CN109824801A - 一种环糊精修饰的多巴胺衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种环糊精修饰的多巴胺衍生物的合成方法,包括,将单6‑对甲苯磺酰基环糊精与盐酸多巴胺按摩尔比1:5~10混合,加入4‑二甲氨基吡啶与碘化钾作为催化剂,抽真空使得反应体系达到无水无氧状态;再分别加入无水N,N‑二甲基甲酰胺与无水甲醇,搅拌,溶解固体样品,调节pH至弱酸性,置于80~100℃条件下反应12~24h得反应混合液,进行旋蒸挥发除去溶剂,通过柱层析洗脱得到单‑6‑去氧‑多巴胺环糊精衍生物。本发明合成的环糊精改性的多巴胺衍生物,减弱了聚多巴胺在材料表面不均匀沉降问题,具有在生物体内实现可降解性能的优异性能,克服了油溶性药物材料难以与亲水性的聚多巴胺结合,难以实现药物固定、持续释放的缺陷。
Description
技术领域
本发明涉及碳水化合物合成领域,特别是涉及一种环糊精修饰的多巴胺衍生物的合成方法。
背景技术
环糊精(Cyclodextrin,简称CD)是直链淀粉在由芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称,通常含有6~12个D-吡喃葡萄糖单元。
多巴胺(dopamine,DA)与贻贝足腺分泌出的粘附蛋白(mytilus foot proteins,MAPs)MAP1至MAP6中的左旋儿茶酚多巴(L-3,4-dihydroxyphenylalanine,DOPA)具有非常类似的结构,保留了多巴双酚官能团和赖氨酸的端氨基官能团,由于多巴胺含有的双酚官能团可与基底材料表面形成共价键或非共价键的结合,进而具有超强的黏附性能。相对传统的粘附性生物基材料如聚氨酯、胺基聚乙烯醇等来说,多巴胺不但广泛的于各种材料表面展现其粘附性,而且制备方法简单、成本低廉、反应快速、且绿色。
目前,尽管多巴胺自聚后在材料表面改性方面具有众多优势,但是聚多巴胺在碱性环境(pH 8.5,海水碱度)、氧气参与下过度自聚易不均匀沉积,形成刚性大易脆的膜材料。另外,在提高组织工程支架功能化方面,常还需要在生物材料表面固定药物或生长因子,然而常见的药物大多为油溶性材料,难以与亲水性的聚多巴胺结合,故难以实现药物固定、控释或持续释放。且目前多巴胺聚合物组装体作为疏水药物的传输系统仍存在载药量低的缺点。
发明内容
本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊,而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
鉴于上述和/或现有技术中存在的问题,提出了本发明。
因此,本发明其中一个目的是,克服现有多巴胺衍生物制备方法中的不足,提供一种环糊精修饰的多巴胺衍生物的合成方法。
为解决上述技术问题,根据本发明的一个方面,本发明提供了如下技术方案:一种环糊精修饰的多巴胺衍生物的合成方法,其特征在于:包括,将单6-对甲苯磺酰基环糊精与盐酸多巴胺按摩尔比1:5~10混合,加入4-二甲氨基吡啶与碘化钾作为催化剂,抽真空使得反应体系达到无水无氧状态;再分别加入无水N,N-二甲基甲酰胺与无水甲醇,搅拌,溶解固体样品,调节pH至弱酸性,置于80~100℃条件下反应12~24h后,得反应混合液;将得到的反应混合液进行旋蒸挥发除去溶剂,通过柱层析洗脱得到纯净物单-6-去氧-多巴胺环糊精衍生物。
作为本发明所述环糊精修饰的多巴胺衍生物的合成方法的一种优选方案,其中:所述单6-对甲苯磺酰基环糊精与盐酸多巴胺按摩尔比1:10。
作为本发明所述环糊精修饰的多巴胺衍生物的合成方法的一种优选方案,其中:所述加入4-二甲氨基吡啶与碘化钾作为催化剂,其中,4-二甲氨基吡啶与单6-对甲苯磺酰基环糊精摩尔比为1.0~2.0:1。
作为本发明所述环糊精修饰的多巴胺衍生物的合成方法的一种优选方案,其中:所述加入4-二甲氨基吡啶与碘化钾作为催化剂,其中,碘化钾与单6-对甲苯磺酰基环糊精摩尔比为0.2~1.2:1。
作为本发明所述环糊精修饰的多巴胺衍生物的合成方法的一种优选方案,其中:所述分别加入无水N,N-二甲基甲酰胺与无水甲醇,搅拌,溶解固体样品,其中,以mL:g计,N,N-二甲基甲酰胺:单6-对甲苯磺酰基环糊精为10:1,N,N-二甲基甲酰胺与无水甲醇的体积比为10:1。
