JPH06206883A - 新規なヘマトポルフィリン類およびｍｒｉ用診断薬 - Google Patents
新規なヘマトポルフィリン類およびｍｒｉ用診断薬Info
- Publication number
- JPH06206883A JPH06206883A JP5018021A JP1802193A JPH06206883A JP H06206883 A JPH06206883 A JP H06206883A JP 5018021 A JP5018021 A JP 5018021A JP 1802193 A JP1802193 A JP 1802193A JP H06206883 A JPH06206883 A JP H06206883A
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- hematoporphyrin
- dimethyl ester
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 新規なヘマトポルフィリン類、その製法及び
そのＭＲＩ用診断薬としての用途を提供する。 【構成】 式（Ｉ） 【化１】 （但し式中、ＲはＨまたはＣＤ3 を表し、ＹはＲがＨの
ときＣＨ3 、ＲがＣＤ3のときＣＨ3 、ＨまたはＮａを
表す。）で示される重水素化されたヘマトポルフィリン
類、該化合物からなるＭＲＩ（磁気共鳴画像）用診断
薬。デューテロヘミンジメチルエステルのアセチル化に
際し、無水酢酸と共に、アセチル化反応に悪影響を及ぼ
さない有機溶媒を併用することからなる上記式（Ｉ）の
化合物の製造方法。 【効果】 該化合物を用いることにより患者に苦痛を与
えることなく、ＭＲＩ装置により動脈硬化部位等の診断
が可能となる。
そのＭＲＩ用診断薬としての用途を提供する。 【構成】 式（Ｉ） 【化１】 （但し式中、ＲはＨまたはＣＤ3 を表し、ＹはＲがＨの
ときＣＨ3 、ＲがＣＤ3のときＣＨ3 、ＨまたはＮａを
表す。）で示される重水素化されたヘマトポルフィリン
類、該化合物からなるＭＲＩ（磁気共鳴画像）用診断
薬。デューテロヘミンジメチルエステルのアセチル化に
際し、無水酢酸と共に、アセチル化反応に悪影響を及ぼ
さない有機溶媒を併用することからなる上記式（Ｉ）の
化合物の製造方法。 【効果】 該化合物を用いることにより患者に苦痛を与
えることなく、ＭＲＩ装置により動脈硬化部位等の診断
が可能となる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、重水素化されたヘマト
ポルフィリン類およびＭＲＩ（磁気共鳴画像）用診断薬
に関する。
ポルフィリン類およびＭＲＩ（磁気共鳴画像）用診断薬
に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、動脈硬化部位等の診断には患者の
血管内にカテーテルを挿入して、内視鏡で観察するなど
の方法がとられており、患者に苦痛を与える結果となっ
ている。最近になってＭＲＩ（磁気共鳴画像）装置によ
る動脈硬化部位等の診断方法が開発されるに至った。し
かし、この方法は血管内を流れる血液の圧力波を画像と
して観察し、血管壁の弾力性を計算して動脈硬化部位を
診断するというもので、診断する医師の経験に頼らざる
を得ない。
血管内にカテーテルを挿入して、内視鏡で観察するなど
の方法がとられており、患者に苦痛を与える結果となっ
ている。最近になってＭＲＩ（磁気共鳴画像）装置によ
る動脈硬化部位等の診断方法が開発されるに至った。し
かし、この方法は血管内を流れる血液の圧力波を画像と
して観察し、血管壁の弾力性を計算して動脈硬化部位を
診断するというもので、診断する医師の経験に頼らざる
を得ない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記したように、ＭＲ
Ｉ装置を利用した動脈硬化部位等の診断は、患者の苦痛
を伴わない有用な方法である。一方、ヘマトポルフィリ
ン類は特異的に動脈硬化部位等に集積するという特性を
持っている。本発明者らは、このようなヘマトポルフィ
リン類に重水素を導入し、この重水素の核磁気共鳴をＭ
ＲＩ装置を用いて画像処理することにより、確実に動脈
硬化部位等を診断するという方法を考案した。本発明の
目的は、このような有用な重水素化されたヘマトポルフ
ィリン類を提供することにある。
Ｉ装置を利用した動脈硬化部位等の診断は、患者の苦痛
を伴わない有用な方法である。一方、ヘマトポルフィリ
ン類は特異的に動脈硬化部位等に集積するという特性を
