RU2621896C2 - Способ очистки полиаминокарбоксилатов - Google Patents

Способ очистки полиаминокарбоксилатов Download PDF

Info

Publication number
RU2621896C2
RU2621896C2 RU2014125548A RU2014125548A RU2621896C2 RU 2621896 C2 RU2621896 C2 RU 2621896C2 RU 2014125548 A RU2014125548 A RU 2014125548A RU 2014125548 A RU2014125548 A RU 2014125548A RU 2621896 C2 RU2621896 C2 RU 2621896C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acid
salt
precipitated
polyaminocarboxylate
solution
Prior art date
Application number
RU2014125548A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014125548A (ru
Inventor
Джагадиш Бабу РАНГИСЕТТИ
Маник Рэдди ПУЛЛАГУРЛА
Раджеш БХУДЕТИ
Original Assignee
Байофор Индиа Фармасьютикалз Пвт. Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байофор Индиа Фармасьютикалз Пвт. Лтд. filed Critical Байофор Индиа Фармасьютикалз Пвт. Лтд.
Publication of RU2014125548A publication Critical patent/RU2014125548A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2621896C2 publication Critical patent/RU2621896C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C227/40—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C227/40—Separation; Purification
    • C07C227/42—Crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/24—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one carboxyl group bound to the carbon skeleton, e.g. aspartic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение предлагает эффективный способ очистки полиаминокарбоксилатов, таких как DOTA, DTPA, DO3A-бутрол, BOPTA. Способ очистки полиаминокарбоксилатов включает следующие стадии: a) обработка водного раствора полиаминокарбоксилата неорганической кислотой, где значение рН раствора составляет менее 0,75; b) перекристаллизация осажденной соли полиаминокарбоновой кислоты из воды или водных смесей растворителей; c) обработка водного раствора соли полиаминокарбоновой кислоты смолой или основным раствором для сохранения рН на уровне от 1,5 до 3,0; d) выделение чистого полиаминокарбоксилата в качестве хелатирующего агента, где после стадии (а), указанной выше, полученный продукт осаждают в виде соли полиаминокарбоновой кислоты; и где осажденную соль полиаминокарбоновой кислоты, полученную на стадии (а), указанной выше, выделяют фильтрацией перед выполнением стадии перекристаллизации (b). 8 з.п. ф-лы, 2 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к очистке полиаминокарбоксилатных хелатирующих агентов, которые можно использовать в качестве контрастных веществ для магнитно-резонансной томографии (МРТ). В число полиаминокарбоксилатов, которые представляют собой компоненты некоторых лекарственных средств, входят гадотеровая кислота, гадобутрол, гадобеновая кислота, гадопентетат, гадоверсетамид, гадодиамид. Ключевой ингредиент всех лекарственных средств на основе гадолиния представляет собой хелатирующий агент, с которым связан гадолиний. Наличие высокочистого хелатирующего агента, в котором не содержатся какие-либо соли и металлы, представляет собой основу для получения чистых контрастных веществ на основе гадолиния для МРТ.
Некоторые из хелатирующих агентов представляют собой 1,4,7,10-тетраазоциклодекан-1,4,7,10-тетрауксусную кислоту (DOTA) для гадотеровой кислоты, диэтилентриаминпентауксусную кислоту (DTPA) для гадопентетата, (9R,S
Figure 00000001
)-2,5,8-трис(карбоксиметил)-12-фенил-11-окса-2,5,8-триазадодекан-1,9-дикарбоновую кислоту (BOPTA) для гадобеновой кислоты, 10-(1-гидроксиметил-2,3-дигидроксипропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазоциклодекан (DO3A-бутрол) для гадобутрола.
Уровень техники
