ES2252845T3 - Procedimiento para la preparacion de quelantes macrociclicos y los quelatos de los mismos con iones de metales paramagneticos. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de quelantes macrociclicos y los quelatos de los mismos con iones de metales paramagneticos.Info
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Abstract
La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de complejos de quelatos macrocíclicos con iones trivalentes de metales paramagnéticos de la fórmula (XII), en la que R{sup,1}, R{sup,2} y Me{sup,3+} son como se describe a continuación incluyendo a) reacción de 1,4,7,10-tetraazaciclododecano con trietil ortoformato para dar 5H, 9bH-2a, 4a, 7, 9a-octahidrotetraazacicloocta[cd]pentaleno; b) reacción de carboximetilación en agua; c) reacción de hidrólisis en condiciones básicas; d) alquilación de acuerdo con los procedimientos conocidos con un epóxido en agua; e) complejación de acuerdo con procedimientos conocidos realizados en agua mediante adición de una sal de un metal paramagnético; f) purificación mediante diafiltración, desalinización final de la solución acuosa en resinas intercambiadoras de iones y g) cristalización o recuperación.
Description
Procedimiento para la preparación de quelantes
macrocíclicos y los quelatos de los mismos con iones de metales
paramagnéticos.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de quelatos macrocíclicos con
iones de metal paramagnético de fórmula (XII)
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en la
que
R_{1} y R_{2} son independientemente un átomo
de hidrógeno, o un fenilo, un grupo feniloxi, que puede estar no
sustituido o sustituido con un grupo alquilo
(C_{1}-C_{5}) o hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{5}), carbamoílo o carboxílico o
R_{1} y R_{2} son ambos CH_{2}OH, o R_{1} es hidrógeno y
R_{2} es -CH_{3};
Me^{3+} es el ión trivalente de un metal
paramagnético.
Este tipo de complejos con iones metálicos, en
particular con iones de metal paramagnético, se usa para la
preparación de agentes de contraste no iónicos para la técnica de
diagnóstico conocida como resonancia magnética (MRI, Formación de
Imágenes por Resonancia Magnética), entre los cuales están ProHance®
(Gadoteridol, complejo con gadolinio del ácido
10-(2-hidroxi-propil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético),
y Gadobutrol (complejo con gadolinio del ácido
[10-[2,3-dihidroxi-1-(hidroximetil)propil]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético).
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Se describen dos enfoques sintéticos diferentes
en la bibliografía para la preparación de esta clase de complejo,
diferenciándose los enfoques en la estrategia elegida para
discriminar uno de los cuatro átomos de nitrógeno: el primero
(Dischino et al., Inorg. Chem., 1991, 30, 1265 o EP 448191,
EP 292689, EP 255471) se basa en la protección selectiva de uno de
los átomos de nitrógeno mediante la formación del compuesto de
fórmula (III),
5H,9bH-2a,4a,7-tetraazacicloocta[cd]pentaleno,
y en la hidrólisis posterior al compuesto de fórmula (IV),
1-formil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
seguido de la carboximetilación de los átomos de nitrógeno aún
libres y de la desprotección y alquilación del cuarto átomo de
nitrógeno, de acuerdo con el esquema 1.
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Esquema
1
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La etapa desde disulfato de
1,4,7,10-tetraazaciclododecano (un producto
disponible en el mercado) al compuesto (III) se realiza de acuerdo
con el procedimiento convencional descrito en la Patente de Estados
Unidos Nº 4.085.106, seguido de la formación del compuesto de
fórmula (IV) en un medio agua-alcohol.
Este intermedio se tricarboximetila
posteriormente con bromoacetato de terc-butil (TBBA) en
dimetilformamida a 2,5ºC y se trata después con una mezcla bifásica
de tolueno-hidróxido sódico para dar el compuesto de
fórmula (V), tris(1,1-dimetiletil) éster del
ácido
10-formil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético,
que posteriormente se hidroliza al compuesto de fórmula (II) en
solución ácida.
En el procedimiento descrito en el documento WO
93/24469 para la síntesis de Gadobutrol, en primer lugar uno de los
átomos de nitrógeno se alquila en condiciones tales como para
minimizar la formación de derivados polialquilados, después el
monoalquilderivado se purifica y se carboximetila, de acuerdo con el
esquema 2.
