RU2730519C2

RU2730519C2 - Синтез DOTA

Info

Publication number: RU2730519C2
Application number: RU2018122071A
Authority: RU
Inventors: Андреас Ричард МЕЙЕР; Арне Ванг ОБЮЭ; Халид ХУССАЙН; Сондре НИЛЬСЕН; Миккель Якоб ТАНИНГ; Ярле Андре ХОГАН; Ингвиль ГЁЗЕМЕЛЬ; Николай ЭНЕС; Силалахи СУМИХАР
Original assignee: ДжиИ Хелткер АС
Priority date: 2015-12-18
Filing date: 2016-12-19
Publication date: 2020-08-24
Also published as: CN108699012A; EP3390373C0; CA3008703A1; EP3390373A1; RU2018122071A3; CN108699012B; US20180370925A1; EP3390373B1; KR20180095001A; GB201522412D0; RU2018122071A; US10941124B2; BR112018012314B1; ES2970245T3; JP2023153826A; JP2021183615A; BR112018012314A2; AU2016369464B2; AU2016369464A1; JP2018537506A

Abstract

Изобретение относится к способу синтеза 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусной кислоты (DOTA), включающему (a) взаимодействие 1,4,7,10-тетраазациклододекана (циклена) с галогенуксусной кислотой и избытком основания; (b) кристаллизацию реакционной смеси, полученной на стадии (а), путем добавления в нее органического растворителя, где указанную кристаллизацию проводят при рН более 3 и менее 3,5; (c) фильтрацию водного раствора кристаллизованного на стадии (b) продукта путем нанофильтрации; (d) кристаллизацию отфильтрованного раствора, полученного на стадии (с), путем добавления в него органического растворителя. Изобретение также относится к способу получения хелатного комплекса металл-DOTA и к способу получения гадотерата меглумина. Технический результат: предложен способ синтеза 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусной кислоты, применимый при промышленном производстве, при котором происходит улучшенное удаление органических и неорганических примесей из неочищенной реакционной смеси DOTA. 3 н. и 24 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

Description

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к области магнитно-резонансной томографии (МРТ) и синтезу соединений, используемых в контрастной МРТ. В частности, в настоящем изобретении предложен способ синтеза 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусной кислоты (DOTA) и хелатных комплексов металлов с DOTA.

Описание уровня техники

1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусная кислота (DOTA) является органическим соединением, состоящим из центрального 12-членного тетрааза-кольца следующей структуры:

DOTA применяют в качестве комплексующего агента, особенно для лантанидных ионов, и комплексные соединения с нею находят применение в медицине в качестве противоопухолевых препаратов и в in vivo визуализации и диагностике.

Когда DOTA используют как часть противоопухолевой терапии, она обычно выступает в роли комплексующего агента для радиоизотопа ⁹⁰Y³⁺. DOTA может также образовывать конъюгаты с моноклональными антителами путем присоединения одной из четырех карбоксильных групп в виде амида. Три оставшихся карбоксильных аниона связываются с иттриевым ионом. Модифицированное антитело накапливается в клетках опухоли, концентрируя воздействие радиоактивности ⁹⁰Y. Лекарственные средства, содержащие данную функциональную систему, получили Международное непатентованное название, заканчивающееся на "тетраксетан".

DOTA также образует особенно стабильные хелатные комплексы с являющимися источником контраста парамагнитными ионами металлов и особенно теми, которые относятся к лантанидным ионам. Хелатный комплекс гадолиний-DOTA (Dotarem^®) является одним из коммерчески доступных МРТ агентов.

