CN116970015A - 一种氟化单糖衍生物及其合成方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氟化单糖衍生物及其合成方法与应用,所述的氟化单糖衍生物由三部分组成,第一部分为1位取代单糖基团,第二部分为氟信号源全氟叔丁醚基团,第三部分为连接两者的三唑环。本发明的氟化单糖类衍生物保留了单糖的2位羟基和6位羟基,从而不影响单糖在体内的识别,并具有良好的水溶性和生物相容性。该类衍生物含有9个磁等价的氟‑19,可产生单一而强烈的氟信号,避免了氟信号裂分或氟原子利用率低等问题。其氟信号强度与化合物浓度呈良好的线性关系,为体内定量19F MRI提供基础,可通过19F MRI对HepG2细胞进行成像,具备作为肿瘤选择性19F MRI造影剂的潜力。
Description
技术领域
本发明属于磁共振造影剂技术领域,具体涉及一种氟化单糖衍生物的合成方法及其对肿瘤选择性磁共振成像中的应用。
背景技术
癌症是全球疾病致死的重要元凶之一,早期精准诊断是提高患者生存率的关键。作为一项重要的疾病诊断技术,磁共振成像(MRI)具有无电离辐射,软组织对比度高等优点。其中,以氟-19(19F)为信号源的19F MRI无背景信号干扰,因为19F在人体内主要在骨骼和牙齿中,横向弛豫时间非常短,其信号不会被检测到,有潜力成为传统1HMRI的互补新技术,实现肿瘤的精确成像。然而,19F MRI的适用性目前受到MRI技术的检测灵敏度和对高局部浓度氟的需求的限制,因此高氟化探针的设计是当下氟化学研究中的一大热门。值得注意的是,19F作为一种稳定的天然同位素,19F MRI则是一种“更加长寿”的示踪技术,用于19F标记的靶点,如药物、纳米颗粒、细胞、生物分子等往往具有较长的半衰期。同时,为了避免19FMRI化学位移伪影,提高19F MRI灵敏度和原子间的疏水相互作用,获得高灵敏度的19F MRI,氟修饰中需要尽量保持19F处于等位的化学环境,以提供较一个较为统一的19F信号。相较于PET技术,19F MRI无创无放射的优势十分显著,且19F衍生物一般具有较好的体外稳定性,不需特殊保存,避免了PET放射性药物的相关缺点。
研究发现,肿瘤细胞会出现不同于正常细胞的代谢变化,即其代谢重编程(Metabolic reprogramming)。肿瘤细胞代谢重编程是一个重要的癌症标志,在恶性肿瘤的生长和治疗耐药中均起着至关重要的作用,其中以瓦博格效应(Warburg effect)最为经典。瓦博格效应是指肿瘤细胞无论氧气可用性及线粒体的有效性如何,其对于葡萄糖的摄取发生增强,随后将葡萄糖通过糖酵解转化为乳酸,同时细胞的氧化磷酸化进程加速,故也称作肿瘤细胞的“有氧磷酸化”。肿瘤细胞自身可通过糖酵解和氧化磷酸化(OXPHOS)之间的转换来适应代谢环境的改变,癌细胞的修饰代谢,优先利用糖酵解作为ATP生成的主要能量来源,促进癌细胞生长、存活、增殖和长期维,而糖酵解作为无氧呼吸的主要途径,则会较正常细胞的有氧呼吸低效,而细胞的快速增长对能量的需求较正常细胞更高。因此,参与这种破坏性代谢的一些关键蛋白,如葡萄糖转运体(GLUT)、己糖激酶-2(HK2)和磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)等,均会在癌细胞中过表达,且其已被检测为可能的靶点,已有众多文献报道了将糖类分子和显色基团或抗癌类药物进行偶联设计从而达到靶向成像或靶向治疗的作用。目前,葡萄糖、半乳糖等单糖是常用的活性靶向糖基配体,这些糖具有生物相容性好、稳定性好、毒性低的优点。以葡萄糖为例:葡萄糖作为一种亲水分子,必须被细胞中特定的蛋白质运输和修饰。肿瘤细胞中葡萄糖转运体转运体(GLUT)蛋白家族会发生过表达,因此以葡萄糖为靶向分子,特异性的靶向癌症细胞中过表达的GLUT,能更好的对癌细胞进行靶向定位(Gatenby,R.A.;Gillies,R.J.Nature Reviews Cancer,2004,4,891)。
基于瓦格博效应而诞生的检测性药品已有众多,其中氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)最为具有代表性,其作用基础即为肿瘤细胞中过表达的GLUT,通过其肿瘤细胞可以进行过量的葡萄糖沙区,同时也会将18F-FDG过量的吸收进入肿瘤细胞内,达到肿瘤组织部位富集的目的。在放射性核素成像中的正电子发射断层扫描(PET)检测中,18F-FDG已经是临床上应用广泛的商用PET放射性药物。但是其缺点也十分明显,PET检测所带来的放射性元素伤害不可避免,且由于药物本身具有的放射性,18F-FDG的储存及运输等都需要特殊处理。
基于单糖在肿瘤中靶向性和19F MRI两大优势,将含氟单体和单糖的偶联有望克服19F MRI造影剂的诸多缺陷。由于糖类化合物具有亲水性强、生物安全性高、且便宜易得的优势,氟化糖类衍生物在19F磁共振成像中具有很好的应用潜力。已有文献报道一种以单糖为肿瘤靶向基团的氟化聚合物,可作为还原响应型19F MRI造影剂,以实现对肿瘤的靶向成像(Fu,C.;Tang,J.;Pye,A.et al,Biomacromolecules,2019,20,2043),然而该氟化糖类造影剂为聚合物,存在合成和纯化较繁琐,复现性差,含氟量不高,19F磁共振成像灵敏度低等缺点。
发明内容
基于上述现有技术,本发明提供了一种氟化单糖衍生物及其合成方法和应用,本发明将糖类化合物作为靶向功能分子,其同时也是亲水性基团;将氟类化合物作为标记分子,其同时作为亲脂性基团,将两部分进行合理的偶联设计,从而使目标化合物同时具有一定的水溶性和脂溶性,在能靶向定位体内肿瘤细胞的同时,又能进行高度选择性且灵敏性强的19F MRI成像。