持っている。本発明者らは、このようなヘマトポルフィ
リン類に重水素を導入し、この重水素の核磁気共鳴をＭ
ＲＩ装置を用いて画像処理することにより、確実に動脈
硬化部位等を診断するという方法を考案した。本発明の
目的は、このような有用な重水素化されたヘマトポルフ
ィリン類を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ＭＲＩ装
置により確実な患部の診断を可能ならしめるべく、鋭意
研究を重ねた結果、この目的によりよく適合し得るヘマ
トポルフィリン類の合成に成功した。本発明の重水素化
されたヘマトポルフィリン類は、式（Ｉ）
置により確実な患部の診断を可能ならしめるべく、鋭意
研究を重ねた結果、この目的によりよく適合し得るヘマ
トポルフィリン類の合成に成功した。本発明の重水素化
されたヘマトポルフィリン類は、式（Ｉ）
【化２】 （但し式中、ＲはＨまたはＣＤ3 を表し、ＹはＲがＨの
ときＣＨ3 、ＲがＣＤ3のときＣＨ3 、ＨまたはＮａを
表す。）で示される。式（Ｉ）で示される化合物は文献
に未記載の新規化合物である。
ときＣＨ3 、ＲがＣＤ3のときＣＨ3 、ＨまたはＮａを
表す。）で示される。式（Ｉ）で示される化合物は文献
に未記載の新規化合物である。
【０００５】式（Ｉ）で示される化合物は、反応自体公
知な方法を組み合わせて合成できるが、次に示す方法が
最も効率良く合成できる。該方法は以下に示すように４
段階の反応工程からなる。
知な方法を組み合わせて合成できるが、次に示す方法が
最も効率良く合成できる。該方法は以下に示すように４
段階の反応工程からなる。
【０００６】１．まずヘミンからデューテロヘミンの合
成は、H. Ficher and H. Orth,“Die Chemie des Pyrro
ls”，Vol. 2, 416, Academische Verlag, Leipzig (19
37)．に記載の方法による。即ち、市販のヘミンをレゾ
ルシノールで脱ビニルすることにより、デューテロヘミ
ンを得る。 ２．次にデューテロヘミンのメチルエステル化は、T. I
nubushi and T. Yonetani,“Methodin Enzymology ”,
ed. by E. Antonini, L. Rossi-Bernardi, Academic Pr
ess, NewYork, Vol.76, 88 (1981)., J. E. Falk, E.
I. B. Dresel, A.Benson and B. C. Knight, Biochem.
J., 63, 97 (1956). 等に記載の方法による。即ち、デ
ューテロヘミンを酸触媒下、メタノール中でエステル化
反応を行い、デューテロヘミンジメチルエステルを得
る。
成は、H. Ficher and H. Orth,“Die Chemie des Pyrro
ls”，Vol. 2, 416, Academische Verlag, Leipzig (19
37)．に記載の方法による。即ち、市販のヘミンをレゾ
ルシノールで脱ビニルすることにより、デューテロヘミ
ンを得る。 ２．次にデューテロヘミンのメチルエステル化は、T. I
nubushi and T. Yonetani,“Methodin Enzymology ”,
ed. by E. Antonini, L. Rossi-Bernardi, Academic Pr
ess, NewYork, Vol.76, 88 (1981)., J. E. Falk, E.
I. B. Dresel, A.Benson and B. C. Knight, Biochem.
J., 63, 97 (1956). 等に記載の方法による。即ち、デ
ューテロヘミンを酸触媒下、メタノール中でエステル化
反応を行い、デューテロヘミンジメチルエステルを得
る。
【０００７】３．次に２，４−ジアセチルデューテロポ
ルフィリンジメチルエステル−ｄ6の合成である。ジア
セチル化物を得る方法としては、H. Ficher and K. Zei
le,Liebigs Ann.,468, 98 (1929),. H. Ficher and H.
Orth,“Die Chemie des Pyrrols”，Vol. 2, 416, Acad
emische Verlag, Leipzig (1937) ．等の文献に示され
ている方法がある。
ルフィリンジメチルエステル−ｄ6の合成である。ジア
セチル化物を得る方法としては、H. Ficher and K. Zei
le,Liebigs Ann.,468, 98 (1929),. H. Ficher and H.
