CN112142811B - 一种两亲性菱形超分子金属大环及其制备方法和应用 - Google Patents

一种两亲性菱形超分子金属大环及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种两亲性菱形超分子金属大环化合物及其制备方法和应用，所述的两亲性菱形超分子金属大环化合物的结构如式(I)所示。本发明所述两亲性菱形超分子金属大环化合物的制备方法，包括如下步骤：将葡萄糖基团修饰的120°双吡啶配体L和甲氧基官能化的60°双铂受体A等摩尔比混合，利用二者Pt(II)‑N之间的定向配位键自组装形成两亲性菱形超分子金属大环化合物。本发明还提供了所述两亲性菱形超分子金属大环化合物在制备药物载体中的应用。
Figure DDA0002699012690000011

Description

一种两亲性菱形超分子金属大环及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种两亲性菱形超分子金属大环及其制备方法和应用。
背景技术
1990年代初，Fujita和Stang对正方形超分子的成功构建开创出了新颖的基于配位键的自组装方法——定向键合方法。
定向键合方法能够用于具有明确形状和尺寸的离散金属环和金属笼的自组装，是一种通用的、高产量的合成方法，用此方法可以构建各种2D和3D超分子聚集体，这类2D和3D超分子聚集体称为超分子配位络合物。
通过定向键合方法构建超分子体系需要满足两个基本条件：首先，配体和受体必须具有预定的咬合角度和一定的刚性结构；其次，前体化学计量比必须严格而且适当，供体结构单元通常是具有两个或更多个结合位点的有机配体，这些结合位点的角度取向范围为0°至180°(Supramolecular Coordination：Self-Assembly of Finite Two-and Three-Dimensional Ensembles[J].Chem.Rev.2011，111(11)，6810-918.)。
文章Coordination-Driven Self-Assembly of Charged and NeutralDendritic Tetrakis(ferrocenyl)Rhomboids[J].Organometallics，2012，31(20)：7241-7247公开了一种菱形金属环，由60°双(二茂铁基)二-Pt(II)受体和互补的120°二吡啶基或二羧酸酯供体自组装形成，文章还通过循环伏安法研究了它们的电化学行为。
然而，目前超分子配位络合物在制备药物载体中的应用却未见任何报导。
发明内容
本发明提供了一种两亲性菱形超分子金属大环及其制备方法和在制备药物载体中的应用。
本发明采用如下技术方案：
一种如式(I)所示的两亲性菱形超分子金属大环化合物：
Figure BDA0002699012670000021
其中，X为OTf-、NO3 -、F-、Cl-、Br-或I-。
本发明提供了所述的式(I)所示的两亲性菱形超分子金属大环化合物的制备方法，包括如下步骤：等摩尔比的双吡啶配体L与双铂受体A溶于醇类溶剂中进行自组装反应，纯化后得到式(I)所示的两亲性菱形超分子金属大环化合物；
Figure BDA0002699012670000022
其中，R1为OTf-、NO3 -、F-、Cl-、Br-或I-。
所述自组装反应的反应温度为40～60℃，反应时间为8～16h。
所述的纯化具体为：过滤并收集滤液，浓缩后用醇类溶剂复溶，加入醚类溶剂，离心收集固体，所述的固体为两亲性菱形超分子金属大环化合物。
所述的双吡啶配体L的制备方法包括如下步骤：在催化剂和缚酸剂的作用下，化合物3和化合物7进行取代反应，并进一步去除保护基得到所述的双吡啶配体L；
Figure BDA0002699012670000031
所述的双铂受体A的制备方法包括如下步骤：将活化后的Pt盐与化合物12混合，氮气氛围下进行金属插入反应，纯化后得到所述的双铂受体A；
