JPS62246580A - ポルフイリン誘導体 - Google Patents
ポルフイリン誘導体Info
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- JPS62246580A JPS62246580A JP8879986A JP8879986A JPS62246580A JP S62246580 A JPS62246580 A JP S62246580A JP 8879986 A JP8879986 A JP 8879986A JP 8879986 A JP8879986 A JP 8879986A JP S62246580 A JPS62246580 A JP S62246580A
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Landscapes
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は癌の診断、治療等に用いうる新規なポルフィリ
ン誘導体ならびに該誘導体の本組織内における分布の測
定方法に関するものである。
ン誘導体ならびに該誘導体の本組織内における分布の測
定方法に関するものである。
（従来の技術）
最近、癌細胞との親和性及び光増感作用を有するポルフ
ィリン誘導体は、レーザー光の照射と組み合わせる事に
より、癌の診断や治療に成果をあげてきている［ Ｔ、
Ｊ、 Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ 、“Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ
Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎ
ｔ ｏｆ Ｔｕｍｏｒｓ”７５〜７８頁（１９８４）］
。これには主としてヘマトポルフィリン（以下ＨＰと略
す。）或いはへマドポルフィリン誘導体（以下ＨＰＤと
略す。）が盛んに用いられているが、前者は純粋なもの
を得る事がむつかしく〔几、に、ＤｉＮｅｌｌｏら、“
Ｔｈｅ Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｄ’１巻、２９７〜２９８
頁（１９７８）：）、後者は前者をアセチル化した後に
アルカリ及び酸で処理したもので、数十種類ものポルフ
ィリン誘導体の混合物であり、臨床に応用する場合に大
きな問題となっている。
ィリン誘導体は、レーザー光の照射と組み合わせる事に
より、癌の診断や治療に成果をあげてきている［ Ｔ、
Ｊ、 Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ 、“Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ
Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎ
ｔ ｏｆ Ｔｕｍｏｒｓ”７５〜７８頁（１９８４）］
。これには主としてヘマトポルフィリン（以下ＨＰと略
す。）或いはへマドポルフィリン誘導体（以下ＨＰＤと
略す。）が盛んに用いられているが、前者は純粋なもの
を得る事がむつかしく〔几、に、ＤｉＮｅｌｌｏら、“
Ｔｈｅ Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｄ’１巻、２９７〜２９８
頁（１９７８）：）、後者は前者をアセチル化した後に
アルカリ及び酸で処理したもので、数十種類ものポルフ
ィリン誘導体の混合物であり、臨床に応用する場合に大
きな問題となっている。
また、蛍光によるこれら化合物の測定は生体の組織表面
から数αの深さくらいまでの癌の診断には有効であるが
深部の組織における癌の診断はむつかしい。
から数αの深さくらいまでの癌の診断には有効であるが
深部の組織における癌の診断はむつかしい。
（発明が解決しようとする問題点）
現在、癌の診断並びに治療に利用が試みられているＨＰ
Ｄは前述の通り数十種類の混合物としてしか得られず、
またＨＰも純粋なものを得る事がむつかしい。それで、
その構成成分も構造の確認されていないものが多い。従
って、臨床に用いるにあたり、毒性発現の見極め及び一
定の品質確保の面で大きな支障となっている。また、こ
れら化合物を用いる深部の組織に対する癌の診断はむっ