Orth,“Die Chemie des Pyrrols”，Vol. 2, 416, Acad
emische Verlag, Leipzig (1937) ．等の文献に示され
ている方法がある。
【０００８】脱鉄の方法としては、V. G. Ramsey, Bioc
hem. Prep., 3, 39 (1953)., J. E.Falk,“Porphyrins
and Metalloporphyrins”, 130, Elsevier Publishing
Co., Amsterdam (1964). 等の文献に示されている方法
がある。本発明者らは次に示す方法によった。２で得ら
れるデューテロヘミンジメチルエステルをアセチル化に
悪影響を与えない溶媒中、無水酢酸−ｄ6 と触媒に無水
塩化第二スズを用いて、ジアセチル化を行う。次いで、
反応溶液中に２価の鉄を含む塩類と強酸を添加し、脱鉄
を行い、２，４−ジアセチルデューテロポルフィリンジ
メチルエステル−ｄ6 を得る。２価の鉄を含む塩類は、
塩化第一鉄、硫酸第一鉄、酢酸第一鉄、蓚酸第一鉄、硫
酸第一鉄アンモニウムなどがあり、強酸としては、ハロ
ゲン化水素酸、硫酸、硝酸などがあり、これらは各々一
種のみまたは二種以上を組み合わせて使用できる。
hem. Prep., 3, 39 (1953)., J. E.Falk,“Porphyrins
and Metalloporphyrins”, 130, Elsevier Publishing
Co., Amsterdam (1964). 等の文献に示されている方法
がある。本発明者らは次に示す方法によった。２で得ら
れるデューテロヘミンジメチルエステルをアセチル化に
悪影響を与えない溶媒中、無水酢酸−ｄ6 と触媒に無水
塩化第二スズを用いて、ジアセチル化を行う。次いで、
反応溶液中に２価の鉄を含む塩類と強酸を添加し、脱鉄
を行い、２，４−ジアセチルデューテロポルフィリンジ
メチルエステル−ｄ6 を得る。２価の鉄を含む塩類は、
塩化第一鉄、硫酸第一鉄、酢酸第一鉄、蓚酸第一鉄、硫
酸第一鉄アンモニウムなどがあり、強酸としては、ハロ
ゲン化水素酸、硫酸、硝酸などがあり、これらは各々一
種のみまたは二種以上を組み合わせて使用できる。
【０００９】ここで、ジアセチル化をジメチルエステル
化物を用いてアセチル化に悪影響を及ぼさない溶媒中で
行うことにより、無水酢酸の使用量を従来より大幅に減
らすことができる。アセチル化に悪影響を及ぼさない溶
媒には、クロロホルム、四塩化炭素、二硫化炭素、ベン
ゼン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドなどがあり、これらは一種のみまたは二種以
上を組み合わせて使用できる。例えば通常、反応の溶媒
として用いられる．アルコール類は無水酢酸と反応し
てしまうので、また．エーテル類は触媒と錯体を形成
し触媒機能を阻害するので、使用を避ける。
化物を用いてアセチル化に悪影響を及ぼさない溶媒中で
行うことにより、無水酢酸の使用量を従来より大幅に減
らすことができる。アセチル化に悪影響を及ぼさない溶
媒には、クロロホルム、四塩化炭素、二硫化炭素、ベン
ゼン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドなどがあり、これらは一種のみまたは二種以
上を組み合わせて使用できる。例えば通常、反応の溶媒
として用いられる．アルコール類は無水酢酸と反応し
てしまうので、また．エーテル類は触媒と錯体を形成
し触媒機能を阻害するので、使用を避ける。
【００１０】また、従来デューテロヘミンから２，４−
ジアセチルデューテロポルフィリンジメチルエステル−
ｄ6 を得るためには、デューテロヘミンを原料として、
２，４−ジアセチルデューテロヘミン → ２，４−ジ
アセチルデューテロポルフィリンジメチルエステル →
２，４−ジアセチルデューテロヘミンジメチルエステ
ル → ２，４−ジアセチルデューテロヘミンジメチル
エステル−ｄ6 を経る４工程を要していたのに対して
（O. Oster, G. W. Neireiter, A. Olouse and F. R.
N. Gurd, J. Biol. Chem., 250, 7990 (1975). ）、本
発明の方法はデューテロヘミンからデューテロヘミンジ
メチルエステルを経る２工程でしかもジアセチル化と脱
鉄を１工程で行うことができる簡便かつ経済的な方法で
ある。
ジアセチルデューテロポルフィリンジメチルエステル−
ｄ6 を得るためには、デューテロヘミンを原料として、
２，４−ジアセチルデューテロヘミン → ２，４−ジ
アセチルデューテロポルフィリンジメチルエステル →
２，４−ジアセチルデューテロヘミンジメチルエステ
ル → ２，４−ジアセチルデューテロヘミンジメチル
エステル−ｄ6 を経る４工程を要していたのに対して
（O. Oster, G. W. Neireiter, A. Olouse and F. R.