Figure BDA0002699012670000032
其中，R1为为OTf-、NO3 -、F-、Cl-、Br-或I-。
本发明还提供了所述的式(I)所示的两亲性菱形超分子金属大环化合物在制备药物载体中的应用。
所述的药物为抗肿瘤药物。
本发明进一步提供了所述的式(I)所示的两亲性菱形超分子金属大环化合物在制备药物载体中的应用，包括如下步骤：
步骤1：将式(I)所示的两亲性菱形超分子金属大环化合物与水混合，得到载体水溶液；将药物溶解于水中得到药液；
步骤2：将药液滴加到载体水溶液中，搅拌后置入透析袋中，将透析袋放入水中进行透析以除去游离的药物；
步骤3：透析完毕后，取透析袋内的溶液，冻干后得到粉末为负载有药物的两亲性菱形超分子金属大环化合物。
所述的载体水溶液中两亲性菱形超分子金属大环化合物的浓度为1×10-3～1×10-5mol/L；所述的式(I)所示的两亲性菱形超分子金属大环化合物与药物的投料摩尔比为0.5～5.5∶1。
与现有技术相比，本发明具有如下的优点与技术效果：
发明所述的式(I)所示的两亲性菱形超分子金属大环化合物具有良好的水溶性和生物形容性，可以携带化疗药物DOX进入到肿瘤细胞，在肿瘤细胞酸性环境下，DOX能够从金属环有效释放进，并进入细胞核发挥抗肿瘤作用。
附图说明
图1为化合物2的核磁共振氢谱谱图。
图2为化合物3的核磁共振氢谱谱图。
图3为化合物3的核磁共振碳谱谱图。
图4为化合物3的高分辨质谱谱图。
图5为化合物5的核磁共振氢谱谱图。
图6为化合物6的核磁共振氢谱谱图。
图7为化合物7的核磁共振氢谱谱图。
图8为化合物8的核磁共振氢谱谱图。
图9为化合物8的核磁共振碳谱谱图。
图10为化合物8的高分辨质谱谱图。
图11为双吡啶配体L的核磁共振氢谱谱图。
图12为双吡啶配体L的核磁共振碳谱谱图。
图13为双吡啶配体L的高分辨质谱谱图。
图14为化合物12的核磁共振氢谱谱图。
图15为化合物13的核磁共振氢谱谱图。
图16为双铂受体A-1的核磁共振磷谱谱图。
图17为两亲性菱形超分子金属大环M的核磁共振氢谱谱图。
图18为两亲性菱形超分子金属大环M的核磁共振磷谱谱图。
图19为两亲性菱形超分子金属大环M的飞行时间质谱图。
图20为应用例中M/DOX培育细胞后的荧光显微镜图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1
步骤1、双吡啶配体L的制备
Figure BDA0002699012670000051
在250mL圆底烧瓶中加入30mL(300mmol)乙酸酐、10.75g(50mmol)氨基葡萄糖盐酸盐。降温至-10℃，缓慢滴加5mL(9mmol)浓硫酸，温度保持0℃，溶液逐渐变为浅粉色，15min后滴加完毕，保持0℃搅拌10min。然后，将烧瓶移至室温下继续搅拌24h。反应结束后将反应体系冷却至-10℃，缓慢滴加无水乙醇，有白色固体析出。抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。滤饼于25℃下真空干燥，得白色固体化合物2(20.0g，90.1％)。
化合物2的核磁共振氢谱如图1所示。1H NMR(500MHz，DMSO-d6，298K)，δ(ppm)：8.42(s，3H)，6.16(d，J＝3.5Hz，1H)，5.24(t，J＝10.0Hz，1H)，5.00(t，J＝9.8Hz，1H)，4.22-4.12(m，2H)，3.99(d，J＝12.3Hz，1H)，3.91(dd，J＝10.7，3.3Hz，1H)，2.18(s，3H)，2.03(s，3H)，1.99(s，3H)，1.98(s，3H)。
将3.56g(13.5mmol)溴十一酸用30mL无水甲苯溶解，然后加入10mL氯化亚砜。氮气保护下110℃下回流5h后，减压蒸馏除去氯化亚砜以及甲苯。将蒸馏残留物溶于30mL THF，然后逐滴加入到含2g(4.5mmol)化合物2的30mL THF-2mLNEt3溶液中，滴加完毕后在60℃回流过夜。反应混合物用水和二氯甲烷萃取，干燥，旋转蒸发除去溶剂。通过硅胶色谱柱分离提纯(PE/EA，2/1，v/v)，得到浅黄色油状液体化合物3(1.69g，63.3％)。
