CN108699012B - Dota合成 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了制备可用于体内治疗和诊断应用的化合物的方法。特别是，本发明提供了合成1,4,7,10‑四氮杂环十二烷‑1,4,7,10‑四乙酸(DOTA)的方法并还提供了制备DOTA的金属螯合物的方法。

Description

DOTA合成
发明技术领域
本发明涉及磁共振成像(MRI)领域并涉及可用于对比增强MRI的化合物的合成。特别地，本发明提供了合成1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)及其金属螯合物的方法。
相关技术描述
1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)是具有下列结构的由中心12元四氮杂环组成的有机化合物：
Figure 819805DEST_PATH_IMAGE002
。
DOTA用作络合剂，尤其用于镧系元素离子，其络合物具有作为癌症治疗和体内成像和诊断的医学应用。
当DOTA用作癌症疗法的一部分时，它通常用作放射性同位素90Y3+的螯合剂。DOTA也可以通过四个羧基中的一个的连接作为酰胺与单克隆抗体缀合。剩余的三个羧酸根阴离子与钇离子结合。经修饰的抗体在肿瘤细胞中积累，浓集了90Y的放射活性效应。包含该模块的药物被赋予以“tetraxetan”结尾的国际非专有名称(International NonproprietaryName)。
DOTA还与产生对比的顺磁性金属离子且尤其是为镧系元素离子的那些形成特别稳定的螯合物。钆-DOTA螯合物(Dotarem®)是一种市售可得的MRI试剂。
DOTA的合成已在文献中深入描述，并且存在若干合成策略(例如，如Desreux 1980Inorganic Chemistry；19(5)：1319-1324和Delgado 1982 Talanta；29(10)：815-822中所述)。最常见的DOTA合成开始于使用卤代乙酸和无机碱进行cyclen的烷基化。在cyclen的烷基化以产生DOTA中，氯乙酸是最常见的烷基化剂，氢氧化钠是最常见的碱：
Figure 736946DEST_PATH_IMAGE004
。
由该反应得到的DOTA被有机杂质和无机盐污染，因此需要纯化以用于制造药用造影剂。存在于粗DOTA中的最常见的无机盐是氯化钠。纯化通常通过在非常低的pH下使反应混合物结晶来进行，以得到具有降低的杂质水平的DOTA。非常低的pH使得得到的DOTA具有非常低的钠水平。通常通过用离子交换树脂纯化除去氯化物杂质。
EP0998466 B1(Bracco)描述了DOTA合成方法，包括以下步骤：
1) 由2a,4a,6a,8a-十氢四氮杂环戊烯[fg]苊烯(acenaphthylene)合成DOTA；
2) 在pH 2下通过结晶来纯化；
3) 通过柱纯化(PVP)来纯化。
WO2013076743(Biophore)描述了一种DOTA合成方法，由以下组成：
1) 通过在pH <0.75下从水性溶剂结晶来纯化DOTA；
2) 通过用阴离子离子交换树脂处理来纯化；
3) 通过加入有机溶剂来从水溶液沉淀。
由于结晶步骤所需的pH值极低，上述方法对于DOTA的工业生产的用途有限，这需要专门的制造设备。
在结晶过程中已经使用稍高的pH值，但仍然低于pH 3。然而，如此得到的DOTA被显著量的钠和氯离子污染，随后需要用离子交换树脂进行纯化。已经描述了解决这个问题的一些尝试。在WO2014114664(AGFA)中，教导了DOTA合成方法，由以下组成：
1) 在pH> 10下使用卤代乙酸通过市售可得的cyclen的烷基化合成DOTA；
2) 通过酸化至pH <3、加热/冷却并加入有机溶剂结晶来纯化；
3) 通过吸附到阳离子树脂上并且然后用挥发性碱溶液解吸DOTA来纯化步骤2)中得到的材料；
4) 通过吸附到阴离子树脂上并且然后首先用稀有机挥发性酸洗涤，然后通过用浓挥发性酸洗涤来解吸DOTA来纯化步骤3)中得到的材料；
5) 通过用水和低沸点水混溶性有机溶剂重复浓缩来纯化步骤4)中得到的材料；
6) 任选地沉淀和过滤5)中得到的材料。
上述方法对于DOTA的工业生产具有有限的用途，因为：(i)结晶步骤需要低pH，和(ii)在随后的纯化步骤中需要大量的离子交换树脂。