Синтез DOTA активно описывался в литературе, при этом существует несколько стратегий синтеза (например, описанных в Desreux 1980 Inorganic Chemistry; 19(5): 1319-1324 и Delgado 1982 Talanta; 29(10): 815-822). Наиболее известный синтез DOTA начинается с алкилирования циклена при использовании галогенуксусной кислоты и неорганического основания. Хлоруксусная кислота является наиболее широко используемым алкилирующим агентом, гидроксид натрия - наиболее широко используемым основанием при алкилировании циклена с получением DOTA:

DOTA, получаемая по этой реакции, загрязнена органическими примесями и неорганическими солями, и, как следствие, требует очистки для дальнейшего применения в производстве фармацевтического контрастного агента. Наиболее широко используемой неорганической солью, присутствующей в неочищенной DOTA, является хлорид натрия. Очистку обычно проводят путем кристаллизации реакционной смеси при очень низком рН с получением DOTA с уменьшенным количеством примесей. Очень низкий рН позволяет получить DOTA с очень низкими уровнями натрия. Хлоридные примеси обычно удаляют путем очистки на ионообменной смоле.

В ЕР 0998466 В1 (Bracco) описан способ синтеза DOTA, включающий стадии:

1) синтеза DOTA из 2а,4а,6а,8а-декагидротетраазациклопент[fg]аценафтилена,

2) очистки методом кристаллизации при рН 2,

3) очистки путем очистки на колонке для очистки (PVP).

В WO 2013076743 (Biophore) описан способ синтеза DOTA, состоящий из:

1) очистки DOTA методом кристаллизации из водного растворителя при рН<0,75,

2) очистку путем обработки на анионной ионообменной смоле,

3) осаждение из водного раствора путем добавления органического растворителя.

Описанные выше способы имеют ограниченное применение при промышленном производстве DOTA из-за чрезвычайно низкого рН, необходимого на стадии кристаллизации, что потребовало бы специального промышленного оборудования.

Несколько более высокие значения рН использовали в процессе кристаллизации, но все еще ниже рН 3. Получаемая при этом DOTA загрязнена значительными количествами натрия и хлорида, поэтому требуется дальнейшая очистка на ионообменных смолах. Описаны некоторые попытки решить указанную проблему. В WO 2014114664 (AGFA) описан способ синтеза DOTA, состоящий из:

1) синтеза DOTA путем алкилирования коммерчески доступного циклена при использовании галогенуксусной кислоты при рН>10,

2) очистки методом кристаллизации путем подкисления до рН<3, нагревания/охлаждения и добавления органического растворителя,

3) очистки материала, полученного на стадии 2), путем адсорбции на катионной смоле и последующей десорбции DOTA с помощью раствора летучего основания,

4) очистки материала, полученного на стадии 3), путем адсорбции на анионной смоле и после этого, во-первых, промывания разбавленной органической летучей кислотой и, во-вторых, десорбции DOTA путем промывания концентрированной летучей кислотой,

5) очистки материала, полученного на стадии 4), путем повторных концентрирований с помощью воды и низкокипящих органических растворителей, смешиваемых с водой,

6) возможное осаждение и фильтрование материала, полученного на стадии 5).

Описанный выше способ имеет ограниченное применение при промышленном

производстве DOTA, так как (i) требуется низкий рН на стадии кристаллизации и (ii) требуются большие количества ионообменных смол на последующих стадиях очистки.

Хотя кристаллизация и ионообменная обработка являются самыми используемыми способами для очистки DOTA, в качестве средства удаления примесей также предлагают нанофильтрацию. В WO 2014055504 (Mallinckrodt) описан способ синтеза DOTA, состоящий из:

1) синтеза DOTA из замещенных азиридинов,

2) очистки методом нанофильтрации,

3) очистки методом кристаллизации из водного растворителя при рН от 1 до 4. В этом способе предлагают стратегию очистки на основе нанофильтрации и кристаллизации, возможно в комбинации. Однако не представлено примеров того, насколько эффективной или успешной являются стадии очистки DOTA по сравнению с другими способами, описанными выше в данной заявке.

Следовательно, еще существует необходимость в улучшенных способах удаления органических и неорганических примесей из неочищенной реакционной смеси DOTA при использовании методов и оборудования, приемлемого при промышленном производстве.

