KR101832027B1 - 폴리아미노카르복실레이트의 정제 공정 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 DOTA, DTPA, DO3A-부트롤, BOPTA와 같은 폴리아미노카르복실레이트의 개선된 정제 공정에 관한 것이다.

Description

폴리아미노카르복실레이트의 정제 공정{PROCESS FOR THE PURIFICATION OF POLYAMINOCARBOXYLATES}
본 발명은 MRI 조영제로서 사용될 수 있는 폴리아미노카르복실레이트 킬레이트제의 정제에 관한 것이다. 폴리아미노카르복실레이트는, 가도테릭산(gadoteric acid), 가도부트롤(gadobutrol), 가도벤산(gadobenic acid), 가도펜테테이트(gadopentetate), 가도베르세타마이드(gadoversetamide), 가도다이아미드(gadodiamide)를 비롯한 몇몇 약물들의 일부이다. 가돌리늄(gadolinium)-기재 약물들 모두에 대한 주성분은, 가돌리늄이 결합하는 킬레이트이다. 임의의 염 및 금속을 포함하지 않는 매우 순수한 킬레이트를 가지는 것이, 순수한 가돌리늄-기재 MRI 제제의 제조에 있어 기본이다.
킬레이트들 중 일부로는, 가도테릭산의 경우 1,4,7,10-테트라아조사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(DOTA), 가도펜테테이트의 경우 펜테틱산(Pentetic acid)(DTPA), 가도벤산의 경우 BOPTA, 가도부트롤의 경우 10-(1-하이드록시메틸-2,3-다이하이드록시프로필)-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아조사이클로도데칸(DO3A-부트롤)을 포함한다.
문헌들에 기록된 킬레이트들 중 일부는 다양한 종류의 수지들을 포함하는 복합체 및 고비용의 정제 공정을 포함한다.
US5922862는 DOTA, 및 기타 사이클렌(cyclen) 치환된 유도체의 정제 과정을 기술하고 있다. 이는, 물에 용해된 조(crude) 생성물을 PVP 수지에서 용출함으로써 무기 염을 제거하는 과정을 기술하고 있다.
Inorg. Chem. 1980, 19, 1319는 Dowex 50W-X4 수지를 사용한 DOTA의 정제 과정을 기술하고 있다.
Inorg. Chem. 1997, 36, 6086은 염을 제거하기 위해, IR120H+ 수지를 이용하여 DO3A-부트롤을 정제하는 과정을 기술하고 있다.
마찬가지로, 무기 염을 제거하기 위한 킬레이트의 정제와 관련하여 몇몇 다른 수지들도 기록되어 있다. 관련된 수지 공정들은 고비용이며, 킬레이트들 중 일부가 수지에 결합하므로 암모니아 용액 또는 포름산 용액으로 세정할 필요가 있다. 암모늄 이온의 제거는, 리간드가 암모늄 염을 형성하기 때문에, 특히 어려워진다.
상업적인 규모의 제조 시 거대(large) 이온-교환 컬럼이 필요한 경우, 킬레이트의 제조는 어려워진다. 대부분의 킬레이트가 높은 수용성을 가지기 때문에, 물의 증류는 시간이 많이 걸릴 뿐만 아니라 잠재적인 분해 산물을 생성하기도 한다.
본 발명의 목적들 중 일 목적은, 클로라이드, 브로마이드, 설페이트 등과 같은 무기 염 및 기타 이온과 같은 불순물들의 부재 하에, 순수한 형태의 킬레이트를 제조하는 공정을 제공하는 것이었다.
본 발명의 또 다른 목적은, 사이클 시간이 짧으며(low), 상업적으로 실행가능하며, 저비용이고, 수지를 전혀 사용하지 않거나 또는 최소량으로 사용하는, 공정을 개발하는 것이었다.
이온-교환 컬럼 정제를 수반하지 않는 킬레이트의 정제 과정은, 시간이 덜 들며 보다 저비용이기 때문에, 특히 유익하다.
