CN107056764A - 一种阿齐沙坦的精制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种阿齐沙坦的精制方法，包括如下步骤：S1、将阿齐沙坦粗品加入N，N‑二甲基甲酰胺中溶解，加入氧化铝混匀，升温，搅拌，过滤除去氧化铝，向滤液中滴加水混匀，降温，搅拌，过滤，洗涤滤饼，干燥得到半成品；S2、将丙酮、乙醇和S1中得到的半成品混匀，回流，降温，搅拌，过滤取滤饼，干燥得到阿齐沙坦。本发明操作简捷，成本低，产品纯度高，收率高，适合工业化生产。

Description

一种阿齐沙坦的精制方法
技术领域
本发明涉及化学药物纯化技术领域，尤其涉及一种阿齐沙坦的精制方法。
背景技术
阿齐沙坦(Azilsartan)，化学名为2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸，其分子式为C25H20N4O5，分子量为456.45，CAS号为147403-03-0，其为白色或微黄色的结晶或结晶性粉末，易溶于N,N-二甲基乙酰胺，微溶于乙醇，难溶于甲醇和水，其化学结构式如下：
阿齐沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，由日本武田公司开发，2012年5月在日本上市，主要用于高血压的治疗。
阿齐沙坦中所含的杂质与其合成工艺及结构密切相关。阿齐沙坦中含有的杂质1、杂质2、杂质3不易去除，其中，杂质1、杂质2、杂质3均为工艺杂质，且杂质1和杂质3也为降解杂质，其结构式分别为：
阿齐沙坦中的精制方法较多，但是对于杂质1、杂质2、杂质3的清除效果并不好，精制后的阿齐沙坦纯度较低，且收率低，原料浪费严重。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种阿齐沙坦的精制方法，本发明操作简捷，成本低，产品纯度高，收率高，适合工业化生产。
本发明提出的一种阿齐沙坦的精制方法，包括如下步骤：
S1、将阿齐沙坦粗品加入N，N-二甲基甲酰胺中溶解，加入氧化铝混匀，升温，搅拌，过滤除去氧化铝，向滤液中滴加水混匀，降温，搅拌，过滤，洗涤滤饼，干燥得到半成品；
S2、将丙酮、乙醇和S1中得到的半成品混匀，回流，降温，搅拌，过滤取滤饼，干燥得到阿齐沙坦。
优选地，在S1中，将阿齐沙坦粗品加入N，N-二甲基甲酰胺中溶解，加入氧化铝混匀，升温至70-95℃，搅拌2-4h，过滤除去氧化铝，向滤液中滴加水混匀，降温至2-6℃，搅拌1-2h，过滤，洗涤滤饼，干燥得到半成品。
优选地，在S1中，以1.5-2ml/s的速度向滤液中滴加水混匀。
优选地，在S1中，氧化铝为活性氧化铝，其为200-400目。
优选地，在S1中，用水或/和甲醇洗涤滤饼。
优选地，在S1中，干燥的具体步骤为：升温至60-70℃，调节压力为-0.09至-0.1MPa，干燥18-22h得到半成品。
优选地，在S1中，阿齐沙坦粗品和N，N-二甲基甲酰胺的重量体积(g/mL)比为1：3-5。
优选地，在S1中，阿齐沙坦粗品和N，N-二甲基甲酰胺的重量体积(g/mL)比可以为1：3.1、1：3.2、1：3.3、1：3.4、1：3.5、1：3.6、1：3.7、1：3.8、1：3.9、1：4、1：4.1、1：4.2、1：4.3、1：4.4、1：4.5、1：4.6、1：4.7、1：4.8或1：4.9。
优选地，在S1中，阿齐沙坦粗品和氧化铝的重量比为1：0.1-0.3。
优选地，在S1中，阿齐沙坦粗品和氧化铝的重量比可以为1：0.11、1：0.12、1：0.13、1：0.14、1：0.15、1：0.16、1：0.17、1：0.18、1：0.19、1：0.2、1：0.21、1：0.22、1：0.23、1：0.24、1：0.25、1：0.26、1：0.27、1：0.28或1：0.29。
优选地，在S1中，N，N-二甲基甲酰胺和水体积比为1：1.2-1.4。
优选地，在S1中，N，N-二甲基甲酰胺和水体积比可以为1：1.21、1：1.22、1：1.23、1：1.24、1：1.25、1：1.26、1：1.27、1：1.28、1：1.29、1：1.3、1：1.31、1：1.32、1：1.33、1：1.34、1：1.35、1：1.36、1：1.37、1：1.38或1：1.39。
优选地，在S2中，将丙酮、乙醇和S1中得到的半成品混匀，回流2-3h，降温至5-15℃，搅拌2-9h，离心过滤取滤饼，干燥得到阿齐沙坦。
优选地，在S2中，干燥的具体步骤为：升温至45-50℃，干燥4-6h得到阿齐沙坦。