N. Gurd, J. Biol. Chem., 250, 7990 (1975). ）、本
発明の方法はデューテロヘミンからデューテロヘミンジ
メチルエステルを経る２工程でしかもジアセチル化と脱
鉄を１工程で行うことができる簡便かつ経済的な方法で
ある。
【００１１】４．（１）次に２，４−ジアセチルデュー
テロポルフィリンジメチルエステル−ｄ6 をＮａＢＤ4
を用いて還元し、ヘマトポルフィリンジメチルエステル
−ｄ8 （上記式（Ｉ）で置換基ＲがＨである化合物）を
得る。 （２）次に該ヘマトポルフィリンジメチルエステル−ｄ
8 にメタノール−ｄ4を用い、三ふっ化ほう素を触媒と
してメチルエーテル化反応を行い、ヘマトポルフィリン
ジメチルエーテルジメチルエステル−ｄ14（上記式
（Ｉ）で置換基ＲがＣＤ3 、ＹがＣＨ3 である化合物）
を得る。
テロポルフィリンジメチルエステル−ｄ6 をＮａＢＤ4
を用いて還元し、ヘマトポルフィリンジメチルエステル
−ｄ8 （上記式（Ｉ）で置換基ＲがＨである化合物）を
得る。 （２）次に該ヘマトポルフィリンジメチルエステル−ｄ
8 にメタノール−ｄ4を用い、三ふっ化ほう素を触媒と
してメチルエーテル化反応を行い、ヘマトポルフィリン
ジメチルエーテルジメチルエステル−ｄ14（上記式
（Ｉ）で置換基ＲがＣＤ3 、ＹがＣＨ3 である化合物）
を得る。
【００１２】（３）次に該ヘマトポルフィリンジメチル
エーテルジメチルエステル−ｄ14をアルカリ加水分解し
て、ヘマトポルフィリンジメチルエーテル−ｄ14（上記
式（Ｉ）で置換基ＲがＣＤ3 、ＹがＨである化合物）を
得る。 （４）さらに、該ヘマトポルフィリンジメチルエーテル
−ｄ14を等量の水酸化ナトリウムで中和することによ
り、ヘマトポルフィリンジメチルエーテル−ｄ14のナト
リウム塩（上記式（Ｉ）で置換基ＲがＣＤ3 、ＹがＮａ
である化合物）を得る。
エーテルジメチルエステル−ｄ14をアルカリ加水分解し
て、ヘマトポルフィリンジメチルエーテル−ｄ14（上記
式（Ｉ）で置換基ＲがＣＤ3 、ＹがＨである化合物）を
得る。 （４）さらに、該ヘマトポルフィリンジメチルエーテル
−ｄ14を等量の水酸化ナトリウムで中和することによ
り、ヘマトポルフィリンジメチルエーテル−ｄ14のナト
リウム塩（上記式（Ｉ）で置換基ＲがＣＤ3 、ＹがＮａ
である化合物）を得る。
【００１３】本発明の上記式（Ｉ）で示される化合物
は、常温常圧で暗赤色の固体である。その可視スペクト
ルにはポルフィリンに特徴的なソーレ帯およびＱ帯があ
る。ヘマトポルフィリンジメチルエステル−ｄ8 （図
１）、ヘマトポルフィリンジメチルエーテルジメチルエ
ステル−ｄ14（図３）およびヘマトポルフィリンジメチ
ルエーテル−ｄ14（図５）の 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルに
は、それぞれポルフィン環（10〜10.6ppm 付近）、カル
ボキシル基のα−位（2.2ppm付近）およびβ−位（4.4p
pm）のプロトンのピークがある。重水素化されていない
もの（図２、図４、図６）と比較すると、ヒドロキシル
基またはメチルエーテル基の付け根のメチンのプロトン
のピーク（６ppm 付近）が消失している。また、メチル
エーテル基のメチルのピーク（3.6ppm）も消失してい
る。ヘマトポルフィリンジメチルエーテル−ｄ14のナト
リウム塩のＩＲスペクトル（図７）には、1660cm-1にカ
ルボキシル基の吸収がある。重水素化されていないもの
（図８）と比較すると、2200〜2000cm-1に重水素化を示
す吸収がある。
は、常温常圧で暗赤色の固体である。その可視スペクト
ルにはポルフィリンに特徴的なソーレ帯およびＱ帯があ
る。ヘマトポルフィリンジメチルエステル−ｄ8 （図
１）、ヘマトポルフィリンジメチルエーテルジメチルエ
ステル−ｄ14（図３）およびヘマトポルフィリンジメチ
ルエーテル−ｄ14（図５）の 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルに
は、それぞれポルフィン環（10〜10.6ppm 付近）、カル
ボキシル基のα−位（2.2ppm付近）およびβ−位（4.4p
pm）のプロトンのピークがある。重水素化されていない
もの（図２、図４、図６）と比較すると、ヒドロキシル
基またはメチルエーテル基の付け根のメチンのプロトン
のピーク（６ppm 付近）が消失している。また、メチル
エーテル基のメチルのピーク（3.6ppm）も消失してい
る。ヘマトポルフィリンジメチルエーテル−ｄ14のナト
リウム塩のＩＲスペクトル（図７）には、1660cm-1にカ
ルボキシル基の吸収がある。重水素化されていないもの
（図８）と比較すると、2200〜2000cm-1に重水素化を示
す吸収がある。
【００１４】
【実施例】以下、実施例によって本発明を詳細に説明す
る。式（Ｉ）で示される化合物の製造方法は、実施例に
示した方法に限定されるものではない。
る。式（Ｉ）で示される化合物の製造方法は、実施例に
示した方法に限定されるものではない。
【００１５】実施例１ 上記式（Ｉ）で示される化合物の製造法 １．ヘミン 5.0ｇとレゾルシノール15.0ｇを 190〜 200
℃で15分間攪拌した。冷却後ジエチルエーテル50mlで４
回洗浄し、固体にピリジン37.5mlとクロロホルム50mlを
加えてろ過した。ろ液に酢酸 470mlと濃塩酸 4.7mlを加
え、還流するまで加温した後室温で一晩攪拌した。ろ過
し、固体を50％酢酸、水、エタノール、ジエチルエーテ
