CN102659702A - 一种1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的纯化方法 - Google Patents

一种1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的纯化方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种1，4，7，10－四氮杂环十二烷－1，4，7，10－四乙酸的纯化方法。在较低的温度下，用水和乙醇的混合物对DOTA·2HCl进行两次结晶，除去杂质NaCl，得到精制的DOTA·2HCl。再用强酸性阳离子或强碱性阴离子交换树脂处理精制的DOTA·2HCl，得到高纯度的DOTA。本发明DOTA的纯化工艺简单易行，经济实用，适合工业化生产。

Description

一种1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的纯化方法
技术领域
本发明涉及一种用于制备钆特酸核磁共振造影剂的配体1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid,简称DOTA)的纯化方法。
背景技术
钆特酸核磁共振造影剂是一种广泛用于临床上的注射液，它是由Gd（Ⅲ）与DOTA形成的络合物，具有水溶性好、透压低和化学性质稳定等特点，能广泛应用于血管造影、静脉造影和胃肠造影等，但是必须用高纯的DOTA来制备钆特酸。因此，研究DOTA的纯化方法非常必要。
文献报道有关DOTA的纯化方法，主要有以下2种：
1）Sherry在世界专利WO8602,352中提出DOTA的纯化方法。采用水-乙醇对DOTA的粗品进行重结晶。但是用该方法纯化的DOTA不可避免存在少量或微量的NaCl，难以达到药典所要求的NaCl的含量不能大于50ppm这一标准。如果用该方法增加对DOTA的重结晶次数，势必导致DOTA的产率很低，并且该方法不能除掉DOTA·2HCl的HCl；
2）专利CN1130189A描述了DOTA的制备及纯化方法。在该发明中用1,4,7,10-四氮杂环十二烷四盐酸盐和氯乙酸在pH=9-10的条件下反应后，用水-乙醇对DOTA的钠盐进行重结晶，最后在强酸性阳离子交换树脂（H+）上纯化。但我们发现未经酸化的DOTA的钠盐在水-乙醇的混合溶剂中难以析出，如果加入大量乙醇，使产品尽量更多的析出，势必造成大量的NaCl混杂在产品中，同时该文献亦未报道在用强酸性树脂处理时用何种物质作淋洗液将产品DOTA洗出。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术而提出一种1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的纯化方法，所制备的产品纯度高，通过HPLC分析，其纯度高达99.6%以上。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的纯化方法，其特征在于包括以下步骤：
1）用水与乙醇的混合物在较低的温度下对含有氯化钠的DOTA·2HCl粗品进行两次结晶，得到精制的DOTA·2HCl；
2）将步骤1）得到的精制的DOTA·2HCl用强碱性阴离子交换树脂处理，使DOTA吸附在树脂上，其中每10g DOTA·2HCl所需强碱性阴离子交换树脂的用量为10-80g，将得到的吸附有DOTA的强碱性阴离子交换树脂用酸溶液淋洗；或者用强酸性阳离子交换树脂处理，使DOTA吸附在树脂上，其中每10g DOTA·2HCl所需强酸性阳离子交换树脂的用量为15-90g，将得到的吸附有DOTA的强酸性阳离子交换树脂用碱溶液淋洗，得到高纯DOTA。
按上述方案，含有氯化钠的DOTA·2HCl的两次结晶过程为：先用水-乙醇的混合溶剂溶解DOTA·2HCl粗品，每10g DOTA·2HCl所需体积比为1:0-1:10的水-乙醇混合溶剂50-300ml，将此溶液冷却至-10℃以下，过滤，收集白色固体，第一次结晶过程完成；然后用水-乙醇混合溶剂溶解第一次结晶过程得到的DOTA·2HCl，每10g DOTA·2HCl所需体积比为1:1-1:10的水-乙醇混合溶剂30-150ml，将此溶液冷却至-10℃以下，过滤，收集白色固体，即得精制的DOTA·2HCl。