实现本发明上述目的所采用的技术方案为:
一种氟化单糖衍生物,所述的氟化单糖衍生物由三部分组成,第一部分为1位被取代的单糖基团,第二部分为氟信号源全氟叔丁醇基团,第三部分为连接两者的三唑环基团,其结构通式如下:
其中,单糖为所有1位正常暴露且功能正常的醛糖,n为1-20之间的整数,F为氟-19。
进一步,所述的单糖为葡萄糖、半乳糖、甘露糖、岩藻糖、鼠李糖、阿拉伯糖或核糖。
一种氟化单糖衍生物的合成方法,包括如下步骤:
S1、在缚酸剂存在的条件下,正丁炔醇与对甲苯磺酰氯发生磺酰化反应,生成丁炔基对甲苯磺酸酯,其反应式如下:
S2、丁炔基对甲苯磺酸酯和全氟叔丁醇钾发生亲核取代反应,生成丁炔基全氟叔丁醚,其反应式如下:
S3、在催化剂和还原剂存在的条件下,式(Ⅰ)化合物与丁炔基全氟叔丁醚发生点击反应,生成式(Ⅱ)化合物,其反应式如下:(式(Ⅰ)化合物的合成已有文献汇报,Kumar R,Maulik P R,Misra AK.[J].Glycoconjugate journal,2008,25,595)
S4、在碱性条件下,式(Ⅱ)化合物脱去乙酰基,生成所述的氟化单糖衍生物,其反应式如下:
进一步,所述的傅酸剂为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
进一步,所述的磺酰化反应在室温下进行,所述的正丁炔醇、对甲苯磺酰氯和傅酸剂的物质的量之比为1.0:1.0-1.5:2.0-3.0。
进一步,所述的亲和取代反应的温度为70℃,丁炔基对甲苯磺酸酯和全氟叔丁醇钾物质的量之比为1.0:1.0-1.5。
进一步,所述的催化剂为五水硫酸铜,还原剂为抗坏血酸钠,反应溶剂为四氢呋喃/水=6.0-1.0/1.0(体积比)的混合溶剂。
进一步,所述的点击反应在氮气保护和常温下进行,丁炔基全氟叔丁醚、式(Ⅰ)化合物、催化剂B和还原剂的摩尔比为1.0:1.0-1.5:0.25:0.5。
进一步,所述的碱性条件所使用的碱为甲醇钠,去乙酰基反应在常温下进行。
一种氟化单糖衍生物在制备氟-19造影剂中的应用。
与现有技术相比,本发明的优点与有益效果在于:
1、本发明的氟化单糖衍生物保留了单糖类生物代谢关键位点的化学结构,并以稳定的方式连接氟-19信号源。具体而言,吡喃糖单糖的活性位点主要为2位羟基和6位羟基,其于单糖的体内代谢中与特异性蛋白酶识别的过程中有关键作用,本发明的单糖类衍生物保留了2位羟基和6位羟基,而1位羟基可通过合理修饰为氢键受体从而不影响单糖于体内的识别和代谢。此外,本发明合成的氟化单糖衍生物使用三氮唑环连接两个功能部分,三氮唑环可以作为氢键的供体和受体,不影响单糖在体内的正常生物识别,同时三氮唑环具有较好的生物相容性,有利于该类衍生物的下游应用。
2、本发明的氟化单糖衍生物含有9个磁等价的氟-19,可产生单一而强烈的氟信号,避免了氟信号裂分或氟原子利用率低等问题。
3、本发明的氟化单糖衍生物具有较好的生物相容性,为生物体内较高剂量氟-19磁共振成像的安全性提供保障。
4、本发明的氟化单糖衍生物具有良好的水溶性,克服了大多数含氟化合物水溶性差,需要制剂给药的问题。该系列单糖类衍生物可以直接使用PBS或生理盐水溶解,通过静脉注射进入诊断对象体内,实现肿瘤部位的氟-19磁共振成像,使用方便。
5、在8mM-0.25mM分子浓度范围内,本发明的氟化单糖衍生物的氟信号与其浓度呈良好的线性关系(R2=0.9999),这种线性关系有利于实现该单糖衍生物在活体内分布情况的定量监测。
6、本发明的氟化单糖衍生物中氟原子占重比例达到了35%,具有大分子药物难以达到的高含氟量,且小分子更容易被代谢,避免造影剂在体内的滞留时间太长而影响下一次的成像结果,并降低副作用。
7、本发明的合成路线合理,反应条件较为温和,大多数反应为室温下进行,降低了对六元糖结构的影响。
附图说明
图1为本发明的氟化单糖衍生物的氟-19磁共振谱图。
其中,氟化葡萄糖衍生物缩写为F-Glc,氟化半乳糖衍生物缩写为F-Gal,氟化甘露糖衍生物缩写为F-Man,氟化岩藻糖衍生物缩写为F-Fuc,氟化鼠李糖衍生物缩写为F-Rha,氟化核糖衍生物缩写为F-Rib,氟化阿拉伯糖衍生物缩写为F-Ara。
图2为本发明的氟化葡萄糖衍生物(F-Glc)和氟化半乳糖衍生物(F-Gal)在不同氟浓度下的体外氟-19密度加权的氟-19磁共振成像。
图3为本发明的氟化葡萄糖衍生物(F-Glc)和氟化半乳糖衍生物(F-Gal)的氟浓度与氟信号强度关系曲线图。
图4为本发明的氟化葡萄糖衍生物(F-Glc)和氟化半乳糖衍生物(F-Gal)的体外人肝肿瘤细胞19F MR成像效果图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
1、丁炔基对甲苯磺酸酯的合成
将正丁炔醇(5.10g,72.8mmol)和20mL干燥的二氯甲烷DCM加入反应瓶中,将反应瓶置于0℃下,加入对甲苯磺酰氯TsCl(14.15g,74.2mmol)和三乙胺Et3N(14.75g,145.1mmol),随后至于室温下,搅拌反应24小时。TLC检测反应进程,反应结束后用饱和NH4Cl溶液淬灭,将所得混合产物用二氯甲烷DCM萃取,分液,将有机相依次用饱和NaHCO3溶液和饱和食盐水溶液洗涤三遍,干燥浓缩,将所得残余物经硅胶柱纯化(PE:EA=3:1),得到15.32g淡黄色透明液体(丁炔基对甲苯磺酸酯),产率93.9%。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.74(dd,J=8.4,2.0Hz,2H),7.31(d,J=8.1Hz,2H),4.07–4.02(m,2H),2.53–2.47(m,2H),2.39(s,3H),1.95(t,J=2.7Hz,1H)。