虽然结晶和离子交换处理是DOTA纯化的最常用方法，但纳滤也被认为是去除杂质的手段。WO2014055504(Mallinckrodt)描述了一种DOTA合成方法，由以下组成：
1) 由取代的氮丙啶合成DOTA；
2) 通过纳滤纯化；
3) 通过在1-4的pH下从水性溶剂中结晶来纯化。
该方法提出了基于纳滤和结晶的纯化策略，可能以组合方式。然而，没有实例证明DOTA纯化步骤与上文描述的其他方法相比如何有效或成功。
因此，仍然需要利用适用于工业制造的技术和设备从粗DOTA反应混合物中除去有机和无机杂质的改进方法。
发明概述
在第一方面，本发明提供了一种合成1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)的方法，其中所述方法包括：
(a) 使1,4,7,10-四氮杂环十二烷(cyclen)与卤代乙酸和过量的碱反应；
(b) 使步骤(a)中得到的反应混合物结晶，其中所述结晶在pH> 3且<3.5下进行；
(c) 使用膜过滤过滤步骤(b)的结晶产物的水溶液；
(d) 使步骤(c)中得到的经过滤溶液结晶。
在第二方面，本发明提供了制备式(I)或式(II)的金属-DOTA螯合物的方法：
Figure 952901DEST_PATH_IMAGE006
其中所述方法包括用金属阳离子Mn+处理根据本发明的第一方面的方法得到的产物，其中n+为2或3，由选自金属氧化物、金属碳酸盐和弱螯合物的金属离子源提供并且其中所述金属阳离子选自Gd、Eu、Tb、Dy、Sm、Lu、La、In、Ga、Re、Ru、Fe、Cu、Zn、Ni、Co、Cr、V、Ti、Sc、Zr、Nb、Mo、Rh、Pd、Ag、Cd、Sn、Hf、Ta、W、Os、Ir、Pt、Au和Y，并且其中M2+配位可以与羧基部分中的任两个发生。
在第三方面，本发明提供了一种制备钆特酸葡甲胺(gadoterate meglumine)的方法，包括：
(i) 将Gd2O3加入到根据本发明第一方面的方法得到的产物中；
(ii) 将葡甲胺加入到步骤(i)中得到的络合物DOTA-Gd中。
本发明的方法特别适用于工业制造足够纯度的DOTA，以用于MRI造影剂的药物生产。通过本发明方法得到的DOTA的特征在于非常低水平的有机和无机杂质。
优选实施方案的详细描述
为了更清楚和简明地描述和指出要求保护的发明的主题，下面提供了在整个说明书和权利要求中使用的特定术语的定义。本文中特定术语的任何示例应被视为非限制性实例。
术语“包含(comprising)”或“包含(comprises)”在整个本申请中具有其常规含义，并且暗示该试剂或组合物必须具有列出的基本特征或组分，但是可以另外存在其他特征或组分。术语“包含”包括作为优选子集的“基本上由......组成”，“基本上由......组成”意味着该组合物具有列出的组分而不存在其他特征或组分。
本文所用的术语“反应”是指在cyclen与卤代乙酸之间形成DOTA的合成反应。反应产物是包含DOTA和各种杂质的粗反应混合物。
本文使用的术语“碱”是指从任何质子供体接受质子和/或包含完全或部分可置换的OH-离子的物质。
术语“结晶”是指通过冷却进料流或加入降低所需产物的溶解度以使其形成晶体的沉淀剂而将产物与液体进料流分离的纯化方法。
术语“过滤”是指通过插入仅流体可以通过的介质从流体(液体或气体)分离固体的纯化方法。通过的流体称为滤液。术语“膜过滤”是指一种过滤方法，其通过渗透通过不同孔径的膜将混合物的组分与混合物的其余部分分离。
在本发明方法的一个实施方案中，所述卤代乙酸选自碘乙酸、溴乙酸和氯乙酸。在一个实施方案中，所述卤代乙酸是氯乙酸。在一个实施方案中，所述卤代乙酸是所述卤代乙酸的盐，例如钾盐或钠盐。在一个实施方案中，所述卤代乙酸是氯乙酸钾或氯乙酸钠。
在本发明方法的一个实施方案中，所述碱选自碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物。在一个实施方案中，所述碱是碱金属氢氧化物。在一个实施方案中，所述碱是NaOH或KOH。在一个实施方案中，所述碱是NaOH。在本发明方法的另一个实施方案中，所述碱是KOH。