按上述方案，酸溶液为有机酸的水溶液，无机酸的水溶液，所述酸溶液的浓度为0.01-2.0molL-1；所述的碱溶液为氨水、有机胺类化合物的水溶液、无机碱的水溶液或强碱弱酸盐的水溶液，所用述溶液的浓度为0.02-3.0 molL-1。
本发明的基本原理是：DOTA粗产品的制备是由1,4,7,10-四氮杂环十二烷四盐酸盐和氯乙酸在pH=9-10反应4-36h后经酸化所得，其中的杂质主要是NaCl和在反应中过量的水溶性杂质氯乙酸，因氯乙酸在水、乙醇中均有较大的溶解度，所以在对粗产物量两次结晶过程中可以被除掉。经过多次的实验研究发现NaCl在水-乙醇的混合溶剂中于低温下仍有较大的溶解度，而DOTA的二盐酸盐在低温下能从该溶液中析出。根据这一特点，利用水-乙醇二次重结晶，得到DOTA·2HCl，其中含有微量的NaCl，用强碱性阴离子交换树脂处理，得到高纯DOTA，或者用强酸性阳离子交换树脂处理，得到高纯DOTA。
本发明的优势在于使用的设备简单，在DOTA的纯化过程中，所采用的是廉价易得的强碱性阴离子交换树脂或者强酸性阳离子交换树脂，两种树脂能多次重复利用，操作过程简单易行；并且在淋洗时所用的淋洗液是纯化水和相应的酸溶液或者是纯化水和相应的碱溶液，成本低廉；只需经过一次离子交换树脂吸附与解吸，就能得到高纯度的产品，通过HPLC分析，其纯度高达99.6%以上，适用于工业化生产。
附图说明
图1为DOTA标准品HPLC图，在HPLC色谱图中，某一组份的含量以其面积的百分比来表示（下同），从图1可知，DOTA的纯度为99.8%；
图2为实施例1得到的DOTA的HPLC图；
图3为实施例6得到的DOTA的HPLC图；
图4为DOTA标准品1H NMR图，－CH2CH2－中氢的化学位移在2.9－3.5 ppm，－CH2COOH中的亚甲基氢的化学位移在3.6－3.9 ppm；
图5为实施例1得到的DOTA的1H NMR图，－CH2CH2－中氢的化学位移在2.9－3.5 ppm，－CH2COOH中的亚甲基氢的化学位移在3.6－3.9 ppm；
图6为实施例6得到的DOTA的1H NMR图，－CH2CH2－中氢的化学位移在3.0－3.5 ppm，－CH2COOH中的亚甲基氢的化学位移在3.6－3.85 ppm。
具体实施方式
为了更好理解本发明，下面结合实施例进一步阐述本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1
称取10g DOTA·2HCl粗品，加入到250ml的单口烧瓶中，加入水100ml，加热搅拌使其充分溶解，待溶液澄清透明后冷却至-10℃以下，过滤，得白色固体，将该白色固体转移至单口烧瓶中，加入体积比为1:1的水-乙醇50ml，待溶液澄清透明后冷却至-10℃以下，过滤，得白色固体，依次用乙醇、乙醚洗涤，干燥后即得到DOTA·2HCl。
将上述经过纯化的2g DOTA·2HCl配成50ml的水溶液，用重量为20g 717强碱性阴离子交换树脂处理，用纯化水作流动相将杂质NaOH予以洗出，此时的DOTA被吸附在树脂上，最后用2.0 molL-1的HCl将产品洗出，除去溶剂，得到高纯DOTA，收率55%，纯度99.69%。
将所得的DOTA和标准品的1H NMR图进行对比，发现它们的结构一致，比较所得的DOTA和标准品的HPLC分析结果，发现它们的纯度相近（见图2和图5）。
实施例2
称取10g DOTA·2HCl粗品，加入到250ml的单口烧瓶中，加入水100ml，加热搅拌使其充分溶解，待溶液澄清透明后冷却至-10℃以下，过滤，得白色固体，将该白色固体转移至单口烧瓶中，加入体积比为1:1的水-乙醇50ml，待溶液澄清透明后冷却至-10℃以下，过滤，得白色固体，依次用乙醇、乙醚洗涤，干燥后即得到DOTA·2HCl。
将上述经过纯化的2g DOTA·2HCl配成50ml的水溶液，用重量为20g 717强碱性阴离子交换树脂处理，用纯化水作流动相将杂质NaOH予以洗出，此时的DOTA被吸附在树脂上，最后用1.0 molL-1的HCl将产品洗出，除去溶剂，得到高纯DOTA，收率58%，纯度99.71%。
