ES2252845T3 - Procedimiento para la preparacion de quelantes macrociclicos y los quelatos de los mismos con iones de metales paramagneticos. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de quelantes macrociclicos y los quelatos de los mismos con iones de metales paramagneticos.

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ES2252845T3 ES98930787T ES98930787T ES2252845T3 ES 2252845 T3 ES2252845 T3 ES 2252845T3 ES 98930787 T ES98930787 T ES 98930787T ES 98930787 T ES98930787 T ES 98930787T ES 2252845 T3 ES2252845 T3 ES 2252845T3
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Carlo Felice Viscardi
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Abstract

La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de complejos de quelatos macrocíclicos con iones trivalentes de metales paramagnéticos de la fórmula (XII), en la que R{sup,1}, R{sup,2} y Me{sup,3+} son como se describe a continuación incluyendo a) reacción de 1,4,7,10-tetraazaciclododecano con trietil ortoformato para dar 5H, 9bH-2a, 4a, 7, 9a-octahidrotetraazacicloocta[cd]pentaleno; b) reacción de carboximetilación en agua; c) reacción de hidrólisis en condiciones básicas; d) alquilación de acuerdo con los procedimientos conocidos con un epóxido en agua; e) complejación de acuerdo con procedimientos conocidos realizados en agua mediante adición de una sal de un metal paramagnético; f) purificación mediante diafiltración, desalinización final de la solución acuosa en resinas intercambiadoras de iones y g) cristalización o recuperación.

Description

Procedimiento para la preparación de quelantes macrocíclicos y los quelatos de los mismos con iones de metales paramagnéticos.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de quelatos macrocíclicos con iones de metal paramagnético de fórmula (XII)
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en la que
R_{1} y R_{2} son independientemente un átomo de hidrógeno, o un fenilo, un grupo feniloxi, que puede estar no sustituido o sustituido con un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) o hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{5}), carbamoílo o carboxílico o R_{1} y R_{2} son ambos CH_{2}OH, o R_{1} es hidrógeno y R_{2} es -CH_{3};
Me^{3+} es el ión trivalente de un metal paramagnético.
Este tipo de complejos con iones metálicos, en particular con iones de metal paramagnético, se usa para la preparación de agentes de contraste no iónicos para la técnica de diagnóstico conocida como resonancia magnética (MRI, Formación de Imágenes por Resonancia Magnética), entre los cuales están ProHance® (Gadoteridol, complejo con gadolinio del ácido 10-(2-hidroxi-propil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético), y Gadobutrol (complejo con gadolinio del ácido [10-[2,3-dihidroxi-1-(hidroximetil)propil]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético).
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Se describen dos enfoques sintéticos diferentes en la bibliografía para la preparación de esta clase de complejo, diferenciándose los enfoques en la estrategia elegida para discriminar uno de los cuatro átomos de nitrógeno: el primero (Dischino et al., Inorg. Chem., 1991, 30, 1265 o EP 448191, EP 292689, EP 255471) se basa en la protección selectiva de uno de los átomos de nitrógeno mediante la formación del compuesto de fórmula (III), 5H,9bH-2a,4a,7-tetraazacicloocta[cd]pentaleno, y en la hidrólisis posterior al compuesto de fórmula (IV), 1-formil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, seguido de la carboximetilación de los átomos de nitrógeno aún libres y de la desprotección y alquilación del cuarto átomo de nitrógeno, de acuerdo con el esquema 1.
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Esquema 1
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La etapa desde disulfato de 1,4,7,10-tetraazaciclododecano (un producto disponible en el mercado) al compuesto (III) se realiza de acuerdo con el procedimiento convencional descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 4.085.106, seguido de la formación del compuesto de fórmula (IV) en un medio agua-alcohol.
Este intermedio se tricarboximetila posteriormente con bromoacetato de terc-butil (TBBA) en dimetilformamida a 2,5ºC y se trata después con una mezcla bifásica de tolueno-hidróxido sódico para dar el compuesto de fórmula (V), tris(1,1-dimetiletil) éster del ácido 10-formil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético, que posteriormente se hidroliza al compuesto de fórmula (II) en solución ácida.