2、丁炔基全氟叔丁醚的合成
将全氟叔丁醇钾(6.03g,24mmol)和8mL二甲基亚砜DMSO加入封管中,随后加入丁炔基对甲苯磺酸酯(4.48g,20mmol),在70℃下反应12小时,TLC检测反应进程,反应结束后,将所得混合产物倒入100mL冰水中,析出棕红色的下层液体,将其分离后得到棕红色的液体,将棕红色的液体用水反复洗涤,离心,得到3.86g较纯的粗产物,产率67.1%。随后在110℃对粗产物进行重蒸,得到透明无色液体(丁炔基全氟叔丁醚)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.15–4.07(m,2H),2.58(td,J=7.0,2.7Hz,2H),2.02(t,J=2.7Hz,1H).19F NMR(471MHz,Chloroform-d)δ-73.49(s).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ120.4(q,J=292.8Hz),80.4-79.5(m),78.6,70.5,67.6,20.2.
3、5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-五乙酰基D-α-葡萄糖-1,2,3-三氮唑的合成
将1-叠氮基-五乙酰基D-α-葡萄糖(参考文献合成方法:Kumar R,Maulik P R,Misra A K.[J].Glycoconjugate journal,2008,25,595)(373mg,1.0mmol)称取于抽换氩气后的单口瓶中,用12mL THF将其完全溶解,随后加入丁炔基全氟叔丁醚(375mg,1.3mmol)。将无水CuSO4(40mg,0.25mmol)和抗坏血酸钠(99mg,0.5mmol)分别称取于两EP管中,分别以1mL的水溶解后,先后注入单口瓶中。随后室温下反应24小时,TLC检测反应进程,反应结束后,将所得混合产物中的THF旋干,使用二氯甲烷DCM萃取残余物,先使用饱和EDTA洗涤有机相三遍,随后用饱和食盐水溶液洗涤三遍后,再使用无水Na2SO4干燥后进行浓缩,将浓缩物使用硅胶柱进行纯化(PE:EA=5:1-2:1),得到430mg白色固体(5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-五乙酰D-α-葡萄糖-1,2,3-三氮唑),产率65%。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.60(s,1H),5.85(dd,J=7.1,2.0Hz,1H),5.45–5.34(m,2H),5.28–5.16(m,1H),4.33–4.21(m,3H),4.13(dd,J=12.6,1.8Hz,1H),4.02–3.95(m,1H),3.10(t,J=6.3Hz,2H),2.04(d,J=1.8Hz,6H),2.01(s,3H),1.84(s,3H).
19F NMR(471MHz,Chloroform-d)δ-73.49(s)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.5,170.0,169.4,168.9,143.9,120.5,120.3(q,J=293.5Hz),85.7,80.2-79.0(m),75.0,72.7,70.3,69.8,68.4,67.7,61.5,26.6,20.57,20.55,20.1。
HRMS-ESI m/z:[M+H]+calcd for C22H24F9N3O10 684.1210,found 684.1201。
4、5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-D-α-葡萄糖-1,2,3-三氮唑的合成
将5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-五乙酰D-α-葡萄糖-1,2,3-三氮唑(132mg,0.2mmol)溶于5mL无水甲醇中,随后加入无水甲醇钠MeONa(5.4mg,0.1mmol),在室温搅拌3小时,TLC检测反应进程,反应结束后,将Amberlyst 15(H)阳离子交换树脂浸泡在混合产物中,通过溶液的pH值变化判断反应终点,当溶液pH回到中性后即为反应终点,反应完成后过滤,将滤液减压浓缩至干,得到72mg淡黄色固体(5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-D-α-葡萄糖-1,2,3-三氮唑),产率73%。
5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-D-α-葡萄糖-1,2,3-三氮唑(F-Glc)的结构式如下:
1H NMR(500MHz,Acetone-d6)δ7.98(s,1H),5.62(d,J=9.0Hz,1H),4.66(d,J=4.2Hz,1H),4.62(d,J=5.1Hz,1H),4.48(d,J=4.5Hz,1H),4.39(t,J=7.2Hz,2H),3.95(d,J=5.3Hz,1H),3.88–3.82(m,1H),3.79(t,J=6.1Hz,1H),3.73–3.59(m,3H),3.56(dd,J=9.2,4.3Hz,1H),3.15(t,J=7.1Hz,2H)。
19F NMR(376MHz,Acetone-d6)δ-71.39(s).
