CN112574131A - 一种dota的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种DOTA的纯化方法。本发明所述的纯化方法包括如下步骤：(1)在21‑60℃的温度下将DOTA粗品与水的混合物与有机溶剂混合，降温至0‑5℃，搅拌得到精制的DOTA；(2)将所述的精制的DOTA与水混合，经过氧化铝处理，微滤，将滤液与乙醇混合，降温至0‑5℃，搅拌即可；其中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇和乙腈中的一种或多种。采用本发明的纯化方法，操作简单，可以高效地去除DOTA粗品中的杂质，其中最优条件下，可以将杂质1和杂质2完全除去，杂质3的含量降到0.01％。
Description
技术领域
本发明涉及一种DOTA的纯化方法。
背景技术
钆特酸核磁共振造影剂是一种广泛用于临床上的注射液，它是由Gd(Ⅲ)与DOTA形成的络合物，具有水溶性好、透压低和化学性质稳定等特点，能广泛应用于血管造影、静脉造影和胃肠造影等，但是必须用高纯的DOTA来制备钆特酸。因此，研究DOTA的纯化方法非常必要。
专利CN108699012公开使用1，4，10-四氮杂环十二烷与碘乙酸，溴乙酸和氯乙酸的盐在NaOH和KOH的条件下反应，然后用盐酸，硫酸，硝酸，氢溴酸，高氯酸或氢碘酸条件下结晶，然后在进行膜过滤，然后再用乙醇或甲醇结晶，即得到产品DOTA。
专利CN 104955822 B和专利US9458117B2中提到4，10-四氮杂环十二烷与溴乙酸反应，不容易生成一取代物(杂质1)，二取代物(杂质2)和三取代物(杂质3)。我们重复上述专利的反应条件，却发现容易生成三取代物，一取代和二取代物含量相对较少，并对杂质3进行了结构鉴定。
具体杂质3的结构鉴定，见表1：
表1
文献报道有关DOTA的纯化方法，主要有以下几种：
1)1991年Clarke和A.Martel(Inorganica Chimica Acta,190,pp 27-36)采用离子交换树脂除盐后浓缩滤液，用盐酸调节pH后采用热水重结晶纯化得到产品。
2)WO 9905128A1中采用离子交换树脂进行纯化后可获得高质量的DOTA。
3)US 5922862公开了DOTA及cyclen衍生物的粗品纯化方式，即将粗品溶解于水中后用PVP离子交换树脂进行纯化。
4)WO 2014114664 A1公开了DOTA及其盐的合成和纯化方法。其中，纯化步骤采用不同类型的离子交换树脂进行纯化得到高质量的产品，并对DOTA的过程监控和产品分析采用HPLC和IC方式进行检测。
5)WO 2015117911 A1公开了一种关于DOTA的纯化方式，采用文献报道的技术合成得到的粗品，然后经过纳米过滤技术(nanofiltration)纯化得到相应的产品。
6)Sherry在世界专利WO8602352中提出DOTA的纯化方法。采用水-乙醇对DOTA的粗品进行重结晶。但是用该方法纯化的DOTA不可避免存在少量或微量的NaCl，难以达到药典所要求的NaCl的含量不能大于50pp这一标准。如果用该方法增加对DOTA的重结晶次数，势必导致DOTA的产率很低，并且该方法不能除掉DOTA·2HCl的HCl。
7)专利CN1130189A描述了DOTA的制备及纯化方法。在该发明中用1,4,7,10-四氮杂环十二烷四盐酸盐和氯乙酸在pH＝9-10的条件下反应后，用水-乙醇对DOTA的钠盐进行重结晶，最后在强酸性阳离子交换树脂(H+)上纯化。但我们发现未经酸化的DOTA的钠盐在水-乙醇的混合溶剂中难以析出，如果加入大量乙醇，使产品尽量更多的析出，势必造成大量的NaCl混杂在产品中，同时该文献亦未报道在用强酸性树脂处理时用何种物质作淋洗液将产品DOTA洗出。
8)专利CN102659702 B采用水与乙醇的混合物在较低的温度下对含有氯化钠的DOTA·2HCl粗品进行两次结晶，得到精制的DOTA·2HCl；得到的精制的DOTA·2HCl用强碱性阴离子交换树脂处理，使DOTA吸附在树脂上，或者用强酸性阳离子交换树脂处理，最后用酸或碱溶液淋洗，得到高纯DOTA。