实施例3
称取10g DOTA·2HCl粗品，加入到250ml的单口烧瓶中，加入体积比为1:0.1的水-乙醇混合溶剂100ml，加热搅拌使其充分溶解，待溶液澄清透明后冷却至-10℃以下，过滤，得白色固体，将该白色固体转移至单口烧瓶中，加入体积比为1:2的水-乙醇50ml，待溶液澄清透明后冷却至-10℃以下，过滤，得白色固体，依次用乙醇、乙醚洗涤，干燥后即得到DOTA·2HCl。
将上述经过纯化的2g DOTA·2HCl配成50ml的水溶液，用重量为20g 717强碱性阴离子交换树脂处理，用纯化水作流动相将杂质NaOH予以洗出，此时的DOTA被吸附在树脂上，最后用0.02 molL-1的HCl将产品洗出，除去溶剂，得到高纯DOTA，收率65%。纯度99.67%。
实施例4
称取10g DOTA·2HCl粗品，加入到250ml的单口烧瓶中，加入体积比为1:1的水-乙醇混合溶剂200ml，加热搅拌使其充分溶解，待溶液澄清透明后冷却至-10℃以下，过滤，得白色固体，将该白色固体转移至单口烧瓶中，加入体积比为1:2的水-乙醇80ml，待溶液澄清透明后冷却至-10℃以下，过滤，得白色固体，依次用乙醇、乙醚洗涤，干燥后即得到DOTA·2HCl。
将上述经过纯化的2g DOTA·2HCl配成50ml的水溶液，用重量为20g 717强碱性阴离子交换树脂处理，用纯化水作流动相将杂质NaOH予以洗出，此时的DOTA被吸附在树脂上，最后用1.0molL-1的HCOOH水溶液将产品洗出，除去溶剂，得到高纯DOTA，收率45%，纯度99.70%。
实施例5
称取10g DOTA·2HCl粗品，加入到250ml的单口烧瓶中，加入体积比为1:1的水-乙醇混合溶剂150ml，加热搅拌使其充分溶解，待溶液澄清透明后冷却至-10℃以下，过滤，得白色固体，将该白色固体转移至单口烧瓶中，加入体积比为1:2的水-乙醇80ml，待溶液澄清透明后冷却至-10℃以下，过滤，得白色固体，依次用乙醇、乙醚洗涤，干燥后即得到DOTA·2HCl。
将上述经过纯化的2g DOTA·2HCl配成50ml的水溶液，用重量为20g 732强酸性阳离子交换树脂处理，用纯化水作流动相将杂质HCl予以洗出，此时的DOTA被吸附在树脂上，最后用3.0molL-1的甲胺水溶液将产品洗出，除去溶剂，得到高纯DOTA，收率60%，纯度99.62%。
实施例6
称取10g DOTA·2HCl粗品，加入到250ml的单口烧瓶中，加入体积比为1:1的水-乙醇混合溶剂200ml，加热搅拌使其充分溶解，待溶液澄清透明后冷却至-10℃以下，过滤，得白色固体，将该白色固体转移至单口烧瓶中，加入体积比为1:2的水-乙醇80ml，待溶液澄清透明后冷却至-10℃以下，过滤，得白色固体，依次用乙醇、乙醚洗涤，干燥后即得到DOTA·2HCl。
将上述经过纯化的2g DOTA·2HCl配成50ml的水溶液，用重量为20g 732强酸性阳离子交换树脂处理，用纯化水作流动相将杂质HCl予以洗出，此时的DOTA被吸附在树脂上，最后用0.05molL-1的NaOH水溶液将产品洗出，除去溶剂，得到高纯DOTA，收率50%，纯度99.71%。
将所得的DOTA和标准品的1H NMR图进行对比，发现它们的结构一致，比较所得的DOTA和标准品的HPLC分析结果，发现它们的纯度相近（见附图3和图6）。
实施例7
称取10g DOTA·2HCl粗品，加入到250ml的单口烧瓶中，加入体积比为1:1的水-乙醇混合溶剂200ml，加热搅拌使其充分溶解，待溶液澄清透明后冷却至-10℃以下，过滤，得白色固体，将该白色固体转移至单口烧瓶中，加入体积比为1:2的水-乙醇80ml，待溶液澄清透明后冷却至-10℃以下，过滤，得白色固体，依次用乙醇、乙醚洗涤，干燥后即得到DOTA·2HCl。
将上述经过纯化的2g DOTA·2HCl配成50ml的水溶液，用重量为20g 732强酸性阳离子交换树脂处理，用纯化水作流动相将杂质HCl予以洗出，此时的DOTA被吸附在树脂上，最后用0.02molL-1的Na2CO3水溶液将产品洗出，除去溶剂，得到高纯DOTA，收率55%，纯度99.65%。