13C NMR(126MHz,Acetone-d6)δ143.0,122.4,121.3(q,J=293.4Hz),88.8,81.3–80.1(m),80.9,78.5,73.7,71.0,70.1,62.4,27.1。
HRMS-ESI m/z:[M+Na]+calcd for C14H16F9N3O6 516.0787,found 516.0781。
实施例2
1、丁炔基对甲苯磺酸酯和丁炔基全氟叔丁醚的合成与实施例1完全相同,在此不重复叙述。
2、5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-五乙酰D-α-半乳糖-1,2,3-三氮唑的合成
将1-叠氮基-五乙酰基D-α-半乳糖(参考文献合成方法:Kumar R,Maulik P R,Misra A K.[J].Glycoconjugate journal,2008,25,595)(373mg,1.0mmol)称取于抽换氩气后的单口瓶中,用12mL THF将其完全溶解,随后加入丁炔基全氟叔丁醚(375mg,1.3mmol)。将无水CuSO4(40mg,0.25mmol)和抗坏血酸钠(99mg,0.5mmol)分别称取于两EP管中,分别以1mL水溶解后,先后注入单口瓶中。随后室温下反应24小时,TLC检测反应进程,反应结束后,将混合产物中的THF旋干,使用二氯甲烷DCM萃取残余物,先使用饱和EDTA洗涤有机相三遍,随后用饱和食盐水溶液洗涤三遍后,再使用无水Na2SO4干燥后进行浓缩,将浓缩物用硅胶柱进行纯化(PE:EA=5:1-2:1),得到265mg透明无色粘稠状液体(5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-五乙酰基D-α-半乳糖-1,2,3-三氮唑)产率40%。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.64(s,1H),5.81(d,J=9.3Hz,1H),5.53–5.46(m,2H),5.22(dd,J=10.3,3.4Hz,1H),4.30–4.20(m,3H),4.16–4.02(m,2H),3.08(t,J=6.3Hz,2H),2.15(s,3H),1.98(s,3H),1.95(s,3H),1.83(s,3H)。
19F NMR(471MHz,Chloroform-d)δ-73.34(s).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.4,170.04,169.95,169.0,143.9,120.7,120.3(q,J=293.3Hz),91.7,86.2,80.8–78.8(m),73.9,70.9,68.5,67.9,67.0,61.3,26.6,20.64,20.57,20.2。
HRMS-ESI m/z:[M+H]+calcd for C22H24F9N3O10 684.1210,found 684.1200。
3、5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-D-α-半乳糖-1,2,3-三氮唑(F-Gal)的合成
将5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-五乙酰基D-α-半乳糖-1,2,3-三氮唑(132mg,0.2mmol)溶于5mL无水甲醇中,加入无水甲醇钠MeONa(5.4mg,0.1mmol),在室温下搅拌3小时,TLC检测反应进程,反应结束后,将Amberlyst 15(H)阳离子交换树脂浸泡在混合产物中,通过溶液的pH值变化判断反应终点,当溶液pH回到中性后即为反应终点,反应完成后过滤,将滤液减压浓缩至干,得到73mg淡黄色油状液体(5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-D-α-葡萄糖-1,2,3-三氮唑),产率74%。
5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-D-α-半乳糖-1,2,3-三氮唑的结构式如下:
1H NMR(500MHz,Acetone-d6)δ7.98(s,1H),5.58(d,J=9.2Hz,1H),4.39(t,J=7.1Hz,2H),4.25(t,J=9.2Hz,1H),4.08(d,J=3.3Hz,1H),3.88(t,J=6.0Hz,1H),3.77(ddd,J=17.6,9.5,4.8Hz,3H),3.14(t,J=7.1Hz,2H)。
19F NMR(376MHz,Acetone-d6)δ-71.43(s).
13C NMR(126MHz,Acetone-d6)δ142.1,121.4,120.4(q,J=292.1Hz),88.4,80.4-79.3(m),78.2,74.2,70.2,69.2,69.0,61.1,26.2。
HRMS-ESI m/z:[M+Na]+calcd for C14H16F9N3O6 516.0787,found 516.0781。
实施例3
1、丁炔基对甲苯磺酸酯和丁炔基全氟叔丁醚的合成与实施例1完全相同,在此不重复叙述。
2、5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-五乙酰基D-β-甘露糖-1,2,3-三氮唑的合成
将1-叠氮基-五乙酰基D-β-甘露糖(参考文献合成方法:Kumar R,Maulik P R,Misra A K.[J].Glycoconjugate journal,2008,25,595)(373mg,1.0mmol)称取于抽换氩气后的单口瓶中,用12mL THF将其完全溶解,随后加入丁炔基全氟叔丁醚(375mg,1.3mmol)。将无水CuSO4(40mg,0.25mmol)和抗坏血酸钠(99mg,0.5mmol)分别称取于两EP管中,分别以1mL的水溶解后,先后注入单口瓶中。随后室温下反应24小时,TLC检测反应进程,反应结束后,将混合产物中的THF旋干,使用二氯甲烷DCM萃取残余物,先使用饱和EDTA洗涤有机相三遍,随后用饱和食盐水溶液洗涤三遍后,再使用无水Na2SO4干燥后进行浓缩,将浓缩物用硅胶柱进行纯化(PE:EA=5:1-2:1),得到271mg透明无色粘稠状液体(5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-五乙酰基D-β-甘露糖-1,2,3-三氮唑)产率41%。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.56(s,1H),5.98-5.93(m,2H),5.88(dd,J=9.0,3.6Hz,1H),5.34(t,J=9.0Hz,1H),4.35(dd,J=12.5,5.3Hz,1H),4.28(t,J=6.2Hz,2H),3.99(dd,J=12.5,2.6Hz,1H),3.80(ddd,J=9.1,5.3,2.6Hz,1H),3.14(t,J=6.3Hz,2H),2.15(s,3H),2.05(s,3H),2.03(s,3H),2.02(s,3H).
19F NMR(471MHz,Chloroform-d)δ-73.43(s).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.6,169.8,169.7,169.4,144.0,122.6,120.3(q,J=293.2Hz),89.4,83.5,80.6-78.7(m),72.0,68.8,68.5,68.3,66.0,61.5,26.5,20.8,20.7,20.6.
HRMS-ESI m/z:[M+H]+calcd for C22H24F9N3O10,684.1210;found,684.1202.