かしい。そこで、純粋なポルフィリン誘導体であって光
増感作用と癌細胞に対する親和性を併せて持ち、なお深
部の組織においても特有のシグナルを測定しつる化合物
を得ることが重要な課題である。
Ｄは前述の通り数十種類の混合物としてしか得られず、
またＨＰも純粋なものを得る事がむつかしい。それで、
その構成成分も構造の確認されていないものが多い。従
って、臨床に用いるにあたり、毒性発現の見極め及び一
定の品質確保の面で大きな支障となっている。また、こ
れら化合物を用いる深部の組織に対する癌の診断はむっ
かしい。そこで、純粋なポルフィリン誘導体であって光
増感作用と癌細胞に対する親和性を併せて持ち、なお深
部の組織においても特有のシグナルを測定しつる化合物
を得ることが重要な課題である。
（問題を解決するための手段）
本発明者らは側鎖に水素原子をフッ素原子で置換シたア
ルキル基をエーテル結合させたポルフィリン誘導体を合
成することにより、光増感作用及び癌細胞との親和性を
有し、なおかつ深部の組織においても特有のフッ素のシ
グナルを測定しうる含フツ素ポルフィリン誘導体を得る
ことに成功し、本発明に到達するに至った。
ルキル基をエーテル結合させたポルフィリン誘導体を合
成することにより、光増感作用及び癌細胞との親和性を
有し、なおかつ深部の組織においても特有のフッ素のシ
グナルを測定しうる含フツ素ポルフィリン誘導体を得る
ことに成功し、本発明に到達するに至った。
本発明のポルフィリン誘導体は、一般式（式中、Ｒはｃ
ｌ−ｃ６のフッ化アルキル基、Ｒ１は水素原子またはｃ
ｌ−ｃ６のフッ化アルキル基）で表わされる。
ｌ−ｃ６のフッ化アルキル基、Ｒ１は水素原子またはｃ
ｌ−ｃ６のフッ化アルキル基）で表わされる。
几およびＲ１のフッ化アルキル基としては、たとえば−
ＣＨ５＋（ＣｎＦ２ｎ）ｕｓ −ＯＨｇｃｎＦ２ｎ＋１
または−〇ｎＦ２ｎ＋ｔ （ただし、ｎは１−６
の整数）が包含される。
ＣＨ５＋（ＣｎＦ２ｎ）ｕｓ −ＯＨｇｃｎＦ２ｎ＋１
または−〇ｎＦ２ｎ＋ｔ （ただし、ｎは１−６
の整数）が包含される。
本発明のポルフィリン誘導体の合成経路を略記すると次
のとおりである。
のとおりである。
すなわち、７．１２−ビスエチニル−８，８゜１８．１
７−テトラメチル−２１Ｈ，２８Ｈ−ポルフイン−２，
１８−ジプロピオン酸（Ｉ）を臭化水素の酢酸溶液で臭
化水素アダクトとし、これに一般式 ＲＯＨ（ＩＩ） （式中、几は前記と同義）で表わされる化合物を反応さ
せて、一般式（■）（式中、Ｒは前記と同義）で表わさ
れるポルフィリン誘導体が得られる。本反応で用いられ
る臭化水素の酢酸溶液の臭化水素濃度は特に限定しない
が通常３０％のものが好ましく、本反応は０〜１５０℃
で５分〜５時間で終了するが、通常８０℃前後で２時間
程度の反応が好ましい。
７−テトラメチル−２１Ｈ，２８Ｈ−ポルフイン−２，
１８−ジプロピオン酸（Ｉ）を臭化水素の酢酸溶液で臭
化水素アダクトとし、これに一般式 ＲＯＨ（ＩＩ） （式中、几は前記と同義）で表わされる化合物を反応さ
せて、一般式（■）（式中、Ｒは前記と同義）で表わさ
れるポルフィリン誘導体が得られる。本反応で用いられ
る臭化水素の酢酸溶液の臭化水素濃度は特に限定しない
が通常３０％のものが好ましく、本反応は０〜１５０℃
で５分〜５時間で終了するが、通常８０℃前後で２時間
程度の反応が好ましい。
一般式（■）（式中、Ｒは前記と同義）で表わされるポ
ルフィリン誘導体を、常法によりアルカリを用いて加水
分解することにより一般式（■）（式中、Ｒは前記と同
義）で表わされるポルフィリン誘導体が得られる。通常
加水分解に使用されるアルカリとしては水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、アンモニアなどが用いられるが、
水酸化ナトリウムが好んで用いられる。本反応は０〜１
５０℃で５分〜４８時間で完了する。例えば水酸化ナト
リウムを用いる反応では１００〜１２０℃で８０分間で
完了する。
ルフィリン誘導体を、常法によりアルカリを用いて加水
分解することにより一般式（■）（式中、Ｒは前記と同
義）で表わされるポルフィリン誘導体が得られる。通常
加水分解に使用されるアルカリとしては水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、アンモニアなどが用いられるが、
水酸化ナトリウムが好んで用いられる。本反応は０〜１