Для некоторых из хелатирующих агентов, которые описаны в литературе, применяются сложные и дорогостоящие способы очистки, в которых используются смолы разнообразных видов.
Патент США № 5922862 описывает способ очистки DOTA и других замещенных производных циклена. Он описывает способ отделения неорганических солей посредством элюирования неочищенного продукта, растворенного в воде, над смолой на основе поливинилпирролидона (PVP).
Статья (Inorg. Chem., 1980 г., т. 19, с. 1319) описывает способ очистки DOTA с использованием смолы Dowex 50W-X4.
Статья (Inorg. Chem., 1997 г., т. 36, с. 6086) описывает способ очистки DO3A-бутрола с использованием смолы IR120H+ для отделения солей.
Аналогичным образом описан ряд других смол для очистки хелатирующих агентов в целях удаления неорганических солей. Используемые смолы являются дорогостоящими, причем смолы связывают некоторые из хелатирующих агентов, которые затем требуется смывать, с использованием раствора аммиака или раствора муравьиной кислоты. Удаление ионов аммония особенно затруднительно, поскольку лиганд образует соли аммония.
Получение хелатирующих агентов становится затруднительным, когда требуются большие ионообменные колонки для производства в промышленном масштабе. Поскольку большинство хелатирующих агентов имеют хорошую растворимость в воде, для отгонки воды требуется много времени, возможно образование продуктов разложения.
Сущность изобретения
Одна из задач настоящего изобретения заключалась в том, чтобы предложить способ получения хелатирующих агентов в чистом виде без присутствия примесей, таких как неорганические соли и другие ионы, например хлорид, бромид, сульфат и т.п.
Другой задачей настоящего изобретения было разработать способ с коротким временем цикла, который является экономически реализуемым и дешевым, а также не использует смолы или использует минимальное ее количество.
Подробное описание изобретения
Способ очистки хелатирующих агентов без применения ионообменных колонок представляет собой особенное преимущество, поскольку он является относительно дешевым и занимает меньше времени.
Неожиданно было обнаружено, что полиаминокарбоксилаты при выделении в сильнокислой среде, предпочтительно при pH ниже 0,75, выделяются в форме солей соответствующих кислот, и при очистке этих солей посредством перекристаллизации из воды или водной смеси растворителей получается полиаминокарбоксилат, в котором содержание любых неорганических солей или ионов, таких как ионы натрия, калия и т.п., составляет менее 200 частей на миллион. В качестве солеобразующей кислоты может присутствовать хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и т.п. Данная кислота предпочтительно представляет собой хлористоводородную кислоту, и выделяемая соль представляет собой гидрохлоридную соль.
Используемые водные смеси растворителей содержат воду и ацетон, воду и этанол, воду и метанол и т.п., чтобы получить продукт, в котором отсутствуют нежелательные хлоридные или бромидные ионы, содержание которых регламентируется очень строгими стандартами.
Получаемую таким способом соль растворяют в воде, а затем доводят pH до желательного уровня, используя водный основной раствор или, в качестве альтернативы, смолу. Здесь следует отметить, что используемое количество смолы является минимальным и что она используется для доведения pH раствора до уровня, составляющего приблизительно от 1,5 до 3,0, и в результате этого устраняется возможность образования каких-либо дополнительных солей. Поскольку смола используется в минимальных количествах, данный способ не имеет недостатков способов предшествующего уровня техники. Уровень pH предпочтительно регулируют с помощью основной анионной смолы.
