CN110835326A - 大环螯合剂及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及一种大环螯合剂及其中间体的制备方法，特别涉及钆特醇和钆布醇及其中间体的制备方法，所述方法能简便地一步从轮环藤宁得到高纯度t‑Bu‑DO3A，再经后续相关反应和纯化得到钆特醇或钆布醇，所述方法通过控制工艺的每个环节达到最终产物的高纯度以达到药用标准，无需使用离子交换层析的纯化步骤，操作简便易制备，具有较高的收率，特别适应工业化生产的需求。
Description
技术领域
本发明涉及一种大环螯合剂及其中间体的制备方法，特别涉及钆特醇和钆布醇及其中间体的制备方法。
背景技术
磁共振成像(magnetic resonance imaging，简称MRI)是利用人体组织中某种原子核的核磁共振现象，将所得射频信号经过电子计算机处理，重建出人体某一层面的图像的诊断技术，目前已普遍的应用于临床，成为必不可少的疾病诊断手段。钆特醇和钆布醇为一种细胞外分布、非组织特异的、电中性、非离子型水溶性含钆MRI对比剂，具有弛豫性高、稳定性好、黏滞性及渗透性较低等特点，主要经肾小球滤过清楚，毒性低，其高浓度制剂在MRI成像中独具优势。
现有技术公开了一些钆特醇或钆布醇的制备方法，如CN1259939A、CN102399199A及CN102933562A等，钆特醇或钆布醇的制备通常存在反应难以控制、反应路线长，副产物多，纯度较低，纯化繁琐(例如需要离子交换树脂纯化)等一些困难，因此仍然亟需获得一种反应路线短，生产周期短，反应条件温和，操作简便易制备，高纯度高收率，溶剂残留符合质量标准，能够满足工业化生产需求的钆特醇和钆布醇的制备方法。
发明内容
一方面，本申请提供了一种式III化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)cyclen(轮环藤宁)与溴乙酸叔丁酯进行反应，将反应得到的产物制备成二氯甲烷的饱和溶液，再加入甲基叔丁基醚析出固体，得到t-Bu-DO3A，所述二氯甲烷的饱和溶液的温度为20℃～30℃；
(2)t-Bu-DO3A与MOH进行反应得到式III化合物；
其中M为碱金属。
在本申请的一些实施方案中，M为Na或K，优选为Na。
在本申请的一些实施方案中，式III化合物的制备方法不经过离子交换层析的纯化步骤，更进一步的，式III化合物的制备方法不经过色谱层析的纯化步骤。
在本申请的一些实施方案中，所述步骤(1)为：将反应得到的产物溶于二氯甲烷中，经浓缩得到二氯甲烷饱和溶液后停止浓缩，再加入甲基叔丁基醚析出固体，得到t-Bu-DO3A，所述二氯甲烷的饱和溶液的温度约为20℃～30℃。
在本申请的一些实施方案中，所述二氯甲烷的饱和溶液以析出极少量固体为判断条件。
在本申请的一些实施方案中，甲基叔丁基醚的用量以cyclen与甲基叔丁基醚的比例计，以Kg/L计，其比例为1:20-50，优选为1:30。
在本申请的一些实施方案中，所述步骤(1)所用的反应溶剂为N,N-二甲基乙酰胺。
在本申请的一些实施方案中，所述步骤(1)中，以Kg/L计，cyclen与反应溶剂的比例为1:1-50，优选为1:5-15，最优选为1:10。
在本申请的一些实施方案中，所述步骤(1)在醋酸钠的存在下进行反应。
在本申请的一些实施方案中，所述步骤(1)中cyclen与醋酸钠的质量比为1:0.5-5，优选为1:1-2，最优选为1:1.57。
在本申请的一些实施方案中，所述步骤(1)的反应温度为室温，所述室温约为20℃～30℃。
在本申请的一些实施方案中，所述步骤(1)中溴乙酸叔丁酯与cyclen的摩尔比不小于3，优选为3-5:1，最优选为3.3:1。