５０℃で５分〜４８時間で完了する。例えば水酸化ナト
リウムを用いる反応では１００〜１２０℃で８０分間で
完了する。
上記の化合物（Ｉ［ｌ）は本発明のポルフィリン誘導体
においてＲ１がＣＨ２（ＯｎＦ ２ｎ） Ｈ、０Ｈ２Ｃ
ｎＦ ２ｎ＋１またはＣ’ｎＦ２ｎ＋１である化合物で
あり、化合物（ｍＶ）は同じく几１が水素原子である化
合物である。
においてＲ１がＣＨ２（ＯｎＦ ２ｎ） Ｈ、０Ｈ２Ｃ
ｎＦ ２ｎ＋１またはＣ’ｎＦ２ｎ＋１である化合物で
あり、化合物（ｍＶ）は同じく几１が水素原子である化
合物である。
これらの新規なポルフィリン誘導体の度応後の処理及び
精製は通常の方法、例えば抽出、再結晶、カラムクロマ
トグラフィーなどによって行なわれる。
精製は通常の方法、例えば抽出、再結晶、カラムクロマ
トグラフィーなどによって行なわれる。
以下に実施例を挙げて本発明を説明する。
実施例１
７．１２−ジエテニル−３，８，８，１８，１７−チト
ラメチルー２１Ｈ，２：ＩＩＨ−ポルフィン−２゜１８
−ジプロピオン酸ＩＩｉを酢酸５ｍｌ！に懸濁させ、こ
れに臭化水素の酢酸溶液６０ｍ／を加え一夜撹拌し、減
圧下で濃縮乾固し臭化水素アダクトを得る。これに２．
２．２−）リフルオロエタノールａｏｍｌ！を加え８０
℃で２時間撹拌し放冷後、塩化メチレン３００ｍ１！に
溶解し塩化メチレン溶液を７００ ｍｌの水で３回洗浄
し硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を濃縮する。この
残渣を塩化メチレンを溶媒とし、シリカゲルを充填剤と
したカラムクロマトグラフィーにより精製して黒褐色の
７．１２−ビス（１−（２，２，２−１−リフルオロエ
チルオキシ）エチル）−３，８，１３，１７−テトラメ
チル−２，１８−ビス（２−（２，２，２−トリフルオ
ロエチルオキシ）カルボニルエチル）−２１Ｈ，２８Ｈ
−ポルフィンを２５０ ｍ、９得た。
ラメチルー２１Ｈ，２：ＩＩＨ−ポルフィン−２゜１８
−ジプロピオン酸ＩＩｉを酢酸５ｍｌ！に懸濁させ、こ
れに臭化水素の酢酸溶液６０ｍ／を加え一夜撹拌し、減
圧下で濃縮乾固し臭化水素アダクトを得る。これに２．
２．２−）リフルオロエタノールａｏｍｌ！を加え８０
℃で２時間撹拌し放冷後、塩化メチレン３００ｍ１！に
溶解し塩化メチレン溶液を７００ ｍｌの水で３回洗浄
し硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を濃縮する。この
残渣を塩化メチレンを溶媒とし、シリカゲルを充填剤と
したカラムクロマトグラフィーにより精製して黒褐色の
７．１２−ビス（１−（２，２，２−１−リフルオロエ
チルオキシ）エチル）−３，８，１３，１７−テトラメ
チル−２，１８−ビス（２−（２，２，２−トリフルオ
ロエチルオキシ）カルボニルエチル）−２１Ｈ，２８Ｈ
−ポルフィンを２５０ ｍ、９得た。
Ｉ Ｒ（ＫＢ ｒ ）α 。
８３００．２９５０，２９１０，２８５０，１７５０゜
１４００．１２８０．１１６Ｏ ＮＭＲ（Ｃ！ＤＣＩｇ）δ； １０．４５ 、１０．４０ 、９．９０，９．７８（４
Ｈ，Ｓ）６．１９（２Ｈ，Ｑ） ４．４１，４．３９（４Ｈ，Ｑ） ４．４−４．０（４Ｈ，ｔ） ３．６４．３．５６，３．４３（１２Ｈ，ｓ）８．４−
３．１（４Ｈ，ｔ） ２ＪＯ（６Ｈ，α） −８，７２（２Ｈ，ｓ） 実施例２ ７．１２−ビス（１−（２，２，２−）リフルオロエチ
ルオキシ）エチル）−８，８，１１，１７−テトラメチ
ル−２，１８−ビス（２−（２，２，２−トリフルオロ
エチルオキシ）カルボニルエチル）−２１Ｈ，２８Ｈ−
ポルフィン２００ｍｌ１をピ嗅ジン８ｍ／中１５分間還
流し、水４ｍＪ及び４％水酸化ナトリウム水溶液４ｍｌ
！を加え１５分間還流し、更に水４ｍＩ！を加えて１５
分間還流する。
１４００．１２８０．１１６Ｏ ＮＭＲ（Ｃ！ＤＣＩｇ）δ； １０．４５ 、１０．４０ 、９．９０，９．７８（４
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ル−２，１８−ビス（２−（２，２，２−トリフルオロ
エチルオキシ）カルボニルエチル）−２１Ｈ，２８Ｈ−
ポルフィン２００ｍｌ１をピ嗅ジン８ｍ／中１５分間還
流し、水４ｍＪ及び４％水酸化ナトリウム水溶液４ｍｌ
！を加え１５分間還流し、更に水４ｍＩ！を加えて１５
分間還流する。