Esquema
2
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La alquilación de
1,4,7,1,0-tetraazaciclododecano con el epóxido de
fórmula (VI),
4,4-dimetil-3,5,8-trioxabiciclo[5,1,0]octano,
se realiza en n-BuOH anhidro a reflujo y la mezcla
de reacción se extrae con agua, se evapora hasta sequedad y el
residuo se diluye posteriormente con agua y se extrae con cloruro de
metileno.
La fase acuosa que contiene el producto
mono-alquilado (rendimiento del 65% en el Ejemplo 7
que muestra el procedimiento de preparación de 5 kg de Gadobutrol)
es carboximetila directamente a 70ºC con ácido cloroacético,
manteniendo el pH a 9,5 añadiendo NaOH. La mezcla de reacción se
ajusta a pH 1, se concentra hasta sequedad y se disuelve en metanol
para retirar las sales sin disolver. El filtrado se concentra
después al vacío, se disuelve en agua, y se carga en un
intercambiador de cationes en la forma de H^{+} para fijar el
producto. La elución posterior con amoniaco desplaza el producto
deseado, que se concentra a un pequeño volumen y posteriormente se
compleja con óxido de gadolinio de acuerdo con procedimientos
convencionales, y el complejo resultante se purifica mediante
resinas de intercambio de iones. El rendimiento global es del
42%.
Aunque el primero de estos dos procedimientos
podría proporcionar teóricamente un mayor rendimiento, en que todas
las etapas individuales (protección, carboximetilación y
desprotección) son muy selectivas, la complejidad de las operaciones
necesarias para retirar las sales y los disolventes y purificar los
intermedios de reacción hace ineficaz a dicha ventaja teórica: el
rendimiento global es, de hecho, en el caso de Gadoteridol,
ligeramente mayor del 37%.
La preparación de Gadobutrol de acuerdo con el
procedimiento alternativo (WO 93/24469) proporciona un rendimiento
mucho mejor (72%) sólo a escala de laboratorio (ejemplo 2): el
ejemplo 7 (representado en el Esquema 2 anterior) pone de manifiesto
realmente que, cuando se pasa a una escala mayor, el rendimiento de
este procedimiento también disminuye notablemente (42%).
Además del inconveniente de un rendimiento de
aproximadamente el 40%, ambos procedimientos de la técnica anterior
se caracterizan por operaciones problemáticas, que a menudo implican
el manejo de sólidos, el uso de grandes cantidades de numerosos
disolventes diferentes, alguno de los cuales tiene características
toxicológicas o al menos peligrosas indeseables.
Además, la síntesis descrita por Dischino usa
reactivos que son extremadamente tóxicos, tales como bromoacetato de
terc-butilo, o dañinos y peligrosos desde el punto de vista
de su reactividad, tales como dimetilacetal de dimetilformamida.
Un uso alternativo del dimetilacetal de
dimetilformamida se sugiere en J. Am. Chem. Soc. 102 (20),
6365-6369 (1980), que describe la preparación de
ortoamidas mediante ortoformiato de trietilo.
El documento EP 0596 586 describe un
procedimiento para la preparación de tetraazaciclododecanos
sustituidos, entre los compuestos de fórmula (XII), que
comprenden:
- la formación del anillo
triciclo[5.5.1.0];
- la alquilación con un epóxido;
- la hidrólisis del sustituyente
10-formilo;
- la reacción con un derivado acetoxi que lleva
un grupo saliente en la posición alfa.
Independientemente de ello, este procedimiento
requiere un procedimiento laborioso para aislar el producto de la
etapa b).
El objeto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para la preparación de los complejos
de fórmula general (XII)
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en la
que
R_{1} y R_{2} son independientemente un átomo
de hidrógeno, un alquilo (C_{1}-C_{20}) que
contiene de 1 a 10 átomos de oxígeno, o un grupo fenilo, feniloxi,
que puede estar no sustituido o sustituido con un alquilo
(C_{1}-C_{5}) o hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{5}), carbamoílo o grupos
carboxílicos;
Me^{3+} es el ión trivalente de un metal
paramagnético.