Краткое описание изобретения

В первом аспекте настоящего изобретения предложен способ синтеза 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусной кислоты (DOTA), который включает:

(a) взаимодействие 1,4,7,10-тетраазациклододекана (циклена) с галогенуксусной кислотой и избытком основания;

(b) кристаллизацию указанной смеси, полученной на стадии (а), где указанную кристаллизацию проводят при рН>3 и <3,5;

(c) фильтрацию водного раствора кристаллизованного на стадии (b) продукта с помощью фильтрования через мембрану;

(d) кристаллизацию отфильтрованного раствора, полученного на стадии (с).

Во втором аспекте настоящего изобретения предложен способ получения хелатного комплекса металл-DOTA формулы (I) или формулы (II):

где указанный способ включает обработку продукта, полученного согласно способу по первому аспекту изобретения, катионом металла, Mⁿ⁺, где n+ составляет 2 или 3, полученным из источника иона металла, выбранного из группы, состоящей из оксидов металлов, карбонатов металлов и слабых хелатных комплексов, и где катион металла выбран из группы, состоящей из Gd, Eu, Tb, Dy, Sm, Lu, La, In, Ga, Re, Ru, Fe, Cu, Zn, Ni, Co, Cr, V, Ti, Sc, Zr, Nb, Mo, Rh, Pd, Ag, Cd, Sn, Hf, Та, W, Os, Ir, Pt, Au и Y, и где координация M²⁺ может проходить с любыми двумя карбоксильными фрагментами.

В третьем аспекте настоящего изобретения предложен способ получения гадотерата меглумина, включающий:

(i) добавление Gd₂O₃ в продукт, полученный согласно способу по первому аспекту изобретения;

(ii) добавление меглумина к комплексу DOTA-Gd, полученному на стадии (i).

Способы по настоящему изобретению особенно подходят для промышленного производства DOTA такой чистоты, которая достаточна для применения в производстве фармацевтических контрастных агентов для МРТ. DOTA, полученная способами по настоящему изобретению отличается очень низкими уровнями органических и неорганических примесей.

Подробное описание предпочтительных воплощений

Для более ясного и точного описания и определения предмета заявленного изобретения ниже приведены определения специфических терминов, используемых в данном описании и формуле изобретения. Любые примеры конкретных терминов здесь следует рассматривать как неограничивающий пример.

Термины "содержащий" или "включает" имеют свое обычное значение в тексте всего описания и предполагают, что агент или композиция должна иметь перечисленные существенные признаки или компоненты, но другие компоненты также могут дополнительно присутствовать. Термин «содержащий» предпочтительно заключает в себе смысл "по существу состоящий из", что означает, что композиция имеет перечисленные компоненты без присутствия других признаков или компонентов.

Термин "взаимодействие", используемый в данной заявке, относится к реакции синтеза между цикленом и галогенуксусной кислотой с образованием DOTA. Продукт взаимодействия является неочищенной реакционной смесью, содержащей DOTA и различные примеси.

Термин "основание", используемый в данной заявке, относится к веществу, которое принимает протоны от любого донора протонов и/или содержит полностью или частично замещаемые ОН^- ионы.

Термин "кристаллизация" относится к способу очистки, в котором отделяют продукт от жидкого потока исходных материалов либо путем охлаждения потока исходных материалов, либо путем добавления осадителей, которые отличаются более низкой растворимостью целевого продукта, вследствие чего он образует кристаллы.

Термин "фильтрация" относится к способу очистки для отделения твердых веществ от текучих сред (жидкостей или газов) путем размещения среды между компонентами, через которую может проходить только текучая среда. Текучая среда, которая через нее проходит, называется фильтратом. Термин "фильтрование через мембрану" относится к способу фильтрования, в котором компоненты смеси отделяет от остатка смеси путем прохождения через мембраны с разным размером пор.