化合物3的核磁共振氢谱如图2所示。1H NMR(500MHz，CDCl3，298K)，δ(ppm)：6.11(d，J＝3.6Hz，1H)，5.51(d，J＝8.9Hz，1H)，5.22-5.10(m，2H)，4.46-4.38(m，1H)，4.19(dd，J＝12.5，4.1Hz，1H)，4.00(dd，J＝12.5，2.3Hz，1H)，3.95-3.88(m，1H)，3.34(t，J＝6.8Hz，2H)，2.12(s，3H)，2.02(s，5H)，1.98(d，J＝1.9Hz，6H)，1.81-1.74(m，2H)，1.49(dd，J＝14.4，7.2Hz，2H)，1.34(dd，J＝14.4，7.0Hz，2H)，1.20(s，11H)。
化合物3的核磁共振碳谱如图3所示。13C NMR(126MHz，CDCl3，298K)，δ(ppm)：173.0，171.6，170.7，169.1，168.6，90.6，70.6，69.7，67.5，61.6，50.9，36.5，34.0，32.8，29.3，29.3，29.2，29.1，28.7，28.1，26.8，25.5，20.9，20.7，20.7，20.6。
化合物3的高分辨质谱如图4所示。ESI-HR-MS：calcd.for[M+H]+，594.1908，found594.1919。
将300mg(1.2mmol)化合物4(3，5-二溴苯酚)，682mg(4.8mmol)碘甲烷，828mg(6mmol)碳酸钾，10mg(0.06mmol)碘化钾溶解于50mL乙腈，在氮气保护下95℃回流3h。反应混合物用水和二氯甲烷萃取，干燥，旋转蒸发除去溶剂。通过硅胶色谱柱分离提纯(PE/CH2Cl2，2/1，v/v)，得到棕色液体化合物5(310mg，98.1％)。
化合物5的核磁共振氢谱如图5所示。1H NMR(500MHz，CDCl3，298K)，δ(ppm)：7.10(s，1H)，6.84(s，2H)，3.63(s，3H)。
将化合物5(310mg，1.17mmol)，吡啶-4-硼酸(723mg，5.87mmol)，四三苯基膦钯(136mg，0.12mmol)，碳酸钾(1.62g，11.7mmol)加入100mL舒伦克瓶中，加入50mL 1，4-二氧六环/水(4/1，v/v)的混合溶剂。用液氮，油泵，氮气进行抽换气处理，重复操作三次后，在氮气氛围下85℃反应48h。反应结束后，用旋转蒸发仪除去溶剂，用二氯甲烷和水萃取，用无水硫酸钠干燥并过滤，除去溶剂后得到粗产物，通过硅胶色谱柱分离提纯(CH2Cl2/CH3OH，20/1，v/v)，得到白色固体化合物6(246mg，80.4％)。
化合物6的核磁共振氢谱如图6所示。1H NMR(500MHz，CDCl3，298K)，δ(ppm)：8.69(dd，J＝4.5，1.6Hz，4H)，7.54(dd，J＝4.5，1.6Hz，4H)，7.44(t，J＝1.5Hz，1H)，7.21(d，J＝1.5Hz，2H)，3.94(s，3H)。
将化合物6(500mg，1.9mmol)加入至100mL两颈烧瓶并用30mL二氯甲烷溶解。将烧瓶密封并置于-78℃的低温冷却槽中10min，逐滴加入BBr3(10mL，1.0M in CH2Cl2)，滴加完毕后保持-78℃搅拌10min，然后移至室温处搅拌过夜。反应结束后，用水淬灭反应，用饱和碳酸氢钠溶液中和得到白色固体析出，抽滤悬浊液得白色固体化合物7(254mg，60.3％)。
化合物7的核磁共振氢谱如图7所示。1H NMR(500MHz，DMSO-d6，298K)，δ(ppm)：10.49(s，1H)，9.04(d，J＝5.9Hz，4H)，8.51(d，J＝5.4Hz，4H)，8.04(s，1H)，7.59(s，2H)。