Смола, которая используется в способе согласно настоящему изобретению, представляет собой смолу в гидроксидной форме, такую как смола Amberlyst A26 в гидроксидной форме и т.п. Основания, которые можно использовать для регулирования уровня pH, представляют собой гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид аммония, триэтиламин и т.п.
Примерная схема способа представлена ниже на примере DOTA. Пример, описанный для DOTA, не является ограничительным, и аналогичный способ очистки можно использовать для любого полиаминокарбоксилата.
Figure 00000002
Следующие примеры описывают данный способ более подробно.
Пример 1: Синтез DOTA
В колбу помещают 100 мл воды и 100 г гидрохлорида циклена. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0-10°C, и pH раствора доводят до уровня от 10 до 10,5, используя раствор гидроксида натрия. В реакционную смесь добавляют хлоруксусную кислоту, непрерывно поддерживая pH на уровне от 10 до 10,5, используя раствор гидроксида натрия. Температуру реакционной смеси медленно повышают до уровня от 70 до 75°C и поддерживают на данном уровне до завершения реакции. Реакционную смесь охлаждают и pH реакционной смеси доводят до значения ниже 0,75, используя концентрированную HCl, после чего отфильтровывают твердый осадок, который представляет собой гидрохлорид DOTA. Твердое вещество перекристаллизовывают из воды, а затем анализируют на содержание сульфатного зольного остатка, который должен составлять менее чем 0,10%. После этого твердое вещество растворяют в 800 мл воды и pH раствора доводят до уровня, составляющего приблизительно от 2,5 до 3,0, используя смолу Amberlyst A26 в гидроксидной форме, чтобы получить хелатирующий агент, в котором не содержится гидрохлоридная соль. Реакционную смесь затем фильтруют и полученный фильтрат подвергают дистилляции для отделения 200-300 мл воды, а твердое вещество осаждают добавлением ацетона. Твердое вещество отфильтровывают и высушивают, получая целевой продукт, имеющий желательную чистоту, в котором содержание сульфатного зольного остатка составляет менее чем 0,1%, а содержание ионов натрия и хлорида находится на уровне ниже 200 частей на миллион.
Пример 2: Синтез BOPTA
В колбу помещают 100 мл воды и 50 г N-[2-[(2-аминоэтил)амино]этил]-O-(фенилметил)серина. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0-10°C и pH раствора доводят до уровня от 10,5 до 11,5, используя раствор гидроксида натрия. В реакционную смесь добавляют хлоруксусную кислоту, непрерывно поддерживая значение pH от 10,5 до 11,5, используя раствор гидроксида натрия. Температуру реакционной смеси медленно повышают до уровня от 70 до 75°C и поддерживают на данном уровне до завершения реакции. Реакционную смесь охлаждают и pH реакционной смеси доводят до уровня ниже 0,75, используя концентрированную HCl и добавляя ацетон. Фильтрованием отделяют твердое вещество, которое представляет собой гидрохлоридную соль BOPTA. Твердое вещество перекристаллизовывают из воды и анализируют на содержание сульфатного зольного остатка, который должен составлять менее 0,10%. После этого твердое вещество растворяют в 800 мл воды и pH раствора доводят до уровня, составляющего приблизительно 2,0, используя смолу Amberlyst A26 в гидроксидной форме. Реакционную смесь затем фильтруют и полученный фильтрат подвергают дистилляции для отделения 200-300 мл воды, а твердое вещество осаждают добавлением ацетона. Полученное таким способом твердое вещество отфильтровывают и высушивают, получая продукт, имеющий желательную чистоту, в котором содержание сульфатного зольного остатка составляет менее 0,1%.