作为本发明所述环糊精修饰的多巴胺衍生物的合成方法的一种优选方案,其中:所述调节pH至弱酸性,是指通过0.1mol/L盐酸溶液调节pH至6.6~6.8。
作为本发明所述环糊精修饰的多巴胺衍生物的合成方法的一种优选方案,其中:所述pH为6.8。
作为本发明所述环糊精修饰的多巴胺衍生物的合成方法的一种优选方案,其中:所述通过柱层析洗脱得到纯净物单-6-去氧-多巴胺环糊精衍生物,其中,所述柱层析洗脱,梯度洗脱剂由正丁醇、乙酸、水按照一定配比混合而成,以体积比计,其配比为18~6:1:1。
作为本发明所述环糊精修饰的多巴胺衍生物的合成方法的一种优选方案,其中:所述单6-对甲苯磺酰基环糊精,其制备方法包括,将环糊精溶于1%NaOH溶液中,待完全溶解后,在0℃下滴加溶有对甲苯磺酰氯的乙腈溶液,25℃下搅拌反应2h后过滤,用盐酸调节pH至2,在4℃条件下反应14h,析出沉淀,过滤,滤渣重结晶3次,得白色固体,40℃真空干燥5h,得到单6-对甲苯磺酰基环糊精。
作为本发明所述环糊精修饰的多巴胺衍生物的合成方法的一种优选方案,其中:所述环糊精,包括β-环糊精。
本发明有益技术效果:
(1)本发明首次以多巴胺及环糊精为反应底物,合成环糊精改性的多巴胺衍生物,通过优选出6-对甲苯磺酰基环糊精与盐酸多巴胺的反应摩尔比1:5~10,以DMF和甲醇为反应溶剂,DMAP与KI为催化剂,在隔绝氧气、弱酸性反应体系下,80~100℃条件下反应12~24h后,得到的反应混合液进行浓缩,通过柱层析洗脱得到纯净物单-6-去氧-多巴胺环糊精衍生物,产物收率最高达78.6%。
(2)本发明合成的环糊精改性的多巴胺衍生物,保留了多巴胺在氧化自聚需要的酚羟基,且大环环糊精的位阻作用减缓了多巴胺氧化自聚的聚合速度,因此减弱了聚多巴胺在材料表面不均匀沉降问题,同时具有在生物体内实现可降解性能的优异性能,又结合了环糊精的主客体相互作用负载油溶性药物,达到刺激响应性可控释放的双重作用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案,下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动性的前提下,还可以根据这些附图获得其它的附图。其中:
图1为本发明实施例2制得的氧化态环糊精多巴胺衍生物的高分辨质谱图。
图2为本发明实施例2制得的氧化态环糊精多巴胺衍生物在玻璃片上表面处理前后静态接触角。
图3为本发明实施例2制得的环糊精多巴胺衍生物包合药物分子VE的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂,下面结合说明书实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明,但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施,本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广,因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
其次,此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例,也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
实施例1
单-6-去氧-多巴胺环糊精(β-CD-6-DA)的合成:
将β-环糊精(β-CD)(17.0g,15.0mmol)溶于200mL 1%NaOH溶液,待完全溶解后,在0℃下滴加15mL溶有对甲苯磺酰氯(4.0g,22.5mmol)的乙腈溶液,25℃下搅拌反应2h后过滤,用盐酸调节至pH为2,保持4℃过夜,析出大量沉淀,过滤,固体重结晶3次,得白色固体,40℃真空干燥5h,得到单6-对甲苯磺酰基环糊精,备用。
取单6-对甲苯磺酰基环糊精1.00g(0.78mmol),盐酸多巴胺0.80g(4.22mmol),加入催化剂DMAP(4-二甲氨基吡啶)为0.19g(1.5mmol),KI(碘化钾)为0.06g(0.4mmol),反复抽真空并充氮气,之后针头注入10mL的无水DMF(N,N-二甲基甲酰胺)与1mL的无水甲醇,搅拌下溶解固体样品,调节pH为6.8,80℃条件下反应24h,将得到的反应混合液进行旋蒸挥发除去溶剂,硅胶粉干法上柱,洗脱剂体积配比为正丁醇:乙酸:水=12:1:1,通过柱层析洗脱得到环糊精改性的多巴胺衍生物(β-CD-6-DA)。