3、5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-D-β-甘露糖-1,2,3-三氮唑(F-Man)的合成
将5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-五乙酰基D-β-甘露糖-1,2,3-三氮唑(132mg,0.2mmol)溶于5mL无水甲醇中,加入无水甲醇钠MeONa(5.4mg,0.1mmol),在室温下搅拌3小时,TLC检测反应进程,反应结束后,将Amberlyst 15(H)阳离子交换树脂浸泡在混合产物中,通过溶液的pH值变化判断反应终点,当溶液pH回到中性后即为反应终点,反应完成后过滤,将滤液减压浓缩至干,得到75mg淡黄色油状液体(5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-D-β-甘露糖-1,2,3-三氮唑),产率75%。
5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-D-β-甘露糖-1,2,3-三氮唑的结构式如下:
1H NMR(500MHz,Acetone-d6)δ7.98(s,1H),6.05(d,J=2.7Hz,1H),4.69(d,J=3.0Hz,1H),4.39(t,J=6.9Hz,2H),4.14(dd,J=8.5,3.5Hz,1H),3.92(t,J=8.8Hz,1H),3.76(t,J=4.0Hz,2H),3.30(dt,J=8.4,3.8Hz,1H),3.16(t,J=6.6Hz,2H).
19F NMR(376MHz,Acetone-d6)δ-71.41(s).
13C NMR(126MHz,Acetone-d6)δ143.7,123.7,121.4(q,J=292.9Hz),87.7,81.4-80.2(m),77.8,72.5,70.3,70.0,68.4,62.3,27.2.
HRMS-ESI m/z:[M+Na]+calcd for C14H16F9N3O6,516.0787;found,516.0781.
实施例4
1、丁炔基对甲苯磺酸酯和丁炔基全氟叔丁醚的合成与实施例1完全相同,在此不重复叙述。
2、5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-五乙酰基L-β-岩藻糖-1,2,3-三氮唑的合成
将1-叠氮基-五乙酰基L-β-岩藻糖(参考文献合成方法:Kumar R,Maulik P R,Misra A K.[J].Glycoconjugate journal,2008,25,595)(316mg,1.0mmol)称取于抽换氩气后的单口瓶中,用12mL THF将其完全溶解,随后加入丁炔基全氟叔丁醚(375mg,1.3mmol)。将无水CuSO4(40mg,0.25mmol)和抗坏血酸钠(99mg,0.5mmol)分别称取于两EP管中,分别以1mL的水溶解后,先后注入单口瓶中。随后室温下反应24小时,TLC检测反应进程,反应结束后,将混合产物中的THF旋干,使用二氯甲烷DCM萃取残余物,先使用饱和EDTA洗涤有机相三遍,随后用饱和食盐水溶液洗涤三遍后,再使用无水Na2SO4干燥后进行浓缩,将浓缩物用硅胶柱进行纯化(PE:EA=5:1-2:1),得到265mg透明无色粘稠状液体(5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-五乙酰基L-β-岩藻糖-1,2,3-三氮唑)产率40%。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.61(s,1H),5.76(d,J=9.2Hz,1H),5.43(t,J=9.7Hz,1H),5.34-5.27(m,1H),5.19(dd,J=10.3,3.3Hz,1H),4.31-4.14(m,2H),4.13-4.04(m,1H),3.04(t,J=6.4Hz,2H),2.12(s,3H),1.91(s,3H),1.78(s,3H),1.16(d,J=6.5Hz,3H).
19F NMR(471MHz,Chloroform-d)δ-73.25(s).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.5,170.1,169.2,143.7,120.6,120.4(q,J=293.5Hz),86.3,80.2-79.3(m),72.6,71.3,70.0,68.6,68.0,26.7,20.63,20.60,20.3,16.1.
HRMS-ESI m/z:[M+H]+calcd for C20H22F9N3O8,626.1155;found,626.1149.
3、5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-L-β-岩藻糖-1,2,3-三氮唑(F-Fuc)的合成
将5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-五乙酰基L-β-岩藻糖-1,2,3-三氮唑(121mg,0.2mmol)溶于5mL无水甲醇中,加入无水甲醇钠MeONa(5.4mg,0.1mmol),在室温下搅拌3小时,TLC检测反应进程,反应结束后,将Amberlyst 15(H)阳离子交换树脂浸泡在混合产物中,通过溶液的pH值变化判断反应终点,当溶液pH回到中性后即为反应终点,反应完成后过滤,将滤液减压浓缩至干,得到64mg淡黄色油状液体(5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-L-β-岩藻糖-1,2,3-三氮唑),产率67%。
5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-L-β-岩藻糖-1,2,3-三氮唑的结构式如下:
1H NMR(500MHz,Acetone-d6)δ7.95(s,1H),5.54(d,J=9.1Hz,1H),4.38(d,J=7.4Hz,2H),4.20(t,J=9.3Hz,1H),3.99(t,J=6.7Hz,1H),3.78(dd,J=15.3,6.6Hz,22H),3.13(t,J=7.2Hz,2H),1.27(d,J=6.6Hz,3H).
19F NMR(376MHz,Acetone-d6)δ-71.41(s).
13C NMR(126MHz,Acetone-d6)δ143.0,122.0,121.3(q,J=293.0Hz),89.2,81.4-80.0(m),75.4,74.4,72.5,70.9,70.0,27.2,16.8.
HRMS-ESI m/z:[M+Na]+calcd for C14H16F9N3O5,500.0838;found,500.0831.