在本发明方法的一个实施方案中，步骤(a)在pH 9.0-12.5下进行。在一个实施方案中，所述步骤(a)在pH 9.5-12.0下进行。在一个实施方案中，所述步骤(a)在pH 10.0-11.5下进行。在一个实施方案中，所述步骤(a)在pH 10.5-11.5下进行。在一个实施方案中，所述步骤(a)在约11的pH下进行。术语“约11的pH”旨在包括pH 11和在pH 11附近的小变化。例如范围pH 10.75-11.25、pH 10.8-11.2和pH 10.9-11.1可以认为是术语“约11的pH”的实施方案。
在本发明方法的一个实施方案中，通过加入选自HCl、H2SO4、HNO3、HBr、HClO4和HI的酸来调节步骤(b)中的pH。在一个实施方案中，通过加入HCl调节步骤(b)中的pH。在烷基化和过滤期间监测和调节pH可以以手动或自动方式进行。
在本发明方法的一个实施方案中，步骤(b)包括向从步骤(a)得到的反应混合物中加入有机溶剂。在一个实施方案中，所述有机溶剂是短链醇，例如乙醇或甲醇。在一个实施方案中，所述有机溶剂是丙酮。
在本发明方法的一个实施方案中，所述过滤步骤(c)通过电渗析进行。术语“电渗析”可以理解为一种膜过滤过程，在此过程中离子在电势影响下通过半透膜传输。膜可以是阳离子或阴离子选择性的，使得正离子或负离子选择性地流过。
在本发明方法的另一个实施方案中，所述过滤步骤(c)通过纳滤进行。本文所用的术语“纳滤”是指膜过滤过程，其中膜包含适合于从较大(有机)分子中分离小分子和离子的孔。纳滤的典型孔径通常为1-10纳米。
在本发明方法的一个实施方案中，步骤(b)、(c)和(d)独立地在pH 3-4之间进行，例如在pH 3-3.5或pH 3.2下进行。
在本发明方法的一个实施方案中，步骤(d)包括向从步骤(c)得到的反应混合物中加入有机溶剂。在一个实施方案中，所述有机溶剂是短链醇，例如乙醇、异丙醇或甲醇。
在一个实施方案中，本发明的方法包括：
(a) 使1,4,7,10-四氮杂环十二烷(cyclen)与卤代乙酸和过量的NaOH在约11的pH下反应；
(b) 使步骤(a)中得到的反应混合物结晶，其中所述结晶包括加入甲醇，并在pH3-4例如pH 3.2下进行，并且其中所述pH通过加入HCl调节；
(c) 通过电渗析或通过纳滤过滤步骤(b)的结晶产物的水溶液；
(d) 使步骤(c)中得到的经过滤溶液结晶，其中所述结晶包括加入甲醇，并在pH3-4例如pH 3.2下进行，其中所述pH通过加入HCl调节。
步骤(a)可以使用本领域已知的方法进行，例如由Desreux (1980 InorganicChemistry；19(5)：1319-1324)和由Delgado(1982 Talanta；29(10)：815-822)所述。
结晶技术是本领域技术人员公知的，并且可得到描述不同方法的教科书(参见例如“Crystallization: Basic Concepts and Industrial Applications”; 2013 Wiley-VCH: Wolfgang Beckmann编辑)。同样地，过滤方法是本领域技术人员公知的，并且可得到描述不同方法的教科书(例如“Handbook of Membrane Separations: Chemical,Pharmaceutical, Food and Biotechnological Applications”; 2009 CRC Press: AnilK. Pabby等编)。最适合用于本发明的结晶和过滤方法应满足药物制剂的要求。这种所谓的“良好生产规范(good manufacturing practice)”(GMP)要求可从国家和地区卫生当局容易地得到(例如，得自美国食品药物管理局http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm064971.htm或得自欧洲药品管理局http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm)。
本发明方法的两个结晶步骤均从紧邻前一步骤的水溶液开始。如本文所定义的使cyclen与卤代乙酸反应的步骤(a)在水溶液中进行。过滤步骤(c)对水溶液进行，然后在步骤(d)之前浓缩至特定的含水浓度。
本发明方法的结晶步骤(b)和过滤步骤(c)中每个的pH对于得到良好的纯化并因此得到良好的DOTA产率是重要的。pH值低于3或高于3.5可能影响钠离子的去除，钠离子主要在步骤(b)和(c)中除去。在步骤(c)中，为了使正离子Na+穿过膜，需要负离子，并且在一个实施方案中，这作为HCl中的Cl-提供。
