CN103435604A - 一种高纯度阿齐沙坦的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度阿齐沙坦的精制方法，是以阿齐沙坦粗品为原料的溶剂结晶法，其特征在于：将阿齐沙坦粗品用至少两种极性非质子性溶剂加热溶解，过滤，滤液降温搅拌析晶，过滤，干燥，得初级精制品；初级精制品再用极性质子性溶剂加热搅拌溶解，过滤，滤液降温搅拌析晶，过滤，干燥，得阿齐沙坦纯品。特别是对结晶母液回收所得粗品可套用本方法精制，制得与所述阿齐沙坦纯品质量一致的产品。该方法具有操作简捷、收率高、产品纯、节约成本等优点，总收率80%以上，阿齐沙坦纯品纯度在99.85%以上（HPLC检测），单个杂质峰由0.5%降至0.1%以下。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种化学药物的纯化方法，具体地说是一种血管紧张素II受体拮抗剂阿齐沙坦的精制方法。
二、背景技术
阿齐沙坦（azilsartan），化学名为2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸，化学结构式如下式（I）：
阿齐沙坦是一种血管紧张素II受体拮抗剂，由日本武田公司开发，2012年5月在日本上市。
阿齐沙坦中所含的杂质与其合成工艺及结构密切相关。合成工艺关键在于联苯母核引入4,5-二氢-5-氧代-噁二唑环侧基及苯并咪唑侧基，根据引入侧基的先后顺序有如下两种方法：
一种方法是先制成噁二唑环，最后与苯并咪唑环缩合、7位羧酸脱保护制得（I），具体制备方法如：CN1067890A。该方法会产生咪唑互变异构体杂质I，提纯难，仅适合实验室小量试验。
另一种方法是先成苯并咪唑侧基，再制成噁二唑环，最后7位羧酸脱保护制得（I），具体制备方法Stanislav Rádl等（Stanislav Rádl,etc,Org.Process Res.Dev.2013，17,77-86）做了详细研究。该方法适合工业化生产。
阿齐沙坦中的杂质与4,5-二氢-5-氧代-噁二唑环侧基及苯并咪唑侧基稳定性有关。苯并咪唑侧基2位醚键易受酸碱高温环境影响而断裂，产生衍生杂质B，7位羧基在醇类（如乙醇）溶剂中易形成酯化物或酯交换物，产生杂质G；噁二唑环侧基易受酸碱高温环境影响开环降解，产生杂质A、杂质F。以上改变在实际制备过程中往往在这两个侧基上同时发生，产生复杂的衍生杂质如：杂质H。
US 5243054用乙酸乙酯精制，得到乙酸乙酯溶剂合物。试验表明该方法不能除杂质H，并且所得溶剂合物不稳定，杂质B随放置时间的延长而增长；溶剂合物经减压干燥除溶剂后，杂质A略有增加，而杂质B则明显增加5～10倍。
文献（中国医药工业杂志2010，41(12)，881～883）报道用乙醇精制得到纯度为99.2%的阿齐沙坦，此过程杂质H含量未变，引入了乙醇酯化杂质G，杂质B略有增加。
WO2013044816采用多种溶剂或组合制备不同晶体结构的样品，所用溶剂或组合均不能除杂质H，每个加热结晶混合物的过程均带来杂质B的增加。
现有精制方法不能有效清除杂质H，精制后杂质B的增加不可避免，采用醇类溶剂均会引入相应酯化杂质。结晶母液回收所得粗品均不可回收再精制，浪费严重，成本高。
三、发明内容
本发明目的在于提供一种有效的纯化阿齐沙坦的精制方法。
针对现有精制技术不能有效清除杂质H及精制导致杂质B含量增加的问题，发明人根据杂质结构、理化性质制定精制方案，以解决上述问题，并通过高效液相（HPLC）检测跟踪杂质残留。所用高效液相分析方法如下：
色谱柱：反向硅胶C18；
流动相：A：乙腈-水-冰醋酸（57∶43∶1）；
B：乙腈-水-冰醋酸（90∶10∶1）
所述的比例为体积比。
梯度洗脱，程序如下：
| 时间（分钟） | 流动相A（%） | 流动相B（%） |
| 0 | 100 | 0 |
| 30 | 0 | 100 |
| 30.01 | 100 | 0 |
| 40 | 100 | 0 |
检测波长：250nm
稀释剂：乙腈-水（60∶40）
样品浓度：0.4mg/ml
流速：0.8ml/min
进样量：10μl
该发明能有效清除杂质H，杂质B及其他单个杂质的含量均可控制在0.1%以下（HPLC检测）；特别是对结晶母液回收所得粗品可套用本方法精制，杂质H仍能得到有效清除，杂质B由约0.5%降至0.1%以下，其他单个杂质的含量均小于0.1%，产品质量与所述阿齐沙坦纯品一致。该方法具有操作简捷、收率高、产品纯、节约成本等优点，总收率80%以上，阿齐沙坦精制品纯度在99.85%以上。