En el procedimiento descrito en el documento WO 93/24469 para la síntesis de Gadobutrol, en primer lugar uno de los átomos de nitrógeno se alquila en condiciones tales como para minimizar la formación de derivados polialquilados, después el monoalquilderivado se purifica y se carboximetila, de acuerdo con el esquema 2.
Esquema 2
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La alquilación de 1,4,7,1,0-tetraazaciclododecano con el epóxido de fórmula (VI), 4,4-dimetil-3,5,8-trioxabiciclo[5,1,0]octano, se realiza en n-BuOH anhidro a reflujo y la mezcla de reacción se extrae con agua, se evapora hasta sequedad y el residuo se diluye posteriormente con agua y se extrae con cloruro de metileno.
La fase acuosa que contiene el producto mono-alquilado (rendimiento del 65% en el Ejemplo 7 que muestra el procedimiento de preparación de 5 kg de Gadobutrol) es carboximetila directamente a 70ºC con ácido cloroacético, manteniendo el pH a 9,5 añadiendo NaOH. La mezcla de reacción se ajusta a pH 1, se concentra hasta sequedad y se disuelve en metanol para retirar las sales sin disolver. El filtrado se concentra después al vacío, se disuelve en agua, y se carga en un intercambiador de cationes en la forma de H^{+} para fijar el producto. La elución posterior con amoniaco desplaza el producto deseado, que se concentra a un pequeño volumen y posteriormente se compleja con óxido de gadolinio de acuerdo con procedimientos convencionales, y el complejo resultante se purifica mediante resinas de intercambio de iones. El rendimiento global es del 42%.
Aunque el primero de estos dos procedimientos podría proporcionar teóricamente un mayor rendimiento, en que todas las etapas individuales (protección, carboximetilación y desprotección) son muy selectivas, la complejidad de las operaciones necesarias para retirar las sales y los disolventes y purificar los intermedios de reacción hace ineficaz a dicha ventaja teórica: el rendimiento global es, de hecho, en el caso de Gadoteridol, ligeramente mayor del 37%.
La preparación de Gadobutrol de acuerdo con el procedimiento alternativo (WO 93/24469) proporciona un rendimiento mucho mejor (72%) sólo a escala de laboratorio (ejemplo 2): el ejemplo 7 (representado en el Esquema 2 anterior) pone de manifiesto realmente que, cuando se pasa a una escala mayor, el rendimiento de este procedimiento también disminuye notablemente (42%).
Además del inconveniente de un rendimiento de aproximadamente el 40%, ambos procedimientos de la técnica anterior se caracterizan por operaciones problemáticas, que a menudo implican el manejo de sólidos, el uso de grandes cantidades de numerosos disolventes diferentes, alguno de los cuales tiene características toxicológicas o al menos peligrosas indeseables.
Además, la síntesis descrita por Dischino usa reactivos que son extremadamente tóxicos, tales como bromoacetato de terc-butilo, o dañinos y peligrosos desde el punto de vista de su reactividad, tales como dimetilacetal de dimetilformamida.
Un uso alternativo del dimetilacetal de dimetilformamida se sugiere en J. Am. Chem. Soc. 102 (20), 6365-6369 (1980), que describe la preparación de ortoamidas mediante ortoformiato de trietilo.
El documento EP 0596 586 describe un procedimiento para la preparación de tetraazaciclododecanos sustituidos, entre los compuestos de fórmula (XII), que comprenden:
- la formación del anillo triciclo[5.5.1.0];
- la alquilación con un epóxido;
- la hidrólisis del sustituyente 10-formilo;
- la reacción con un derivado acetoxi que lleva un grupo saliente en la posición alfa.
Independientemente de ello, este procedimiento requiere un procedimiento laborioso para aislar el producto de la etapa b).
El objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de los complejos de fórmula general (XII)
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en la que
R_{1} y R_{2} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo (C_{1}-C_{20}) que contiene de 1 a 10 átomos de oxígeno, o un grupo fenilo, feniloxi, que puede estar no sustituido o sustituido con un alquilo (C_{1}-C_{5}) o hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{5}), carbamoílo o grupos carboxílicos;
Me^{3+} es el ión trivalente de un metal paramagnético.
que comprende las etapas representadas en el siguiente Esquema 3:
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Esquema 3
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en las que:
a) es la formación de 5H,9bH-2a,4a,7,9a-octahidro-tetraazacicloocta[cd]pentaleno de fórmula (III) partiendo de 1,4,7,10-tetraazaciclododecano con ortoformiato de trietilo, en presencia de un catalizador ácido;
b) es la reacción de carboximetilación del compuesto (III), en agua, en proporciones molares que varían de 3 a 5 mol/mol de ácido haloacético a compuesto (III), un pH que varía de 9,5 a 12,5 por adición de un hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, a una temperatura entre 7 y 50ºC, durante un tiempo de 3 a 48 h, para dar la sal intermedia de ácido 10-formil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético de fórmula (IX) que se hidroliza en la etapa c), sin ser aislado;
c) es la reacción de hidrólisis del intermedio (IX), en agua, en condiciones básicas por adición de la misma base que en la etapa b), un pH mayor de 12,5, a una temperatura de 65ºC a 100ºC y durante un tiempo de 5 a 48 h, para dar una solución acuosa de la sal del ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético de fórmula (X), que experimenta la etapa d) sin ser aislado;
d) es la reacción de alquilación, de acuerdo con procedimientos conocidos, realizada en agua con un epóxido de fórmula (XI), en la que R_{1} y R_{2} tienen los mismos significados definidos anteriormente, para dar el compuesto (I) en forma de una sal, que experimenta la etapa e) sin ser aislado;
e) es una etapa de complejación, de acuerdo con procedimientos conocidos, realizada en agua por adición de una sal de los iones trivalentes de metal paramagnético que tienen número atómicos variables de 20 a 31, 39, 42, 43, 44, 49, o de 57 a 83, para dar la solución acuosa del complejo paramagnético de fórmula (XII), que experimenta la etapa f) sin ser aislado;
f) es una etapa de purificación, que consiste en:
la diafiltración de la solución acuosa del compuesto (XII) para retirar la mayor parte de las sales e impurezas de bajo peso molecular, opcionalmente estaba precedida por una etapa de purificación cromatográfica para retirar las impurezas lipófilas; deslación final de la solución acuosa en resinas de intercambio de iones; y
g) cristalización y recuperación de compuesto (XII).
En el Esquema 3, "M^{+}" representa un catión de un metal alcalino o alcalinotérreo, n es 1 o 2 y Me^{3+} es como se ha definido anteriormente.
El procedimiento de la presente invención mantiene la alta selectividad típica de la estrategia de protección/despro-
tección descrita por Dischino en el documento mencionado anteriormente, a la vez que elimina todos sus inconvenientes, proporcionando de esta manera en el primer momento un procedimiento industrial reproducible para la preparación de los compuestos en cuestión con altos rendimientos y sin usar sustancias peligrosas.
La preparación del complejo de gadolinio de ácido 10-(2-hidroxipropil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético) (Gadoteridol), de acuerdo con el esquema 4, es particularmente preferido:
Esquema 4
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en la que las etapas de síntesis a), b), c), d), e), y f) tienen los mismos significados definidos anteriormente y el epóxido de fórmula (XI) en la etapa d) es óxido de propileno.
La preparación del complejo de gadolinio de ácido [10-[2,3-dihidroxi-1-(hidroximetil)propil]-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano-1,4,7-triacético) (Gadobutrol), de acuerdo con el esquema 5, también es preferida.
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Esquema 5
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en el que las etapas de síntesis a), b), c), d), e), y f) tienen los mismos significados definidos anteriormente y el epóxido de fórmula (XI) en la etapa d) corresponde al de fórmula (VI), definido anteriormente.
Por otro lado, la etapa a) del procedimiento de la presente invención implica el use de ortoformiato de trietilo en presencia de un catalizador ácido, en lugar de dialquilformamida-dialquilacetal.
Puede añadirse ortoformiato de trietilo en cantidades que varían del 105% al 200% sobre el valor estequiométrico.
La temperatura de reacción puede variar de 110 a 150ºC y el tiempo de reacción de 5 a 24 h.
