL。加入Con A 缓冲液后体系平衡 30 min，随后在330 nm激发波长下扫描400 nm~600 nm的荧光变化。可以看到实施例1的含有α-D-甘露糖的含糖聚合物随着凝集素Con A的浓度变化（0.25 μM、0.5 μM、1 μM、2 μM、4 μM和6 μM）荧光出现了明显增强。图16的数据表明该聚合物能够以浓度依赖的方式结合Con A，实现诱导凝集素聚集。
本实施例中获得的侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物可以作为AIE含糖荧光探针，生物相容性好，拥有明显的浓度依赖荧光增加的特性。
对比例1
一种侧链含四苯乙烯和葡萄糖的聚合物及其制备。与实施例1基本相同，区别仅在于：
（4）将第三化合物（400.0 mg，0.644 mmol）和β-Glu-OAc-N3(3)（480.0 mg，1.288mmol）加入到反应瓶中，加入无水甲醇和无水二氯甲烷的混合溶液20 mL（MeOH：DCM = 1v：1v），搅拌0.5 h后加入五水硫酸铜（325.0 mg，1.3 mmol）和抗坏血酸钠（510.0 mg，2.576mmol），25 ℃下反应12 h。反应结束后过滤除去不溶物，旋干溶剂，用饱和食盐水和二氯甲烷进行萃取洗涤，用无水硫酸钠干燥后，硅胶柱层析分离产物，得到第四化合物（淡黄色粉末状产物，0.75 g，产率为85%）。
第四化合物的核磁氢谱数据如下所示：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.13 (dt, J = 13.5, 6.9 Hz, 3H), 6.99-6.92 (m, 4H), 6.91-6.86(m, 4H), 6.83-6.77 (m, 4H), 6.38 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.68 (t,J = 9.3 Hz, 2H), 5.57 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 5.19 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 5.06 (d,J = 2.4 Hz, 4H), 4.38 (ddd, J = 9.8, 5.0, 2.4 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 12.6,5.3 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.49 (d, J = 5.3 Hz,2H), 2.40 (s, 2H), 2.03 (s, 6H), 2.00 (s, 6H), 1.97 (s, 6H), 1.78 (s, 6H),1.42 (s, 9H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 170.48 (s), 169.92 (d, J = 19.0 Hz),168.95 (s), 158.50 (s), 157.03 (d, J = 9.0 Hz), 154.35 (s), 144.20 (s),143.87 (s), 143.11 (s), 140.14 (s), 139.15 (s), 137.93 (s), 136.59 (s),134.23 (s), 132.51 (s), 131.24 (s), 128.35 (s), 126.79 (s), 124.45 (s),124.09 (s), 114.41 (d, J = 10.0 Hz), 84.33 (s), 79.29 (s), 73.74 (s), 72.64(s), 70.61 (s), 68.02 (s), 62.27 (s), 61.30 (s), 28.57 (s), 21.06-20.60 (m),20.37 (s)。
HRMS (ESI): m/z calc. for C70H78O22N7 (M+H)+: 1368.51944; found:1368.51867。
（5）第五化合物的制备
将第四化合物（700.0 mg，0.512 mmol）溶于无水甲醇和无水二氯甲烷的混合溶液（2 mL，MeOH：DCM = 1v：1v）中，在0 ℃下滴加三氟乙酸（1 mL）搅拌0.5 h，随后在25℃下反应5 h。TLC监测反应结束后，用乙酸乙酯稀释反应液，饱和碳酸氢钠溶液中和反应液至pH为弱碱性，接着饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后硅胶柱层析分离产物，得到淡黄色粉末状产物（第五化合物，0.45 g，产率为70%）。