Claims (15)

1. Способ очистки полиаминокарбоксилатов, выбранных из DOTA, DTPA, DОЗА-бутрол, и ВОРТА, который включает следующие стадии:
a) обработка водного раствора полиаминокарбоксилата неорганической кислотой, где значение рН раствора составляет менее 0,75;
b) перекристаллизация осажденной соли полиаминокарбоновой кислоты из воды или водных смесей растворителей;
c) обработка водного раствора соли полиаминокарбоновой кислоты смолой или основным раствором для сохранения рН на уровне от 1,5 до 3,0;
d) выделение чистого полиаминокарбоксилата в качестве хелатирующего агента,
где после стадии (а), указанной выше, полученный продукт осаждают в виде соли полиаминокарбоновой кислоты; и
где осажденную соль полиаминокарбоновой кислоты, полученную на стадии (а), указанной выше, выделяют фильтрацией перед выполнением стадии перекристаллизации (b).
2. Способ по п. 1, в котором в качестве используемой неорганической кислоты выбирается хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота и серная кислота.
3. Способ по п. 1, в котором очищенный полиаминокарбоксилат представляет собой DOTA, и используемая неорганическая кислота представляет собой хлористоводородную кислоту.
4. Способ по п. 1, в котором очищенный полиаминокарбоксилат представляет собой ВОРТА, и используемая неорганическая кислота представляет собой хлористоводородную кислоту.
5. Способ по п. 1 или 2, в котором осажденная соль полиаминокарбоновой кислоты, полученная и выделенная после стадии (а), представляет собой гидрохлоридную соль полиаминокарбоксилата.
6. Способ по п. 1 или 2, в котором осажденная соль полиаминокарбоновой кислоты, подвергнутая перекристаллизации на стадии (b), указанной выше, представляет собой осажденную гидрохлоридную соль полиаминокарбоксилата.
7. Способ по п. 1 или 2, в котором смола или основной раствор, используемые на стадии (с), указанной выше, устраняет возможность образования каких-либо дополнительных солей.
8. Способ по п. 1 или 2, в котором используемая смола представляет собой основную анионную смолу, такую как смола Amberlyst А26 в гидроксидной форме.
9. Способ по п. 1 или 2, в котором выделенный полиаминокарбоксилат содержит в качестве примесей соли натрия, калия, сульфата, хлорида, бромида, аммония на уровне ниже 200 частей на миллион.
RU2014125548A 2011-11-25 2012-11-26 Способ очистки полиаминокарбоксилатов RU2621896C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN4068CH2011 2011-11-25
IN4068/CHE/2011 2011-11-25
PCT/IN2012/000768 WO2013076743A2 (en) 2011-11-25 2012-11-26 Process for the purification of polyaminocarboxylates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014125548A RU2014125548A (ru) 2015-12-27
RU2621896C2 true RU2621896C2 (ru) 2017-06-08

Family

ID=48470389

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014125548A RU2621896C2 (ru) 2011-11-25 2012-11-26 Способ очистки полиаминокарбоксилатов

Country Status (11)

Country Link
US (1) US10106489B2 (ru)
EP (1) EP2782900B1 (ru)
JP (1) JP6096798B2 (ru)
KR (1) KR101832027B1 (ru)
CN (1) CN104169252B (ru)
AU (1) AU2012342016C1 (ru)
BR (1) BR112014012429A2 (ru)
CA (1) CA2857014C (ru)
IL (1) IL232735A (ru)
RU (1) RU2621896C2 (ru)
WO (1) WO2013076743A2 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10195295B2 (en) 2014-02-06 2019-02-05 T2Pharma Gmbh Process for purifying 1,4,7,10-tetra-azacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid
KR101693400B1 (ko) * 2014-09-17 2017-01-05 에스티팜 주식회사 칼코부트롤의 제조방법
CN106279220B (zh) * 2015-06-05 2018-10-30 四川科伦药物研究院有限公司 一种适于产业化的钆弗塞胺的纯化方法
DE102015013939A1 (de) 2015-09-15 2017-03-16 be imaging GmbH Verfahren zur Herstellung von Gadotersäure (Gd-DOTA)- Komplexen
GB201522412D0 (en) * 2015-12-18 2016-02-03 Ge Healthcare As Dota synthesis
CN108264491B (zh) * 2016-12-30 2022-09-16 威智医药有限公司 1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5334729A (en) * 1989-06-29 1994-08-02 Associated Universities, Inc. Stable radiometal antibody immunoconjugates
US5922862A (en) * 1997-07-21 1999-07-13 Dibra S.P.A. Process for the preparation of tetraazamacrocycles
RU2425831C2 (ru) * 2005-12-02 2011-08-10 Джи-И Хелткер АС Мультимерные контрастные агенты для магнитного резонанса

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3043867A (en) 1959-10-16 1962-07-10 Dow Chemical Co Method for the purification of aminocarboxylic acids
US5491259A (en) * 1994-09-13 1996-02-13 The Dow Chemical Company Process to produce aminocarboxylic acids containing low residual salt
IT1275426B (it) * 1995-05-16 1997-08-07 Bracco Spa Recupero del gadolinio e dei suoi agenti complessanti da soluzioni acquose contenenti i loro complessi
EP1762563A1 (en) * 2005-09-13 2007-03-14 BRACCO IMAGING S.p.A. Process for the preparation of contrast agents
US9580457B2 (en) 2012-10-29 2017-02-28 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Process for the preparation of (1-{9-[(4S, 2R, 3R, 5R)-3, 4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl)-6-aminopurin-2-yl}pyrazole-4-yl)-N-methylcarboxamide