本发明精制方法是以阿齐沙坦粗品为原料的溶剂结晶法，包括溶解、析晶、分离和干燥，所述的溶解是将阿齐沙坦粗品用至少两种极性非质子性溶剂于0～105℃加热溶解，过滤，滤液降温至0～10℃搅拌析晶，过滤，干燥，得初级精制品；初级精制品再用极性质子性溶剂于50～90℃加热溶解，过滤，滤液降温至0～10℃搅拌析晶，过滤，干燥，得阿齐沙坦纯品。
所述的阿齐沙坦粗品包括通用的工业化方法合成的阿齐沙坦及采用本发明方法精制所得结晶母液回收的阿齐沙坦。
所述的极性非质子性溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃、丙酮、乙腈中的两种或两种以上的组合溶剂。优选1,4-二氧六环/二甲亚砜或者1,4-二氧六环/N,N-二甲基甲酰胺组合溶剂。
所述的极性质子性溶剂选自甲醇、乙醇、无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、水中的一种或一种以上的混合溶剂。优选甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或一种以上的混合溶剂。
所述的极性非质子性溶剂与阿齐沙坦粗品的投料比为阿齐沙坦粗品:二甲亚砜（或N,N-二甲基甲酰胺）:1,4-二氧六环=1g:1ml:9～12ml。
所述的极性质子性溶剂与初级精制品的投料比为初级精制品:极性质子性溶剂总量=1g:20～25ml。
所述的极性非质子性溶剂溶解温度优选75～105℃。极性质子性溶剂溶解温度优选65～80℃。
所述的干燥条件优选40～70℃减压干燥。
具体操作步骤如下：
1、将阿齐沙坦的粗品先加到9～12倍量的1,4-二氧六环中，加热至75～105℃，再加1倍量二甲亚砜（或N,N-二甲基甲酰胺），加热搅拌溶解后，过滤，滤液降温至0～10℃，搅拌析晶6小时以上，过滤，40～70℃减压干燥4～8h，得初级精制品。
2、将阿齐沙坦初级精制品加到20～25倍量的醇溶剂中，于65～80℃加热溶解，过滤，滤液降温至0～10℃，搅拌析晶6小时以上，过滤，40～70℃减压干燥4～8h，得阿齐沙坦纯品，纯度大于99.90%（HPLC检测）。
与现有的技术相比，本发明的有益效果是：本发明中先使用极性非质子性溶剂除去极性较小的杂质，再用极性质子性溶剂除去极性较大的杂质杂质，精制后阿齐沙坦纯度大于99.90%。结果见表1，附图1。
由表1中可见，精制后的纯品中的杂质H被清除殆尽，杂质B较精制前降低明显。
表1阿齐沙坦粗品精制前后杂质比较
| 名称 | 相对保留时间 | 精制前 | 初级精制品 | 纯品 |
| 杂质B | 0.717 | 0.218% | 0.065% | 0.041% |
| 杂质F | 0.784 | 0.020% | 0 | 0 |
| 阿齐沙坦 | 1 | 99.483% | 99.902% | 99.944% |
| 杂质A | 1.132 | 0 | 0 | 0 |
| 杂质G | 1.843 | 0.090% | 0.016% | 0 |
| 杂质H | 2.564 | 0.141% | 0 | 0 |
| 其他最大单杂 | / | 0.020% | 0.016% | 0.015% |
本精制方法中析晶后的母液中所含的阿齐沙坦可以回收，对回收的阿齐沙坦仍可用本方法进行精制，精制后纯度达99.85%以上。结果见表2，附图2。
由表2可见，结晶母液回收阿齐沙坦粗品，采用本方法进行精制，精制后的纯品中的杂质H被清除殆尽，杂质B及杂质G较精制前大幅降低。
表2结晶母液回收阿齐沙坦粗品精制前后杂质比较
| 名称 | 相对保留时间 | 精制前 | 初级精制品 | 纯品 |
| 杂质B | 0.717 | 0.496% | 0.097% | 0.052% |
| 杂质F | 0.784 | 0.026% | 0 | 0 |
| 阿齐沙坦 | 1 | 99.075% | 99.729% | 99.898% |
| 杂质A | 1.132 | 0.045% | 0 | 0 |
| 杂质G | 1.843 | 0.180% | 0.115% | 0.022% |