在本申请的一些实施方案中，所述步骤(1)的反应是将溴乙酸叔丁酯的N,N-二甲基乙酰胺溶液加入到cyclen的N,N-二甲基乙酰胺溶液中进行；在本申请的一些实施方案中，加入时的温度为-5℃～5℃；在本申请的一些实施方案中，在cyclen的N,N-二甲基乙酰胺溶液中，以Kg/L计，cyclen与N,N-二甲基乙酰的比例为1:1-20，优选为1:5-10，最优选为1:7.5；在一些实施方案中，溴乙酸叔丁酯的N,N-二甲基乙酰胺溶液中，以Kg/L计，溴乙酸叔丁酯与N,N-二甲基乙酰的比例为3.74:0.5-10，优选为3.74:1-5，最优选为3.74:2.5。
在本申请的一些实施方案中，所述步骤(1)的反应时间为24h。
在本申请的一些实施方案中，所述步骤(1)为：cyclen与溴乙酸叔丁酯进行反应，反应完毕后将反应液加入水中，然后用碱调节pH以析出固体，将得到的固体经甲基叔丁基醚和二氯甲烷的混合溶剂析出得到t-Bu-DO3A固体；具体地，所述用碱调节pH以析出固体步骤中，是用碱调节pH至8.5-9.5以析出固体；具体地，调节pH所用的碱选自无机碱，优选为氢氧化钠，更优选为氢氧化钠水溶液，最优选为2.0mol/L的氢氧化钠水溶液；具体地，所述反应完毕后将反应液加入水中的步骤中，加入的水与反应液中N,N-二甲基乙酰胺的体积比为2:1。
在本申请的一些实施方案中，所述步骤(1)通过如下方式进行：cyclen与溴乙酸叔丁酯进行反应，反应完毕后将反应液加入水中，然后用氢氧化钠调节pH至8.5-9.5以析出固体，将得到的固体经甲基叔丁基醚和二氯甲烷的混合溶剂析出得到t-Bu-DO3A固体；具体地，所述氢氧化钠为氢氧化钠水溶液，优选为2.0mol/L的氢氧化钠水溶液；具体地，所述反应完毕后将反应液加入水中的步骤中，加入的水与反应液中N,N-二甲基乙酰胺的体积比为2:1。
本申请的一些实施方案中，所述步骤(1)还包括在调节pH以析出固体后，将所述固体分离的步骤，具体地，所述分离的方法为过滤或甩滤。
在本申请的一些实施方案中，所述步骤(1)还包括将得到的t-Bu-DO3A固体进行分离和干燥的步骤，具体地，所述分离的方法为过滤或甩滤。
在本申请的一些具体实施方案中，所述步骤(1)通过如下方式进行：
n×1Kg的cyclen加入n×7.5L的N,N-二甲基乙酰胺中，加入n×1.75Kg醋酸钠，控温-5℃～5℃温度下加入溴乙酸叔丁酯的N,N-二甲基乙酰胺溶液(n×3.74Kg溴乙酸叔丁酯溶于n×2.5L的N,N-二甲基乙酰胺中)，加毕，室温反应24h，反应液倾倒于n×20L水中，加入2.0mol/L氢氧化钠溶液调节pH至8.5-9.5以析出固体，分离固体，将固体溶于n×16L二氯甲烷中，用n×8L纯化水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在20℃～30℃温度下减压浓缩至饱和，停止浓缩，加入n×30L甲基叔丁基醚，分离固体，将固体干燥得t-Bu-DO3A固体；其中n为正数，在一些具体实施方案中，n为1。
在本申请的一些实施方案中，所述步骤(2)在甲醇和水的存在下进行。
在本申请的一些实施方案中，所述步骤(2)为：t-Bu-DO3A与MOH在甲醇和水的存在下进行反应得到式III化合物；具体地，t-Bu-DO3A与氢氧化钠在甲醇和水的存在下进行反应得到式III化合物；更具体地，将t-Bu-DO3A溶于甲醇中，加入氢氧化钠水溶液后进行反应，得到式III化合物。
在本申请的一些实施方案中，所述步骤(2)在甲醇和水的存在下进行，其中甲醇和水的体积比为3-8:1，优选为5:1。
在本申请的一些实施方案中，所述步骤(2)在甲醇和水的存在下进行，以mol/L计，其中MOH和水的比例为10-15:1，优选为13.43:1。
在本申请的一些实施方案中，所述步骤(2)在甲醇和水的存在下进行，以Kg/L计，t-Bu-DO3A与甲醇的比例为1:1-10，优选为1:5。