que comprende las etapas representadas en el
siguiente Esquema 3:
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Esquema
3
en las
que:
a) es la formación de
5H,9bH-2a,4a,7,9a-octahidro-tetraazacicloocta[cd]pentaleno
de fórmula (III) partiendo de
1,4,7,10-tetraazaciclododecano con ortoformiato de
trietilo, en presencia de un catalizador ácido;
b) es la reacción de carboximetilación del
compuesto (III), en agua, en proporciones molares que varían de 3 a
5 mol/mol de ácido haloacético a compuesto (III), un pH que varía de
9,5 a 12,5 por adición de un hidróxido de metal alcalino o
alcalinotérreo, a una temperatura entre 7 y 50ºC, durante un tiempo
de 3 a 48 h, para dar la sal intermedia de ácido
10-formil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético
de fórmula (IX) que se hidroliza en la etapa c), sin ser
aislado;
c) es la reacción de hidrólisis del intermedio
(IX), en agua, en condiciones básicas por adición de la misma base
que en la etapa b), un pH mayor de 12,5, a una temperatura de 65ºC a
100ºC y durante un tiempo de 5 a 48 h, para dar una solución acuosa
de la sal del ácido
1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético
de fórmula (X), que experimenta la etapa d) sin ser aislado;
d) es la reacción de alquilación, de acuerdo con
procedimientos conocidos, realizada en agua con un epóxido de
fórmula (XI), en la que R_{1} y R_{2} tienen los mismos
significados definidos anteriormente, para dar el compuesto (I) en
forma de una sal, que experimenta la etapa e) sin ser aislado;
e) es una etapa de complejación, de acuerdo con
procedimientos conocidos, realizada en agua por adición de una sal
de los iones trivalentes de metal paramagnético que tienen número
atómicos variables de 20 a 31, 39, 42, 43, 44, 49, o de 57 a 83,
para dar la solución acuosa del complejo paramagnético de fórmula
(XII), que experimenta la etapa f) sin ser aislado;
f) es una etapa de purificación, que consiste
en:
- la diafiltración de la solución acuosa del compuesto (XII) para retirar la mayor parte de las sales e impurezas de bajo peso molecular, opcionalmente estaba precedida por una etapa de purificación cromatográfica para retirar las impurezas lipófilas; deslación final de la solución acuosa en resinas de intercambio de iones; y
g) cristalización y recuperación de compuesto
(XII).
En el Esquema 3, "M^{+}" representa un
catión de un metal alcalino o alcalinotérreo, n es 1 o 2 y Me^{3+}
es como se ha definido anteriormente.
El procedimiento de la presente invención
mantiene la alta selectividad típica de la estrategia de
protección/despro-
tección descrita por Dischino en el documento mencionado anteriormente, a la vez que elimina todos sus inconvenientes, proporcionando de esta manera en el primer momento un procedimiento industrial reproducible para la preparación de los compuestos en cuestión con altos rendimientos y sin usar sustancias peligrosas.
tección descrita por Dischino en el documento mencionado anteriormente, a la vez que elimina todos sus inconvenientes, proporcionando de esta manera en el primer momento un procedimiento industrial reproducible para la preparación de los compuestos en cuestión con altos rendimientos y sin usar sustancias peligrosas.
La preparación del complejo de gadolinio de ácido
10-(2-hidroxipropil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético)
(Gadoteridol), de acuerdo con el esquema 4, es particularmente
preferido:
Esquema
4
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en la que las etapas de síntesis
a), b), c), d), e), y f) tienen los mismos significados definidos
anteriormente y el epóxido de fórmula (XI) en la etapa d) es óxido
de
propileno.
La preparación del complejo de gadolinio de ácido
[10-[2,3-dihidroxi-1-(hidroximetil)propil]-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano-1,4,7-triacético)
(Gadobutrol), de acuerdo con el esquema 5, también es preferida.
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Esquema
5
en el que las etapas de síntesis
a), b), c), d), e), y f) tienen los mismos significados definidos
anteriormente y el epóxido de fórmula (XI) en la etapa d)
corresponde al de fórmula (VI), definido
anteriormente.
Por otro lado, la etapa a) del procedimiento de
la presente invención implica el use de ortoformiato de trietilo en
presencia de un catalizador ácido, en lugar de
dialquilformamida-dialquilacetal.
Puede añadirse ortoformiato de trietilo en
cantidades que varían del 105% al 200% sobre el valor
estequiométrico.