β-CD-6-DA,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.71(d,3H),6.63(s,2H),4.85(m,14H),4.13-3.70(m,28H),2.97(m,1H),1.72(m,4H)。高分辨质谱(Maldi-Tof):m/z计算值1308.3[M+K]+,实测值,1308.3[M+K]+。由核磁数据和质谱数据可知,β-CD-6-DA已成功合成,产率为61.5%。
实施例2
取单6-对甲苯磺酰基环糊精1.30g(1mmol),盐酸多巴胺1.9g(10mmol),加入催化剂DMAP为0.22g(1.8mmol),KI为0.06g(0.4mmol),反复抽真空并充氮气,之后针头注入13mL的无水DMF与1.3mL的无水甲醇,搅拌下溶解固体样品,调节pH为6.8,100℃条件下反应12h,将得到的反应混合液进行浓缩,硅胶粉干法上柱,洗脱剂体积配比为正丁醇:乙酸:水=12:1:1,通过柱层析洗脱得到环糊精改性的多巴胺衍生物(β-CD-6-DA),产率为78.9%。
(1)在实施例2的基础上,探究单6-对甲苯磺酰基环糊精与盐酸多巴胺的反应摩尔比对反应产物收率的影响,结果见表1。
表1反应体系底物摩尔比对产物收率的影响
从表1可以看出,当反应温度为100℃时,单6-对甲苯磺酰基环糊精的质量不反生变化,改变盐酸多巴胺的添加量,反应产物的产率有极大的改变,当单6-对甲苯磺酰基环糊精与盐酸多巴胺按摩尔比为1:5~10之间时可以收到较高的收率。其中当摩尔比在1:10时,收率最高。然而单6-对甲苯磺酰基环糊精与盐酸多巴胺的摩尔比小于1:10时,可能影响了平衡向右移动的速率,因此收率反而有所下降。因此,本发明优选单6-对甲苯磺酰基环糊精与盐酸多巴胺按摩尔比为1:10。
(2)在实施例2的基础上,单6-对甲苯磺酰基环糊精与盐酸多巴胺的反应摩尔比为1:10时,探究不同溶剂对反应产物收率的影响,结果见表2。
表2反应溶剂对反应产物的影响
可以看出,反应溶剂可直接影响产物的生成,当使用不良溶剂进行反应时,体系内底物分子不能发生有效的分子碰撞,因此产物不能生成。因此必须选择较为合适的溶剂,从表2的结果可知,DMF和DMSO可作为反应产物的良溶剂使用,但是由于DMSO的沸点太高,会导致生成的产物难以检测和分离,因此本发明优选DMF为主要的溶剂,同时该反应一定要防止多巴胺的在氧气中的自氧化,因此在尽可能的保证隔绝氧气的条件下,在体系中加入无水甲醇,可以清除多余的活性氧的,从表2可以看出混合溶剂DMF和甲醇的加入使得反应液为无色体系,证明有效地防止了多巴胺的自氧化。
(3)在实施例2的基础上,单6-对甲苯磺酰基环糊精与盐酸多巴胺的反应摩尔比为1:10,13mL的无水DMF与1.3mL的无水甲醇的条件下,探究催化剂用量对反应产物收率的影响,结果见表3。
表3催化剂用量对反应产物的影响
DMAP(mmol) | 1.0 | 1.0 | 1.5 | 1.8 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 0 |
KI(mmol) | 0 | 0.4 | 0.4 | 0.4 | 0.2 | 0.8 | 1.2 | 1.2 |
收率(%) | 32 | 52.3 | 78.6 | 78.9 | 66.3 | 78.5 | 78.6 | 6 |
由表3结果可以看出催化剂DMAP和KI的用量对该反应的反应活性影响极大,DMAP是影响该反应能否反生的关键因素。因为DMAP是一种超强亲核的酰化作用催化剂,其结构上供电子的二甲氨基与母环(吡啶环)的共振,能强烈激活环上的氮原子进行亲核取代,显著地催化高位阻,低反应性的醇和胺的酰化反应。在该反应中当DMAP的催化剂用量增加到1.8mmol时,收率达到最大。同时催化剂KI能协同催化该反应的进行,同时大大提高催化效率,KI的主要作用为碘负离子可以与单6-对甲苯磺酰基环糊精相互作用,产生少量碘代烃提高烷基化试剂的反应活性,与DMAP协同作用,提高产物的收率。
实施例3
β-CD-6-DA的氧化自聚:
取实施例2中制得的β-CD-6-DA 0.5g置于pH 8.5的弱碱性水溶液中,空气中搅拌48h,之后减压蒸馏除去水分,再冷冻干燥,测试高分辨质谱,见附图1。从图1中可以看出原β-CD-6-DA的分子质量1308.3已消失,体系中主要呈现分子量1306.4212的质子峰,这是由于β-CD-6-DA上的两个酚羟基被氧化为两个醌而导致的分子量减少,进一步证明多巴胺被大分子量环糊精修饰后,在碱性环境中,多巴胺被没有像文献中报道的生成大分量的聚多巴胺颗粒,而是仅发生酚羟基的氧化,即β-CD-6-DA未发生过度氧化。
实施例4
氧化态β-CD-6-DA对玻璃板的表面改性:
取实施例2中制得的0.5gβ-CD-6-DA,溶解于10mL的pH为8.5的水溶液中,之后将5片1×1cm的盖玻片放置于水溶液中,沉积48h之后,取出盖玻片使用乙醇反复冲洗,并晾干盖玻片,发现盖玻片上沉积一层褐色的沉降物,测试5片盖玻片(每片上取3个点)的静态接触角。结果见图2所示,左图为原始玻璃片,右图为氧化态环糊精多巴胺衍生物沉积后玻璃片。从图2可以看出氧化态β-CD-6-DA在玻璃板上沉积后,其接触角明显下降,而且5片盖玻片的接触角均为31.9±2°,表明氧化态β-CD-6-DA在玻璃板上均匀沉积,而且亲水性增加。可能由于环糊精改性的多巴胺衍生物保留了多巴胺在氧化自聚需要的酚羟基,大环环糊精的位阻作用减缓了多巴胺氧化自聚的聚合速度,因此减弱了聚多巴胺在材料表面不均匀沉降问题。
实施例5
(1)β-CD-6-DA对VE的主客体相互作用:
将实施例1中制得的β-CD-6-DA 64.00mg溶于5mL水中,然后将10.75mg生物活性分子维生素E(VE)溶解于5mL乙醇溶剂中,之后将VE的乙醇溶液逐滴加入β-CD-6-DA水溶液体系中,滴加结束后超声(360W,80KHz)处理5min,随后置于40℃摇床中震荡24h,迅速放入冰箱中冷却,并使用4℃冰箱冷却的二氯甲烷萃取未包合的维生素E,得到水层分离液,干燥,即可得到棕褐色的环糊精改性的多巴胺衍生物与维生素E稳定的包合物,记为β-CD-6-DA/VE。
(2)将干燥后的β-CD、β-CD-6-DA、β-CD-6-DA/VE溶解于DMSO-d6(二甲基亚砜-d6)中测试核磁氢谱,如图3所示,环糊精、环糊精衍生物及环糊精衍生物包合VE后,环糊精空腔内部的H3和H5相比于环糊精本身来说,均发生了化学位移,证明VE已经进入到了环糊精的空腔中,即β-CD-6-DA能有效包合油溶性药物分子VE。
本发明首次以多巴胺及环糊精为反应底物,合成环糊精改性的多巴胺衍生物,通过优选出6-对甲苯磺酰基环糊精与盐酸多巴胺的反应摩尔比1:5~10,以DMF和甲醇为反应溶剂,DMAP与KI为催化剂,在隔绝氧气、弱酸性反应体系下,80~100℃条件下反应12~24h后,得到的反应混合液进行浓缩,通过柱层析洗脱得到纯净物单-6-去氧-多巴胺环糊精衍生物,产物收率最高达78.9%。
发明人发现,反应溶剂可直接影响产物的生成,当使用不良溶剂进行反应时,体系内底物分子不能发生有效的分子碰撞,因此产物不能生成。因此必须选择较为合适的溶剂,本发明以DMF(N,N-二甲基甲酰胺)和DMSO(二甲基亚砜)作为反应产物的良溶剂使用,但是由于DMSO的沸点太高,会导致生成的产物难以检测和分离,因此本发明优选DMF为主要的溶剂,同时该反应一定要防止多巴胺的在氧气中的自氧化,因此在尽可能的保证隔绝氧气的条件下,在体系中加入无水甲醇,可以清除多余的活性氧。
DMAP是一种超强亲核的酰化作用催化剂,其结构上供电子的二甲氨基与母环(吡啶环)的共振,能强烈激活环上的氮原子进行亲核取代,显著地催化高位阻,低反应性的醇和胺的酰化反应。本发明反应中当DMAP的催化剂用量增加到1.8mmol时,收率达到最大。同时催化剂KI能协同催化该反应的进行,同时大大提高催化效率,KI的主要作用为碘负离子可以与单6-对甲苯磺酰基环糊精相互作用,产生少量碘代烃提高烷基化试剂的反应活性,与DMAP协同作用,提高产物的收率,最高达78.9%。
本发明合成的环糊精改性的多巴胺衍生物,保留了多巴胺在氧化自聚需要的酚羟基,且大环环糊精的位阻作用减缓了多巴胺氧化自聚的聚合速度,因此减弱了聚多巴胺在材料表面不均匀沉降问题,同时具有在生物体内实现可降解性能的优异性能,又结合了环糊精的主客体相互作用负载油溶性药物,达到刺激响应性可控释放的双重作用。本发明克服了油溶性药物材料难以与亲水性的聚多巴胺结合,难以实现药物固定、控释或持续释放,多巴胺聚合物组装体作为疏水药物的传输系统存在载药量低的技术缺陷。