在本申请的一些实施方案中，所述步骤(2)的反应温度为65℃～75℃。
在本申请的一些实施方案中，所述步骤(2)的反应时间为3h。
在本申请的一些实施方案中，所述步骤(2)在反应完毕后进行浓缩的步骤，所述浓缩可以在减压条件下进行，所述浓缩的温度可以是50℃～60℃。
在本申请的一些实施方案中，所述步骤(2)得到的式III化合物不包括进一步纯化步骤。
在本申请的一些具体实施方案中，所述步骤(2)通过如下方式进行：n×2.7Kg的t-Bu-DO3A溶于n×13.5L的甲醇中，加入氢氧化钠溶液(n×1.45Kg的氢氧化钠溶于n×2.7L的水中)，加毕后升温至65℃～75℃搅拌反应3h，将反应液于50℃～60℃温度下减压浓缩除去溶剂得到式III化合物；其中n为正数，在一些具体实施方案中，n为1。
另一方面，本申请提供了一种式II化合物的制备方法，包括如下步骤：
式III化合物与环氧丙烷或TOBO反应得到式II化合物；
其中，当式III化合物与环氧丙烷反应时，R1选自氢，R2选自甲基，当式III化合物与TOBO反应时，R1和R2分别独立地选自羟甲基；
其中M为碱金属。
在本申请的一些实施方案中，M为Na或K，优选为Na。
在本申请的一些实施方案中，式II化合物的制备方法不经过离子交换层析的纯化步骤，更进一步的，式II化合物的制备方法不经过色谱层析的纯化步骤。
在本申请的一些实施方案中，所述式II化合物的制备所用的反应溶剂为水。
在本申请的一些实施方案中，所述制备式II化合物的反应是在pH为11.0-12.5的条件下进行。
在本申请的一些实施方案中，所述式II化合物的制备方法包括如下步骤：将式III化合物溶于水中，用酸调节pH至11.0-12.5，然后加入环氧丙烷或TOBO进行反应得到式II化合物。
在本申请的一些实施方案中，当式III化合物与环氧丙烷反应时，所述加入环氧丙烷过程中控制温度为0℃～15℃。
在本申请的一些实施方案中，当式III化合物与环氧丙烷反应时，所述式II化合物的制备中，加入环氧丙烷后进行反应的温度为20℃～30℃。
在本申请的一些实施方案中，当式III化合物与环氧丙烷反应时，所述式II化合物的制备中，反应时间为20h。
在本申请的一些实施方案中，当式III化合物与TOBO反应时，所述加入TOBO过程中控制温度为20℃～30℃。
在本申请的一些实施方案中，当式III化合物与TOBO反应时，所述式II化合物的制备中，加入TOBO后进行反应的温度为75℃～85℃。
在本申请的一些实施方案中，当式III化合物与TOBO反应时，所述式II化合物的制备中，反应时间为10h。
在本申请的一些实施方案中，当式III化合物与环氧丙烷反应时，所述式II化合物的制备方法包括如下步骤：将式III化合物溶于水中，用酸调节pH至11.0-12.5，然后控制温度0℃～15℃条件下加入环氧丙烷，20℃～30℃温度下反应，将反应液用碱调节pH至10.5-11.5，得到式II化合物。
在本申请的一些实施方案中，当式III化合物与TOBO反应时，所述式II化合物的制备包括如下步骤：将式III化合物溶于水中，用酸调节pH至11.0-12.0，然后控制温度20℃～30℃条件下加入TOBO，75℃～85℃温度下反应，反应完成后，加入盐酸继续反应，将反应液用碱调节pH至10.5-11.5，得到式II化合物；在本申请的一些实施方案中，其中加入盐酸继续反应的步骤中，所述盐酸与式III化合物的摩尔比大于1，具体地，所述盐酸与式III化合物的摩尔比可为4:1；在本申请的一些实施方案中，其中加入盐酸继续反应的步骤中，所用盐酸为12mol/L的盐酸水溶液；在本申请的一些实施方案中，所述75℃～85℃温度下反应的反应时间为10小时；在本申请的一些实施方案中，所述加入盐酸继续反应的反应时间为2小时。