该书面描述使用了实例来公开本发明，包括最佳模式，并且还使本领域技术人员能够实践本发明，包括制造和使用任何装置或系统以及执行任何结合的方法。本发明的可专利范围由权利要求限定，并且可包括本领域技术人员想到的其他实例。如果这些其他实例具有与权利要求的字面语言没有不同的结构元件，或者如果它们包括与权利要求的字面语言无实质差别的等价结构元件，则这些其他实例意欲在权利要求的范围内。本文中提到的所有专利和专利申请都通过引用整体并入本文，如同它们单独地并入一样。
实施例简述
实施例1描述了根据本发明的一个非限制性实施方案得到DOTA的方法。
实施例中使用的缩写列表
DOTA 1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸
ICP 感应耦合等离子体
MeOH 甲醇
ppm 百万分率
实施例1：DOTA的合成
遵循Desreux方法(1980 Inorganic Chemistry; 19: 1319-1324)的修改版本。
向30L反应器中加入水(2L)，然后加入cyclen (Kinsy China; 1.00 kg, 5.805mol)，接着加入更多的水(1L)，得到pH为12.4的溶液。使用经校准的pH探针始终监测pH。
经2小时加入氯乙酸钠(Sigma-Aldrich, 3.00 kg, 25.3 mol)在水(5L)中的溶液，同时在手动控制下逐滴加入氢氧化钠溶液(1.839 kg, 22.99 mol; 50% w/w浓度)以便将反应pH保持在pH 11左右。加完后，将反应混合物再搅拌3-4小时，然后冷却至15℃。
加入浓盐酸(35％；约2.57 kg)直至混合物的pH约为pH 3.0。将混合物冷却至室温，然后加入甲醇(14 L)，并将混合物再搅拌3小时。滤出沉淀的粗DOTA，并用甲醇水溶液(1：2体积/体积；2 × 2.35 L)洗涤。使用抽吸干燥所得滤饼，得到白色粉末(2.44kg；90％收率)。通过ICP分析和Karl Fischer滴定分析该物质，表明纯度为87％(剩余含水量(remaining content water)和约2.5％重量的钠)。通过GC评估甲醇含量。
将上述粗DOTA溶解在水中并进行纳滤，由此钠含量从2.5w％降低至1.3w％。将该盐减少的DOTA(reduced salt DOTA)的水溶液溶解在水中，浓缩溶液，然后加入甲醇以诱导结晶并除去剩余的氯化钠。分离的晶体具有低得多的钠含量(0.0-0.3w％)，具有约4 w％的甲醇。
下表总结了每步骤后反应混合物的性质：
Figure 285794DEST_PATH_IMAGE008
实施例2：DOTA的大规模合成
向6000 L反应器中加入水(360 L)，然后加入cyclen (Kinsy, Spain; 180 kg,1.045 kmol)。
经1.5小时加入氯乙酸钠(Akzo Nobel, 540 kg, 4.55 kmol)在水(900 L)中的溶液，同时连续加入氢氧化钠溶液(377 kg 50% w/w浓度; 4.71 kmol NaOH)以保持反应pH在约pH 11。加完后，将反应混合物再搅拌5小时。
加入浓盐酸(35％；约462 kg)直至混合物的pH约为pH 3.2。然后在约55℃下加入甲醇(2340 L)并冷却至10℃，冷却速率约为每小时5℃。
滤出沉淀的粗DOTA，并用甲醇水溶液(1：2体积/体积；4 × 315 L)洗涤。使用减压和加热(55℃夹套温度)将所得滤饼在过滤器中干燥。
将上述粗DOTA溶解在水中并取样以测量其量和钠含量(369 kg DOTA; 87 %产率;5.26 % Na)并进行纳滤，由此钠含量从5.26w％降低至0.84w％。将该盐减少的DOTA的水溶液浓缩然后加入甲醇以诱导结晶并除去剩余的氯化钠。分离的晶体具有钠含量NMT 10μg/gDOTA。

Claims (28)

1.一种工业生产合成1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)的方法，其中所述方法包括：
(a) 使1,4,7,10-四氮杂环十二烷(cyclen)与卤代乙酸或其盐和过量的碱反应；
(b) 向从步骤(a)得到的反应混合物中加入有机溶剂，使步骤(a)中得到的反应混合物结晶，其中所述结晶在pH> 3且<3.5下进行；