现有技术存在的问题：现有的关于DOTA合成和精制方法的技术中，合成步骤基本类似，而精制方法基本有四种方式：一是纯化步骤采用离子交换树脂，其缺点是后续过程中均需要浓缩除水的操作、所需离子树脂需要预处理活化、以及后期浓缩过程中耗能耗时均较长；二是以低温冷冻方式得到高质量的DOTA产品，对温度的要求比较高，不易操作；三是非通用技术纯化，如纳米过滤技术，一般企业较难实现该技术。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的DOTA的纯化方法存在耗能耗时较长、对温度的要求比较高，不易操作、非通用技术和产率低等缺陷，而提出了一种DOTA的纯化方法。本发明的纯化方法操作简单，得到的产品收率和纯度比较高。
本发明提供了一种DOTA的纯化方法，其包括如下步骤：(1)在21-60℃的温度下将DOTA粗品与水的混合物与有机溶剂混合，降温至0-5℃，搅拌得到精制的DOTA；
(2)将所述的精制的DOTA与水混合，经过pH为4.5-5.5氧化铝处理，微滤，将滤液与乙醇混合，降温至0-5℃，搅拌即可；
其中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇和乙腈中的一种或多种。
步骤(1)中，所述的温度优选为31-50℃。
步骤(1)中，所述的有机溶剂与水的体积比值为2.0-4.0，优选2.0-3.0。
步骤(1)中，所述的水与DOTA粗品的体积质量比优选为3mL/g-4mL/g；
步骤(2)中，所述的氧化铝的用量优选为所述的DOTA粗品的质量的0.1％-2％，更优选0.1-0.5％。
步骤(2)中，所述的微滤的滤孔优选为0.2-0.45μm。
步骤(2)中，所述的水与DOTA粗品的体积质量比优选为3mL/g-4mL/g。
步骤(2)中，所述的乙醇与DOTA粗品的体积质量比优选为6mL/g-12mL/g。
步骤(2)中，所述的搅拌还可进一步包括过滤的操作。
其中，所述的DOTA粗品可为本领域常规的DOTA粗品，优选采用专利CN 104955822B中的制备方法得到的粗品。
所述的乙醇可以含有水。所述的水的体积含量优选为0％-50％，更优选0％-20％。
所述的步骤(1)可多次重复，例如，两次。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实施例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：采用本发明的纯化方法，操作简单，可以高效率地去除DOTA粗品中的杂质，其中最优条件下，可以将杂质1和杂质2完全除去，杂质3的含量降到0.01％。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例中，除实施例五外，其它实施例中氧化铝的用量为DOTA粗品质量的0.5％。
实施例一—DOTA粗品的制备方法
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(172.7g，1mol)，一水合氢氧化锂(369.2g,8.8mol)，水(800mL)。5-15℃下加入溴乙酸(611.4g,4.4mol)的水(300mL)溶液。保温至5-15℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸(446.0g,4.4mol)，加入乙醇(6L)，析出固体，过滤，所得固体用乙醇/水(体积比为3:1)体系重结晶纯化，60℃干燥得到DOTA粗品347.7g，收率86％，其中--杂质1：0.07-0.12％，杂质2：0.10-0.15％，杂质3：0.12％-0.18％。
实例二—不同溶剂对纯化的影响
称取10.0g DOTA粗品，加入纯化水的体积为30mL，升温至50℃，搅拌1h，滴加90mL甲醇或乙醇或正丙醇或正丁醇或乙腈，后降温至0-5℃搅拌1h，过滤，收集白色固体，然后将白色固体中加入30mL的纯化水，升温至50℃，搅拌1h，滴加90mL甲醇或乙醇或正丙醇或正丁醇或乙腈，后降温至0-5℃搅拌1h，过滤，收集白色固体，得到精制的DOTA。
得到的精制的DOTA加入纯化水30mL并加入pH为4.5-5.5的氧化铝处理，经过微滤，滤孔为0.2μm，再滴加90mL甲醇或乙醇或正丙醇或正丁醇或乙腈，降温至0-5℃，搅拌1h，过滤，收集白色固体，即得高纯的DOTA；将得到的产品进行HPLC检测，结果见表2：
表2