La temperatura de reacción puede variar de 110 a
150ºC y el tiempo de reacción de 5 a 24 h.
El catalizador es un ácido carboxílico que tiene
al menos 3 átomos de carbono, C_{3}-C_{18},
preferiblemente seleccionado entre el grupo constituido por los
ácidos propiónico, butírico y piválico.
El ortoformiato de trietilo es un producto menos
tóxico y menos caro que
N,N-dimetilformamida-dimetil-acetal
y no implica la formación de subproductos gaseosos no condensables,
dañinos. Además, el ortoformiato de trietilo es menos reactivo que
el reactivo
N,N-dimetil-formamida-dimetilacetal,
lo que hace posible realizar los procedimientos de carga del
reactivo así como la propia reacción en condiciones totalmente
seguras incluso a una escala mayor, lo que permite controlar mejor
el progreso de la reacción en base a parámetros operativos tales
como tiempo y temperatura, sin comprobar el progreso por
cromatografía de gases, y hace menos crítica a la dosificación del
reactivo, de manera que puede añadirse justo al principio sin
provocar la formación de subproductos indeseados: todo lo que hace
al procedimiento adecuado para la producción del compuesto (III) a
escala industrial en condiciones fácilmente reproducibles.
La posterior etapa b) implica la
carboximetilación del compuesto (III) en solución acuosa, usando un
ácido haloacético, para dar el compuesto (IX), es decir la sal del
ácido
10-formil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético
con un metal alcalino o alcalinotérreo, siendo las sales del
compuesto (IX) con sodio, potasio o calcio las más preferidas.
Las condiciones preferidas para realizar la etapa
b) son las siguientes:
- proporción molar de ácido haloacético a
compuesto (III) de 3,2 a 4,5;
- pH de 10 a 12;
- el ácido haloacético es cloroacético o
bromoacético, preferiblemente ácido bromoacético.
La etapa c) es la reacción de hidrólisis del
intermedio (IX) en agua, en condiciones básicas por adición de la
misma base que en la etapa b), a un pH mayor de 12,5, a una
temperatura de 65ºC a 100ºC y durante un tiempo de 5 a 48 h, para
dar una solución acuosa de la sal de compuesto (X), que experimenta
la etapa d) sin ser aislado.
El procedimiento de la presente invención hace
posible, por lo tanto, realizar la carboximetilación del compuesto
(III) y la hidrólisis del compuesto (IX) en solución acuosa,
evitando así completamente el uso de disolventes orgánicos no
deseados.
La etapa d) es la reacción de alquilación del
compuesto (X) de acuerdo con los procedimientos descritos en la
bibliografía.
Por ejemplo, en el caso de la preparación de
Gadoteridol, como se describe en el documento EP 292.689, la
solución acuosa alcalina del compuesto (X) se trata con óxido de
propileno a temperatura ambiente para dar, después de la reacción de
alquilación, ácido
10-(2-hidroxipropil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético
(conocido comúnmente como HPDO3A).
El caso de Gadobutrol es bastante similar,
excepto que se usa
4,4-dimetil-3,5,8-trioxabiciclo-[5.1.0]octano
de fórmula (VI) como agente de alquilación en lugar de óxido de
propileno.
La etapa e) es la reacción de complejación, de
acuerdo con procedimientos convencionales, realizada en agua por
adición de una sal de los iones trivalentes de metal paramagnético
que tienen un número atómico variable de 20 a 31, 39, 42, 43, 44,
49, o de 57 a 83.
Se prefieren los iones trivalentes de los metales
Gd, Dy, Yb, siendo gadolinio el más preferido.
La etapa f) es una etapa de purificación, que
consiste en: la diafiltración de la solución acuosa para retirar la
mayor parte de las sales e impurezas de bajo peso molecular,
opcionalmente precedida por una etapa de purificación cromatográfica
para retirar las impurezas lipófilas; una desalación final de la
solución acuosa en resinas de intercambio de iones; y cristalización
y recuperación.
El tratamiento de diafiltración es útil para
retirar la mayor parte de las sales, que están presentes en la
solución de las etapas anteriores en cantidades notables como
subproductos de las reacciones de carboximetilación e hidró-
lisis.
lisis.