El catalizador es un ácido carboxílico que tiene al menos 3 átomos de carbono, C_{3}-C_{18}, preferiblemente seleccionado entre el grupo constituido por los ácidos propiónico, butírico y piválico.
El ortoformiato de trietilo es un producto menos tóxico y menos caro que N,N-dimetilformamida-dimetil-acetal y no implica la formación de subproductos gaseosos no condensables, dañinos. Además, el ortoformiato de trietilo es menos reactivo que el reactivo N,N-dimetil-formamida-dimetilacetal, lo que hace posible realizar los procedimientos de carga del reactivo así como la propia reacción en condiciones totalmente seguras incluso a una escala mayor, lo que permite controlar mejor el progreso de la reacción en base a parámetros operativos tales como tiempo y temperatura, sin comprobar el progreso por cromatografía de gases, y hace menos crítica a la dosificación del reactivo, de manera que puede añadirse justo al principio sin provocar la formación de subproductos indeseados: todo lo que hace al procedimiento adecuado para la producción del compuesto (III) a escala industrial en condiciones fácilmente reproducibles.
La posterior etapa b) implica la carboximetilación del compuesto (III) en solución acuosa, usando un ácido haloacético, para dar el compuesto (IX), es decir la sal del ácido 10-formil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético con un metal alcalino o alcalinotérreo, siendo las sales del compuesto (IX) con sodio, potasio o calcio las más preferidas.
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Las condiciones preferidas para realizar la etapa b) son las siguientes:
- proporción molar de ácido haloacético a compuesto (III) de 3,2 a 4,5;
- pH de 10 a 12;
- el ácido haloacético es cloroacético o bromoacético, preferiblemente ácido bromoacético.
La etapa c) es la reacción de hidrólisis del intermedio (IX) en agua, en condiciones básicas por adición de la misma base que en la etapa b), a un pH mayor de 12,5, a una temperatura de 65ºC a 100ºC y durante un tiempo de 5 a 48 h, para dar una solución acuosa de la sal de compuesto (X), que experimenta la etapa d) sin ser aislado.
El procedimiento de la presente invención hace posible, por lo tanto, realizar la carboximetilación del compuesto (III) y la hidrólisis del compuesto (IX) en solución acuosa, evitando así completamente el uso de disolventes orgánicos no deseados.
La etapa d) es la reacción de alquilación del compuesto (X) de acuerdo con los procedimientos descritos en la bibliografía.
Por ejemplo, en el caso de la preparación de Gadoteridol, como se describe en el documento EP 292.689, la solución acuosa alcalina del compuesto (X) se trata con óxido de propileno a temperatura ambiente para dar, después de la reacción de alquilación, ácido 10-(2-hidroxipropil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético (conocido comúnmente como HPDO3A).
El caso de Gadobutrol es bastante similar, excepto que se usa 4,4-dimetil-3,5,8-trioxabiciclo-[5.1.0]octano de fórmula (VI) como agente de alquilación en lugar de óxido de propileno.
La etapa e) es la reacción de complejación, de acuerdo con procedimientos convencionales, realizada en agua por adición de una sal de los iones trivalentes de metal paramagnético que tienen un número atómico variable de 20 a 31, 39, 42, 43, 44, 49, o de 57 a 83.
Se prefieren los iones trivalentes de los metales Gd, Dy, Yb, siendo gadolinio el más preferido.
La etapa f) es una etapa de purificación, que consiste en: la diafiltración de la solución acuosa para retirar la mayor parte de las sales e impurezas de bajo peso molecular, opcionalmente precedida por una etapa de purificación cromatográfica para retirar las impurezas lipófilas; una desalación final de la solución acuosa en resinas de intercambio de iones; y cristalización y recuperación.
El tratamiento de diafiltración es útil para retirar la mayor parte de las sales, que están presentes en la solución de las etapas anteriores en cantidades notables como subproductos de las reacciones de carboximetilación e hidró-
lisis.
La diafiltración puede realizarse usando membranas de nanofiltración comerciales, caracterizadas por una permeabilidad muy elevada a iones monovalentes aunque sustancialmente impermeable a los complejos de gadolinio de general fórmula (I): por ejemplo, pueden citarse los elementos de membrana enrollados en espiral Desal DK, Dow Chemical Filmtec NF45 y Daicel DRA.
