KR20120093388A - 고순도 칼코부트롤 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 순수한 가돌리늄 착물 (가도부트롤)로부터 출발하여, 칼코부트롤로도 알려져 있는 10-(2,3-디히드록시-1-(히드록시메틸)프로필)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 칼슘 착물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 지금까지 알려진 바 없는 순도를 갖는 칼코부트롤에 관한 것이다.
Description
본 발명은 칼코부트롤 (Calcobutrol)로도 알려져 있는 10-(2,3-디히드록시-1-(히드록시메틸)프로필)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 칼슘 착물의 제조 방법 및 생약 제제의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 지금까지 알려진 바 없는 순도를 갖는 칼코부트롤에 관한 것이다.
칼코부트롤은 가도부트롤 (Gadobutrol)의 생약 제제에서의 첨가제이며, 상기 제제 (용액) 중의 유리 가돌리늄의 방출을 방지함으로써 문제를 해결한다. 가도부트롤은 핵 스핀 단층촬영을 위한 가돌리늄-함유 조영제이며, 2000년부터 독일에서 "두개골 및 척수 자기 공명 단층촬영 (MRT)에 의한 조영 선명화"를 위한 가도비스트 (Gadovist?)로서 허가되었다 (EP 0 448 181 B1, EP 0 643 705 B1, EP 0 986 548 B1, EP 0 596 586 B1 및 CA 특허 1341176). 가도부트롤은 가돌리늄(III) 및 마크로시클릭 리간드 10-(2,3-디히드록시-1-(히드록시메틸)프로필)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산 (부트롤)으로 구성된 비-이온성 착물이다. 가도비스트는 1 mol 수용액으로 시판되며, 제제 중에 다음과 같은 성분을 갖는다: 가도부트롤, 칼코부트롤 나트륨 염, 트로메타몰 (Trometamol), 염산 및 주사용수.
대부분의 가돌리늄-함유 조영제의 경우, 제제 중에 과량의 착물-형성 리간드를 칼슘 착물 형태로 적용하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다 (EP 0 270 483 B2). 칼슘 착물의 역할은 (예를 들어, 유리에서 외래 이온과의 재-착물화를 통한 다년간 저장에 의해) 제제 중의 유리 가돌리늄의 방출을 방지하는 것이다.
칼슘 착물 (칼코부트롤)의 합성은 문헌 [Inorg. Chem. 1997, 36, 6086-6093]에 상세하게 기술되어 있다. 그러나, 상기 문헌에 개시된 공정은 당국이 요구하는 순도를 갖는 칼코부트롤을 제공하지 않는다. 반응식 3 (p. 6088-6089)의 공정을 정확히 재현하면, HPLC (정지 상: 샨돈 (SHANDON)의 하이퍼실 (Hypersil) 페닐 (5 ㎛); 이동 상: 아세토니트릴/보레이트 완충액 (pH 8) (부피비 20/100); 검출: UV 검출기 (200 nm); 주입 부피: 10 ㎕)에 의해 측정시 겨우 약 94％의 순도를 갖는 물질이 얻어진다. 가도부트롤의 합성으로부터 얻어질 수 있는 리간드 (부트롤)는, 이를 칼슘 착물로 직접 전달하는 데 필요한 높은 순도를 갖지 못한다. 추가의 리간드 정제는 리간드의 양쪽이온성 (zwitterionic)으로 인해 어렵다. (US 5,595,714에 따르면) pH 1.7 내지 1.8에서 결정화되는 BOPTA, DTPA 및 DOTA와 달리, 어떤 pH에서든 부트롤을 결정화시키는 것은 가능하지 않기 때문에 (하기 비교예 참조), 부트롤은 결정화에 의해 정제할 수 없다. 특정 이론에 의해 얽매이는 것은 아니지만, 결정화 능력의 차이는 BOPTA, DTPA 또는 DOTA 중 어느 것에도 존재하지 않는 부트롤의 디히드록시-히드록시메틸-프로필 측쇄에 기인한다. 결정화의 결여는 극성의 차이 또는 수소 결합 형성 능력으로 인한 것일 것이다. 마지막으로, 또다른 가능한 이유는 물 결정의 수소 결합을 붕괴시키는, 디히드록시-히드록시메틸-프로필 측쇄로부터의 소위 "글리세롤 효과", 즉 글리세롤이 0 ℃에서 물의 결정화를 방지하는 능력일 수 있다.
중성 가돌리늄 착물 (가도부트롤)은 이온 교환 컬럼 (예컨대, 앰버라이트 (Amberlite) IRC 50, 앰버라이트 FPC3500 또는 앰버라이트 IRA 67)에서 정제된 후에 (예를 들어, (바람직하게는 200 ppm 미만의 물과 함께) 에탄올로부터) 매우 효율적인 결정화를 통해 매우 높은 순도 (> 99.7％)로 얻어질 수 있으나, 칼코부트롤의 경우에는 또다른 산 관능성으로 인해 그것이 가능하지 않다. 칼슘 착물의 정제는 성공적이지 못했는데, 그 이유는 심지어 분취 HPLC에 의해서도 분리될 수 없는, 주요 피크에 매우 가까운 불순물이 존재하기 때문이었다. HPLC에 의해 칼코부트롤을 분리하는 여러가지 다양한 방법이 시도되었으나 (다양한 이동 상, 구배 등), 이들 중 어느 것도 분리를 달성하지 못했다.
칼코부트롤의 열역학적 안정성 상수 및 산 해리 상수는 다양한 Ca2 +:리간드 비율에서 Ca2 + 이온 (25 ℃, 0.1 N KCl 중)의 존재 하에 리간드 (부트롤)의 pH-전위차 평형 적정에 의해 측정되었다. 그 결과는 다음과 같다.