La diafiltración puede realizarse usando
membranas de nanofiltración comerciales, caracterizadas por una
permeabilidad muy elevada a iones monovalentes aunque
sustancialmente impermeable a los complejos de gadolinio de general
fórmula (I): por ejemplo, pueden citarse los elementos de membrana
enrollados en espiral Desal DK, Dow Chemical Filmtec NF45 y Daicel
DRA.
La diafiltración puede realizarse de acuerdo con
las enseñanzas de Bungay P. M. et al., ("Synthetic
Membranes", Science Engineering Application, D. Reidel, C181,
1986) o también en las condiciones descritas en la Patente de
Estados Unidos Nº 5.447.635.
La solución bruta puede alimentarse a la
nanofiltración a través de un filtro en línea, por ejemplo un
cartucho, para retirar cualquier partícula de óxido de gadolinio
presente, y posiblemente también a través de una columna que
contiene una resina absorbente o una fase estacionaria de
cromatografía líquida en fase inversa, para retirar
cromatográficamente las impurezas más lipófilas.
En este caso, el producto puede eluirse con agua
desde la resina, y el eluato acuoso puede combinarse con la fracción
de producto y reconcentrarse en la misma unidad de
nanofiltración.
La resina absorbente puede seleccionarse entre
las disponibles en el mercado: por ejemplo, pueden citarse R&H
XAD1600 o 1600T, Bayer Lewatit OC1062 o 1064, Diaion SP800 o
SP825.
La solución tratada se concentra, como resultado,
y se libera de la mayoría de las sales, aunque aún contiene pequeñas
cantidades de sales inorgánicas y cantidades significativas de
impurezas iónicas orgánicas, por lo tanto se alimenta a una unidad
de intercambio de iones para la purificación final de impurezas
iónicas.
La unidad de intercambio de iones debería
diseñarse preferiblemente de manera que el producto no esté sometido
a valores de pH menores de 4, lo que provocaría una pérdida
significativa de rendimiento debido a la disociación del complejo de
gadolinio: después de la disociación en ligando libre y gadolinio,
la resina bloquearía ambos ligando y gadolinio.
Para evitar este inconveniente, la desalación no
puede realizarse en unidades de lecho diferentes que contienen
intercambiadores de iones fuertemente ácidos: puede realizarse, al
contrario, en una unidad de lecho mixta o, mejor, en una unidad de
lecho diferente que no usa un intercambiador de cationes fuertemente
ácido: para este propósito, puede usarse una unidad compuesta por 4
lechos, siendo el primer lecho (C1) un intercambiador de aniones
fuertemente básico en la forma de hidrogenocarbonato, siendo el
segundo (C2) un intercambiador de cationes débilmente ácido en la
forma de H^{+}, siendo el tercero (C3) un intercambiador de
aniones fuertemente básico de pequeño tamaño en la forma de
OH^{-} y siendo el cuarto (C4) un intercambiador de cationes débilmente ácido de pequeño tamaño en la forma de H^{+}.
OH^{-} y siendo el cuarto (C4) un intercambiador de cationes débilmente ácido de pequeño tamaño en la forma de H^{+}.
El intercambiador de aniones fuertemente básico
puede seleccionarse entre un grupo constituido por cualquiera de las
resinas intercambiadoras de tipo I o de tipo II, gel o macroporosas,
disponibles en el mercado, por ejemplo R&H Amberjet 4200 o 4400
o IRA 900, Diaion Relite 3A o 3AS, Dow Chemical Dowex Monosfere
AI500 o AI550 o AII500.
Cuando están disponibles en el mercado se
prefieren calidades que se caracterizan por partículas definidas
convencionalmente como de pequeño tamaño, ya que proporcionan una
intercambio más rápido: por ejemplo, en el caso de las resinas
Diaion 3A o 3AS, se prefiere la calidad "fb", y para la resina
Dowex Monosfere AI se prefiere la calidad AI500.
El intercambiador de cationes débilmente ácido
puede seleccionarse entre un grupo constituido por todos los
productos disponibles en el mercado: se prefieren los productos de
gel-matriz respecto a los
macroporosos-matriz. Por ejemplo, entre las resinas
preferidas, pueden citarse R&H IRC86, Diaion Relite CC y Dow
Chemical Dowex CCR3.