第五化合物的核磁氢谱数据如下所示：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.17-7.11 (m, 3H), 6.96 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 6.92-6.87 (m, 4H),6.83-6.78 (m, 4H), 6.38 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.18 (s, 1H), 5.68 (td, J = 9.4,1.8 Hz, 2H), 5.57 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 5.19 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 5.06 (s,4H), 4.41-4.36 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 12.6, 5.3 Hz, 2H), 4.10-4.06 (m, 2H),3.67 (s, 2H), 3.22 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.03 (s, 6H), 2.00 (s,6H), 1.97 (s, 6H), 1.78 (s, 6H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 170.51 (s), 169.95 (d, J = 18.8 Hz),168.98 (s), 156.99 (d, J = 8.6 Hz), 144.23 (s), 143.85 (s), 140.01 (s),139.20 (s), 138.50 (s), 136.61 (s), 134.05 (s), 132.52 (s), 131.24 (s),128.36 (s), 124.12 (s), 114.38 (d, J = 9.3 Hz), 84.30 (s), 73.71 (s), 72.61(s), 70.57 (s), 67.97 (s), 62.26 (s), 61.25 (s), 21.16-20.55 (m), 20.38 (s)。
HRMS (ESI): m/z calc. for C65H70O20N7 (M+H)+: 1268.46701; found:1268.46436。
（8）第八化合物的制备
取pPFPA（62.6 mg，0.263 mmol）溶于DMF（1.5 mL）中，加入第五化合物（400.0 mg，0.315 mmol）和DMAP（16.0 mg，0.131 mmol），在65 ℃下反应24 h。反应结束后，反应液在乙醚中沉降离心三次，然后冻干，得到黄棕色粉末210 mg（即第八化合物），产率为57%。
第八化合物的核磁氢谱数据如下所示：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (br,2H), 7.02 - 6.66 (m, 17H), 5.99 (br, 2H), 5.52 - 5.45 (m, 3H), 5.30 (br, 2H),5.06 (br, 3H), 4.32 - 4.29 (br, 2H), 4.17 - 4.08 (br, 4H), 2.08 - 1.83 (m,26H)。
（9）侧链含四苯乙烯和葡萄糖的聚合物的制备
取第八化合物（200 mg，0.004mmol）溶于无水甲醇和无水二氯甲烷的混合溶液（1mL，MeOH：DCM=1 v：1 v）中，在25 ℃下滴加甲醇钠的二氯甲烷溶液（1 mL，40.0 mg, 0.74mmol），随后在室温下反应1 h。反应结束后，将溶剂旋转蒸发，残余物溶于DMF（1 mL）中。将溶液转移到MWCO3500Da中，并用甲醇透析24 h，透析结束后冻干，得到淡黄色粉末（即侧链含四苯乙烯和葡萄糖的聚合物）123mg，收率为85%。
侧链含四苯乙烯和葡萄糖的聚合物结构如下：
上式中，n约为36。侧链含四苯乙烯和葡萄糖的聚合物的核磁氢谱数据如下所示：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.39 (br, 2H), 7.04 - 6.78 (br, 17H), 6.01 (br, 1H),5.56 - 5.54 (m, 2H), 5.42 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 5.15 (m, 2H), 5.02 (br, 4H),4.65 (m, 2H), 3.76 - 3.69 (br, 4H), 3.44-3.40 (br, 5H), 3.34 - 3.24 (br, 3H)。
对比例2
一种侧链含四苯乙烯和半乳糖的聚合物及其制备。与实施例1基本相同，区别仅在于：
（4）第四化合物
将第三化合物（400.0 mg，0.644 mmol）和β-Gal-OAc-N3(3)（480.0 mg，1.288mmol）加入到反应瓶中，加入无水甲醇和无水二氯甲烷的混合溶液（20 mL，MeOH：DCM = 1v：1v），搅拌0.5 h后加入五水硫酸铜（325.0 mg，1.3 mmol）和抗坏血酸钠（510.0 mg，2.576mmol），25 ℃下反应12 h。反应结束后过滤除去不溶物，旋干溶剂，用饱和食盐水和二氯甲烷进行萃取洗涤，用无水硫酸钠干燥后，硅胶柱层析分离产物，得到淡黄色粉末状产物（即第四化合物，0.75 g，产率为85%）。