在本申请的一些实施方案中，所述式II化合物的制备中，所述调节pH所用的酸为盐酸，具体地，所述调节pH所用的酸为12mol/L的盐酸水溶液。
在本申请的一些实施方案中，所述式II化合物的制备中，所述将反应液用碱调节pH至10.5-11.5的步骤中，所用的碱为氢氧化钠，具体地，所述碱为4mol/L的氢氧化钠水溶液。
在本申请的一些实施方案中，当式III化合物与环氧丙烷反应时，式III化合物与环氧丙烷的摩尔比不大于1，优选为1:1-4，最优选为1:2。
在本申请的一些实施方案中，当式III化合物与TOBO反应时，式III化合物与TOBO的摩尔比不大于1，优选为1:1-6，最优选为1:3。
在本申请的一些实施方案中，所述方法还包括将式II化合物在水和异丙醇中析出的步骤；具体地，所述方法还包括将式II化合物溶于水中，再加入异丙醇析出固体的步骤；其中水和异丙醇的体积比为1:20-32.5；具体地，当式III化合物与环氧丙烷反应时，所述水和异丙醇的体积比为1:20，当式III化合物与TOBO反应时，所述水和异丙醇的体积比为1:32.5。
在本申请的一些实施方案中，当式III化合物与环氧丙烷反应时，所述式II化合物的制备方法还包括：将反应液用碱调节pH至10.5-11.5后进行过滤，滤液浓缩近干，加水溶解残余物，加入异丙醇，析出固体；其中所述过滤方式可为纳滤；其中所述滤液可以在65℃～75℃下减压浓缩；其中加入异丙醇时维持的温度可为55℃～65℃；其中析出固体时的温度可为0℃～10℃。
在本申请的一些实施方案中，当式III化合物与TOBO反应时，所述式II化合物的制备方法还包括：将反应液用碱调节pH至10.5-11.5后进行过滤，滤液浓缩近干，加水溶解残余物，加入异丙醇，析出固体；其中所述过滤方式可为纳滤；其中加入异丙醇后，析出固体的时间可为3h。
在本申请的一些实施方案中，所述式II化合物的制备方法还包括：在水和异丙醇中析出固体后进行过滤，并将过滤得到的固体干燥的步骤；其中所述过滤方式可为纳滤。
在本申请的一些实施方案中，当式III化合物与环氧丙烷反应时，所述环氧丙烷以环氧丙烷水溶液的形式加入，其中，环氧丙烷水溶液的浓度可为99.36g/L。
在本申请的一些具体实施方案中，当式III化合物与环氧丙烷反应时，式II化合物的制备包括如下步骤：将n×1.86Kg的式III化合物溶于n×13.5L水中，用12mol/L的盐酸水溶液调节pH至11.0-12.5，控制温度0℃～15℃条件下加入环氧丙烷水溶液(n×526.6g环氧丙烷溶于约n×5.3L的水中)，加毕，在20℃～30℃温度下反应20小时，反应液用4mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH至10.5-11.5，纳滤，纳滤液在65℃～75℃温度下减压浓缩近干，加入n×1L纯化水将固体溶解，加热至55℃～65℃，保持该温度下缓慢加入n×20L异丙醇，降温至0℃～10℃搅拌析晶，过滤，将得到的固体干燥得式II化合物；其中n为正数，在一些具体实施方案中，n为1。
在本申请的一些具体实施方案中，当式III化合物与TOBO反应时，式II化合物的制备包括如下步骤：将n×1.86Kg的式III化合物溶入n×13.5L水中，搅拌溶解，用12mol/L的盐酸水溶液调节pH至11.0-12.0，加入n×1.96Kg的TOBO，于75℃～85℃温度下反应10小时，反应液冷却至20℃～30℃，加入n×1.52L的12mol/L的盐酸水溶液反应2h，用4mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH至10.5-11.5，30℃～40℃温度下减压浓缩除去反应产生的丙酮，纳滤，纳滤液减压浓缩近干，加入n×1L的水将固体溶解，加入n×32.5L异丙醇，继续搅拌析晶，过滤，将得到的固体干燥得式II化合物；其中n为正数，在一些具体实施方案中，n为1。