Cuando están disponibles en el mercado se
prefieren calidades caracterizadas por partículas definidas
convencionalmente como de pequeño tamaño, ya que proporcionan un
intercambio más rápido: por ejemplo, en el caso de la resina Dow
Chemical Dowex CCR3, se prefiere la calidad "lb".
La solución desalada, que normalmente contiene
sólo el producto deseado con una pureza muy elevada, puede
concentrarse después calentando hasta obtener un residuo seco o un
residuo viscoso y añadiendo después un disolvente, típicamente un
alcohol soluble en agua, para precipitar el producto final.
En el caso de la preparación de Gadoteridol y
Gadobutrol de acuerdo con el procedimiento de la presente invención,
puede obtenerse un producto final de muy alta calidad con un
rendimiento igual o mayor del 80%. No pueden detectarse trazas de
impurezas en los productos finales.
Los siguientes ejemplos ilustran las mejores
condiciones experimentales para realizar el procedimiento de la
invención.
23,8 kg (0,138 kmol) de
di-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
que contenía un 0,7% p/p de agua, se disuelven en 23,8 kg de
alcohol amílico. El azeótropo agua-alcohol amílico y
el exceso de alcohol amílico se destilan en serie a presión
reducida, después se añaden 24,5 kg (0,166 kmol) de ortoformiato de
trietilo y 355 g de ácido propiónico, en una atmósfera de
nitrógeno. La mezcla se calienta durante 11 h a 125ºC, mientras se
destila el etanol formado, después la masa de reacción se enfría a
35ºC, obteniendo el compuesto deseado en forma de un aceite
fluido.
El compuesto de la etapa A) se añade a una
solución preparada disolviendo 81,5 kg (0,469 kmol) de ácido
bromoacético y aproximadamente 62,6 kg de NaOH al 30% p/p en 100 kg
de agua a pH 5. Durante la adición del compuesto bruto, el pH se
mantiene a 11 añadiendo NaOH; al final de la adición el pH se
aumenta a 11,1 de nuevo añadiendo NaOH al 30% p/p, y la mezcla se
hace reaccionar durante 24 h a 35ºC al mismo valor de pH.
77,3 kg de NaOH al 30% p/p se añaden al compuesto
de la etapa b), calentando a 70ºC durante 9 h. La solución acuosa
resultante contiene 0,131 kmol del compuesto deseado (contenido
determinado por HPLC), como la sal trisódica.
El pH se ajusta a 12,3 con HCl conc., se añaden
15,2 kg (0,262 kmol) de óxido de propileno y la mezcla se hace
reaccionar durante 4 h a 40ºC. Después de esto, la solución se
calienta a 50ºC y se añaden 120 kg de una solución acuosa que
contiene 0,135 kmol de tricloruro de gadolinio. Después de 1 h, la
reacción se enfría a 17ºC y se acidifica a pH 1,7 con HCl conc.,
manteniendo este pH durante 2 h. Posteriormente, la solución se
calienta a 50ºC y el pH se ajusta a 7 con hidróxido sódico,
manteniendo estas condiciones durante 1 h.
La solución bruta de Gadoteridol de la etapa
anterior se enfría y se transfiere a una unidad de nanofiltración
equipada con componentes Desal DK404OF a través de un filtro en
línea, y una columna rellena con 150 L de resina R&H Amberlite
XAD 1600. Cuando el reactor se vacía, el reactor, el filtro en línea
y la columna se lavan tres veces con 300 l de agua desionizada.
La solución de lavado resultante se combina con
la solución de producto en la unidad de nanofiltración, donde el
producto se concentra y se desala parcialmente a 3,2 MPa (32 bar) y
a 25ºC
Finalmente se obtienen 250 l de solución bruta de
Gadoteridol con una conductividad de 2,9 mS/cm.
La solución de Gadoteridol se alimenta después a
200 l/h a una serie de 4 lechos de intercambio de iones, estando
constituido el primero (C1) por 120 l del intercambiador de aniones
fuertemente básico Relite 3ASfb en la forma de hidrogenocarbonato,
estando constituido el segundo (C2) por 100 l del intercambiador de
cationes débilmente ácido Relite CC en la forma de H^{+}, estando
constituido el tercero (C3) por 20 l de Relite 3ASfb en la forma de
OH^{-} y estando constituido el cuarto (C4) por 20 l de resina
Relite CC en la forma de H^{+}. Todas las columnas se purgan a la
atmósfera y el líquido de la segunda columna se hace pasar a
través de un depósito de separación de gas, conectado con una bomba
de vacío, para retirar el CO_{2} desprendido de la solución. La
salida de la cuarta columna está equipada con un transmisor de
densidad para detectar el producto en el eluato.