第四化合物的核磁氢谱数据如下所示：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 13.2, 7.2 Hz, 3H), 7.00-6.92 (m, 4H), 6.91-6.85(m, 4H), 6.83-6.78 (m, 4H), 6.29 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.62 (t,J = 9.6 Hz, 2H), 5.47 (dd, J = 10.1, 3.4 Hz, 2H), 5.43 (d, J = 3.0 Hz, 2H),5.07 (d, J = 2.0 Hz, 4H), 4.60 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.6, 4.9Hz, 2H), 4.03 (dd, J = 11.5, 7.3 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.49 (d, J = 5.3 Hz,2H), 2.39 (s, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.99 (s, 6H), 1.95 (s, 6H), 1.80 (s, 6H),1.41 (s, 9H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 170.42 (d, J = 4.6 Hz), 169.94 (s),168.98 (s), 158.93 (s), 158.56 (s), 157.03 (d, J = 9.0 Hz), 154.34 (s),144.20 (s), 143.72 (s), 143.11 (s), 140.14 (s), 139.13 (s), 137.91 (s),136.55 (s), 134.21 (s), 132.51 (s), 131.25 (s), 128.35 (s), 126.79 (s),124.50 (d, J = 11.9 Hz), 121.31 (s), 117.31 (s), 114.41 (d, J = 10.0 Hz),84.73 (s), 79.29 (s), 73.42 (s), 70.89 (s), 68.18 (s), 67.79 (s), 62.07 (s),61.12 (s), 28.56 (s), 21.05-20.68 (m), 20.45 (s)。
HRMS (ESI): m/z calc. for C70H78O22N7 (M+H)+: 1368.51944; found:1368.51847。
（5）第五化合物的制备
将第四化合物（700.0 mg，0.512 mmol）溶于无水甲醇和无水二氯甲烷的混合溶液（2 mL，MeOH：DCM = 1v：1v）中，在0 ℃下滴加三氟乙酸（1 mL）搅拌0.5 h，随后在室温下反应5 h。TLC监测反应结束后，用乙酸乙酯稀释反应液，饱和碳酸氢钠溶液中和反应液至pH为弱碱性，接着饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后硅胶柱层析分离产物，得到第五化合物（0.42 g，产率为66%）。
第五化合物的核磁氢谱数据如下所示：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 13.0, 7.2 Hz, 3H), 6.95 (dd, J = 11.3, 7.6 Hz,4H), 6.89 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 4H), 6.81 (dd, J = 11.0, 9.0 Hz, 4H), 6.30(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.18 (s, 1H), 5.62 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 5.48 (dd, J =10.1, 3.4 Hz, 2H), 5.44 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 5.07 (s, 4H), 4.61 (t, J = 6.1Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.6, 4.9 Hz, 2H), 4.05-4.01 (m, 2H), 3.58 (s, 2H),3.13 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.00 (s, 6H), 1.95 (s,6H), 1.80 (s, 6H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 170.44 (d, J = 3.7 Hz), 169.96 (s),169.01 (s), 157.04 (d, J = 9.3 Hz), 144.16 (s), 143.70 (s), 143.41 (s),140.23 (s), 139.06 (s), 137.40 (s), 136.51 (s), 134.02 (s), 132.52 (s),131.30 (d, J = 11.6 Hz), 128.38 (s), 126.82 (s), 124.60 (s), 124.37 (s),119.74 (s), 114.41 (d, J = 9.0 Hz), 84.71 (s), 73.41 (s), 70.89 (s), 68.16(s), 67.79 (s), 62.07 (s), 61.11 (s), 60.24 (s), 21.23 (s), 21.14-20.61 (m),20.46 (s)。