还一方面，本申请提供了一种式I化合物的制备方法，包括如下步骤：
式II化合物与Gd2O3反应得到式I化合物，
其中，R1选自氢，R2选自甲基，或者R1和R2分别独立地选自羟甲基。
在本申请的一些实施方案中，式I化合物的制备方法不经过离子交换层析的纯化步骤，更进一步的，式I化合物的制备方法不经过色谱层析的纯化步骤。
在本申请的一些实施方案中，式II化合物与Gd2O3的摩尔比为不小于1，优选为1.5-2:1，最优选为1.8:1。
在本申请的一些实施方案中，所述式I化合物的制备所用的反应的溶剂为水。
在本申请的一些实施方案中，所述式I化合物的制备在pH为2.0-3.0的条件下进行。
在本申请的一些实施方案中，所述式I化合物的制备方法包括如下步骤：将式II化合物溶于水中，用酸调节体系的pH至2.0-3.0，加入Gd2O3进行反应，将反应液用碱调节pH至7-8，得到式I化合物；在本申请的一些实施方案中，所述酸选自盐酸，具体地，所述酸选自为12mol/L的盐酸；在本申请的一些实施方案中，所述碱选自氢氧化钠，具体地，所述碱为4mol/L的氢氧化钠水溶液。
在本申请的一些实施方案中，所述式I化合物的制备的反应温度为85℃～95℃。
在本申请的一些实施方案中，所述式I化合物的制备的反应时间为1小时。
在本申请的一些实施方案中，所述式I化合物的制备中，将反应液用碱调节pH至7-8时控制温度20℃～30℃。
在本申请的一些实施方案中，所述式I化合物的制备方法还包括：将反应液用碱调节pH至7-8后进行过滤，浓缩至干得到式I化合物；具体地，所述式I化合物的制备方法还包括：将反应液用碱调节pH至7-8后，加入活性炭，过滤，浓缩近干得到式I化合物；在本申请的一些实施方案中，所述过滤步骤为先后经过抽滤、超滤和纳滤。
在本申请的一些实施方案中，当R1选自氢，R2选自甲基时，所述式I化合物的制备方法还包括：将式I化合物从异丙醇和水的混合溶剂中析出的步骤；在本申请的一些实施方案中，异丙醇与水的体积比为300:7；在本申请的一些实施方案中，还包括将析出的固体过滤和干燥的步骤。
在本申请的一些优选实施方案中，当R1选自氢，R2选自甲基时，所述式I化合物从异丙醇和水的混合溶剂中析出的步骤为：将式I化合物溶于水中，然后加入异丙醇析出固体。
在本申请的一些实施方案中，当R1选自氢，R2选自甲基时，所述式I化合物的制备方法还包括：将式I化合物从异丙醇和水的混合溶剂中析出后，将所得固体再通过乙醇重结晶的步骤；在本申请的一些实施方案中，还包括将重结晶得到的固体过滤和干燥的步骤。
在本申请的一些优选实施方案中，当R1选自氢，R2选自甲基时，所述将所得固体再通过乙醇重结晶的步骤为：将式I化合物溶于乙醇中，将体系于-5℃～5℃条件下重结晶；具体地，在回流条件下将式I化合物溶于乙醇，将体系于-5℃～5℃条件下重结晶；在本申请的一些实施方案中，还包括将重结晶得到的固体过滤和干燥的步骤。
在本申请的一些具体实施方案中，当R1选自氢，R2选自甲基时，式I化合物的制备包括如下步骤：将n×1.7Kg的式II化合物溶于n×17.0L的水中，用12mol/L的盐酸水溶液调节体系pH至2.0-3.0，加入n×720.5g的Gd2O3，升温至85℃～95℃下搅拌反应1.0h，控温20℃～30℃条件下用4mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH至7-8，加入n×170g活性炭搅拌1h，抽滤，滤液再经超滤、纳滤，将所得滤液浓缩近干，加入n×0.7L的水溶解，加入n×30L异丙醇搅拌析出固体，将所得固体抽滤并干燥，而后加入n×8.0L无水乙醇，加热回流溶解固体，降温至-5℃～5℃析晶，甩滤，干燥得式I化合物；其中n为正数，在一些具体实施方案中，n为1。