La diafiltración puede realizarse de acuerdo con las enseñanzas de Bungay P. M. et al., ("Synthetic Membranes", Science Engineering Application, D. Reidel, C181, 1986) o también en las condiciones descritas en la Patente de Estados Unidos Nº 5.447.635.
La solución bruta puede alimentarse a la nanofiltración a través de un filtro en línea, por ejemplo un cartucho, para retirar cualquier partícula de óxido de gadolinio presente, y posiblemente también a través de una columna que contiene una resina absorbente o una fase estacionaria de cromatografía líquida en fase inversa, para retirar cromatográficamente las impurezas más lipófilas.
En este caso, el producto puede eluirse con agua desde la resina, y el eluato acuoso puede combinarse con la fracción de producto y reconcentrarse en la misma unidad de nanofiltración.
La resina absorbente puede seleccionarse entre las disponibles en el mercado: por ejemplo, pueden citarse R&H XAD1600 o 1600T, Bayer Lewatit OC1062 o 1064, Diaion SP800 o SP825.
La solución tratada se concentra, como resultado, y se libera de la mayoría de las sales, aunque aún contiene pequeñas cantidades de sales inorgánicas y cantidades significativas de impurezas iónicas orgánicas, por lo tanto se alimenta a una unidad de intercambio de iones para la purificación final de impurezas iónicas.
La unidad de intercambio de iones debería diseñarse preferiblemente de manera que el producto no esté sometido a valores de pH menores de 4, lo que provocaría una pérdida significativa de rendimiento debido a la disociación del complejo de gadolinio: después de la disociación en ligando libre y gadolinio, la resina bloquearía ambos ligando y gadolinio.
Para evitar este inconveniente, la desalación no puede realizarse en unidades de lecho diferentes que contienen intercambiadores de iones fuertemente ácidos: puede realizarse, al contrario, en una unidad de lecho mixta o, mejor, en una unidad de lecho diferente que no usa un intercambiador de cationes fuertemente ácido: para este propósito, puede usarse una unidad compuesta por 4 lechos, siendo el primer lecho (C1) un intercambiador de aniones fuertemente básico en la forma de hidrogenocarbonato, siendo el segundo (C2) un intercambiador de cationes débilmente ácido en la forma de H^{+}, siendo el tercero (C3) un intercambiador de aniones fuertemente básico de pequeño tamaño en la forma de
OH^{-} y siendo el cuarto (C4) un intercambiador de cationes débilmente ácido de pequeño tamaño en la forma de H^{+}.
El intercambiador de aniones fuertemente básico puede seleccionarse entre un grupo constituido por cualquiera de las resinas intercambiadoras de tipo I o de tipo II, gel o macroporosas, disponibles en el mercado, por ejemplo R&H Amberjet 4200 o 4400 o IRA 900, Diaion Relite 3A o 3AS, Dow Chemical Dowex Monosfere AI500 o AI550 o AII500.
Cuando están disponibles en el mercado se prefieren calidades que se caracterizan por partículas definidas convencionalmente como de pequeño tamaño, ya que proporcionan una intercambio más rápido: por ejemplo, en el caso de las resinas Diaion 3A o 3AS, se prefiere la calidad "fb", y para la resina Dowex Monosfere AI se prefiere la calidad AI500.
El intercambiador de cationes débilmente ácido puede seleccionarse entre un grupo constituido por todos los productos disponibles en el mercado: se prefieren los productos de gel-matriz respecto a los macroporosos-matriz. Por ejemplo, entre las resinas preferidas, pueden citarse R&H IRC86, Diaion Relite CC y Dow Chemical Dowex CCR3.
Cuando están disponibles en el mercado se prefieren calidades caracterizadas por partículas definidas convencionalmente como de pequeño tamaño, ya que proporcionan un intercambio más rápido: por ejemplo, en el caso de la resina Dow Chemical Dowex CCR3, se prefiere la calidad "lb".