Los primeros 180 l de eluato se descartan; el
eluato se recoge después como una fracción rica en producto. Cuando
toda la solución bruta de Gadoteridol se ha cargado a la unidad de
intercambio de iones, el producto se eluye con 600 l de agua
desionizada, el eluato se combina después con la fracción rica en
producto, que es incolora y está sustancialmente libre de impurezas
salinas (conductividad 2,2 \muS/cm).
El rendimiento de la desalación final,
determinado en base al ensayo de HPLC, es del 98%.
La fracción rica en producto se concentra después
térmicamente hasta un residuo espeso, al que se añaden 350 kg de
isopropanol a 79ºC. La suspensión resultante se calienta a reflujo
durante 1 h, después se enfría, se centrifuga y se seca a presión
reducida, obteniéndose 68,2 kg de Gadoteridol que contiene un 10%
de agua de hidratación (0,111 kmol), ensayo de HPLC 98,5% (s.a.).
Rendimiento global: 80,7%
Los espectros de IR y EM son consistentes con la
estructura indicada.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sigue el procedimiento del Ejemplo 1 hasta la
etapa C incluida, para obtener una solución de sal trisódica de
DO3A.
El pH se ajusta a 12,3 con HCl conc. y se añaden
57,7 kg (0,4 kmol) de
4,4-dimetil-3,5,8-trioxabiciclo[5,1,0]-octano.
Después de reaccionar durante 4 h a 40ºC y durante 8 h a 80ºC, la
solución se enfría a 50ºC, se añaden 120 kg de una solución acuosa
que contiene 0,135 kmol de tricloruro de gadolinio. Después de 1 h
la mezcla se enfría a 17ºC y acidificando a pH 1,7 con HCl conc.,
manteniendo este pH durante 2 h. La solución se calienta
posteriormente a 50ºC, el pH se ajusta a 7 con hidróxido sódico,
manteniendo estas condiciones durante 1 h.
Después de esto, el Gadobutrol bruto resultante
se purifica repitiendo exactamente el mismo procedimiento que en las
etapas E y F del Ejemplo 1.
La fracción rica en producto se concentra después
térmicamente hasta un residuo viscoso y al residuo se le añaden 350
kg de etanol a 79ºC.
La suspensión resultante se calienta a reflujo
durante 1 h, después se enfría, se centrifuga y se seca a presión
reducida obteniéndose 66,0 kg de Gadobutrol (0,109 kmol), ensayo por
HPLC 99,5% (A%).
Rendimiento global: 79,1%
Los espectros de IR y EM son consistentes con la
estructura indicada.
Claims (17)
1. Un procedimiento para la preparación de
complejos de quelantes macrocíclicos con iones trivalentes de
metales paramagnéticos de fórmula (XII)
en la
que
R_{1} y R_{2} son independientemente un átomo
de hidrógeno, o un fenilo, un grupo feniloxi, que puede estar no
sustituido o sustituido con un grupo alquilo
(C_{1}-C_{5}) o hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{5}), carbamoílo o carboxílico o
R_{1} y R_{2} son ambos CH_{2}OH, o R_{1} es hidrógeno y
R_{2} es -CH_{3};
Me^{3+} es el ión trivalente de un metal
paramagnético;
que comprende las etapas mostradas en el
siguiente esquema:
\vskip1.000000\baselineskip
a) reacción de
1,4,7,10-tetraazaciclododecano con ortoformiato de
trietilo en ausencia de disolvente y en presencia de un catalizador
ácido, a una alta temperatura que varía de 110 a 150ºC, para dar
5H,9bH-2a,4a,7,9a-octahidro-tetraazacicloocta[cd]pentaleno
de fórmula
(III);
b) reacción de carboximetilación del compuesto
(III) en agua, en condiciones básicas, con un ácido haloacético,
para dar el intermedio de fórmula (IX), que se somete a la reacción
de hidrólisis de la posterior etapa c) sin ser aislado;
c) reacción de hidrólisis del intermedio (IX) en
condiciones básicas, por adición de la misma base añadida en la
etapa b), para dar una solución acuosa de la sal de fórmula (X), en
la que M^{+} y n son como se han definido anteriormente que
experimenta la posterior etapa d), sin ser aislado,
d) alquilación en agua, de acuerdo con
procedimientos conocidos, con un epóxido de fórmula (XI), en la que
R_{1} y R_{2} tienen los mismos significados definidos
anteriormente, para dar una sal correspondiente de compuesto (I) en
la que M^{+} y n son como se han definido anteriormente que
experimenta la etapa e) sin ser aislado;