HRMS (ESI): m/z calc. for C65H70O20N7 (M+H)+: 1268.46701; found:1268.46497。
（8）第八化合物的制备
取pPFPA（62.6 mg，0.263 mmol）溶于DMF（1.5 mL）中，加入第五化合物（400.0 mg，0.315 mmol）和DMAP（16.0 mg，0.131 mmol），在65 ℃下反应24 h。反应结束后，反应液在乙醚中沉降离心三次，然后冻干，得到黄棕色粉末187mg（即第八化合物），产率为51%。
第八化合物的核磁氢谱数据如下所示：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 -7.89 (br, 2H), 7.00 - 6.67 (br, 18H), 5.91 (br, 2H), 5.56 - 5.55 (br, 4H),5.30 (br, 3H), 5.07 (br, 4H), 4.29 - 4.14 (br, 7H), 4.17 - 4.08 (br, 4H),2.21 - 2.17 (m, 6H), 1.98 (m, 13H), 1.85 - 1.77 (m, 6H)。
（9）侧链含四苯乙烯和半乳糖的聚合物的制备
取第八化合物（200 mg，0.004 mmol）溶于无水甲醇和无水二氯甲烷的混合溶液（1mL，MeOH：DCM=1 v：1 v）中，在25 ℃下滴加甲醇钠的二氯甲烷溶液（1 mL，40.0 mg, 0.74mmol），随后在25 ℃下反应1 h。反应结束后，将溶剂旋转蒸发，残余物溶于DMF（1 mL）中。将溶液转移到MWCO3500Da中，并用甲醇透析24 h，透析结束后冻干，得到淡黄色粉末（即侧链含四苯乙烯和半乳糖的聚合物）117mg，收率为81%。
侧链含四苯乙烯和半乳糖的聚合物的结构如下：
上式中，n约为36。侧链含四苯乙烯和半乳糖的聚合物的核磁氢谱数据如下所示：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.33 (br, 2H), 7.00 - 6.78 (br, 17H), 5.97 (br, 1H),5.51 - 5.49 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.04 (br, 5H), 4.71 - 4.66 (br, 4H), 4.05(m, 2H), 3.76 - 3.71 (br, 4H), 3.51 (br, 6H)。
图17是通过比浊法使用紫外可见分光光度计检测实施例1和对比例1~2的含糖聚合物与蛋白混合溶液的浊度变化图。采用比浊法测量透过悬浮质点介质的光强度来确定悬浮物质浓度的方法，通过紫外分光光度计对糖聚合物和Con A之间的识别效果进行定性分析。具体操作参照文献Alessandro Palmioli, Monica Panigati and Anna Bernardi.Glycodendron–rhenium complexes as luminescent probes for lectin sensing. Org. Biomol. Chem. 2018, 16: 7035.进行。将实施例1和对比例1~2这三种均聚物形成的颗粒与凝集素Con A混合，使用紫外可见分光光度计检测糖聚合物和蛋白混合溶液浊度的变化来研究它们与Con A的相互作用。具体操作是，将0.25 mL HEPES缓冲液溶解的糖聚合物（1mg mL-1）中加入到0.25 mL HEPES缓冲液（1 mg mL-1）溶解的Con A溶液中，并用400 nm紫外波长下每2秒测量一次浊度随时间变化图，每个样品进行三次独立试验。最终结果如图17所示。在pH=7.4的水中，含α-D-甘露糖的聚合物P6和含β-D-葡萄糖的聚合物P4与Con A能够相互结合，而含β-D-半乳糖的聚合物P5吸光度没有明显变化。P6和P4的吸光度在250 s前变化非常大，其结合速率在之后便趋于稳定。通过对糖聚物吸光度曲线初始速率（Ki，Abs/s）的分析，比较不同糖聚物与凝集素Con A的结合速率。经计算，侧链含甘露糖的聚合物P6的结合速率最高（Ki=0.06124），而侧链含葡萄糖聚合物P4则低很多（Ki=0.0144），P5与Con A没有识别作用。虽然P4的初始结合速率比P6低，但是与凝集素的最终结合强度与P6相差不大，这可能是葡萄糖与Con A的结合存在一定的协同作用。比浊法测试完成后，对识别能力最强的P6进行紫外吸光度观察，可以发现加入Con A后，溶液在330~340 nm处的最大吸收显著增强，说明了实施例1的含糖聚合物与Con A的强结合作用。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (13)
1.一种侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物，其具有式（I）所示的结构通式：
；
式中，n为大于1的整数。