实施例5
1、丁炔基对甲苯磺酸酯和丁炔基全氟叔丁醚的合成与实施例1完全相同,在此不重复叙述。
2、5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-五乙酰基L-α-鼠李糖-1,2,3-三氮唑的合成
将1-叠氮基-五乙酰基L-α-鼠李糖(参考文献合成方法:Kumar R,Maulik P R,Misra A K.[J].Glycoconjugate journal,2008,25,595)(316mg,1.0mmol)称取于抽换氩气后的单口瓶中,用12mL THF将其完全溶解,随后加入丁炔基全氟叔丁醚(375mg,1.3mmol)。将无水CuSO4(40mg,0.25mmol)和抗坏血酸钠(99mg,0.5mmol)分别称取于两EP管中,分别以1mL的水溶解后,先后注入单口瓶中。随后室温下反应24小时,TLC检测反应进程,反应结束后,将混合产物中的THF旋干,使用二氯甲烷DCM萃取残余物,先使用饱和EDTA洗涤有机相三遍,随后用饱和食盐水溶液洗涤三遍后,再使用无水Na2SO4干燥后进行浓缩,将浓缩物用硅胶柱进行纯化(PE:EA=5:1-2:1),得到199mg透明无色粘稠状液体(5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-五乙酰基L-α-鼠李糖-1,2,3-三氮唑)产率33%。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.54(s,1H),5.94(dd,J=3.8,2.4Hz,1H),5.85(d,J=2.1Hz,1H),5.75(dd,J=9.3,3.8Hz,1H),5.09(t,J=9.2Hz,1H),4.24(q,J=6.1Hz,2H),3.54(dq,J=9.1,6.3Hz,1H),3.09(td,J=6.3,2.5Hz,2H),2.10(s,3H),1.97(s,3H),1.95(s,3H),1.14(d,J=6.3Hz,3H).
19F NMR(471MHz,Chloroform-d)δ-73.34(s).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.1,169.9,169.6,144.0,122.3,120.3(q,J=293.2Hz),89.5,83.9,81.0-78.7(m),70.8,69.8,69.0,68.5,66.7,26.6,20.8,20.7,17.2.
HRMS-ESI m/z:[M+H]+calcd for C20H22F9N3O8,626.1155;found,626.1148.
3、5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-L-α-鼠李糖-1,2,3-三氮唑(F-Rha)的合成
将5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-五乙酰基L-α-鼠李糖-1,2,3-三氮唑(121mg,0.2mmol)溶于5mL无水甲醇中,加入无水甲醇钠MeONa(5.4mg,0.1mmol),在室温下搅拌3小时,TLC检测反应进程,反应结束后,将Amberlyst 15(H)阳离子交换树脂浸泡在混合产物中,通过溶液的pH值变化判断反应终点,当溶液pH回到中性后即为反应终点,反应完成后过滤,将滤液减压浓缩至干,得到83mg淡黄色油状液体(5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-L-α-鼠李糖-1,2,3-三氮唑),产率88%。
5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-L-β-鼠李糖-1,2,3-三氮唑的结构式如下:
1H NMR(500MHz,Acetone-d6)δ7.95(s,1H),5.98(d,J=2.2Hz,1H),4.68(dd,J=3.6,2.1Hz,1H),4.40(q,J=7.4Hz,3H),4.16-4.04(m,1H),3.58(t,J=8.8Hz,2H),3.34-3.25(m,1H),3.16(t,J=6.4Hz,3H),1.22(d,J=6.2Hz,3H).
19F NMR(376MHz,Acetone-d6)δ-71.43(s).
13C NMR(126MHz,Acetone-d6)δ143.7,123.5,121.3(q,J=291.9Hz),87.6,81.5-80.0(m),73.2,72.5,72.3,70.2,70.1,27.0,17.9.
HRMS-ESI m/z:[M+Na]+calcd for C14H16F9N3O5,500.0838;found,500.0830.
实施例6
1、丁炔基对甲苯磺酸酯和丁炔基全氟叔丁醚的合成与实施例1完全相同,在此不重复叙述。
2、5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-五乙酰基D-α-核糖-1,2,3-三氮唑的合成
将1-叠氮基-五乙酰基D-α-核糖(参考文献合成方法:Kumar R,Maulik P R,MisraAK.[J].Glycoconjugate journal,2008,25,595)(303mg,1.0mmol)称取于抽换氩气后的单口瓶中,用12mL THF将其完全溶解,随后加入丁炔基全氟叔丁醚(375mg,1.3mmol)。将无水CuSO4(40mg,0.25mmol)和抗坏血酸钠(99mg,0.5mmol)分别称取于两EP管中,分别以1mL的水溶解后,先后注入单口瓶中。随后室温下反应24小时,TLC检测反应进程,反应结束后,将混合产物中的THF旋干,使用二氯甲烷DCM萃取残余物,先使用饱和EDTA洗涤有机相三遍,随后用饱和食盐水溶液洗涤三遍后,再使用无水Na2SO4干燥后进行浓缩,将浓缩物用硅胶柱进行纯化(PE:EA=5:1-2:1),得到247mg透明无色粘稠状液体(5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-五乙酰基D-α-核糖-1,2,3-三氮唑)产率42%。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.54(s,0H),6.02(d,J=8.9Hz,0H),5.80(t,J=3.0Hz,0H),5.43-5.27(m,0H),5.19(ddd,J=10.5,5.6,2.9Hz,0H),4.27(q,J=7.2Hz,1H),4.11-3.89(m,1H),3.11(t,J=6.3Hz,1H),2.21(d,J=1.1Hz,1H),2.05(d,J=1.2Hz,1H),1.86(d,J=1.1Hz,1H).
19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-73.49(s).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ169.8,169.5,168.9,143.8,121.1(q,J=292.7Hz),118.9,89.9,83.6,80.2-79.3(m),68.5,68.0,65.8,63.8,26.7,20.8,20.7,20.2.
HRMS-ESI m/z:[M+H]+calcd for C19H20F9N3O8,612.0999;found,612.0992.