현재 놀랍게도, 매우 산성인 조건, 바람직하게는 0.75 미만인 조건 하에 분리되는 경우 폴리아미노카르복실레이트 화합물은 이들의 산 염(acid salt)으로서 분리되며, 물 또는 수 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의한 이들 염의 정제 시, 폴리아미노카르복실레이트는 나트륨, 칼륨 등과 같은 무기 염 또는 이온 200 ppm 미만과 함께 생성되는 것으로 밝혀졌다. 염 형성에 사용되는 산은 염산, 브롬화수소산, 황산 등일 수 있다. 이 산은 바람직하게는 염산이며, 분리되는 염은 염산염이다.
불필요한 클로라이드 또는 브로마이드 이온을 포함하지 않는 산물을 수득하기 위해 사용되는 수 용매 혼합물은 물/아세톤, 물/에탄올, 물/메탄올 등으로, 매우 엄격한 사양(specification)을 가진다.
수득된 염은 물에 용해되며, 염기성 수용액 또는 다르게는 수지를 사용해 원하는 pH로 조정된다. 본원에서, 사용되는 수지의 양은 최소이고 용액의 pH를 약 1.5 내지 3.0으로 조정하기 위해 사용되며, 이로써 부가적인 무기 염 형성 기회를 배제한다는 것을 언급하는 것이 중요하다. 사용되는 수지가 최소량이기 때문에, 이 공정은 선행 기술의 문제점들을 가지지 않는다. pH는 바람직하게는 염기성 음이온 수지로 조정된다.
본 발명의 공정에 사용되는 수지는 Amberlyst A26 OH 수지 등과 같은 하이드록사이드 형태의 수지이다. pH 조정에 사용될 수 있는 염기는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화암모늄, 트리에틸 아민 등이다.
공정 도식의 예는 DOTA에 대해 하기에 나타나 있다. DOTA에 대해 기술된 예는 한정적이지 않으며, 유사한 정제 공정이 임의의 폴리아미노카르복실레이트에 사용될 수 있다.
Figure 112014057079513-pct00001
하기 실시예는 본 공정을 보다 상세히 기술하고 있다.
실시예 1: DOTA 의 합성
물 100 ㎖ 및 사이클렌 HCl 100 g을 플라스크에 채운다. 반응 물질을 0℃ 내지 10℃로 냉각시키고, 수산화나트륨을 사용해 용액의 pH를 10 내지 10.5로 조정한다. 클로로아세트산을 반응물에 채우되, 수산화나트륨 용액을 사용해 pH를 10 내지 10.5로 계속 조정하면서 수행한다. 반응물을 70℃ 내지 75℃로 서서히 가온하고, 반응이 완료될 때까지 유지시킨다. 반응 물질을 냉각시키고, 농축 HCl을 사용해 반응물의 pH를 0.75 미만으로 조정하고, DOTA 하이드로클로라이드인 분리된 고체를 여과한다. 고체를 물로부터 재결정화하고, 황산회분(sulfated ash)의 함량이 0.10% 미만인지 확인한다. 그 후, 고체를 물 800 ㎖에 용해시키고, amberlyst A26 OH 수지를 사용해 용액의 pH를 약 2.5 내지 3.0으로 조정하여, 염산염이 없는 킬레이트를 수득한다. 그 후, 물질을 여과하고, 수득한 여과물을 물 200 ㎖ 내지 300 ㎖로 증류시키고, 아세톤을 첨가하여 고체를 침전시킨다. 고체를 여과하고 건조하여, 황산회분 함량이 0.1% 미만이며 나트륨 및 클로라이드 함량이 200 ppm 미만인 원하는 순도의 표제 화합물을 수득한다.
실시예 2: BOPTA 의 합성
플라스크에 물 100 ㎖ 및 N-[2-[(2- 아미노에틸)아미노]에틸]-O-(페닐메틸)세린 50 g을 채워 넣었다. 반응 물질을 0℃ 내지 10℃로 냉각시키고, 수산화나트륨 용액을 사용해 용액의 pH를 10.5 내지 11.5로 조정한다. 클로로아세트산을 반응물에 채우되, 수산화나트륨 용액을 사용해 pH를 10.5 내지 11.5로 계속 조정하면서 수행한다. 반응물의 온도를 70℃ 내지 75℃로 서서히 가온하고, 반응이 완료될 때까지 유지시킨다. 반응 물질을 냉각시키고, 농축 HCl을 사용해 반응물의 pH를 0.75 미만으로 조정하고, 아세톤을 채운다. BOPTA 염산염인 분리된 고체를 여과한다. 고체를 물로부터 재결정화하고, 황산회분의 함량이 0.10% 미만인지 확인한다. 그 후, 고체를 물 800 ㎖에 용해시키고, amberlyst A26 OH 수지를 사용해 용액의 pH를 약 2.0으로 조정한다. 그 후, 물질을 여과하고, 여과물을 물 200 ㎖ 내지 300 ㎖로 증류시키고, 아세톤을 첨가하여 고체를 침전시킨다. 수득한 고체를 여과하고 건조하여, 황산회분 함량이 0.1% 미만인 원하는 순도의 생성물을 수득한다.