在本申请的一些实施方案中，当R1和R2分别独立地选自羟甲基时，所述式I化合物的制备方法还包括：式I化合物从乙醇溶液中析出的步骤；在本申请的一些实施方案中，还包括将析出的固体过滤和干燥的步骤。
在本申请的一些实施方案中，当R1和R2分别独立地选自羟甲基时，式I化合物的制备包括如下步骤：将n×2.0Kg的式II化合物固体溶于n×20.0L的水中，用12mol/L的盐酸水溶液调节pH至2.0-3.0，加入n×772.1g的Gd2O3，将体系升温至85℃～95℃，搅拌反应1.0h，冷却后在20℃～30℃条件下用4mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH至7-8，加入n×200g活性炭搅拌1h，抽滤，滤液再经超滤、纳滤，将所得滤液浓缩近干，加入n×20L的乙醇搅拌析晶，过滤，干燥得式I化合物；其中n为正数，在一些具体实施方案中，n为1。
还一方面，本申请提供了一种式I化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)cyclen(轮环藤宁)与溴乙酸叔丁酯进行反应，将反应得到的产物制备成二氯甲烷的饱和溶液，再加入甲基叔丁基醚析出固体，得到t-Bu-DO3A，所述二氯甲烷的饱和溶液的温度为20℃～30℃；
(2)t-Bu-DO3A与MOH进行反应得到式III化合物；
(3)式III化合物与环氧丙烷或TOBO反应得到式II化合物；
(4)式II化合物与Gd2O3反应得到式I化合物；
其中所述步骤(3)中，当式III化合物与环氧丙烷反应时，R1选自氢，R2选自甲基，当式III化合物与TOBO反应时，R1和R2分别独立地选自羟甲基；
其中M为碱金属。
在本申请的一些实施方案中，步骤(1)-(4)中相关定义相应的如前所述。
在本申请的一些实施方案中，步骤(1)-(4)不经过离子交换层析的纯化步骤，更进一步的，步骤(1)-(4)不经过色谱层析的纯化步骤。
在本申请的一些实施方案中，所述式III化合物为DO3A，
在本申请的一些实施方案中，所述式II化合物为HP-DO3A或DO3A-butrol，
在本申请的一些实施方案中，所述式I化合物为钆特醇或钆布醇，
本申请的制备方法，能简便地一步从轮环藤宁(cyclen)得到高纯度t-Bu-DO3A，再经水解为式III化合物(如DO3A)，所得式III化合物(如DO3A)反应液无需纯化，直接与环氧丙烷反应合成HP-DO3A，HP-DO3A与氧化钆络合，经纳滤除盐、水/异丙醇析晶后，再经乙醇重结晶得钆特醇，或者直接与4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷(TOBO)反应，经水解生成DO3A-butrol，经纳滤除盐、水/异丙醇析晶得到高纯度布醇中间体，再与氧化钆络合，经纳滤除盐、乙醇结晶得钆布醇。本申请的方法整个生产工艺反应路线短，生产周期短，反应条件温和，通过控制工艺的每个环节达到最终产物的高纯度以达到药用标准，无需使用离子交换层析的纯化步骤，操作简便易制备，具有较高的收率，特别适应工业化生产的需求。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件，本申请使用的原料和试剂可以通过市售获得，也可以通过现有技术制备得到。
HPLC检测t-Bu-DO3A方法如下：
仪器：Waters；
色谱柱：YMC-Pack ODS-AM(150mm×4.6mm，3μm)；
流动相A：10mmol/L磷酸二氢钾缓冲液(用磷酸调节pH值至3.3)；
流动相B：乙腈；
检测波长：210nm；流速：1.0ml/min；柱温为50℃；