В одном воплощении способа по изобретению указанную галогенуксусную кислоту выбирают из группы, включающей йодоуксусную кислоту, бромуксусную кислоту и хлоруксусную кислоту. В одном из воплощений указанная галогенуксусная кислота представляет собой хлоруксусную кислоту. В одном из воплощений указанная галогенуксусная кислота представляет собой соль указанной галогенуксусной кислоты, например, соль калия или соль натрия. В одном из воплощений указанная галогенуксусная кислота представляет собой хлорацетат калия или хлорацетат натрия.

В одном воплощении способа по изобретению указанное основание выбирают из группы, включающей гидроксид щелочного или щелочноземельного металла. В одном из воплощений указанное основание представляет собой гидроксид щелочного металла. В одном из воплощений указанное основание представляет собой NaOH или KOH. В одном из воплощений указанное основание представляет собой NaOH. В другом воплощении способа по настоящему изобретению указанное основание представляет собой KOH.

В одном воплощении способа по изобретению стадию (а) проводят при рН 9,0-12,5. В одном из воплощений указанную стадию (а) проводят при рН 9,5-12,0. В одном из воплощений указанную стадию (а) проводят при рН 10,0-11,5. В одном из воплощений указанную стадию (а) проводят при рН 10,5-11,5. В одном из воплощений указанную стадию (а) проводят при рН около 11. Термин "рН около 11" предполагает, что он заключает в себе рН 11 и небольшие отклонения от рН 11. Например, диапазоны рН 10,75-11,25, рН 10,8-11,2 и рН 10,9-11,1 можно считать вариантами реализации термина "рН около 11".

В одном воплощении способа по изобретению рН на стадии (b) регулируют путем добавления кислоты, выбранной из группы, включающей HCl, H₂SO₄, HNO₃, HBr, HClO₄и HI. В одном из воплощений рН на стадии (b) регулируют путем добавления HCl. Контроль и регулирование рН во время алкилирования и фильтрования можно осуществлять в ручном или автоматическом режиме.

В одном воплощении способа по изобретению стадия (b) включает добавление органического растворителя в реакционную смесь, полученную на стадии (а). В одном из воплощений указанный органический растворитель представляет собой спирт с короткой цепью, например этанол или метанол. В одном из воплощений указанный органический растворитель представляет собой ацетон.

В одном воплощении способа по изобретению указанную стадию (с) фильтрации проводят методом электродиализа. Термин "электродиализ" следует понимать как способ фильтрования через мембрану, во время которого ионы переносятся через полупроницаемую мембрану под воздействием электрического потенциала. Мембрана может быть либо катион-, либо анионселективной, так что через нее селективно проходят либо положительные ионы, либо отрицательные ионы.

В другом воплощении способа по настоящему изобретению указанную стадию (с) фильтрации проводят методом нанофильтрации. Термин "нанофильтрация", используемый в данной заявке, взят для обозначения способа фильтрования через мембрану, при котором мембрана имеет размер пор, подходящий для отделения молекул и ионов небольшого размера от более крупных (органических) молекул. Обычный размер пор для нанофильтрации, как правило, находится в диапазоне 1-10 нанометров.

В одном воплощении способа по изобретению стадии (b), (с) и (d) независимо проводят при рН 3-4, например при рН 3-3,5 или при рН 3,2.

В одном воплощении способа по изобретению стадия (d) включает добавление органического растворителя в реакционную смесь, полученную на стадии (с). В одном из воплощений указанный органический растворитель представляет собой спирт с короткой цепью, например этанол, изопропанол или метанол.

В одном из воплощений способ по изобретению включает:

(a) взаимодействие 1,4,7,10-тетраазациклододекана (циклена) с галогенуксусной кислотой и избытком NaOH при рН около 11;

(b) кристаллизацию реакционной смеси, полученной на стадии (а), где указанная кристаллизация включает добавление метанола и ее проводят при рН 3-4, например рН 3,2, причем рН регулируют путем добавления HCl;

(c) фильтрацию водного раствора кристаллизованного продукта со стадии (b) методом электродиализа или методом нанофильтрации;

(d) кристаллизацию фильтрованного раствора со стадии (с), где указанная кристаллизация включает добавление метанола и ее проводят при рН 3-4, например рН 3,2, причем рН регулируют путем добавления HCl.