2.根据权利要求1所述的侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：首先利用4-溴苯甲酰苯与4,4’-二羟基二苯甲酮发生McMurry反应合成四苯乙烯化合物；然后四苯乙烯化合物通过Suzuki偶联反应得到叔丁氧羰基保护的双羟基四苯乙烯化合物；接着叔丁氧羰基保护的双羟基四苯乙烯化合物与炔丙基溴进行威廉森醚合成反应得到双端炔基化合物；随后双端炔基化合物与乙酰基保护的叠氮甘露糖进行CuAAC反应，再脱叔丁氧羰基得到含四苯乙烯和甘露糖的衍生物；所述含四苯乙烯和甘露糖的衍生物与通过RAFT聚合获得的聚五氟苯基丙烯酸酯进行氨解反应，得到具有乙酰保护基的侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物，最后脱去乙酰保护基，得到侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
步骤（1）：4-溴苯甲酰苯与4,4’-二羟基二苯甲酮发生McMurry反应得到式（II）的第一化合物；
步骤（2）：第一化合物与N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯发生suzuki偶联反应得到式（III）的第二化合物；
步骤（3）：第二化合物与炔丙基溴发生威廉森醚合成反应得到式（IV）的第三化合物；
步骤（4）：第三化合物与乙酰基保护的叠氮甘露糖发生CuAAC点击化学反应得到式（V）的第四化合物；
步骤（5）：第四化合物与三氟乙酸发生取代反应得到式（VI）的第五化合物；
步骤（6）：五氟苯酚与三乙胺和丙烯酰氯发生酯化反应得到式（VII）的第六化合物；
步骤（7）：第六化合物与链转移剂和引发剂发生RAFT聚合反应得到式（VIII）的第七化合物；
步骤（8）：第七化合物与第五化合物和4-二甲氨基吡啶发生氨解反应得到式（IX）的第八化合物；
步骤（9）：第八化合物与甲醇钠发生取代反应得到式（I）的侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物；
；
式中，n为大于1的整数。
4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）的McMurry反应中，4-溴苯甲酰苯与4,4’-二羟基二苯甲酮的摩尔比为1：1-10；反应温度为0 ℃-100 ℃，反应时间为12h -30 h。
5. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）的Suzuki偶联反应中，第一化合物与N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的摩尔比为1：1-5；反应温度为100℃-115 ℃，反应时间为10 h -20 h。
6. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）的威廉森醚合成反应中，第二化合物与炔丙基溴的摩尔比为1：1-5；反应温度为70 ℃-85 ℃，反应时间为12 h -30 h。
7. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）的CuAAC点击化学反应中，第三化合物与乙酰基保护的叠氮甘露糖的摩尔比为1：1-5；反应温度为15 ℃-30 ℃，反应时间为10 h -20 h。
8. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（5）的取代反应中，第四化合物与三氟乙酸的用量比为1mmol：1-10ml；反应温度为0 ℃-35 ℃，反应时间为4 h -10 h。
9. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（6）的酯化反应中，五氟苯酚、三乙胺、丙烯酰氯的摩尔比为1：1-5：1-5；反应温度为-10 ℃-25 ℃，反应时间为1 h -10 h。
10. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（7）的RAFT聚合反应中，第六化合物、链转移剂、引发剂的摩尔比为100-300：5-20：1；反应温度为70 ℃-100 ℃，反应时间为5h-30 h；所述链转移剂为三硫代碳酸酯，所述引发剂为偶氮二异丁腈。
11. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（8）的氨解反应中，第七化合物所代表的聚合物的单体单元、第五化合物、4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1-5：1-5：1；反应温度为50℃-80℃，反应时间为10 h-36 h。
12. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（9）的取代反应中，第八化合物所代表的聚合物的单体单元、甲醇钠的摩尔比为1：40-300；反应温度为15 ℃-30 ℃，反应时间为0.5 h -3 h。
13.根据权利要求1所述的侧链含四苯乙烯和甘露糖的聚合物在蛋白特异性识别中的应用，所述应用是非疾病的诊断和治疗的应用。
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