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5334729A (en) * 1989-06-29 1994-08-02 Associated Universities, Inc. Stable radiometal antibody immunoconjugates
US5922862A (en) * 1997-07-21 1999-07-13 Dibra S.P.A. Process for the preparation of tetraazamacrocycles
RU2425831C2 (ru) * 2005-12-02 2011-08-10 Джи-И Хелткер АС Мультимерные контрастные агенты для магнитного резонанса

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. Platzek et al. "Synthesis and Structure of a New Macrocyclic Polyhydroxylated gadolinium Chelate Used as a Contrast Agent for Magnetic Resonance Imaging" Inorg. Chem., 1997, 36, pp. 6086-6093. *

Also Published As

Publication number Publication date
IL232735A (en) 2017-05-29
AU2012342016C1 (en) 2016-09-01
CA2857014C (en) 2018-08-14
JP2015501807A (ja) 2015-01-19
CA2857014A1 (en) 2013-05-30
IL232735A0 (en) 2014-08-03
JP6096798B2 (ja) 2017-03-15
CN104169252A (zh) 2014-11-26
BR112014012429A2 (pt) 2017-06-06
KR101832027B1 (ko) 2018-04-04
EP2782900A4 (en) 2015-08-12
KR20140097411A (ko) 2014-08-06
US10106489B2 (en) 2018-10-23
AU2012342016B2 (en) 2016-05-19
US20140323719A1 (en) 2014-10-30
AU2012342016A1 (en) 2014-06-26
CN104169252B (zh) 2017-03-22
WO2013076743A3 (en) 2014-05-30
WO2013076743A2 (en) 2013-05-30
EP2782900A2 (en) 2014-10-01
EP2782900B1 (en) 2018-01-10
RU2014125548A (ru) 2015-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2621896C2 (ru) Способ очистки полиаминокарбоксилатов
JP4997729B2 (ja) メチオニンの製造方法
JP2013510117A (ja) カルコブトロールの製造方法
EP4083026A1 (en) Process for the preparation of 2,2',2''-(10-((2r,3s)-1,3,4-trihydroxy butan-2-yl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl) triacetic acid and its complexes
CA2431976C (en) Lithium complexes of n-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane, their production and use
WO2008104853A1 (en) Processes for the preparation of pure ioversol
CN108299322B (zh) 一种制备钆布醇的方法
JP2018537506A (ja) Ｄｏｔａ合成
CA3088955A1 (en) Method for producing calcobutrol
JP2004521875A5 (ru)
JP2004521875A (ja) １−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸の調製方法
FR2793795A1 (fr) Isomeres de tetramides du complexe de gadolinium de l'acide (1,4,7,10-tetrazacyclododecane)1,4,7,10-tetra(2-glutarique) leur procede de preparation et leur application en imagerie medicale
EP3875453A1 (en) Method for manufacturing calcobutrol
FR2856063A1 (fr) Procede de preparation du cis-8b-methyldecahydro-2a,4a,6a, 8a-tetraazacyclopenta[fg]acenaphthylene,ou du cis-decahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopenta[fg] acenaphthylene, du cyclene, et de cyclenes fonctionnalises
EP4349809A1 (en) Method for preparing intermediate for synthesis of xanthine oxidase inhibitor
RU2779668C1 (ru) Способ получения калькобутрола
JP2024523604A (ja) キサンチンオキシダーゼ阻害剤を合成するための中間体の製造方法
JP2008019231A (ja) アミンボランの製造方法
JPH0579660B2 (ru)
JP2009173559A (ja) ４−クロロ−２−メチルピリジン中の２−クロロ−６−メチルピリジン及び２−クロロメチルピリジンの除去方法
JP2002128765A (ja) 光学活性２−ピペラジンカルボン酸の製造方法