Стадию (а) можно проводить с помощью способов, известных в уровне техники, например, как указано Desreux (1980 Inorganic Chemistry; 19(5): 1319-1324) и Delgado (1982 Talanta; 29(10): 815-822).

Методы кристаллизации хорошо известны специалистам в данной области техники и доступны в учебниках, описывающих разные способы (см., например, "Crystallization: Basic Concepts and Industrial Applications"; 2013 Wiley-VCH: Wolfgang Beckmann, Ed.).

Аналогично, способы фильтрации хорошо известны специалистам в данной области техники и доступны в учебниках, описывающих разные способы (например, "Handbook of Membrane Separations: 10 Chemical, Pharmaceutical, Food and Biotechnological Applications"; 2009 CRC Press: Anil K. Pabby et al, Eds.). Способы кристаллизации и фильтрации, наиболее подходящие в настоящем изобретении, должны соответствовать требованиям к фармацевтическим препаратам. Требования так называемой "добросовестной производственной практики" (GMP) легко доступны на сайтах национальных и региональных ведомств по здравоохранению (например, Управления по санитарному надзодру за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm064971.h tm или Европейского медицинского агентства

http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm).

Обе стадии кристаллизации в способе по настоящему изобретению начинаются со стадии немедленного осаждения из водного раствора. Стадию (а) взаимодействия циклена с галогенуксусной кислотой, описанную в данной заявке, проводят в водном растворе. Стадию (с) фильтрации водного раствора проводят так, чтобы потом концентрировать до специфической концентрации в воде перед стадией (d).

рН на каждой стадии (b) кристаллизации и стадии (с) фильтрации способа по настоящему изобретению является важным фактором для получения хорошей очистки и, следовательно, хорошего выхода DOTA. Величины рН ниже 3 или выше 3,5 могут влиять на удаление ионов натрия, которые в основном удаляются на стадиях (b) и (с). На стадии (с) для прохода через мембрану положительно заряженного иона Na⁺ необходим отрицательно заряженный ион и в одном из воплощений он представлен в виде Cl^- в HCl.

В данном описании приведены примеры раскрытия настоящего изобретения, включающие наилучший режим воплощения и обеспечивающие любому специалисту в данной области техники возможность реализации изобретения, включая создание и применение любых устройств или систем и осуществление любых включенных способов. Объем притязаний по данному изобретению определен в формуле изобретения и может включать любые другие примеры, которые могут быть получены специалистами в данной области техники. Эти другие примеры предназначены для охвата объема притязаний по настоящему изобретению, если они имеют структурные элементы, которые не отличаются от буквального изложения формулы изобретения или если они включают эквивалентные структурные элементы, имеющие незначительные отличия от буквального изложения формулы изобретения. Все патенты и патентные заявки, упомянутые в данном тексте, во всей полноте включены в данную заявку посредством ссылки, как если бы каждая из них была включена по отдельности.

Краткое описание примеров

В Примере 1 описан способ получения DOTA в соответствии с неограничивающим воплощением настоящего изобретения.

Список сокращений, использованных в Примерах

DOTA 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусная кислота

ИСП индуктивно-связанная плазма

МеОН метанол

ppm миллионные доли

Пример 1: Синтез DOTA

Модифицированная версия способа Desreux (1980 Inorganic Chemistry; 19: 1319-1324) состояла в следующем.

Реактор на 30 л загружали водой (2 л), затем цикленом (Kinsy China; 1,00 кг, 5,805 моль), после еще водой (1 л), с получением рН раствора 12,4. рН контролировали с помощью калиброванного рН-метра.

Раствор хлорацетата натрия (Sigma-Aldrich, 3,00 кг, 25,3 моль) в воде (5 л) добавляли в течение 2 часов вместе с раствором гидроксида натрия (1,839 кг, 22,99 моль; концентрация 50% масс/масс), который добавляли по каплям при контроле в ручном режиме, чтобы поддерживать рН реакционной среды на уровне около рН 11. По завершении добавления, реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 3-4 часов, затем охлаждали до 15°С.