将化合物3(500mg，0.84mmol)，化合物7(209mg，0.84mmol)，碳酸钾(580mg，4.2mmol)，碘化钾(7mg，0.05mmol)溶解于30mL DMF。氮气氛围下50℃搅拌过夜，反应结束后，用油泵除去溶剂，然后硅胶色谱柱分离提纯(CH2Cl2/CH3OH，20/1，v/v)，得到浅黄色油状液体化合物8(128mg，20％)。
化合物8的核磁共振氢谱如图8所示。1H NMR(500MHz，CDCl3，298K)，δ(ppm)：8.67(s，4H)，7.53(d，J＝3.2Hz，4H)，7.41(s，1H)，7.19(s，2H)，6.16(d，J＝3.6Hz，1H)，5.79(d，J＝8.9Hz，1H)，5.29-5.22(m，1H)，5.19(t，J＝9.6Hz，1H)，4.48(td，J＝10.4，3.6Hz，1H)，4.23(dd，J＝12.5，4.0Hz，1H)，4.09-4.01(m，3H)，4.01-3.95(m，1H)，2.13(s，3H)，2.06(s，5H)，2.02(s，6H)，1.86-1.77(m，2H)，1.53(dd，J＝14.2，7.1Hz，2H)，1.47(dt，J＝15.1，7.5Hz，2H)，1.23(d，J＝8.9Hz，10H)。
化合物8的核磁共振碳谱如图9所示。13C NMR(126MHz，CDCl3，298K)，δ(ppm)：172.0，170.7，169.7，168.1，167.5，159.3，149.3，146.9，139.5，120.8，117.1，112.7，89.7，69.6，68.7，67.4，66.5，60.5，49.9，35.5，28.5，28.3，28.3，28.3，28.2，28.1，25.0，24.5，19.9，19.7，19.7，19.5。
化合物8的高分辨质谱如图10所示。ESI-HR-MS：calcd.for[M+H]+，762.3596，found 762.3590。
将化合物8(100mg，0.13mmol)，CH3ONa(14.2mg，0.26mmol)溶于20mL甲醇，氮气氛围下室温搅拌过夜，反应结束后除去溶剂，通过硅胶色谱柱提纯(CH2Cl2/CH3OH，7/1，v/v)，得到浅黄色固体吡啶配体L(39mg，50.1％)。
双吡啶配体L的核磁共振氢谱如图11所示。1H NMR(500MHz，MeOD-d4，298K)，δ(ppm)：8.60(d，J＝5.2Hz，4H)，7.78(d，J＝6.0Hz，4H)，7.64(s，1H)，7.35(s，2H)，5.11(d，J＝3.4Hz，1H)，4.12(t，J＝6.3Hz，2H)，3.89-3.58(m，5H)，3.47-3.36(m，1H)，2.24(t，J＝7.5Hz，2H)，1.84-1.79(m，2H)，1.64-1.58(m，2H)，1.54-1.48(m，2H)，1.33(s，10H)。
双吡啶配体L的核磁共振碳谱如图12所示。13C NMR(126MHz，MeOD-d4，298K)，δ(ppm)：175.3，160.6，149.3，148.7，139.9，122.0，117.7，113.7，91.2，72.1，71.7，71.2，71.2，68.1，61.5，60.8，54.4，35.7，29.3，29.2，29.1，29.0，28.9，25.8，25.6。
双吡啶配体L的高分辨质谱如图13所示。ESI-HR-MS：calcd.for[M+H]+，594.3174，found 594.3175。
步骤2、双铂受体A-1的制备：
Figure BDA0002699012670000081
将化合物10(1.0g，2.73mmol)溶于170mL水和THF的混合溶剂(THF/H2O，10/7，v/v)中。用液氮，油泵，氮气进行无氧化处理，重复三次，在氮气氛围下加入Na2S2O4(3.8g，21.84mmol)，在室温下反应6h。旋转除去溶剂，得到灰白色固体化合物11。