3、5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-D-α-核糖-1,2,3-三氮唑(F-Rib)的合成
将5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-五乙酰基D-α-核糖-1,2,3-三氮唑(119mg,0.2mmol)溶于5mL无水甲醇中,加入无水甲醇钠MeONa(5.4mg,0.1mmol),在室温下搅拌3小时,TLC检测反应进程,反应结束后,将Amberlyst 15(H)阳离子交换树脂浸泡在混合产物中,通过溶液的pH值变化判断反应终点,当溶液pH回到中性后即为反应终点,反应完成后过滤,将滤液减压浓缩至干,得到70mg淡黄色油状液体(5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-D-α-核糖-1,2,3-三氮唑),产率76%。
5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-D-α-核糖-1,2,3-三氮唑的结构式如下:
1H NMR(500MHz,Acetone-d6)δ7.95(s,1H),5.76(d,J=8.9Hz,1H),4.62(s,1H),4.39(t,J=7.0Hz,3H),4.28(d,J=3.0Hz,1H),4.20-4.14(m,2H),3.95-3.84(m,1H),3.80(t,J=10.4Hz,1H),3.73(dd,J=10.8,5.3Hz,1H),3.13(d,J=6.9Hz,2H).
19F NMR(376MHz,Acetone-d6)δ-71.42(s).
13C NMR(126MHz,Acetone-d6)δ143.1,122.5,121.3(q,J=292.5Hz),86.4,81.4–80.0(m),72.0,70.7,70.1,67.8,66.4,27.1.
HRMS-ESI m/z:[M+Na]+calcd for C13H14F9N3O5,486.0682;found,486.0676.
实施例7
1、丁炔基对甲苯磺酸酯和丁炔基全氟叔丁醚的合成与实施例1完全相同,在此不重复叙述。
2、5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-五乙酰基D-α-阿拉伯糖-1,2,3-三氮唑的合成
将1-叠氮基-五乙酰基D-α-阿拉伯糖(参考文献合成方法:Kumar R,Maulik P R,Misra A K.[J].Glycoconjugate journal,2008,25,595)(303mg,1.0mmol)称取于抽换氩气后的单口瓶中,用12mL THF将其完全溶解,随后加入丁炔基全氟叔丁醚(375mg,1.3mmol)。将无水CuSO4(40mg,0.25mmol)和抗坏血酸钠(99mg,0.5mmol)分别称取于两EP管中,分别以1mL的水溶解后,先后注入单口瓶中。随后室温下反应24小时,TLC检测反应进程,反应结束后,将混合产物中的THF旋干,使用二氯甲烷DCM萃取残余物,先使用饱和EDTA洗涤有机相三遍,随后用饱和食盐水溶液洗涤三遍后,再使用无水Na2SO4干燥后进行浓缩,将浓缩物用硅胶柱进行纯化(PE:EA=5:1-2:1),得到253mg透明无色粘稠状液体(5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-五乙酰基D-α-阿拉伯糖-1,2,3-三氮唑)产率43%。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.66(s,1H),5.73(d,J=9.1Hz,1H),5.57(dd,J=10.1,9.1Hz,1H),5.43–5.39(m,1H),5.23(dd,J=10.1,3.4Hz,1H),4.32-4.22(m,2H),4.16(dd,J=13.4,2.1Hz,1H),3.93(dd,J=13.4,1.2Hz,1H),3.11(t,J=6.4Hz,2H),2.18(s,3H),2.01(s,3H),1.87(s,3H).
19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-73.49(s).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.2,170.0,169.1,143.8,120.5,120.3(q,J=292.9Hz),91.9,86.7,80.2-79.3(m),70.7,68.2,67.8,67.2,26.7,20.9,20.6,20.2.
HRMS-ESI m/z:[M+H]+calcd for C19H20F9N3O8,612.0999;found,612.0990.
3、5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-D-α-阿拉伯糖-1,2,3-三氮唑(F-Ara)的合成
将5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-五乙酰基D-α-阿拉伯糖-1,2,3-三氮唑(119mg,0.2mmol)溶于5mL无水甲醇中,加入无水甲醇钠MeONa(5.4mg,0.1mmol),在室温下搅拌3小时,TLC检测反应进程,反应结束后,将Amberlyst 15(H)阳离子交换树脂浸泡在混合产物中,通过溶液的pH值变化判断反应终点,当溶液pH回到中性后即为反应终点,反应完成后过滤,将滤液减压浓缩至干,得到72mg淡黄色油状液体(5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-D-α-阿拉伯糖-1,2,3-三氮唑),产率77%。
5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-Dα-阿拉伯糖-1,2,3-三氮唑的结构式如下:
1H NMR(500MHz,Acetone-d6)δ7.98(s,1H),5.51(d,J=9.0Hz,1H),4.32–4.22(m,2H),4.02–3.98(m,2H),3.88(d,J=12.3Hz,1H),3.81(dd,J=9.0,3.5Hz,1H),3.18–
3.08(m,2H).
19F NMR(376MHz,Acetone-d6)δ-71.42(s).
13C NMR(126MHz,Acetone-d6)δ143.1,130.4,129.3,122.1,121.3(q,J=292.5Hz),95.6,89.6,88.8,81.5–79.6(m),74.8,27.1.
HRMS-ESI m/z:[M+Na]+calcd for C13H14F9N3O5,486.0682;found,486.0676.