优选地，在S2中，半成品和丙酮的重量体积(g/mL)比为1：4-6。
优选地，在S2中，半成品和丙酮的重量体积(g/mL)比可以为1：4.1、1：4.2、1：4.3、1：4.4、1：4.5、1：4.6、1：4.7、1：4.8、1：4.9、1：5、1：5.1、1：5.2、1：5.3、1：5.4、1：5.5、1：5.6、1：5.7、1：5.8或1：5.9。
优选地，在S2中，丙酮和乙醇的体积比为1：0.8-1.2。
优选地，在S2中，丙酮和乙醇的体积比可以为1：0.85、1：0.9、1：0.95、1：1、1：1.05、1：1.1或1：1.15。
上述S1中，不规定洗涤滤饼的水或甲醇的用量，根据具体操作确定其用量。
上述S2中，不规定回流的具体温度，能保持回流状态即可。
上述水为纯化水。
本发明根据杂质1-3的结构特性，利用活性氧化铝的选择吸附性，与N，N-二甲基甲酰胺、水按合适比例，相互配合，大量去除杂质2，并去除一部分杂质1和杂质3；再选用丙酮和乙醇按合适比例配比，进一步去除剩余的杂质1、杂质2和杂质3，从而提高阿齐沙坦的纯度；并且本发明操作简便，利于工业放大生产；能耗低，能降低成本，适合工业生产，且收率高。
本发明人通过建立合适的高效液相色谱分析方法，用于跟踪检测精制过程中杂质残留的情况。
所用高效液相色谱分析方法为：色谱柱用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(250mm×4.6mm，5μm)；以pH＝2.2磷酸水溶液为流动相A，以pH＝2.2磷酸水溶液和乙腈体积比12：88为流动相B，进行梯度洗脱；检测波长为250nm；样品溶液的浓度为1mg/ml(溶剂为甲醇)；流速为1ml/min；柱温为35℃；进样量为10μl。
对杂质1、2、3和阿齐沙坦进行峰定位，结果见表1和图1：
表1各杂质峰定位结果
峰名称 保留时间(min) 相对保留时间
杂质1 14.17312 0.617
杂质2 16.84865 0.733
阿齐沙坦 22.97633 1
杂质3 40.44902 1.760
附图说明
图1为阿齐沙坦粗品的HPLC图谱。
图2为本发明精制所得半成品的HPLC图谱。
图3为本发明精制所得阿齐沙坦的HPLC图谱。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
一种阿齐沙坦的精制方法，包括如下步骤：
S1、将阿齐沙坦粗品加入N，N-二甲基甲酰胺中溶解，加入氧化铝混匀，升温，搅拌，过滤除去氧化铝，向滤液中滴加水混匀，降温，搅拌，过滤，洗涤滤饼，干燥得到半成品；
S2、将丙酮、乙醇和S1中得到的半成品混匀，回流，降温，搅拌，过滤取滤饼，干燥得到阿齐沙坦。
实施例2
一种阿齐沙坦的精制方法，包括如下步骤：
S1、将5kg阿齐沙坦粗品加入20L的N，N-二甲基甲酰胺中溶解，加入200目活性氧化铝1kg混匀，升温至90℃，搅拌3h，过滤除去氧化铝，以1.7ml/s的速度向滤液中滴加水25L混匀，降温至4℃，搅拌1.5h，过滤，用水洗涤滤饼，升温至65℃，调节压力为-0.095MPa，干燥20h得到4.75kg半成品；
S2、将23.75L丙酮、23.75L乙醇和S1中得到的半成品4.75kg混匀，回流2.5h，降温至10℃，搅拌3h，离心过滤取滤饼，升温至47℃，干燥5h得到4.275kg阿齐沙坦。对阿齐沙坦粗品、半成品和阿齐沙坦进行高效液相色谱检测，结果见图1-3，图1为阿齐沙坦粗品的HPLC图谱；图2为本发明精制所得半成品的HPLC图谱；图3为本发明精制所得阿齐沙坦的HPLC图谱。
实施例3
一种阿齐沙坦的精制方法，包括如下步骤：
S1、将5kg阿齐沙坦粗品加入15L的N，N-二甲基甲酰胺中溶解，加入400目活性氧化铝1.5kg混匀，升温至70℃，搅拌4h，过滤除去氧化铝，以1.5ml/s的速度向滤液中滴加水18L混匀，降温至6℃，搅拌1h，过滤，用甲醇洗涤滤饼，升温至70℃，调节压力为-0.09MPa，干燥22h得到4.515kg半成品；
S2、将18.06L丙酮、21.672L乙醇和S1中得到的半成品4.515kg混匀，回流2h，降温至15℃，搅拌2h，离心过滤取滤饼，升温至50℃，干燥4h得到4.041kg阿齐沙坦。
实施例4
一种阿齐沙坦的精制方法，包括如下步骤：
S1、将5kg阿齐沙坦粗品加入25L的N，N-二甲基甲酰胺中溶解，加入200目活性氧化铝0.5kg混匀，升温至95℃，搅拌2h，过滤除去氧化铝，以2ml/s的速度向滤液中滴加水35L混匀，降温至2℃，搅拌2h，过滤，用水和甲醇洗涤滤饼，升温至60℃，调节压力为-0.1MPa，干燥18h得到4.705kg半成品；