(c) 使用膜过滤过滤步骤(b)的结晶产物的水溶液，其中步骤(c)在pH 3-3.5下进行；
(d) 使步骤(c)中得到的经过滤溶液结晶，其中步骤(d)在pH 3-3.5下进行，
其中得到的DOTA的钠含量为<50 ppm。
2.如权利要求1中所定义的方法，其中所述卤代乙酸选自碘乙酸、溴乙酸和氯乙酸。
3.如权利要求1或权利要求2中所定义的方法，其中所述卤代乙酸是氯乙酸。
4.如权利要求1或权利要求2中所定义的方法，其中所述碱选自碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物。
5.如权利要求1或权利要求2中所定义的方法，其中所述碱是碱金属氢氧化物。
6.如权利要求1或权利要求2中所定义的方法，其中所述碱是NaOH或KOH。
7.如权利要求1或权利要求2中所定义的方法，其中所述碱是NaOH。
8.如权利要求1或权利要求2中所定义的方法，其中所述碱是KOH。
9.如权利要求1或权利要求2中所定义的方法，其中步骤(a)在pH 9.0-12.5下进行。
10.如权利要求1或权利要求2中所定义的方法，其中步骤(a)在pH 9.5-12.0下进行。
11.如权利要求1或权利要求2中所定义的方法，其中步骤(a)在pH 10.0-11.5下进行。
12.如权利要求1或权利要求2中所定义的方法，其中步骤(a)在pH 10.5-11.5下进行。
13.如权利要求1或权利要求2中所定义的方法，其中步骤(a)在11的pH下进行。
14.如权利要求1或权利要求2中所定义的方法，其中步骤(b)中的pH通过加入选自HCl、H2SO4、HNO3、HBr、HClO4和HI的酸来调节。
15.如权利要求1或权利要求2中所定义的方法，其中步骤(b)中的pH通过加入HCl来调节。
16.如权利要求1中所定义的方法，其中所述有机溶剂是乙醇、异丙醇或甲醇。
17.如权利要求1或权利要求2中所定义的方法，其中所述过滤步骤(c)通过纳滤进行。
18.如权利要求1或权利要求2中所定义的方法，其中步骤(b)、(c)和(d)中的每一步独立地在pH 3.2下进行。
19.如权利要求1或权利要求2中所定义的方法，其中步骤(d)包括向从步骤(c)得到的反应混合物中加入有机溶剂。
20.如权利要求19中所定义的方法，其中所述有机溶剂是乙醇或甲醇。
21.如权利要求19中所定义的方法，其中所述有机溶剂是丙酮。
22.如权利要求1中所定义的方法，包括：
(a) 使1,4,7,10-四氮杂环十二烷(cyclen)与卤代乙酸和过量的NaOH在11的pH下反应；
(b) 使步骤(a)中得到的反应混合物结晶，其中所述结晶包括加入甲醇并在pH> 3且<3.5下进行，并且其中通过加入HCl调节pH；
(c) 通过膜过滤过滤步骤(b)的结晶产物的水溶液；
(d) 使步骤(c)中得到的经过滤的溶液结晶，其中所述结晶包括加入甲醇并在pH 3-3.5下进行，并且其中通过加入HCl调节pH。
23.如权利要求22中所定义的方法，其中步骤(c)通过纳滤进行。
24.如权利要求22中所定义的方法，其中步骤(d)中的结晶在pH 3.2下进行。
25.制备式(I)或式(II)的金属-DOTA螯合物的方法：
Figure 500942DEST_PATH_IMAGE001
其中所述方法包括用金属阳离子Mn+处理根据如权利要求1-24中任一项中所定义的方法得到的产物，其中n为2或3，由选自金属氧化物、金属碳酸盐和弱螯合物的金属离子源提供并且其中所述金属选自Gd、Eu、Tb、Dy、Sm、Lu、La、In、Ga、Re、Ru、Fe、Cu、Zn、Ni、Co、Cr、V、Ti、Sc、Zr、Nb、Mo、Rh、Pd、Ag、Cd、Sn、Hf、Ta、W、Os、Ir、Pt、Au和Y，并且其中M2+配位与羧基部分中的任两个发生。
26.如权利要求25中所定义的方法，其中所述金属是Gd。
27.如权利要求26中所定义的方法，其中金属离子源是Gd2O3。
28.一种制备钆特酸葡甲胺的方法，包括：
(i) 将Gd2O3加入到根据权利要求1-24中任一项中所定义的方法得到的产物中；
(ii) 将葡甲胺加入到步骤(i)中得到的络合物DOTA-Gd中。
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