ルの順で各 100mlを用いてかけ洗浄した。真空乾燥して
デューテロヘミン2.52ｇ（収率55％）を得た。 ２．デューテロヘミン 2.0ｇを５％硫酸−メタノール溶
液80ml中、室温下一晩攪拌した。反応溶液に水を加えて
ジクロロメタンで抽出した。有機層を酢酸ナトリウム水
溶液、次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて
乾燥した。溶媒留去後真空乾燥し、デューテロヘミンジ
メチルエステル2.04ｇ（収率97％）を得た。
℃で15分間攪拌した。冷却後ジエチルエーテル50mlで４
回洗浄し、固体にピリジン37.5mlとクロロホルム50mlを
加えてろ過した。ろ液に酢酸 470mlと濃塩酸 4.7mlを加
え、還流するまで加温した後室温で一晩攪拌した。ろ過
し、固体を50％酢酸、水、エタノール、ジエチルエーテ
ルの順で各 100mlを用いてかけ洗浄した。真空乾燥して
デューテロヘミン2.52ｇ（収率55％）を得た。 ２．デューテロヘミン 2.0ｇを５％硫酸−メタノール溶
液80ml中、室温下一晩攪拌した。反応溶液に水を加えて
ジクロロメタンで抽出した。有機層を酢酸ナトリウム水
溶液、次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて
乾燥した。溶媒留去後真空乾燥し、デューテロヘミンジ
メチルエステル2.04ｇ（収率97％）を得た。
【００１６】３．デューテロヘミンジメチルエステル
2.0ｇ、無水酢酸−ｄ6 1.45ｇと無水塩化第二スズ1.82m
lを乾燥クロロホルム 100ml中、還流下６時間攪拌し
た。冷却後この反応溶液に、無水塩化第一鉄 2.0ｇと５
％臭化水素−酢酸溶液 100mlを加えて、室温下20分間攪
拌した。反応溶液に水を加えてジクロロメタンで抽出し
た。有機層を酢酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジク
ロロメタン−アセトン（30：１）で溶出させて、２，４
−ジアセチルデューテロポルフィリンジメチルエステル
−ｄ6 1.36ｇ（収率68％）を得た。
2.0ｇ、無水酢酸−ｄ6 1.45ｇと無水塩化第二スズ1.82m
lを乾燥クロロホルム 100ml中、還流下６時間攪拌し
た。冷却後この反応溶液に、無水塩化第一鉄 2.0ｇと５
％臭化水素−酢酸溶液 100mlを加えて、室温下20分間攪
拌した。反応溶液に水を加えてジクロロメタンで抽出し
た。有機層を酢酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジク
ロロメタン−アセトン（30：１）で溶出させて、２，４
−ジアセチルデューテロポルフィリンジメチルエステル
−ｄ6 1.36ｇ（収率68％）を得た。
【００１７】４．（１）２，４−ジアセチルデューテロ
ポルフィリンジメチルエステル−ｄ6 1.35ｇをジクロロ
メタン−メタノール（２：１）45mlに溶解し、氷浴下で
水素化ほう素ナトリウム−ｄ4 256mgを加えて 1.5時間
攪拌した。反応溶液に水を加えてジクロロメタンで抽出
した。有機層を酢酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジク
ロロメタン−アセトン（20：１〜５：１）で溶出させ
て、ヘマトポルフィリンジメチルエステル−ｄ8 1.23ｇ
（収率90％）を得た。 （２）ヘマトポルフィリンジメチルエステル−ｄ8 1.23
ｇにメタノール−ｄ410mlを加え、さらに98％三ふっ化
ほう素ジエチルエーテル錯体 0.5mlを加えて還流下６時
間攪拌した。反応溶液に水を加えた後ｐＨを４付近に調
整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗後、無
水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒留去後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタ
ン−アセトン（ 100：１〜40：１）で溶出させて、ヘマ
トポルフィリンジメチルエーテルジメチルエステル−ｄ
14 1.06 ｇ（収率82％）を得た。 （３）ヘマトポルフィリンジメチルエーテルジメチルエ
ステル−ｄ14 1.06 ｇに１％水酸化カリウム−メタノー
ル溶液 100mlを加えて、還流下30分間攪拌した。反応溶
液に水を加え、さらにｐＨを３〜４に調整して析出した
固体をろ過した。真空乾燥し、ヘマトポルフィリンジメ
チルエーテル−ｄ140.95ｇ（収率96％）を得た。 （４）ヘマトポルフィリンジメチルエーテル−ｄ14に等
量の水酸化ナトリウム−メタノール溶液を加えた後、溶
媒を留去し、真空乾燥して定量的にヘマトポルフィリン
ジメチルエーテル−ｄ14のナトリウム塩を得た。
ポルフィリンジメチルエステル−ｄ6 1.35ｇをジクロロ
メタン−メタノール（２：１）45mlに溶解し、氷浴下で
水素化ほう素ナトリウム−ｄ4 256mgを加えて 1.5時間
攪拌した。反応溶液に水を加えてジクロロメタンで抽出
した。有機層を酢酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジク
ロロメタン−アセトン（20：１〜５：１）で溶出させ
て、ヘマトポルフィリンジメチルエステル−ｄ8 1.23ｇ
（収率90％）を得た。 （２）ヘマトポルフィリンジメチルエステル−ｄ8 1.23
ｇにメタノール−ｄ410mlを加え、さらに98％三ふっ化