应说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的精神和范围,其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.一种环糊精修饰的多巴胺衍生物的合成方法,其特征在于:包括,
将单6-对甲苯磺酰基环糊精与盐酸多巴胺按摩尔比1:5~10混合,加入4-二甲氨基吡啶与碘化钾作为催化剂,抽真空使得反应体系达到无水无氧状态;
再分别加入无水N,N-二甲基甲酰胺与无水甲醇,搅拌,溶解固体样品,调节pH至弱酸性,置于80~100℃条件下反应12~24h后,得反应混合液;
将得到的反应混合液进行旋蒸挥发除去溶剂,通过柱层析洗脱得到纯净物单-6-去氧-多巴胺环糊精衍生物。
2.如权利要求1所述的环糊精修饰的多巴胺衍生物的合成方法,其特征在于:所述单6-对甲苯磺酰基环糊精与盐酸多巴胺按摩尔比1:10。
3.如权利要求1所述的环糊精修饰的多巴胺衍生物的合成方法,其特征在于:所述加入4-二甲氨基吡啶与碘化钾作为催化剂,其中,4-二甲氨基吡啶与单6-对甲苯磺酰基环糊精摩尔比为1.0~2.0:1。
4.如权利要求1所述的环糊精修饰的多巴胺衍生物的合成方法,其特征在于:所述加入4-二甲氨基吡啶与碘化钾作为催化剂,其中,碘化钾与单6-对甲苯磺酰基环糊精摩尔比为0.2~1.2:1。
5.如权利要求1所述的环糊精修饰的多巴胺衍生物的合成方法,其特征在于:所述分别加入无水N,N-二甲基甲酰胺与无水甲醇,搅拌,溶解固体样品,其中,以mL:g计,N,N-二甲基甲酰胺:单6-对甲苯磺酰基环糊精为10:1,N,N-二甲基甲酰胺与无水甲醇的体积比为10:1。
6.如权利要求1所述的环糊精修饰的多巴胺衍生物的合成方法,其特征在于:所述调节pH至弱酸性,是指通过0.1mol/L盐酸溶液调节pH至6.6~6.8。
7.如权利要求6所述的环糊精修饰的多巴胺衍生物的合成方法,其特征在于:所述pH为6.8。
8.如权利要求1所述的环糊精修饰的多巴胺衍生物的合成方法,其特征在于:所述通过柱层析洗脱得到纯净物单-6-去氧-多巴胺环糊精衍生物,其中,所述柱层析洗脱,梯度洗脱剂由正丁醇、乙酸、水按照一定配比混合而成,以体积比计,其配比为18~6:1:1。
9.如权利要求1所述的环糊精修饰的多巴胺衍生物的合成方法,其特征在于:所述单6-对甲苯磺酰基环糊精,其制备方法包括,将环糊精溶于1%NaOH溶液中,待完全溶解后,在0℃下滴加溶有对甲苯磺酰氯的乙腈溶液,25℃下搅拌反应2h后过滤,用盐酸调节pH至2,在4℃条件下反应14h,析出沉淀,过滤,滤渣重结晶3次,得白色固体,40℃真空干燥5h,得到单6-对甲苯磺酰基环糊精。
10.如权利要求9所述的环糊精修饰的多巴胺衍生物的合成方法,其特征在于:所述环糊精,包括β-环糊精。
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LIMING YANG等: ""Functional surface modification of PE film by dopamine-β-cyclodextrin conjugate"", 《JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE》 * |
沈国荣主编: "《中国实用科技成果大辞典》", 31 August 1993 * |
闫颖洁: ""水溶液中有机砷的光化学降解转化研究"", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114522136A (zh) * | 2022-02-21 | 2022-05-24 | 深圳玉莱漫生物科技有限公司 | 一种有效保护药物活性的透皮给药微针 |
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CN109824801B (zh) | 2021-05-18 |
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