将这灰白色固体，碘甲烷(3.9g，27.32mmol)，K2CO3(1.1g，8.9mmol)溶于60mL丙酮中，在氮气氛围下回流过夜。旋转除去溶剂，残留物用二氯甲烷和水萃取，取有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并除去溶剂。通过硅胶色谱柱提纯(PE/CH2Cl2，2/1，v/v)，得到白色固体化合物12(1.0g，94.2％)。
化合物12的核磁共振氢谱如图14所示。1H NMR(500MHz，CDCl3，298K)，δ(ppm)：8.65(d，J＝1.7Hz，2H)，8.09(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72(d，J＝10.5Hz，2H)，4.07(s，6H)。
将K2PtCl4(2.3g，5.5mmol)溶于20mL水置于1号舒伦克瓶中。将KOH(1.23g，22mmol)溶于21mL H2O/C2H5OH(1/20，v/v)的混合溶剂置于2号舒伦克瓶中。密封后分别用液氮，油泵，氮气进行无氧处理，重复操作二次。用注射器将13mL二乙基膦(20％乙醇溶液)加入到2号舒伦克瓶中，反应片刻，待溶液变澄清后，用油泵，氮气将2号舒伦克瓶中的反应物加入至1号舒伦克瓶中。在氮气氛围下60℃反应3h后，旋转除去溶剂。残余物用60mL甲苯溶解并转移至装有化合物12(1.0g，2.54mmol)的3号舒伦克瓶中，在氮气氛围下95℃反应72h。反应结束后冷却至室温，除去溶剂后用二氯甲烷和水萃取，取有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤，通过硅胶色谱柱提纯(CH2Cl2)，得白色固体化合物13(1.56g，48.9％)。
化合物13的核磁共振氢谱如图15所示。1H NMR(500MHz，CDCl3，298K)，δ(ppm)：8.42(s，2H)，7.67(d，J＝8.3Hz，2H)，7.53(d，J＝8.3Hz，2H)，4.02(s，6H)，1.67-1.57(m，24H)，1.04-0.96(m，36H)。
将化合物13(20mg，15.9μmol)，三氟甲烷磺酸银(24.4mg，95.4μmol)置于8mL样品瓶中，用7mL无水二氯甲烷溶解，避光室温搅拌过夜。反应结束后，过滤取滤液，用氮气流除去溶剂，得到红棕色固体双铂受体A-1(18.4mg，82.9％)。
双铂受体A-1的核磁共振磷谱如图16所示。31P{1H}NMR(202MHz，CDCl3，298K)，δ(ppm)：19.51ppm(s，195Pt satellites，1JPt-P＝2828.8Hz)。
步骤3、两亲性菱形超分子金属大环M的制备
Figure BDA0002699012670000091
将双吡啶配体L(16.2mg，27.2μmol)，双铂受体A-1(38.0mg，27.2μmol)溶于5mL无水甲醇中，50℃下搅拌12h。反应结束后过滤并收集滤液，用氮气流除去溶剂。然后加入少量无水甲醇溶解，加入7mL无水乙醚析出固体，通过离心分离固体，干燥后得到黄色固体两亲性菱形超分子金属大环M(45.25mg，83.5％)。
两亲性菱形超分子金属大环M的核磁共振氢谱如图17所示。1H NMR(500MHz，MeOD-d4，298K)，δ(ppm)：9.05(d，J＝5.9Hz，4H)，8.92(d，J＝5.8Hz，4H)，8.68(s，2H)，8.52(d，J＝6.1Hz，4H)，8.24(d，J＝7.9Hz，8H)，7.96(d，J＝8.2Hz，4H)，7.76(d，J＝3.7Hz，8H)，5.11(d，J＝3.5Hz，1H)，4.27(t，J＝6.2Hz，6H)，4.08(s，12H)，3.90-3.63(m，10H)，3.48(q，J＝7.0Hz，2H)，3.39-3.33(m，2H)，2.28-2.22(m，4H)，1.91(dd，J＝13.6，7.1Hz，4H)，1.53(s，11H)，1.47(s，48H)，1.37(s，20H)，1.26-1.21(m，72H)。