La solución desalada, que normalmente contiene sólo el producto deseado con una pureza muy elevada, puede concentrarse después calentando hasta obtener un residuo seco o un residuo viscoso y añadiendo después un disolvente, típicamente un alcohol soluble en agua, para precipitar el producto final.
En el caso de la preparación de Gadoteridol y Gadobutrol de acuerdo con el procedimiento de la presente invención, puede obtenerse un producto final de muy alta calidad con un rendimiento igual o mayor del 80%. No pueden detectarse trazas de impurezas en los productos finales.
Los siguientes ejemplos ilustran las mejores condiciones experimentales para realizar el procedimiento de la invención.
Sección experimental Ejemplo 1 Preparación de Gadoteridol
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A) Preparación de 5H,9bH,2a,4a,7-octahidrotetraazaciclododecano[cd]pentaleno
23,8 kg (0,138 kmol) de di-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, que contenía un 0,7% p/p de agua, se disuelven en 23,8 kg de alcohol amílico. El azeótropo agua-alcohol amílico y el exceso de alcohol amílico se destilan en serie a presión reducida, después se añaden 24,5 kg (0,166 kmol) de ortoformiato de trietilo y 355 g de ácido propiónico, en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calienta durante 11 h a 125ºC, mientras se destila el etanol formado, después la masa de reacción se enfría a 35ºC, obteniendo el compuesto deseado en forma de un aceite fluido.
B) Preparación de la sal sódica del ácido 10-formil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético
El compuesto de la etapa A) se añade a una solución preparada disolviendo 81,5 kg (0,469 kmol) de ácido bromoacético y aproximadamente 62,6 kg de NaOH al 30% p/p en 100 kg de agua a pH 5. Durante la adición del compuesto bruto, el pH se mantiene a 11 añadiendo NaOH; al final de la adición el pH se aumenta a 11,1 de nuevo añadiendo NaOH al 30% p/p, y la mezcla se hace reaccionar durante 24 h a 35ºC al mismo valor de pH.
C) Preparación de la sal sódica del ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético (DO3A)
77,3 kg de NaOH al 30% p/p se añaden al compuesto de la etapa b), calentando a 70ºC durante 9 h. La solución acuosa resultante contiene 0,131 kmol del compuesto deseado (contenido determinado por HPLC), como la sal trisódica.
D) Síntesis de Gadoteridol
El pH se ajusta a 12,3 con HCl conc., se añaden 15,2 kg (0,262 kmol) de óxido de propileno y la mezcla se hace reaccionar durante 4 h a 40ºC. Después de esto, la solución se calienta a 50ºC y se añaden 120 kg de una solución acuosa que contiene 0,135 kmol de tricloruro de gadolinio. Después de 1 h, la reacción se enfría a 17ºC y se acidifica a pH 1,7 con HCl conc., manteniendo este pH durante 2 h. Posteriormente, la solución se calienta a 50ºC y el pH se ajusta a 7 con hidróxido sódico, manteniendo estas condiciones durante 1 h.
E) Prepurificación de la solución bruta de Gadoteridol
La solución bruta de Gadoteridol de la etapa anterior se enfría y se transfiere a una unidad de nanofiltración equipada con componentes Desal DK404OF a través de un filtro en línea, y una columna rellena con 150 L de resina R&H Amberlite XAD 1600. Cuando el reactor se vacía, el reactor, el filtro en línea y la columna se lavan tres veces con 300 l de agua desionizada.
La solución de lavado resultante se combina con la solución de producto en la unidad de nanofiltración, donde el producto se concentra y se desala parcialmente a 3,2 MPa (32 bar) y a 25ºC
Finalmente se obtienen 250 l de solución bruta de Gadoteridol con una conductividad de 2,9 mS/cm.
F) Desalación final
La solución de Gadoteridol se alimenta después a 200 l/h a una serie de 4 lechos de intercambio de iones, estando constituido el primero (C1) por 120 l del intercambiador de aniones fuertemente básico Relite 3ASfb en la forma de hidrogenocarbonato, estando constituido el segundo (C2) por 100 l del intercambiador de cationes débilmente ácido Relite CC en la forma de H^{+}, estando constituido el tercero (C3) por 20 l de Relite 3ASfb en la forma de OH^{-} y estando constituido el cuarto (C4) por 20 l de resina Relite CC en la forma de H^{+}. Todas las columnas se purgan a la atmósfera y el líquido de la segunda columna se hace pasar a través de un depósito de separación de gas, conectado con una bomba de vacío, para retirar el CO_{2} desprendido de la solución. La salida de la cuarta columna está equipada con un transmisor de densidad para detectar el producto en el eluato.