| 杂质H | 2.564 | 0.148% | 0 | 0 |
| 其他最大单杂 | / | 0.031% | 0.059% | 0.029% |
本发明具有操作简单，生产成本低，成品纯度高的特点，可用于阿齐沙坦粗品精加工的工业化生产，精制后母液回收样品可以通过上述精制方法得到合格样品，有效的节约生产成本。
四、附图说明
图1～6是阿齐沙坦粗品、初级精制品和精制的纯品HPLC图谱。图中数据为含量%。其中：
图1是粗品图谱。
图2是初级精制品图谱。
图3是精制的纯品图谱。
图4是自精制母液中回收的粗品图谱。
图5是回收的粗品初级精制品图谱。
图6是回收的粗品精制后的纯品图谱。
五、具体实施方式
实施例1阿齐沙坦的精制方法，按以下步骤进行：
a、将阿齐沙坦粗品20g加入到220ml的1,4-二氧六环中，搅拌加热至75℃，再加入20ml的二甲亚砜，继续搅拌加热至100℃，充分溶解，过滤，滤液降温至0～10℃，搅拌（150rpm）析晶10h，过滤，滤饼于55℃减压干燥5h，得初级精制品15.5g，收率77.5%，纯度99.87%。
b、将15g初级精制品加入到160ml的甲醇和160ml的异丙醇中，加热至70℃，搅拌，充分溶解，过滤，滤液降温至0～10℃，搅拌（100rpm）析晶10h，过滤，滤饼在55℃减压干燥6h，得阿齐沙坦纯品12.2g，收率81.3%，纯度99.96%。
实施例2阿齐沙坦的精制方法，按以下步骤进行：
a、将阿齐沙坦粗品20g加入到220ml的1,4-二氧六环中，搅拌加热至75℃，再加入20ml的N,N-二甲基甲酰胺，继续搅拌加热至100℃，充分溶解，过滤，滤液降温至0～10℃，搅拌（150rpm）析晶10h，过滤，滤饼于55℃减压干燥5h，得初级精制品15.8g，收率79%，纯度99.90%。
b、将15g初级精制品加入到200ml的甲醇和160ml的乙醇中，加热至70℃，搅拌，充分溶解，过滤，滤液降温至0～10℃，搅拌（100rpm）析晶10h，过滤，滤饼于60℃减压干燥6h，得阿齐沙坦纯品11.6g，收率77.3%，纯度99.98%。
实施例3阿齐沙坦的精制方法，按以下步骤进行：
a、将阿齐沙坦粗品100g加入到1000ml的1,4-二氧六环中，搅拌加热至80℃，再加入100ml的N,N-二甲基甲酰胺，继续搅拌加热至101℃，充分溶解，过滤，滤液降温至0～10℃，搅拌（120rpm）析晶10h，过滤，滤饼于60℃减压干燥6h，得初级精制品78.2g，收率78.2%，纯度99.80%。
b、将78g初级精制品加入到1720ml的无水乙醇中，搅拌加热至75℃，搅拌，充分溶解，过滤，滤液降温至0～10℃，搅拌（80rpm）析晶12h，过滤，滤饼于50℃干燥8h，得到61.5g阿齐沙坦成品，收率78.84%，纯度99.94%。
实施例4阿齐沙坦的精制方法，按以下步骤进行：
a、将阿齐沙坦粗品100g加入到1000ml的1,4-二氧六环中，搅拌加热至80℃，再加入100ml的二甲亚砜，继续搅拌加热至102℃，充分溶解，过滤，滤液降温至0～10℃，搅拌（120rpm）析晶10h，过滤，滤饼于60℃减压干燥6h，得初级精制品79.1g，收率79.1%，纯度99.77%。
b、将78g初级精制品加入到1720ml的乙醇中，搅拌加热至75℃，搅拌，充分溶解，过滤，滤液降温至0～10℃，搅拌（80rpm）析晶12h，过滤，滤饼于50℃干燥8h，得到60.8g阿齐沙坦成品，收率77.95%，纯度99.93%。
实施例5阿齐沙坦的精制方法，按以下步骤进行：
a、将阿齐沙坦粗品250g加入到2600ml的1,4-二氧六环中，搅拌加热至80℃，再加入260ml的二甲亚砜，继续搅拌加热至101℃，充分溶解，过滤，滤液降温至0～10℃，搅拌（100rpm）析晶10h，过滤，滤饼于60℃减压干燥6h，得初级精制品196.2g，收率78.48%，纯度99.79%。
b、将196g初级精制品加入到4300ml的甲醇中，回流溶解，过滤，滤液降温至0～10℃，搅拌（60rpm）析晶12h，过滤，滤饼于50℃干燥8h，得到155.0g阿齐沙坦成品，收率79.08%，纯度99.95%。
实施例6阿齐沙坦的精制方法，按以下步骤进行：
a、将阿齐沙坦粗品250g加入到2600ml的1,4-二氧六环中，搅拌加热至80℃，再加入260ml的N,N-二甲基甲酰胺，继续搅拌加热至100℃，充分溶解，过滤，滤液降温至0～10℃，搅拌（100rpm）析晶10h，过滤，滤饼于60℃减压干燥6h，得初级精制品195.4g，收率78.16%，纯度99.72%。