ほう素ジエチルエーテル錯体 0.5mlを加えて還流下６時
間攪拌した。反応溶液に水を加えた後ｐＨを４付近に調
整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗後、無
水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒留去後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタ
ン−アセトン（ 100：１〜40：１）で溶出させて、ヘマ
トポルフィリンジメチルエーテルジメチルエステル−ｄ
14 1.06 ｇ（収率82％）を得た。 （３）ヘマトポルフィリンジメチルエーテルジメチルエ
ステル−ｄ14 1.06 ｇに１％水酸化カリウム−メタノー
ル溶液 100mlを加えて、還流下30分間攪拌した。反応溶
液に水を加え、さらにｐＨを３〜４に調整して析出した
固体をろ過した。真空乾燥し、ヘマトポルフィリンジメ
チルエーテル−ｄ140.95ｇ（収率96％）を得た。 （４）ヘマトポルフィリンジメチルエーテル−ｄ14に等
量の水酸化ナトリウム−メタノール溶液を加えた後、溶
媒を留去し、真空乾燥して定量的にヘマトポルフィリン
ジメチルエーテル−ｄ14のナトリウム塩を得た。
【００１８】比較例 実施例１の工程３で合成した２，４−ジアセチルデュー
テロポルフィリンジメチルエステル−ｄ6 の別途合成
法。 １．デューテロヘミン1.11ｇと無水酢酸27.6ｇの混合物
に氷浴下で無水塩化第二スズ6.54ｇを加え、15分間攪拌
した。飽和食塩水 140mlを加えてさらに３時間攪拌し
た。固体をろ過、水洗、真空乾燥して２，４−ジアセチ
ルデューテロヘミン1.50ｇを得た。 ２．上記工程１で得た２，４−ジアセチルデューテロヘ
ミン1.50ｇと還元鉄1.50ｇを蟻酸 150ml中で還流下１時
間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を水酸化ナトリ
ウム水溶液で中和し、ろ過した。固体を水洗し、真空乾
燥して２，４−ジアセチルデューテロポルフィリン0.99
ｇを得た。 ３．工程２で得た２，４−ジアセチルデューテロポルフ
ィリン0.99ｇを５％硫酸−メタノール溶液に加えて、一
晩攪拌した。反応溶液に水を加えてジクロロメタンで抽
出した。有機層を酢酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジク
ロロメタン−アセトン（30：１）で溶出させて、２，４
−ジアセチルデューテロポルフィリンジメチルエステル
0.50ｇを得た。収率はデューテロヘミンから48％であっ
た（実施例１においては、デューテロヘミンから66％で
あった）。工程１において無水酢酸の代わりに無水酢酸
−ｄ6 を用いれば、２，４−ジアセチルデューテロポル
フィリンジメチルエステル−ｄ6 が合成できる。
テロポルフィリンジメチルエステル−ｄ6 の別途合成
法。 １．デューテロヘミン1.11ｇと無水酢酸27.6ｇの混合物
に氷浴下で無水塩化第二スズ6.54ｇを加え、15分間攪拌
した。飽和食塩水 140mlを加えてさらに３時間攪拌し
た。固体をろ過、水洗、真空乾燥して２，４−ジアセチ
ルデューテロヘミン1.50ｇを得た。 ２．上記工程１で得た２，４−ジアセチルデューテロヘ
ミン1.50ｇと還元鉄1.50ｇを蟻酸 150ml中で還流下１時
間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を水酸化ナトリ
ウム水溶液で中和し、ろ過した。固体を水洗し、真空乾
燥して２，４−ジアセチルデューテロポルフィリン0.99
ｇを得た。 ３．工程２で得た２，４−ジアセチルデューテロポルフ
ィリン0.99ｇを５％硫酸−メタノール溶液に加えて、一
晩攪拌した。反応溶液に水を加えてジクロロメタンで抽
出した。有機層を酢酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジク
ロロメタン−アセトン（30：１）で溶出させて、２，４
−ジアセチルデューテロポルフィリンジメチルエステル
0.50ｇを得た。収率はデューテロヘミンから48％であっ
た（実施例１においては、デューテロヘミンから66％で
あった）。工程１において無水酢酸の代わりに無水酢酸
−ｄ6 を用いれば、２，４−ジアセチルデューテロポル
フィリンジメチルエステル−ｄ6 が合成できる。
【００１９】実施例２ 上記式（Ｉ）で示されるヘマトポルフィリンジメチルエ
ーテル−ｄ14からなる造影効果 ａ）公知の方法により育成した、高コレステロール血症
のラット（甲種）を10匹（平均値として、血清コレステ
ロール 480mg／dl、トリグリセリド 309mg／dl、リン脂
質 293mg／dl）、正常のラット（乙種）を10匹（平均値
として、血清コレステロール32mg／dl、トリグリセリド
49mg／dl、リン脂質71mg／dl）準備した。 ｂ）甲種と乙種のラットそれぞれに、実施例１で合成し
たヘマトポルフィリンジメチルエーテル−ｄ14を体重１
kgあたり 5.0mgの割で血管内に投与した。投与１時間
後、各々のラットの大腿部の大動脈に内視鏡を挿入し、
Yasunakaらの方法（Lasers in the Life Science, 4, 5
3 （1992）．）に準拠して観察を行った。その結果、乙
種のラットの動脈中には該ヘマトポルフィリンジメチル
エーテル−ｄ14は残存していなかったが、甲種のラット