Los primeros 180 l de eluato se descartan; el eluato se recoge después como una fracción rica en producto. Cuando toda la solución bruta de Gadoteridol se ha cargado a la unidad de intercambio de iones, el producto se eluye con 600 l de agua desionizada, el eluato se combina después con la fracción rica en producto, que es incolora y está sustancialmente libre de impurezas salinas (conductividad 2,2 \muS/cm).
El rendimiento de la desalación final, determinado en base al ensayo de HPLC, es del 98%.
G) Recuperación del producto (Gadoteridol)
La fracción rica en producto se concentra después térmicamente hasta un residuo espeso, al que se añaden 350 kg de isopropanol a 79ºC. La suspensión resultante se calienta a reflujo durante 1 h, después se enfría, se centrifuga y se seca a presión reducida, obteniéndose 68,2 kg de Gadoteridol que contiene un 10% de agua de hidratación (0,111 kmol), ensayo de HPLC 98,5% (s.a.). Rendimiento global: 80,7%
Los espectros de IR y EM son consistentes con la estructura indicada.
Ejemplo 2 Preparación de Gadobutrol 
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11
Se sigue el procedimiento del Ejemplo 1 hasta la etapa C incluida, para obtener una solución de sal trisódica de DO3A.
El pH se ajusta a 12,3 con HCl conc. y se añaden 57,7 kg (0,4 kmol) de 4,4-dimetil-3,5,8-trioxabiciclo[5,1,0]-octano. Después de reaccionar durante 4 h a 40ºC y durante 8 h a 80ºC, la solución se enfría a 50ºC, se añaden 120 kg de una solución acuosa que contiene 0,135 kmol de tricloruro de gadolinio. Después de 1 h la mezcla se enfría a 17ºC y acidificando a pH 1,7 con HCl conc., manteniendo este pH durante 2 h. La solución se calienta posteriormente a 50ºC, el pH se ajusta a 7 con hidróxido sódico, manteniendo estas condiciones durante 1 h.
Después de esto, el Gadobutrol bruto resultante se purifica repitiendo exactamente el mismo procedimiento que en las etapas E y F del Ejemplo 1.
Recuperación del producto (Gadobutrol)
La fracción rica en producto se concentra después térmicamente hasta un residuo viscoso y al residuo se le añaden 350 kg de etanol a 79ºC.
La suspensión resultante se calienta a reflujo durante 1 h, después se enfría, se centrifuga y se seca a presión reducida obteniéndose 66,0 kg de Gadobutrol (0,109 kmol), ensayo por HPLC 99,5% (A%).
Rendimiento global: 79,1%
Los espectros de IR y EM son consistentes con la estructura indicada.