Claims (3)

1.1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的纯化方法，其特征在于包括以下步骤：
1）用水与乙醇的混合物在较低的温度下对含有氯化钠的DOTA·2HCl粗品进行两次结晶，得到精制的DOTA·2HCl；
2）将步骤1）得到的精制的DOTA·2HCl用强碱性阴离子交换树脂处理，使DOTA吸附在树脂上，其中每10g DOTA·2HCl所需强碱性阴离子交换树脂的用量为10-80g，将得到的吸附有DOTA的强碱性阴离子交换树脂用酸溶液淋洗；或者用强酸性阳离子交换树脂处理，使DOTA吸附在树脂上，其中每10g DOTA·2HCl所需强酸性阳离子交换树脂的用量为15-90g，将得到的吸附有DOTA的强酸性阳离子交换树脂用碱溶液淋洗，得到高纯DOTA。
2.根据权利要求1所述的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的纯化方法，其特征在于含有氯化钠的DOTA·2HCl的两次结晶过程为：先用水-乙醇的混合溶剂溶解DOTA·2HCl粗品，每10g DOTA·2HCl所需体积比为1:0-1:10的水-乙醇混合溶剂50-300ml，将此溶液冷却至-10℃以下，过滤，收集白色固体，第一次结晶过程完成；然后用水-乙醇混合溶剂溶解第一次结晶过程得到的DOTA·2HCl，每10g DOTA·2HCl所需体积比为1:1-1:10的水-乙醇混合溶剂30-150ml，将此溶液冷却至-10℃以下，过滤，收集白色固体，即得精制的DOTA·2HCl。
3.根据权利要求1或2所述的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的纯化方法，其特征在于酸溶液为有机酸的水溶液，无机酸的水溶液，所述酸溶液的浓度为0.01-2.0molL-1；所述的碱溶液为氨水、有机胺类化合物的水溶液、无机碱的水溶液或强碱弱酸盐的水溶液，所用述溶液的浓度为0.02-3.0 molL-1。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103772307A (zh) * 2012-10-18 2014-05-07 华东师范大学 一种DOTA·2HCl的制备方法
WO2014114664A1 (en) * 2013-01-28 2014-07-31 Agfa Healthcare Process for producing 1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecane-1, 4, 7, 10-tetraacetic acid and complexes thereof
EP2786768A1 (en) * 2013-04-04 2014-10-08 Agfa Healthcare Process for preparing a material comprising a macrocyclic ligand and for producing a pharmaceutical formulation comprising said ligand with a lanthanide
CN108264491A (zh) * 2016-12-30 2018-07-10 山东威智医药工业有限公司 1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的制备方法
CN108699012A (zh) * 2015-12-18 2018-10-23 通用电气医疗集团股份有限公司 Dota合成
CN112574131A (zh) * 2019-09-30 2021-03-30 威智医药有限公司 一种dota的纯化方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1130189A (zh) * 1995-11-14 1996-09-04 武汉大学 合成环状多氨多羧酸螯合物造影剂的新方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1130189A (zh) * 1995-11-14 1996-09-04 武汉大学 合成环状多氨多羧酸螯合物造影剂的新方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘全忠等: "DOTA 的合成", 《四川师范学院学报( 自然科学版)》, vol. 18, no. 1, 31 March 1997 (1997-03-31) *
陈海生等: "两种四乙酸四氮杂环烷化合物的合成", 《广州化学》, no. 3, 31 December 1995 (1995-12-31), pages 22 - 24 *

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103772307A (zh) * 2012-10-18 2014-05-07 华东师范大学 一种DOTA·2HCl的制备方法
US9458117B2 (en) 2013-01-28 2016-10-04 Agfa Healthcare Nv Process for producing 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid and complexes thereof
WO2014114664A1 (en) * 2013-01-28 2014-07-31 Agfa Healthcare Process for producing 1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecane-1, 4, 7, 10-tetraacetic acid and complexes thereof
CN104955822B (zh) * 2013-01-28 2018-03-13 T2医药有限责任公司 制备1,4,7,10‑四氮杂环十二烷‑1,4,7,10‑四乙酸及其络合物的方法
CN104955822A (zh) * 2013-01-28 2015-09-30 爱克发医疗保健公司 制备1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸及其络合物的方法
WO2014161925A1 (en) * 2013-04-04 2014-10-09 Agfa Healthcare Process for producing a complex of a lanthanide with a macrocyclic ligand
EP2786768A1 (en) * 2013-04-04 2014-10-08 Agfa Healthcare Process for preparing a material comprising a macrocyclic ligand and for producing a pharmaceutical formulation comprising said ligand with a lanthanide
CN108699012A (zh) * 2015-12-18 2018-10-23 通用电气医疗集团股份有限公司 Dota合成
CN108699012B (zh) * 2015-12-18 2022-08-02 通用电气医疗集团股份有限公司 Dota合成
CN108264491A (zh) * 2016-12-30 2018-07-10 山东威智医药工业有限公司 1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的制备方法
CN110198931A (zh) * 2016-12-30 2019-09-03 山东威智医药工业有限公司 1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的制备方法
CN110198931B (zh) * 2016-12-30 2022-08-02 威智医药有限公司 1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的制备方法
CN108264491B (zh) * 2016-12-30 2022-09-16 威智医药有限公司 1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的制备方法
CN112574131A (zh) * 2019-09-30 2021-03-30 威智医药有限公司 一种dota的纯化方法
CN112574131B (zh) * 2019-09-30 2022-11-01 威智医药有限公司 一种dota的纯化方法

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