の動脈硬化部位には、該ヘマトポルフィリンジメチルエ
ーテル−ｄ14の存在が確認された。 ｃ）その後、上記のラットをＭＲＩ装置の磁場内に伏臥
固定し、大腿部の動脈部周辺のＭＲＩの測定を行った。
その結果、乙種のラットの動脈中には、動脈硬化の造影
が認められず、該ヘマトポルフィリンジメチルエーテル
−ｄ14は残存していないことが確認された。これに対し
甲種のラットにおいては、ｂ）で確認された同じ部位に
動脈硬化の造影が認められ、該ヘマトポルフィリンジメ
チルエーテル−ｄ14の存在が確認された。故に、この結
果から、該ヘマトポルフィリンジメチルエーテル−ｄ14
の動脈硬化部位への親和性、結合性が確認された。
ーテル−ｄ14からなる造影効果 ａ）公知の方法により育成した、高コレステロール血症
のラット（甲種）を10匹（平均値として、血清コレステ
ロール 480mg／dl、トリグリセリド 309mg／dl、リン脂
質 293mg／dl）、正常のラット（乙種）を10匹（平均値
として、血清コレステロール32mg／dl、トリグリセリド
49mg／dl、リン脂質71mg／dl）準備した。 ｂ）甲種と乙種のラットそれぞれに、実施例１で合成し
たヘマトポルフィリンジメチルエーテル−ｄ14を体重１
kgあたり 5.0mgの割で血管内に投与した。投与１時間
後、各々のラットの大腿部の大動脈に内視鏡を挿入し、
Yasunakaらの方法（Lasers in the Life Science, 4, 5
3 （1992）．）に準拠して観察を行った。その結果、乙
種のラットの動脈中には該ヘマトポルフィリンジメチル
エーテル−ｄ14は残存していなかったが、甲種のラット
の動脈硬化部位には、該ヘマトポルフィリンジメチルエ
ーテル−ｄ14の存在が確認された。 ｃ）その後、上記のラットをＭＲＩ装置の磁場内に伏臥
固定し、大腿部の動脈部周辺のＭＲＩの測定を行った。
その結果、乙種のラットの動脈中には、動脈硬化の造影
が認められず、該ヘマトポルフィリンジメチルエーテル
−ｄ14は残存していないことが確認された。これに対し
甲種のラットにおいては、ｂ）で確認された同じ部位に
動脈硬化の造影が認められ、該ヘマトポルフィリンジメ
チルエーテル−ｄ14の存在が確認された。故に、この結
果から、該ヘマトポルフィリンジメチルエーテル−ｄ14
の動脈硬化部位への親和性、結合性が確認された。
【００２０】
１．式（Ｉ）で示される新規な化合物である重水素化さ
れたヘマトポルフィリン類を用いることにより、ＭＲＩ
法による診断に際し、従来法と比較して簡便かつ安全に
動脈硬化部位等の患部の診断が可能になった。 ２．該ヘマトポルフィリン類の合成過程において、従来
の方法（比較例）より高価な無水酢酸−ｄ6 を20分の１
以下に低減させることができ、また収率も向上し、経済
的な合成法が得られた。 ３．デューテロヘミンから２，４−ジアセチルデューテ
ロポルフィリンジメチルエステルの合成において、従来
法の４工程から２工程に低減させることができ、簡便な
合成法が得られた。
れたヘマトポルフィリン類を用いることにより、ＭＲＩ
法による診断に際し、従来法と比較して簡便かつ安全に
動脈硬化部位等の患部の診断が可能になった。 ２．該ヘマトポルフィリン類の合成過程において、従来
の方法（比較例）より高価な無水酢酸−ｄ6 を20分の１
以下に低減させることができ、また収率も向上し、経済
的な合成法が得られた。 ３．デューテロヘミンから２，４−ジアセチルデューテ
ロポルフィリンジメチルエステルの合成において、従来
法の４工程から２工程に低減させることができ、簡便な
合成法が得られた。
【図１】実施例１で得られたヘマトポルフィリンジメチ
ルエステル−ｄ8 の 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのチャート
である。
ルエステル−ｄ8 の 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのチャート
である。
【図２】ヘマトポルフィリンジメチルエステルの 1Ｈ−
ＮＭＲスペクトルのチャートである。
ＮＭＲスペクトルのチャートである。
【図３】実施例１で得られたヘマトポルフィリンジメチ
ルエーテルジメチルエステル−ｄ14の 1Ｈ−ＮＭＲスペ
クトルのチャートである。
ルエーテルジメチルエステル−ｄ14の 1Ｈ−ＮＭＲスペ
クトルのチャートである。
【図４】ヘマトポルフィリンジメチルエーテルジメチル
エステルの 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのチャートである。
エステルの 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのチャートである。
【図５】実施例１で得られたヘマトポルフィリンジメチ
ルエーテル−ｄ14の 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのチャート
である。
ルエーテル−ｄ14の 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのチャート
である。
【図６】ヘマトポルフィリンジメチルエーテルの 1Ｈ−
ＮＭＲスペクトルのチャートである。
ＮＭＲスペクトルのチャートである。
【図７】実施例１で得られたヘマトポルフィリンジメチ
ルエーテル−ｄ14のナトリウム塩のＩＲスペクトルのチ
ャートである。
ルエーテル−ｄ14のナトリウム塩のＩＲスペクトルのチ
ャートである。
【図８】ヘマトポルフィリンジメチルエーテルのナトリ