Концентрированную соляную кислоту (35%; примерно 2,57 кг) добавляли до рН смеси примерно рН 3,0. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, затем добавляли метанол (14 л) и перемешивали смесь в течение дополнительных 3 часов. Осажденную неочищенную DOTA отфильтровывали и промывали водным метанолом (1:2 об./об.; 2×2,35 л). Полученный осадок сушили путем отсасывания с получением белого порошка (2,44 кг; выход 90%). Материал анализировали методом ИСП титрованием по Карлу Фишеру, получая чистоту 87% (оставшееся составляет вода и примерно 2,5% (масс.) натрия). Содержание метанола оценивали методом ГХ (газовой хроматографии).

Вышеуказанный неочищенный DOTA растворяли в воде и подвергали нанофильтрации, при этом содержание натрия снижалось с 2,5% (масс.) до 1,3% (масс.). Водный раствор указанного соли DOTA с уменьшенным содержанием разбавляли водой, раствор концентрировали и затем добавляли метанол для начала кристаллизации и удаления оставшегося хлорида натрия. Выделенный кристаллы имели значительно меньшее содержание натрия (0,0-0,3% (масс.)), с примерно 4% (масс.) метанола.

В таблице ниже приведены характеристики реакционной смеси после каждой стадии:

Пример 2: Синтез DOTA в промышленном масштабе

Реактор на 6000 л загружали водой (360 л), затем цикленом (Kinsy, Spain; 180 кг, 1,045 кмоль).

Раствор хлорацетата натрия (Akzo Nobel, 540 кг, 4,55 кмоль) в воде (900 л) добавляли в течение 1,5 часов вместе с раствором гидроксида натрия (377 кг с концентрацией 50% масс./масс.; 4,71 кмоль NaOH;), который непрерывно добавляли для поддержания рН реакционной смеси на уровне рН примерно 11. По завершении добавления реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 5 часов.

Концентрированную соляную кислоту (35%; примерно 462 кг) добавляли до рН смеси примерно рН 3,2. Затем добавляли метанол (2340 л) при примерно 55°С и охлаждали до 10°С со скоростью охлаждения примерно 5°С в час.

Осажденную неочищенную DOTA отфильтровывали и промывали водным метанолом (1:2 об./об.; 4×315 л). Полученный осадок сушили на фильтре при пониженном давлении и нагревании (температура кожуха 55°С).

Вышеуказанный неочищенный DOTA растворяли в воде и отбирали образец для определения количества и содержания натрия (369 кг DOTA; выход 87%; 5,26% Na) и подвергали нанофильтрации, при этом содержание натрия снижалось с 5,26% (масс.) до 0,84% (масс.). Водный раствор соли DOTA с уменьшенным содержанием концентрировали и затем добавляли метанол для начала кристаллизации и удаления оставшегося хлорида натрия. Выделенные кристаллы имели содержание натрия не более 10 мкг/г DOTA.

Claims

1. Способ синтеза 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусной кислоты (DOTA), включающий:

(b) кристаллизацию реакционной смеси, полученной на стадии (а), путем добавления в нее органического растворителя, где указанную кристаллизацию проводят при рН более 3 и менее 3,5;

(c) фильтрацию водного раствора кристаллизованного на стадии (b) продукта путем нанофильтрации;

(d) кристаллизацию отфильтрованного раствора, полученного на стадии (с), путем добавления в него органического растворителя.

2. Способ по п. 1, в котором указанную галогенуксусную кислоту выбирают из группы, включающей йодоуксусную кислоту, бромуксусную кислоту и хлоруксусную кислоту.

3. Способ по п. 1 или 2, в котором указанная галогенуксусная кислота является хлоруксусной кислотой.