供试品浓度：4.0mg/mL(溶剂为水-乙腈(体积比50:50))；进样量：10μl。按下表1进行梯度洗脱：
表1
HPLC检测HP-DO3A方法如下：
仪器：Waters；
色谱柱：SUPELCOSIL LC-NH2(150×4.6mm，3μm)；
流动相：[50mmol/L磷酸二氢铵缓冲液(用磷酸调节pH值至5.0)]-乙腈(体积比75:25)；
检测波长：210nm；流速：1.0mL/min；柱温为30℃；
供试品浓度：1.0mg/mL(溶剂为纯化水)；
进样量：10μl。按如上流动相进行洗脱。
HPLC检测钆特醇方法如下：
方法1：
仪器：Waters；
色谱柱：SUPELCOSIL LC-18-DB(25cm*4.6mm，5μm)；
流动相：缓冲液：乙腈(体积比98:2)；
缓冲液：3.41g磷酸二氢钾，0.0558g磷酸氢二钾，0.58gEDTA二钠，溶于1L水。
检测器：荧光检测器，激发波长275nm，发射波长314nm；
柱温：30℃，流速1.0mL/min，进样量50μL。
供试品浓度：30mg/mL(溶剂：3.41g磷酸二氢钾，4.22g磷酸氢二钾，0.58gEDTA二钠，溶于1L纯化水)
方法2：
仪器：Waters；
色谱柱：Supelcosil LC-NH2(150*4.6mm，3μm)；
流动相：pH5.0缓冲溶液：乙腈(体积比90:10)；
50mM磷酸二氢铵溶液：17.25g磷酸二氢铵，溶于3L水，混合。
pH5.0缓冲溶液：取2L 50mM磷酸二氢铵溶液，氨水(氢氧化铵)调pH＝5.0；
pH7.0缓冲溶液(作为供试品溶剂)：取1L 50mM磷酸二氢铵溶液，氨水(氢氧化铵)调pH＝7.0；
检测波长220nm，柱温40℃，流速0.8mL/min，进样量20μl。
供试品浓度：2mg/mL
实施例1t-Bu-DO3A的制备
1.0Kg轮环藤宁(cyclen)加入到7.5L的N,N-二甲基乙酰胺中，加入1.57Kg的醋酸钠，控温-5℃～5℃加入溴乙酸叔丁酯的N,N-二甲基乙酰胺溶液(3.74Kg的溴乙酸叔丁酯溶于2.5L的N,N-二甲基乙酰胺中)，加毕，室温下反应24h，反应液倾倒于20L纯化水中，滴加2.0mol/L氢氧化钠水溶液调节pH至8.5-9.5析出固体，甩滤得固体。
将上述固体溶于16.0L二氯甲烷中，用8.0L纯化水洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在20℃～30℃下减压浓缩至饱和(出现极少量固体析出)，停止浓缩，加入30L甲基叔丁基醚，析出大量白色固体，甩滤，烘干得2.8Kg的t-Bu-DO3A固体，收率81.0％，HPLC检测纯度为99.5％(面积归一化法)。
实施例2DO3A的制备
将2.7Kg的t-Bu-DO3A溶于13.5L的无水甲醇中，加入氢氧化钠水溶液(1.45Kg的NaOH溶入约2.7L的水中)，加毕后升温至65℃～75℃搅拌反应3h，50℃～60℃减压浓缩近干得到DO3A。
实施例3HP-DO3A的制备
将实施例2得到的DO3A用13.5L的纯化水溶解，用12.0mol/L的浓盐酸调节pH至11.0-12.5，控制温度0℃～15℃条件下滴加环氧丙烷水溶液(526.6g环氧丙烷溶于约5.3L纯化水中)，加毕在20℃～30℃温度下反应约20h，将反应液用4mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH至10.5-11.5，纳滤，纳滤液在65℃～75℃温度下减压浓缩近干，加入1L纯化水将固体溶清，加热至55℃～65℃，保温缓慢加入20L异丙醇，降温至0℃～10℃搅拌析晶，过滤，固体烘干得HP-DO3A白色固体1.9Kg，收率89.0％，HPLC检测纯度为99.86％(面积归一化法)。