从上述结果可知，当溶剂选用甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇和乙腈时，均能得到最大单杂＜0.05％，收率较高的合格产品。考虑到收率，我们选择溶剂为甲醇、乙醇和乙腈，优选乙醇。
实例三—重结晶温度的影响
(1)当水与乙醇的体积比为1:2时：
称取10.0g DOTA粗品，加入纯化水的体积为30mL，升温至表3中的重结晶温度，搅拌1h，滴加60mL乙醇，后降温至0-5℃搅拌1h，过滤，收集白色固体，然后将白色固体中加入30mL的纯化水，升温至上述重结晶温度，搅拌1h，滴加60mL乙醇，后降温至0-5℃搅拌1h，过滤，收集白色固体，得到精制的DOTA。
得到的精制的DOTA加入纯化水30mL并加入pH为4.5-5.5的氧化铝处理，经过微滤，滤孔为0.45μm，再滴加60mL乙醇，降温至0-5℃，搅拌1h，过滤，收集白色固体，即得高纯的DOTA；将得到的产品进行HPLC检测，结果见表3：
表3
从上述结果可知，当反应(重结晶)温度为21-60℃时，杂质1和杂质2均能降到合格范围≤0.05％，当温度不在此范围时，杂质超标。故我们选择反应温度为21-60℃，优选31-50℃。
(2)当水与乙醇的体积比为1:4时：
称取10.0g DOTA粗品，加入纯化水的体积为30mL，升温至表4中的重结晶温度，搅拌1h，滴加120mL乙醇，后降温至0-5℃搅拌1h，过滤，收集白色固体，然后将白色固体中加入30mL的纯化水，升温至上述重结晶温度，搅拌1h，滴加120mL乙醇，后降温至0-5℃搅拌1h，过滤，收集白色固体，得到精制的DOTA。
得到的精制的DOTA加入纯化水30mL并加入pH为4.5-5.5的氧化铝处理，经过微滤，滤孔为0.45μm，再滴加120mL乙醇，降温至0-5℃，搅拌1h，过滤，收集白色固体，即得高纯的DOTA；将得到的产品进行HPLC检测，结果见表4：
表4
从上述结果可知，当反应(重结晶)温度为21-60℃时，杂质1和杂质2均能降到合格范围≤0.05％，当温度不在此范围时，杂质超标。故我们选择反应温度为21-60℃，优选31-50℃。
实例四——乙醇与纯化水的比例对纯化的影响
称取10.0g DOTA粗品，加入纯化水的体积为40mL，升温至50℃，搅拌1h，滴加40-200mL乙醇，后降温至0-5℃搅拌1h，过滤，收集白色固体，然后将白色固体中加入40mL的纯化水，升温至50℃，搅拌1h，滴加40-200mL乙醇，后降温至0-5℃搅拌1h，过滤，收集白色固体，得到精制的DOTA。
得到的精制的DOTA加入纯化水40mL并加入pH为4.5-5.5的氧化铝处理，经过微滤，滤孔为0.45μm，再滴加40-200mL乙醇，降温至0-5℃，搅拌1h，过滤，收集白色固体，即得高纯的DOTA；将得到的产品进行HPLC检测，结果见表5：
表5
从上述结果可知，当纯化水与乙醇的比例为1:2-1:4时，不仅最大单杂＜0.05％，且收率在83-85％之间。所以我们选择纯化水与乙醇的比例为1:2-1:4，优选1:2-1:3。
实例五——不同pH的氧化铝对纯化的影响
由于市面上能够买到的氧化铝pH值为4.5-5.5，65-7.5和≥8，所以进行了这几组实验。
称取10.0g DOTA粗品，加入纯化水的体积为40mL，升温至50℃，搅拌1h，滴加120mL乙醇，后降温至0-5℃搅拌1h，过滤，收集白色固体，然后将白色固体中加入40mL的纯化水，升温至50℃，搅拌1h，滴加120mL乙醇，后降温至0-5℃搅拌1h，过滤，收集白色固体，得到精制的DOTA。
得到的精制的DOTA加入纯化水40mL并加入不同pH的氧化铝处理，经过微滤，滤孔为0.2μm，再滴加120mL乙醇，降温至0-5℃，搅拌1h，过滤，收集白色固体，即得高纯的DOTA；将得到的产品进行HPLC检测，结果见表6：
表6
从上述结果可知，未使用氧化铝时，其中杂质3很难去除，当选用不同pH的氧化铝时，当pH值为4.5-5.5时，能够得到纯度合格的产品，且最大单杂≤0.02％，故我们选用pH为4.5-5.5的氧化铝。
实例六—氧化铝的用量对纯化的影响
称取10.0g DOTA粗品，加入纯化水的体积为40mL，升温至50℃，搅拌1h，滴加120mL乙醇，后降温至0-5℃搅拌1h，过滤，收集白色固体，然后将白色固体中加入40mL的纯化水，升温至50℃，搅拌1h，滴加120mL乙醇，后降温至0-5℃搅拌1h，过滤，收集白色固体，得到精制的DOTA。