S2、将28.23L丙酮、22.584L乙醇和S1中得到的半成品4.705kg混匀，回流3h，降温至5℃，搅拌9h，离心过滤取滤饼，升温至45℃，干燥6h得到4.192kg阿齐沙坦。
实施例5
一种阿齐沙坦的精制方法，包括如下步骤：
S1、将5kg阿齐沙坦粗品加入17.5L的N，N-二甲基甲酰胺中溶解，加入270目活性氧化铝1.25kg混匀，升温至85℃，搅拌2.5h，过滤除去氧化铝，以1.8ml/s的速度向滤液中滴加水22.75L混匀，降温至3℃，搅拌1.8h，过滤，用水洗涤滤饼，升温至63℃，调节压力为-0.098MPa，干燥19h得到4.58kg半成品；
S2、将20.61L丙酮、22.671L乙醇和S1中得到的半成品4.58kg混匀，回流2.8h，降温至8℃，搅拌8h，离心过滤取滤饼，升温至46℃，干燥5.5h得到4.062kg阿齐沙坦。
实施例6
一种阿齐沙坦的精制方法，包括如下步骤：
S1、将5kg阿齐沙坦粗品加入22.5L的N，N-二甲基甲酰胺中溶解，加入325目活性氧化铝0.75kg混匀，升温至75℃，搅拌3.5h，过滤除去氧化铝，以1.6ml/s的速度向滤液中滴加水30.375L混匀，降温至5℃，搅拌1.2h，过滤，用甲醇洗涤滤饼，升温至67℃，调节压力为-0.092MPa，干燥21h得到4.65kg半成品；
S2、将25.575L丙酮、23.018L乙醇和S1中得到的半成品4.65kg混匀，回流2.2h，降温至12℃，搅拌6h，离心过滤取滤饼，升温至48℃，干燥4.5h得到4.101kg阿齐沙坦。
试验例1
对实施例2-6的收率进行统计结果见表2：
表2实施例2-6的收率结果
由表2可以看出，本发明的收率均在80％以上，收率高。
试验例2
对实施例2-6的阿齐沙坦粗品、半成品和阿齐沙坦进行纯度检测，结果见表3。
表3产品的纯度检测结果
由表3可见，本发明精制得到的阿齐沙坦纯度高，本发明能有效去除杂质1-3。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种阿齐沙坦的精制方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将阿齐沙坦粗品加入N，N-二甲基甲酰胺中溶解，加入氧化铝混匀，升温，搅拌，过滤除去氧化铝，向滤液中滴加水混匀，降温，搅拌，过滤，洗涤滤饼，干燥得到半成品；
S2、将丙酮、乙醇和S1中得到的半成品混匀，回流，降温，搅拌，过滤取滤饼，干燥得到阿齐沙坦。
2.根据权利要求1所述阿齐沙坦的精制方法，其特征在于，在S1中，将阿齐沙坦粗品加入N，N-二甲基甲酰胺中溶解，加入氧化铝混匀，升温至70-95℃，搅拌2-4h，过滤除去氧化铝，向滤液中滴加水混匀，降温至2-6℃，搅拌1-2h，过滤，洗涤滤饼，干燥得到半成品。
3.根据权利要求1或2所述阿齐沙坦的精制方法，其特征在于，在S1中，以1.5-2ml/s的速度向滤液中滴加水混匀。
4.根据权利要求1-3任一项所述阿齐沙坦的精制方法，其特征在于，在S1中，氧化铝为活性氧化铝，其为200-400目；优选地，在S1中，用水或/和甲醇洗涤滤饼。
5.根据权利要求1-4任一项所述阿齐沙坦的精制方法，其特征在于，在S1中，干燥的具体步骤为：升温至60-70℃，调节压力为-0.09至-0.1MPa，干燥18-22h得到半成品。
6.根据权利要求1-5任一项所述阿齐沙坦的精制方法，其特征在于，在S1中，阿齐沙坦粗品和N，N-二甲基甲酰胺的重量体积(g/mL)比为1：3-5。
7.根据权利要求1-6任一项所述阿齐沙坦的精制方法，其特征在于，在S1中，阿齐沙坦粗品和氧化铝的重量比为1：0.1-0.3。
8.根据权利要求1-7任一项所述阿齐沙坦的精制方法，其特征在于，在S1中，N，N-二甲基甲酰胺和水体积比为1：1.2-1.4。
9.根据权利要求1-8任一项所述阿齐沙坦的精制方法，其特征在于，在S2中，将丙酮、乙醇和S1中得到的半成品混匀，回流2-3h，降温至5-15℃，搅拌2-9h，离心过滤取滤饼，干燥得到阿齐沙坦；优选地，在S2中，干燥的具体步骤为：升温至45-50℃，干燥4-6h得到阿齐沙坦。
10.根据权利要求1-9任一项所述阿齐沙坦的精制方法，其特征在于，在S2中，半成品和丙酮的重量体积(g/mL)比为1：4-6；优选地，在S2中，丙酮和乙醇的体积比为1：0.8-1.2。
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