4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором указанная галогенуксусная кислота является солью указанной галогенуксусной кислоты.

5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором указанное основание выбирают из группы, включающей гидроксид щелочного или щелочноземельного металла.

6. Способ по любому из пп. 1-5, в котором указанное основание является гидроксидом щелочного металла.

7. Способ по любому из пп. 1-6, в котором указанное основание представляет собой NaOH или KOH.

8. Способ по любому из пп. 1-7, в котором указанное основание представляет собой NaOH.

9. Способ по любому из пп. 1-5, в котором указанное основание представляет собой KOH.

10. Способ по любому из пп. 1-9, в котором стадию (а) проводят при рН 9,0-12,5.

11. Способ по любому из пп. 1-10, в котором стадию (а) проводят при рН 9,5-12,0.

12. Способ по любому из пп. 1-11, в котором стадию (а) проводят при рН 10,0-11,5.

13. Способ по любому из пп. 1-12, в котором стадию (а) проводят при рН 10,5-11,5.

14. Способ по любому из пп. 1-13, в котором стадию (а) проводят при рН около 11.

15. Способ по любому из пп. 1-14, в котором рН на стадии (b) регулируют путем добавления кислоты, выбранной из группы, включающей HCl, H₂SO₄, HNO₃, HBr, HClO₄ и HI.

16. Способ по любому из пп. 1-15, в котором рН на стадии (b) регулируют путем добавления HCl.

17. Способ по п. 16, в котором указанный органический растворитель является этанолом, изопропанолом или метанолом.

18. Способ по любому из пп. 1-17, в котором каждую из стадий (с) и (d) независимо проводят при рН 3-4.

19. Способ по любому из пп. 1-18, в котором каждую из стадий (с) и (d) независимо проводят при рН 3-3,5.

20. Способ по любому из пп. 1-19, в котором каждую из стадий (b), (с) и (d) независимо проводят при рН 3,2.

21. Способ по п. 1, в котором указанный органический растворитель является этанолом или метанолом.

22. Способ по п. 1, в котором указанный органический растворитель является ацетоном.

23. Способ по любому из пп. 1-22, включающий:

(b) кристаллизацию реакционной смеси, полученной на стадии (а), где указанная кристаллизация включает добавление метанола и ее проводят при рН более 3 и менее 3,5, причем рН регулируют путем добавления HCl;

(c) фильтрацию водного раствора кристаллизованного продукта со стадии (b) путем нанофильтрации;

(d) кристаллизацию отфильтрованного раствора, полученного на стадии (с), где указанная кристаллизация включает добавление метанола и ее проводят при рН 3-4, например рН 3,2, причем рН регулируют путем добавления HCl.

24. Способ получения хелатного комплекса металл-DOTA формулы (I) или формулы (II):

где указанный способ включает получение DOTA согласно способу по любому из пп. 1-23 и ее обработку катионом металла, Mⁿ⁺, где n+ составляет 2 или 3, при условии, что источник иона металла выбирают из группы, состоящей из оксидов металлов, карбонатов металлов и слабых хелатных комплексов, и где катион металла выбирают из группы, состоящей из Gd, Eu, Tb, Dy, Sm, Lu, La, In, Ga, Re, Ru, Fe, Cu, Zn, Ni, Co, Cr, V, Ti, Sc, Zr, Nb, Mo, Rh, Pd, Ag, Cd, Sn, Hf, Та, W, Os, Ir, Pt, Au и Y, и где координация M²⁺ может проходить с любыми двумя карбоксильными фрагментами.

25. Способ по п. 24, в котором указанный катион металла является Gd.

26. Способ по п. 25, в котором источником иона металла является Gd₂O₃ и соединение формулы (II) представляет собой гадотерат меглумина.

27. Способ получения гадотерата меглумина, включающий:

(i) получение DOTA согласно способу по любому из пп. 1-23 и добавление в нее Gd₂O₃;

(ii) добавление меглумина в комплексное соединение DOTA-Gd, полученное на стадии (i).