Claims (17)

1. Un procedimiento para la preparación de complejos de quelantes macrocíclicos con iones trivalentes de metales paramagnéticos de fórmula (XII)
12
en la que
R_{1} y R_{2} son independientemente un átomo de hidrógeno, o un fenilo, un grupo feniloxi, que puede estar no sustituido o sustituido con un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) o hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{5}), carbamoílo o carboxílico o R_{1} y R_{2} son ambos CH_{2}OH, o R_{1} es hidrógeno y R_{2} es -CH_{3};
Me^{3+} es el ión trivalente de un metal paramagnético;
que comprende las etapas mostradas en el siguiente esquema:
\vskip1.000000\baselineskip
13
a) reacción de 1,4,7,10-tetraazaciclododecano con ortoformiato de trietilo en ausencia de disolvente y en presencia de un catalizador ácido, a una alta temperatura que varía de 110 a 150ºC, para dar 5H,9bH-2a,4a,7,9a-octahidro-tetraazacicloocta[cd]pentaleno de fórmula (III);
b) reacción de carboximetilación del compuesto (III) en agua, en condiciones básicas, con un ácido haloacético, para dar el intermedio de fórmula (IX), que se somete a la reacción de hidrólisis de la posterior etapa c) sin ser aislado;
c) reacción de hidrólisis del intermedio (IX) en condiciones básicas, por adición de la misma base añadida en la etapa b), para dar una solución acuosa de la sal de fórmula (X), en la que M^{+} y n son como se han definido anteriormente que experimenta la posterior etapa d), sin ser aislado,
d) alquilación en agua, de acuerdo con procedimientos conocidos, con un epóxido de fórmula (XI), en la que R_{1} y R_{2} tienen los mismos significados definidos anteriormente, para dar una sal correspondiente de compuesto (I) en la que M^{+} y n son como se han definido anteriormente que experimenta la etapa e) sin ser aislado;
e) complejación de acuerdo con procedimientos conocidos realizada en agua por adición de una sal de un metal paramagnético que tiene números atómicos que varían de 20 a 31, 42, 43, 44, 49 y de 50 a 57;
f) purificación por diafiltración de la solución acuosa de compuesto (XII) para retirar la mayor parte de las sales e impurezas de bajo peso molecular, opcionalmente precedida por una etapa de purificación cromatográfica para retirar las impurezas lipófilas; desalación final de la solución acuosa en resinas de intercambio de iones, y
g) cristalización o recuperación del compuesto (XII).
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que, en la etapa a), se usa ortoformiato de trietilo en cantidades que varían del 105 al 200% de la cantidad estequiométrica.
3. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que, en la etapa a), la temperatura de reacción varía de 110 a 150ºC y el tiempo de reacción varía de 5 a 24 horas.
4. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que, en la etapa a), el catalizador ácido es un ácido carboxílico que tiene al menos 3 átomos de carbono.
5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que, en la etapa b), la sal del compuesto (IX) se selecciona entre sodio, potasio y calcio.
6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que la reacción de carboximetilación de la etapa b) se realiza entre el compuesto (III) y ácido haloacético, en proporciones molares de 3 a 5 mol/mol de ácido haloacético a compuesto (III), un pH de 9,5 a 12,5 por adición de un hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, a una temperatura entre 7 y 50ºC durante un tiempo de 3 a 48 horas.
7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que, en la etapa b), la proporción molar de ácido haloacético a compuesto (III) varía de 3,2 a 4,5 y el pH es de 10 a 12.
8. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que, en la etapa c), la reacción se realiza a un pH mayor de 12,5, a una temperatura de 65 a 100ºC, durante un tiempo de 5 a 48 horas.
9. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que el ácido haloacético en la etapa b) es ácido bromoacético.
10. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el metal paramagnético se selecciona entre Gd, Dy, y Yb.
11. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que, en la etapa f), se usa una unidad de 4 lechos, estando constituido el primer lecho por un intercambiador de aniones fuertemente básico en la forma de hidrogenocarbonato, estando constituido el segundo por un intercambiador de cationes débilmente ácido en la forma de H^{+}, estando constituido el tercero por un intercambiador de aniones fuertemente básico en la forma de OH^{-} y estando constituido el cuarto por un intercambiador de cationes débilmente ácido en la forma de H^{+}.
12. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que, en la etapa f), se usan resinas con un pequeño tamaño de partícula.
13. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que, en la etapa f), el intercambiador de iones fuertemente básico se selecciona entre el grupo constituido por resinas de tipo I o de tipo II gel- o macroporosas-matriz.
14. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que, en la etapa f), el intercambiador de iones débilmente ácido se selecciona entre el grupo constituido por una resina gel-matriz.
15. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que etapa f) comprende una purificación cromatográfica para retirar las impurezas lipófilas antes de la etapa de diafiltración.
16. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que, en la fórmula (XII), R_{1} es metilo, R_{2} es hidrógeno, Me^{3+} es Gd^{3+} y el epóxido de fórmula (XI) es óxido de propileno.
17. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que, en la fórmula (XII), R_{1} y R_{2} son hidroximetilo, Me^{3+} es Gd^{3+} y el epóxido de fórmula (XI) es 4,4-dimetil-3,5,8-trioxabiciclo[5,1,0]octano.
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