两亲性菱形超分子金属大环M的核磁共振磷谱谱图如图18所示。31P NMR(202MHz，MeOD-d4，298K)，δ(ppm)：13.22ppm(s，195Pt satellites，1JPt-P＝2680.9Hz)。
两亲性菱形超分子金属大环M的飞行时间质谱如图19所示。ESI-TOF-MS：m/z845.77[M-4OTf]4+，1178.04[M-3OTf]3+，1841.58[M-2OTf]2+。
应用例1、M/DOX纳米粒子的制备
称取5mg式(I)所示的两亲性菱形超分子金属大环化合物(1.25mmol)，配制成浓度为2.5×10-4mol/L的水溶液。称取3mg盐酸阿霉素(5.17mmol)溶解于2mL水中，滴加几滴三乙胺将阿霉素中的盐酸中和掉，然后边搅拌边逐滴加入到M的溶液中。滴加完毕后，继续搅拌过夜，使纳米粒子充分包裹阿霉素分子。
第二天将M/DOX溶液放入分子量1000的透析袋中，用透析夹夹住防止泄露，然后放入水中进行透析，将游离的阿霉素除去。透析完毕后对透析袋内的溶液进行冻干，真空干燥，得到紫色干燥粉末4.0mg，为M/DOX纳米粒子。
测试例1、M/DOX细胞吞噬实验
在含有10％胎牛血清(FBS)，1％青霉素和链霉素的改良Eagle培养基(DMEM)中，于37℃、5％二氧化碳的湿润培养箱中培养U87细胞(人神经胶质瘤细胞)。将U87细胞接种到24孔板上生长18h，然后用DOX浓度为5μg/mL的M/DOX纳米粒子处理，培育24h后除去培养基，荧光显微镜图如图20所示，M/DOX纳米粒子培育的细胞内都呈现着荧光，说明M/DOX纳米粒子释放的DOX能被肿瘤细胞摄取从而起到治疗作用，表明所制备的两亲性菱形超分子金属大环在药物载体方面有着一定的应用。

Claims (7)

1.一种如式(I)所示的两亲性菱形超分子金属大环化合物：
Figure FDA0003204730640000011
其中，X为OTfˉ、NO3ˉ、Fˉ、Clˉ、Brˉ或Iˉ。
2.根据权利要求1所述的式(I)所示的两亲性菱形超分子金属大环化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：等摩尔比的双吡啶配体L与双铂受体A溶于醇类溶剂中进行自组装反应，纯化后得到式(I)所示的两亲性菱形超分子金属大环化合物；
Figure FDA0003204730640000012
其中，R1为OTfˉ、NO3ˉ、Fˉ、Clˉ、Brˉ或Iˉ。
3.根据权利要求2所述的式(I)所示的两亲性菱形超分子金属大环化合物的制备方法，其特征在于，所述自组装反应的反应温度为40～60℃，反应时间为8～16h。
4.根据权利要求2所述的式(I)所示的两亲性菱形超分子金属大环化合物的制备方法，其特征在于，所述的纯化具体为：过滤并收集滤液，浓缩后用醇类溶剂复溶，加入醚类溶剂，离心收集固体，所述的固体为两亲性菱形超分子金属大环化合物。
5.根据权利要求1所述的式(I)所示的两亲性菱形超分子金属大环化合物在制备药物载体中的应用，其特征在于，所述的药物为抗肿瘤药物阿霉素。
6.根据权利要求5所述的式(I)所示的两亲性菱形超分子金属大环化合物在制备药物载体中的应用，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：将式(I)所示的两亲性菱形超分子金属大环化合物与水混合，得到载体水溶液；将药物溶解于水中得到药液；
步骤2：将药液滴加到载体水溶液中，搅拌后置入透析袋中，将透析袋放入水中进行透析以除去游离的药物；
步骤3：透析完毕后，取透析袋内的溶液，冻干后得到粉末为负载有药物的两亲性菱形超分子金属大环化合物。
7.根据权利要求6所述的式(I)所示的两亲性菱形超分子金属大环化合物在制备药物载体中的应用，其特征在于，所述的载体水溶液中两亲性菱形超分子金属大环化合物的浓度为1×10-3～1×10-5mol/L；所述的式(I)所示的两亲性菱形超分子金属大环化合物与药物的投料摩尔比为0.5～5.5：1。
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