e) complejación de acuerdo con procedimientos
conocidos realizada en agua por adición de una sal de un metal
paramagnético que tiene números atómicos que varían de 20 a 31, 42,
43, 44, 49 y de 50 a 57;
f) purificación por diafiltración de la solución
acuosa de compuesto (XII) para retirar la mayor parte de las sales e
impurezas de bajo peso molecular, opcionalmente precedida por una
etapa de purificación cromatográfica para retirar las impurezas
lipófilas; desalación final de la solución acuosa en resinas de
intercambio de iones, y
g) cristalización o recuperación del compuesto
(XII).
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que, en la etapa a), se usa ortoformiato de
trietilo en cantidades que varían del 105 al 200% de la cantidad
estequiométrica.
3. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-2, en el que, en la etapa
a), la temperatura de reacción varía de 110 a 150ºC y el tiempo de
reacción varía de 5 a 24 horas.
4. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-3, en el que, en la etapa
a), el catalizador ácido es un ácido carboxílico que tiene al menos
3 átomos de carbono.
5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-4, en el que, en la etapa
b), la sal del compuesto (IX) se selecciona entre sodio, potasio y
calcio.
6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-5, en el que la reacción
de carboximetilación de la etapa b) se realiza entre el compuesto
(III) y ácido haloacético, en proporciones molares de 3 a 5 mol/mol
de ácido haloacético a compuesto (III), un pH de 9,5 a 12,5 por
adición de un hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, a una
temperatura entre 7 y 50ºC durante un tiempo de 3 a 48 horas.
7. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que, en la etapa b), la proporción molar de
ácido haloacético a compuesto (III) varía de 3,2 a 4,5 y el pH es de
10 a 12.
8. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-7, en el que, en la etapa
c), la reacción se realiza a un pH mayor de 12,5, a una temperatura
de 65 a 100ºC, durante un tiempo de 5 a 48 horas.
9. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-8, en el que el ácido
haloacético en la etapa b) es ácido bromoacético.
10. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el
metal paramagnético se selecciona entre Gd, Dy, y Yb.
11. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que,
en la etapa f), se usa una unidad de 4 lechos, estando constituido
el primer lecho por un intercambiador de aniones fuertemente básico
en la forma de hidrogenocarbonato, estando constituido el segundo
por un intercambiador de cationes débilmente ácido en la forma de
H^{+}, estando constituido el tercero por un intercambiador de
aniones fuertemente básico en la forma de OH^{-} y estando
constituido el cuarto por un intercambiador de cationes débilmente
ácido en la forma de H^{+}.
12. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que,
en la etapa f), se usan resinas con un pequeño tamaño de
partícula.
13. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que,
en la etapa f), el intercambiador de iones fuertemente básico se
selecciona entre el grupo constituido por resinas de tipo I o de
tipo II gel- o macroporosas-matriz.
14. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que,
en la etapa f), el intercambiador de iones débilmente ácido se
selecciona entre el grupo constituido por una resina
gel-matriz.
15. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que
etapa f) comprende una purificación cromatográfica para retirar las
impurezas lipófilas antes de la etapa de diafiltración.
16. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que,
en la fórmula (XII), R_{1} es metilo, R_{2} es hidrógeno,
Me^{3+} es Gd^{3+} y el epóxido de fórmula (XI) es óxido de
propileno.
17. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que,
en la fórmula (XII), R_{1} y R_{2} son hidroximetilo, Me^{3+}
es Gd^{3+} y el epóxido de fórmula (XI) es
4,4-dimetil-3,5,8-trioxabiciclo[5,1,0]octano.
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