得到的精制的DOTA加入纯化水40mL并加入不同量的氧化铝处理，经过微滤，滤孔为0.2μm，再滴加120mL乙醇，降温至0-5℃，搅拌1h，过滤，收集白色固体，即得高纯的DOTA；将得到的产品进行HPLC检测，结果见表7：
表7
从上述结果可知，当氧化铝用量为0.1％-2％(百分比为氧化铝占DOTA粗品的质量百分比)时，杂质的去除效果都挺好，从使用成本考虑，选用0.1-0.5％。
实例七——环保和成本
我们将乙醇回收，回收的乙醇中含有水，故考察回收乙醇中的水分含量对反应的影响
乙醇中水分的大小对纯化的影响
称取10.0g DOTA粗品，加入纯化水的体积为40mL，升温至50℃，搅拌1h，滴加120mL乙醇，其中乙醇水分从0％-80％(体积)，后降温至0-5℃搅拌1h，过滤，收集白色固体，然后将白色固体中加入40mL的纯化水，升温至50℃，搅拌1h，滴加120mL乙醇，其中乙醇水分从0％-80％，后降温至0-5℃搅拌1h，过滤，收集白色固体，得到精制的DOTA。
得到的精制的DOTA加入纯化水40mL并加入酸性氧化铝处理，经过微滤，滤孔为0.2μm，滴加120mL乙醇，其中乙醇水分从0％-80％，降温至0-5℃，搅拌1h，过滤，收集白色固体，即得高纯的DOTA；将得到的产品进行HPLC检测，结果见表8：
表8
ND—未检出，检测限0.0018％。
从上述结果可知，当选用不同乙醇和水的混合物的比例时，当混合物的比例为1:0-1:1时，能够得到纯度较高，最大单杂＜0.05％的合格产品，当水分为80％时，由于水较多即良性溶剂较多，不能够析出固体。但是考虑到收率，我们选用乙醇中水分的大小为0％-50％，优选0％-20％。
HPLC检测的方法和条件：
1、仪器和试剂Equipment and Reagent
高效液相色谱仪、乙腈(色谱级)、磷酸二氢钾(色谱级)、庚烷磺酸钠(色谱级)、磷酸(色谱级)、超纯水
2、色谱条件chromatographic condition
Claims (10)
1.一种DOTA的纯化方法，其特征在于，其包括如下步骤：(1)在21-60℃的温度下将DOTA粗品与水的混合物与有机溶剂混合，降温至0-5℃，搅拌得到精制的DOTA；
(2)将所述的精制的DOTA与水混合，经过pH为4.5-5.5的氧化铝处理，微滤，将滤液与乙醇混合，降温至0-5℃，搅拌即可；
其中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇和乙腈中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的温度为31-50℃。
3.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的有机溶剂与水的体积比值为2.0-4.0，优选为2.0-3.0。
4.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的水与DOTA粗品的体积质量比为3mL/g-4mL/g。
5.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的氧化铝的用量为所述的DOTA的粗品质量的0.1％-2％，优选0.1-0.5％。
6.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的微滤的滤孔为0.2-0.45μm。
7.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的水与DOTA粗品的体积质量比为3mL/g-4mL/g。
8.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的乙醇与DOTA粗品的体积质量比为6mL/g-12mL/g。
9.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的搅拌还进一步包括过滤的操作。
10.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述的乙醇含有水；所述的水的体积含量优选为0％-50％，更优选0％-20％。
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