试验一、本发明的氟化单糖衍生物的19F NMR和弛豫时间测定
试验方法:
1、将实施例1-7制备的氟化单糖衍生物分别溶于10%的氘代重水溶液(H2O/D2O=9/1,体积比),分别配制氟化单糖衍生物浓度为10mM的样品,将各样品装于5mm的核磁管中待测。
2、首先进行19F NMR信号采集(500MHz Bruker磁共振波谱仪),随后对19F采用反转恢复法进行纵向弛豫时间T1的测定,采用CPMG脉冲序列进行横向弛豫时间T2的测定。T1、T2测试进行三次平行测试,所示结果为平均值。
实验结果:
实施例1-7制备的氟化单糖衍生物的T1、T2测试结果如下表1所示:
表1不同的氟化单糖衍生物的T1、T2测试结果
F-Glc | F-Gal | F-Man | F-Fuc | F-Rha | F-Rib | F-Ara | |
T1(s) | 1.36 | 1.37 | 1.39 | 1.35 | 1.28 | 1.41 | 1.43 |
T2(s) | 1.10 | 1.14 | 1.07 | 1.09 | 1.04 | 1.14 | 1.19 |
试验二、本发明的氟化单糖衍生物体外19F MRI实验
试验方法:
1、以纯水为溶剂,将5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-D-α-葡萄糖-1,2,3-三氮唑(F-Glc)或5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-D-α-半乳糖-1,2,3-三氮唑(F-Gal)分别用纯水分别配制成氟浓度为72mM,36mM,18mM,9mM,4.5mM和2.25mM的待测溶液;
2、将每个浓度的待测溶液转移至10mm核磁样品管中,将核磁样品管置于400M磁共振成像谱仪(Bruker BioSpec MRI system)中进行调谐匀场,采用RARE序列进行成像,重复采样8次,采样矩阵32×32,扫描时间4min16 s,其余采样参数设置如下:加速因子RAREfactor=4,重复时间TR=4000.0ms,回波时间TE=3.0ms。
试验结果:
不同氟浓度的待测溶液体外19F MR成像图如图2所示,从图2可以看出,在氟浓度低至2.2mM的情况下,仍然能够观测到19F MRI成像图,检测到明显的氟信号。
以氟浓度为横坐标,以氟信号强度为纵坐标,根据检测的数据进行作图,拟合后得到标准曲线,如图3所示,从图3可以看出,在氟浓度为2.2-72.0mM内,氟浓度与对应的氟信号强度呈现良好的线性关系,R2=0.9999。
试验三、本发明的氟化单糖衍生物活细胞体外19F MRI实验
试验方法:
1、以10% FBS的DMEM培养基为溶剂,将5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-D-α-葡萄糖-1,2,3-三氮唑(F-Glc)或5-[(全氟叔丁氧基)乙基]-3-D-α-半乳糖-1,2,3-三氮唑(F-Gal)配制成氟浓度为2mM的含药培养基;
2、培养人肝肿瘤细胞HepG2于10cm细胞培养皿中,待细胞生长至约占全培养皿面积90%(细胞处于生长对数期)时,向培养基中加入5mL含药培养基,37℃培养24小时,随后将含药培养基吸出,并使用PBS清洗2遍,同时洗去漂浮的死亡细胞,使用胰酶消化人肝肿瘤细胞2分钟,然后将消化后的人肝肿瘤细胞吹散,离心收集细胞于0.5mL尖底EP管并将EP管转移至样品管中;
3、将核磁样品管置于400M磁共振成像谱仪(Bruker BioSpec MRI system)中进行调谐匀场,采用RARE序列进行成像,重复采样64次,采样矩阵32×32,扫描时间17min 4s,其余采样参数设置如下:加速因子RARE factor=4,重复时间TR=2000.0ms,回波时间TE=3.0ms。
试验结果:
人肝肿瘤细胞的体外19F MR成像如图4所示,由图4可知,在2mM(化合物浓度)的较低给药浓度下,还能在细胞内看到明显的氟信号,说明人肝肿瘤细胞HepG2可高效摄取氟化单糖衍生物。
Claims (10)
1.一种氟化单糖衍生物,其特征在于:所述的氟化单糖衍生物由三部分组成,第一部分为1位取代单糖基团,第二部分为氟信号源全氟叔丁醇基团,第三部分为连接两者的三唑环基团,其结构通式如下:
其中,单糖为所有1位正常暴露且功能正常的醛糖,n为1-20之间的整数,F为氟-19。
2.根据权利要求1所述的氟化单糖衍生物,其特征在于:所述的单糖为葡萄糖、半乳糖、甘露糖、岩藻糖、鼠李糖、阿拉伯糖或核糖。
3.一种氟化单糖衍生物的合成方法,其特征在于包括如下步骤:
S1、在傅酸剂存在的条件下,正丁炔醇与对甲苯磺酰氯发生磺酰化反应,生成丁炔基对甲苯磺酸酯,其反应式如下:
S2、丁炔基对甲苯磺酸酯和全氟叔丁醇盐发生亲核取代反应,生成丁炔基全氟叔丁醚,其反应式如下:
其中,M+为金属离子;
S3、在催化剂和还原剂存在的条件下,式(Ⅰ)化合物与丁炔基全氟叔丁醚发生点击反应,生成式(Ⅱ)化合物,其反应式如下:
S4、在碱性条件下,式(Ⅱ)化合物脱去乙酰基,生成所述的氟化单糖衍生物,其反应式如下:
4.根据权利要求3所述的氟化单糖衍生物的合成方法,其特征在于:所述的傅酸剂为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
5.根据权利要求3所述的氟化单糖衍生物的合成方法,其特征在于:所述的磺酰化反应在室温下进行,所述的正丁炔醇、对甲苯磺酰氯和傅酸剂物质的量之比为1.0:1.0-1.5:2.0-3.0。
6.根据权利要求3所述的氟化单糖衍生物的合成方法,其特征在于:所述的亲核取代反应的温度为70℃-90℃,丁炔基对甲苯磺酸酯和全氟叔丁醇钾的物质的量之比为1.0:1.0-1.5。
7.根据权利要求3所述的氟化单糖衍生物的合成方法,其特征在于:所述的催化剂为五水硫酸铜,还原剂为抗坏血酸钠,反应溶剂为四氢呋喃与水的混合溶剂。
8.根据权利要求3所述的氟化单糖衍生物的合成方法,其特征在于:所述的点击反应在氮气保护和常温下进行,丁炔基全氟叔丁醚、式(Ⅰ)化合物、催化剂B和还原剂的摩尔比为1.0:1.0-1.5:0.25:0.5。
9.根据权利要求3所述的氟化单糖衍生物的合成方法,其特征在于:所述的碱性条件所使用的碱为甲醇钠,去乙酰基反应在常温下进行。
10.一种权利要求1所述的氟化单糖衍生物在制备氟-19造影剂中的应用。
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