b、将195g初级精制品加入到4300ml的异丙醇中，搅拌加热至80℃，充分溶解，过滤，滤液降温至0～10℃，搅拌（60rpm）析晶12h，过滤，滤饼于50℃干燥8h，得到147.2g阿齐沙坦成品，收率75.48%，纯度99.92%。
实施例7母液回收阿齐沙坦的精制方法，按以下步骤进行：
a、将母液回收阿齐沙坦26g加入到270ml的1,4-二氧六环中，搅拌加热至90℃，再加入26ml的N,N-二甲基甲酰胺，继续搅拌加热至101℃，充分溶解，过滤，滤液降温至0～10℃，搅拌（150rpm）析晶12h，过滤，滤饼于55℃干燥6h，得初级精制品19.8g，收率76.2%，纯度98.86%。
b、将19g初级精制品加入到420ml的乙醇中，搅拌加热至76℃，充分溶解，过滤，滤液降温至0～10℃，搅拌（100rpm）析晶11h，过滤，滤饼于50℃干燥8h，得阿齐沙坦纯品14.6g，收率76.8%，纯度99.88%。
实施例8母液回收阿齐沙坦的精制方法，按以下步骤进行：
a、将母液回收阿齐沙坦26g加入到270ml的1,4-二氧六环中，搅拌加热至90℃，再加入26ml的二甲亚砜，继续搅拌加热至100℃，充分溶解，过滤，滤液降温至0～10℃，搅拌（150rpm）析晶12h，过滤，滤饼于55℃干燥6h，得初级精制品19.8g，收率76.2%，纯度98.82%。
b、将19g初级精制品加入到420ml的乙醇中，搅拌加热至76℃，充分溶解，过滤，滤液降温至0～10℃，搅拌（100rpm）析晶11h，过滤，滤饼于50℃干燥8h，得阿齐沙坦纯品14.6g，收率76.8%，纯度99.87%。
Claims (6)
1.一种高纯度阿齐沙坦的精制方法，是以阿齐沙坦粗品为原料的溶剂结晶法，包括溶解、析晶、分离和干燥，其特征在于：
所述的溶解是将阿齐沙坦粗品用至少两种极性非质子性溶剂于0～105℃加热溶解，过滤，滤液降温至0～10℃搅拌析晶，过滤，干燥，得初级精制品；初级精制品再用极性质子性溶剂于50～90℃加热溶解，过滤，滤液降温至0～10℃搅拌析晶，过滤，干燥，得阿齐沙坦纯品。
2.根据权利要求1所述的一种高纯度阿齐沙坦的精制方法，其特征在于所述的极性非质子性溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃、丙酮、乙腈中的两种或两种以上的组合溶剂；所述的极性质子性溶剂选自甲醇、乙醇、无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、水中的一种或一种以上的混合溶剂。
3.根据权利要求1或2所述的一种高纯度阿齐沙坦的精制方法，其特征在于所述的极性非质子性溶剂选自1,4-二氧六环/二甲亚砜或者1,4-二氧六环/N,N-二甲基甲酰胺组合溶剂；所述的极性质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或一种以上的混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的一种高纯度阿齐沙坦的精制方法，其特征在于所述的极性非质子性溶剂与阿齐沙坦粗品的投料比为阿齐沙坦粗品:二甲亚砜（或N,N-二甲基甲酰胺）:1,4-二氧六环=1g:1ml:9～12ml；所述的极性质子性溶剂与初级精制品的投料比为初级精制品:极性质子性溶剂总量=1g:20～25ml。
5.根据权利要求1所述的一种高纯度阿齐沙坦的精制方法，其特征在于所述的极性非质子性溶剂的溶解温度为75～105℃；极性质子性溶剂的溶解温度65～80℃。
6.根据权利要求1所述的一种高纯度阿齐沙坦的精制方法，其特征在于所述的干燥条件为40～70℃减压干燥。
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|---|---|
| CN (1) | CN103435604B (zh) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104262334A (zh) * | 2014-09-16 | 2015-01-07 | 常州大学 | 一种阿奇沙坦晶体及其制备方法 |