反応液を減圧下濃縮乾固し、残渣に水１０ｍ１！を加え
て溶解し、水冷下酢酸１ｍｌ！を加え、析出した結晶を
戸数し、１７０ｍＦの黒褐色の７，１２−ビス（１−（
２，２，２−）リフルオロエチルオキシ）エチル）−：
（，８，１８，１７−テトラメチル−２１Ｈ，２１Ｈ−
ポルフイン−２，１８−ジプロピオン酸を得た。
て溶解し、水冷下酢酸１ｍｌ！を加え、析出した結晶を
戸数し、１７０ｍＦの黒褐色の７，１２−ビス（１−（
２，２，２−）リフルオロエチルオキシ）エチル）−：
（，８，１８，１７−テトラメチル−２１Ｈ，２１Ｈ−
ポルフイン−２，１８−ジプロピオン酸を得た。
Ｉ Ｒ（ＫＢ ｒ ）ｃｍ−” ；
３３００．２９６０，２９１０，２８５０，１７０５゜
１２８０．１１６Ｏ ＮＭＲ（ＯＦｓＣＯ２Ｄ）δ； １１．５０，１１．４２，１１．８Ｂ、１１．０８，１
０．８４（４Ｈ，ｓ） ６．１１（２Ｈ，Ｑ） ４．６４（４Ｈ，ｔ） ４．５ （４Ｈ，ｑ） ３．７８（１２Ｈ，ｓ） ８．８６（４Ｈ，ｔ） ２．２６．２．０３（６Ｈ，α） 実施例３ 生後８週のＢａ１ｂ／ｃ マウスの背部にマウスの腎線
維肉腫由来のＭＫＳＡ細胞ｌＸ１０ 個を移植し、２〜
３週間後、７，１２−ビス（１−トリフルオロエチルキ
シエチル）−８，８，１８゜１７−テトラメチル−２１
Ｈ，２３Ｈ−ポルフイン−２，１８−ジプロピオン酸を
５０ ａ ｍｏｌｅ／Ｋｇ腹腔内投与した。２４時間後
に癌部位のＦ−ＮＭＲを測定し−７４，８ｐｐｍ （Ｃ
Ｆｏｌｇを基準とした。）にシグナルを検出することが
できた。第１図にＦ−ＮＭＲのチャートを示す。
１２８０．１１６Ｏ ＮＭＲ（ＯＦｓＣＯ２Ｄ）δ； １１．５０，１１．４２，１１．８Ｂ、１１．０８，１
０．８４（４Ｈ，ｓ） ６．１１（２Ｈ，Ｑ） ４．６４（４Ｈ，ｔ） ４．５ （４Ｈ，ｑ） ３．７８（１２Ｈ，ｓ） ８．８６（４Ｈ，ｔ） ２．２６．２．０３（６Ｈ，α） 実施例３ 生後８週のＢａ１ｂ／ｃ マウスの背部にマウスの腎線
維肉腫由来のＭＫＳＡ細胞ｌＸ１０ 個を移植し、２〜
３週間後、７，１２−ビス（１−トリフルオロエチルキ
シエチル）−８，８，１８゜１７−テトラメチル−２１
Ｈ，２３Ｈ−ポルフイン−２，１８−ジプロピオン酸を
５０ ａ ｍｏｌｅ／Ｋｇ腹腔内投与した。２４時間後
に癌部位のＦ−ＮＭＲを測定し−７４，８ｐｐｍ （Ｃ
Ｆｏｌｇを基準とした。）にシグナルを検出することが
できた。第１図にＦ−ＮＭＲのチャートを示す。
（発明の効果）
本発明化合物は癌細胞への集積性を有し、光を照射する
ことにより蛍光を発し、Ｆ−ＮＭＲを測定することによ
りフッ素のシグナルを検出できる。
ことにより蛍光を発し、Ｆ−ＮＭＲを測定することによ
りフッ素のシグナルを検出できる。
また、酸素の存在下これに光を照射することにより０２
を発生し、この０２は癌細胞殺傷作用を有している。こ
のため本発明化合物は癌の診断、治療薬として有用な化
合物である。
を発生し、この０２は癌細胞殺傷作用を有している。こ
のため本発明化合物は癌の診断、治療薬として有用な化
合物である。
また、本発明化合物は現在医薬品として用いられ大量に
製造されているプロトポルフィリンを原料として用いる
ことができるため安定した供給が可能である有用な化合
物である。
製造されているプロトポルフィリンを原料として用いる
ことができるため安定した供給が可能である有用な化合
物である。
第１図は実施例３における７、１２−ビス（１−トリフ
ルオロアセトキシエチル）−８、８。 １８．１７−テトラメチル−２１Ｈ，２８Ｈ−ポルフイ
ン−２，１８−ジプロピオン酸のＦ−ＮＭＲのチャート
である。
ルオロアセトキシエチル）−８、８。 １８．１７−テトラメチル−２１Ｈ，２８Ｈ−ポルフイ
ン−２，１８−ジプロピオン酸のＦ−ＮＭＲのチャート
である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲはＣ＿１−Ｃ＿６のフッ化アルキル基、Ｒ＾
１は水素原子またはＣ＿１−Ｃ＿６のフッ化アルキル基
）で表わされるポルフィリン誘導体。 ２）７，１２−ジエテニル−３，８，１３，１７−テト
ラメチル−２１Ｈ、２３Ｈ−ポルフィン−２，１８−ジ
プロピオン酸を臭化水素の酢酸溶液で処理した後、一般
式 ＲＯＨ （式中、Ｒは前記と同義）で表わされる化合物と反応さ
せて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは前記と同義）で表わされるポルフィリン誘