ウム塩のＩＲスペクトルのチャートである。
ウム塩のＩＲスペクトルのチャートである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小西 聡 神奈川県藤沢市亀井野１−21−23 (72)発明者 山崎 徹 神奈川県横浜市戸塚区上倉田町259 (72)発明者 松平 多江子 東京都港区三田４−15−29
Claims (5)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （但し式中、ＲはＨまたはＣＤ3 を表し、ＹはＲがＨの
ときＣＨ3 、ＲがＣＤ3のときＣＨ3 、ＨまたはＮａを
表す。）で示される重水素化されたヘマトポルフィリン
類。 - 【請求項２】 重水素化試薬として無水酢酸−ｄ6 、水
素化ほう素ナトリウム−ｄ4 、メタノール−ｄ4 を用い
ることを特徴とする請求項１に示す化合物（Ｉ）の製造
方法。 - 【請求項３】 デューテロヘミンジメチルエステルのア
セチル化に際し、無水酢酸と共に、アセチル化反応に悪
影響を及ぼさない有機溶媒を併用することを特徴とする
請求項１に示す化合物（Ｉ）の製造方法。 - 【請求項４】 アセチル化反応溶液に２価の鉄を含む塩
類と強酸を加えて、アセチル化反応と脱鉄反応を１工程
で行うことを特徴とする請求項１に示す化合物（Ｉ）の
製造方法。 - 【請求項５】 請求項１に示す化合物（Ｉ）からなるＭ
ＲＩ（磁気共鳴画像）用診断薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP01802193A JP3564640B2 (ja) | 1993-01-09 | 1993-01-09 | 新規なヘマトポルフィリン類およびｍｒｉ用診断薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP01802193A JP3564640B2 (ja) | 1993-01-09 | 1993-01-09 | 新規なヘマトポルフィリン類およびｍｒｉ用診断薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06206883A true JPH06206883A (ja) | 1994-07-26 |
| JP3564640B2 JP3564640B2 (ja) | 2004-09-15 |
Family
ID=11960018
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP01802193A Expired - Fee Related JP3564640B2 (ja) | 1993-01-09 | 1993-01-09 | 新規なヘマトポルフィリン類およびｍｒｉ用診断薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3564640B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0845457A1 (en) * | 1995-07-12 | 1998-06-03 | Mitsubishi Chemical Corporation | 2,2-dideutero-5-aminolevulinic acid |
| WO2015025947A1 (ja) * | 2013-08-23 | 2015-02-26 | 国立大学法人大阪大学 | 磁気共鳴造影剤 |
| CN104478990A (zh) * | 2014-11-15 | 2015-04-01 | 吉林大学 | 一种次血红素二肽及其制备方法和用途 |
-
1993
- 1993-01-09 JP JP01802193A patent/JP3564640B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0845457A1 (en) * | 1995-07-12 | 1998-06-03 | Mitsubishi Chemical Corporation | 2,2-dideutero-5-aminolevulinic acid |
| EP0845457A4 (en) * | 1995-07-12 | 1998-10-07 | Mitsubishi Chem Corp | 2,2-DIDEUTERO-5-AMINOLEVULINIC ACID |
| US5945564A (en) * | 1995-07-12 | 1999-08-31 | Mitsubishi Chemical Corporation | 2,2-dideutero-5-aminolevulinic acid |
| WO2015025947A1 (ja) * | 2013-08-23 | 2015-02-26 | 国立大学法人大阪大学 | 磁気共鳴造影剤 |
| CN104478990A (zh) * | 2014-11-15 | 2015-04-01 | 吉林大学 | 一种次血红素二肽及其制备方法和用途 |
| CN104478990B (zh) * | 2014-11-15 | 2017-08-29 | 吉林大学 | 一种次血红素二肽及其制备方法和用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3564640B2 (ja) | 2004-09-15 |
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