| CN105628824A (zh) * | 2016-03-06 | 2016-06-01 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种高效液相色谱法测定阿齐沙坦原料中有关物质的方法 |
| CN106749216A (zh) * | 2016-12-30 | 2017-05-31 | 湖南千金湘江药业股份有限公司 | 一种晶型a阿齐沙坦的精制方法 |
| CN106841415A (zh) * | 2016-12-20 | 2017-06-13 | 合肥拓锐生物科技有限公司 | 一种阿齐沙坦原料及其制剂中有关物质的分析方法 |
| CN107056764A (zh) * | 2017-02-27 | 2017-08-18 | 合肥拓锐生物科技有限公司 | 一种阿齐沙坦的精制方法 |
| CN108101900A (zh) * | 2018-01-26 | 2018-06-01 | 山东科兴生物制品有限公司 | 阿齐沙坦的制备方法 |
| CN108774217A (zh) * | 2018-09-07 | 2018-11-09 | 浙江宏元药业股份有限公司 | 一种阿齐沙坦微粉原料药的制备工艺 |
| CN108912109A (zh) * | 2018-08-17 | 2018-11-30 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种高纯度、小粒径及低溶剂残留的阿齐沙坦原料药及其制备方法 |
| CN109071519A (zh) * | 2016-01-28 | 2018-12-21 | 株式会社德山 | 阿齐沙坦及其制造方法 |
| CN111454255A (zh) * | 2020-06-03 | 2020-07-28 | 迪嘉药业集团有限公司 | 一种小粒度阿齐沙坦的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013044816A1 (en) * | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Crystalline forms of azilsartan and preparation and uses thereof |
| CN103113364A (zh) * | 2012-08-27 | 2013-05-22 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 阿齐沙坦多晶型的制备方法 |
-
2013
- 2013-08-28 CN CN201310382706.4A patent/CN103435604B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013044816A1 (en) * | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Crystalline forms of azilsartan and preparation and uses thereof |
| CN103113364A (zh) * | 2012-08-27 | 2013-05-22 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 阿齐沙坦多晶型的制备方法 |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104262334A (zh) * | 2014-09-16 | 2015-01-07 | 常州大学 | 一种阿奇沙坦晶体及其制备方法 |
| CN109071519A (zh) * | 2016-01-28 | 2018-12-21 | 株式会社德山 | 阿齐沙坦及其制造方法 |
| CN105628824A (zh) * | 2016-03-06 | 2016-06-01 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种高效液相色谱法测定阿齐沙坦原料中有关物质的方法 |
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