Claims (11)

1,4,7,10-테트라아조사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(DOTA) 및 4- 카르복시-5,8,11- 트리스(카르복시메틸)-1-페닐-2-옥사-5,8,11- 트리아자데칸-13-오익 산(BOPTA)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리아미노카르복실레이트 킬레이트제의 정제 공정으로서,
a) 폴리아미노카르복실레이트 수용액을 무기 산으로 처리하는 단계로서, 이 용액의 pH가 0.75 미만인, 처리하는 단계;
b) 상기 단계 a)에서 수득되는 침전된 폴리아미노카르복실레이트 산 염을 물 또는 수 용매 혼합물에서 재결정화하는 단계;
c) 상기 단계 b)에서 수득되는 폴리아미노카르복실레이트 산 염의 수용액을 수지 또는 염기성 용액으로 처리하여 pH를 1.5 내지 3.0으로 유지시키는, 처리 및 유지 단계; 및
d) 순수한 폴리아미노카르복실레이트 킬레이트제를 분리하는 단계;
를 포함하고,
여기에서 상기 단계 a) 이후, 수득되는 생성물이 폴리아미노카르복실레이트 산 염으로서 침전되고;
여기에서 상기 단계 a)에서 수득되는 침전된 폴리아미노카르복실레이트 산 염이 여과에 의해 분리된 후 단계 b)에서 재결정화하는 단계를 수행하는, DOTA 및 BOPTA로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리아미노카르복실레이트 킬레이트제의 정제 공정.
제1항에 있어서,
사용되는 무기 산이 염산, 브롬화수소산 또는 황산으로부터 선택되는, DOTA 및 BOPTA로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리아미노카르복실레이트 킬레이트제의 정제 공정.
제1항에 있어서,
정제되는 폴리카르복실레이트가 DOTA이며,
사용되는 무기 산이 염산인, DOTA 및 BOPTA로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리아미노카르복실레이트 킬레이트제의 정제 공정.
제1항에 있어서,
정제되는 폴리카르복실레이트가 BOPTA이며,
사용되는 무기 산이 염산인, DOTA 및 BOPTA로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리아미노카르복실레이트 킬레이트제의 정제 공정.
제1항에 있어서,
사용되는 수지가, amberlyst A26 OH 수지를 포함하는 염기성 음이온 수지인, DOTA 및 BOPTA로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리아미노카르복실레이트 킬레이트제의 정제 공정.
제1항에 있어서,
분리되는 폴리아미노카르복실레이트가 나트륨, 칼륨, 황산염, 클로라이드, 브로마이드, 및 암모늄 염 불순물의 함량을 200 ppm (wt) 미만으로 포함하는, DOTA 및 BOPTA로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리아미노카르복실레이트 킬레이트제의 정제 공정.
삭제
제1항에 있어서,
단계 a) 이후 생산되고 분리되는 침전된 폴리아미노카르복실레이트 산 염이 폴리아미노카르복실레이트 염산염인, DOTA 및 BOPTA로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리아미노카르복실레이트 킬레이트제의 정제 공정.
제1항에 있어서,
상기 단계 b)에서 재결정화에 적용되는 침전된 폴리아미노카르복실레이트 산 염이 침전된 폴리아미노카르복실레이트 염산염인, DOTA 및 BOPTA로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리아미노카르복실레이트 킬레이트제의 정제 공정.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단계 c)에서 사용되는 수지 또는 염기성 용액이 임의의 추가의 무기 염 형성 기회를 배제하는, DOTA 및 BOPTA로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리아미노카르복실레이트 킬레이트제의 정제 공정.
삭제
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