導体を製造し、所望によりこのポルフィリン誘導体を加
水分解することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは前記と同義）で表わされるポルフィリン誘
導体を製造する方法。 ３）動物体に投与された次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲはＣ＿１−Ｃ＿６のフッ化アルキル基、Ｒ＾
１は水素原子またはＣ＿１−Ｃ＿６のフッ化アルキル基
を示す）で表わされるポルフィリン誘導体の体内におけ
る分布を核磁気共鳴スペクトルにより測定することを特
徴とする癌の診断方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8879986A JPS62246580A (ja) | 1986-04-17 | 1986-04-17 | ポルフイリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8879986A JPS62246580A (ja) | 1986-04-17 | 1986-04-17 | ポルフイリン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62246580A true JPS62246580A (ja) | 1987-10-27 |
Family
ID=13952909
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8879986A Pending JPS62246580A (ja) | 1986-04-17 | 1986-04-17 | ポルフイリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62246580A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01125382A (ja) * | 1987-11-09 | 1989-05-17 | Sato Yakugaku Kenkyusho:Kk | 含フツ素プロトポルフイリン誘導体及びその塩 |
| JPH02138280A (ja) * | 1988-07-14 | 1990-05-28 | Toyo Hatsuka Kogyo Kk | ポルフィリン誘導体 |
| WO1994017089A2 (en) * | 1993-01-30 | 1994-08-04 | The University Of Liverpool | Method for localising and measuring the proliferation of cancer and compositions for same |
-
1986
- 1986-04-17 JP JP8879986A patent/JPS62246580A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01125382A (ja) * | 1987-11-09 | 1989-05-17 | Sato Yakugaku Kenkyusho:Kk | 含フツ素プロトポルフイリン誘導体及びその塩 |
| JPH02138280A (ja) * | 1988-07-14 | 1990-05-28 | Toyo Hatsuka Kogyo Kk | ポルフィリン誘導体 |
| WO1994017089A2 (en) * | 1993-01-30 | 1994-08-04 | The University Of Liverpool | Method for localising and measuring the proliferation of cancer and compositions for same |
| WO1994017089A3 (en) * | 1993-01-30 | 1994-12-22 | Univ Liverpool | Method for localising and measuring the proliferation of cancer and compositions for same |
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