实施例4钆特醇的制备
将1.7Kg的HP-DO3A溶于17.0L的纯化水中，用12.0mol/L的浓盐酸调节体系pH至2.0-3.0，加入720.5g的Gd2O3，升温至85℃～95℃，搅拌反应1.0h，控温20℃～30℃用4mol/L氢氧化钠水溶液调节pH至7-8，加入170g活性炭搅拌1h，抽滤，滤液经超滤、纳滤，收集纳滤液浓缩近干，加入约0.7L的纯化水溶清，加入30L的异丙醇搅拌析晶，抽滤，烘干得1.65Kg固体，收率82％。
将上述固体加入8.0L无水乙醇，加热回流溶清，冷却，降温至-5℃～5℃析晶3h，甩滤，鼓风烘干得钆特醇1.25Kg，收率78％，以上两种方法的HPLC检测纯度均大于99.99％(面积归一化法)，未检出异丙醇。
实施例5DO3A-butrol的制备
将实施例2得到的DO3A用13.5L纯化水溶解，室温下用12.0mol/L的浓盐酸调节pH至11.0-12.0，加入1.96Kg的TOBO，75℃～85℃温度下反应约10小时，将上述反应液冷却至室温，加入1.52L的12.0mol/L的浓盐酸进行反应2h，用4mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH至10.5-11.5，30℃～40℃温度下减压浓缩除去反应产生的丙酮，纳滤，纳滤液减压浓缩近干，加入1L纯化水溶清，加入32.5L异丙醇，继续搅拌析晶3h，过滤，烘干得DO3A-butrol白色固体2.25Kg，收率96.0％。
实施例6钆布醇的制备
将2.0Kg的DO3A-butrol固体溶于20.0L的纯化水中，用12.0mol/L的浓盐酸调节pH至2.0-3.0，加入772.1g的Gd2O3，体系升温至85℃～95℃，搅拌反应1.0h，冷却后控温20℃-30℃用4mol/L氢氧化钠水溶液调节pH至7-8，加入200g活性炭搅拌1h，抽滤，将滤液经超滤、纳滤，将纳滤浓缩近干，加入20L无水乙醇搅拌析晶，过滤，烘干得钆布醇1.5Kg，收率64.0％。
Claims (10)
1.一种式III化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)cyclen(轮环藤宁)与溴乙酸叔丁酯进行反应，将反应得到的产物制备成二氯甲烷的饱和溶液，再加入甲基叔丁基醚析出固体，得到t-Bu-DO3A，所述二氯甲烷的饱和溶液的温度为20℃～30℃；
(2)t-Bu-DO3A与MOH进行反应得到式III化合物；
其中M为碱金属。
2.如权利要求1的制备方法，其中M为Na或K。
3.如权利要求1的制备方法，所述方法不经过离子交换层析的纯化步骤。
4.如权利要求1的制备方法，所述步骤(2)在甲醇和水的存在下进行。
5.如权利要求1的制备方法，所述步骤(2)得到的式III化合物不包括进一步纯化步骤。
6.一种式II化合物的制备方法，包括如下步骤：
式III化合物与环氧丙烷或TOBO反应得到式II化合物，
其中，当式III化合物与环氧丙烷反应时，R1选自氢，R2选自甲基，当式III化合物与TOBO反应时，R1和R2分别独立地选自羟甲基；
其中式III化合物通过权利要求1-5中任一项的方法制备。
7.如权利要求6的制备方法，所述式II化合物的制备所用的反应溶剂为水。
8.如权利要求6的制备方法，所述方法还包括将式II化合物在水和异丙醇中析出的步骤。
9.一种式I化合物的制备方法，包括如下步骤：
式II化合物与Gd2O3反应得到式I化合物；
其中式II化合物通过权利要求6-8中任一项的方法制备。
10.如权利要求9的制备方法，所述式I化合物的制备所用的反应的溶剂为水。
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