상기 측정값에 기초하여, 다양한 pH 값에 대해 유리 칼슘 이온, 중성 착물 (칼코부트롤, 리간드는 음전하 2를 가짐) 및 음이온성 착물 (리간드는 음전하 3을 가짐) 사이의 칼슘 분포를 계산할 수 있다. 그 결과는 도 1에 제시되어 있다. 중성 착물은 어떠한 pH에서도 20％ 초과의 칼슘-함유 종을 구성하지 않는다는 점은 명백하다. 칼슘-함유 종 사이의 그러한 평형으로 인해, 수용액 상태의 제조 방법은 어느 정도의 불순물을 초래할 것이다.
음이온성 착물은 높은 pH 값에서의 우세 종이지만, 정제 목적을 위해 매우 유용하지는 않다. 이러한 착물과의 염 (예를 들어, 나트륨 염)은 후처리에 적합하지 않다. 착물의 나트륨 염은 고흡습성의 유리질 물질이기 때문에 임의의 유용한 규모로 취급될 수 없다. 따라서, 가도비스트 용액의 제조시, 동일계에서 수산화나트륨을 칼코부트롤에 첨가함으로써 나트륨 염을 제조한다.
우선, 안정성에 있어서 가도부트롤과 칼코부트롤 사이의 큰 차이로 인해, 칼코부트롤이 가도비스트 제제에서 유용하다 (즉, 가돌리늄 착물과 칼륨 착물 사이의 큰 안정성 차이란, 칼슘 착물이 가돌리늄 착물을 형성함으로써 임의의 유리 가돌리늄 이온을 제거할 것임을 의미함).
본 발명의 목적은 가능한 최고 수율로, 바람직하게는 결정질 형태로 매우 순수한 칼코부트롤을 얻는 것이다.
놀랍게도, 매우 순수한 가도부트롤로부터 출발하여 칼코부트롤을 효율적으로 제조할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 가도부트롤 착물로부터 탈착물화에 의해 가돌리늄을 분리하여 높은 순도를 갖는 리간드를 얻고, 이어서 이를 Ca2 + 이온과 착물화시킨다.
무기산 (바람직하게는 염산)의 첨가 하에 가돌리늄 착물을 옥살산으로 탈착물화시키는 것은 부트롤이 아닌 리간드에 관한 문헌에 기술되어 있다. 옥살산/염산을 사용한 탈착물화를 통해 가돌리늄-함유 조영제로부터 가돌리늄 및 유리 리간드를 재수득할 수 있는 방법은 US 5,595,714에 개시되어 있다. 칼슘 염의 제조 방법의 이용은 US 5,595,714에 개시되어 있지 않다.
본 발명은
a) 10-(2,3-디히드록시-1-(히드록시메틸)프로필)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 (가도부트롤)을 탈착물화제로 탈착물화시키는 단계,
b) 침전된 가돌리늄 염을 분리하는 단계,
c) b)로부터 생성된 용액 중의 유리 리간드를 산성 이온 교환 수지에 결합시키는 단계,
d) 상기 수지를 수성 알칼리성 용액으로 용출시키는 단계,
e) 용출액을 산성 이온 교환 수지로 처리하는 단계, 및
f) 리간드를 Ca2 + 이온과 착물화시키고, 결정화시키는 단계
를 수행하는 것인, 10-(2,3-디히드록시-1-(히드록시메틸)프로필)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 칼슘 착물 (칼코부트롤)의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "탈착물화제"는 약간 수용성인 Gd 염을 형성할 수 있는 시약을 의미한다. 탈착물화 시약의 예는 옥살레이트 이온 공급원, 예컨대 옥살산, 및 포스페이트 이온 공급원, 예컨대 인산이며, 이들은 각각, 불용성 가돌리늄 옥살레이트 및 가돌리늄 포스페이트 염을 형성한다. 바람직한 탈착물화제는 옥살산 및 인산이고, 옥살산이 가장 바람직하다.
탈착물화는 75 내지 100 ℃, 예컨대 80 내지 95 ℃, 예를 들어 87.5 내지 92.5 ℃, 바람직하게는 약 90 ℃의 온도의 물에서 특히 잘 이루어진다.
리간드 (부트롤)의 방출에 이어, 특히 3.65 내지 3.80, 바람직하게는 약 3.72의 pH 값에서 산성 이온 교환 수지로 처리한다. 앰버라이트 252 C 또는 앰버라이트 IR 120은 유용한 이온 교환 수지의 예이다.
용출액을 위한 바람직한 수성 알칼리성 시약은, 수용액으로부터 증류에 의해 분리될 수 있는 염기이다. 이러한 시약의 장점은, 이들이 리간드-함유 용출액으로부터 물의 증발에 의해 제거된다는 점이다. 수성 알칼리성 시약은 암모니아 또는 휘발성 아민일 수 있다. 본 맥락에서, 용어 "휘발성 아민"은, 중앙 질소 원자에 결합된 알킬 쇄의 1 내지 4개의 탄소 원자를 독립적으로 가지며 대기압에서 95 ℃ 이하, 예컨대 80 ℃ 이하, 70 ℃ 이하, 60 ℃ 이하, 50 ℃ 이하, 40 ℃ 이하, 바람직하게는 30 ℃ 이하 또는 15 ℃ 이하의 비점을 갖는 임의의 1급, 2급 또는 3급 지방족 아민을 의미한다. 휘발성 아민의 예는 메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, 이소프로필아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디-n-프로필아민, 디-이소프로필아민, n-부틸아민, sec-부틸아민, 1-아미노-2,2-디메틸프로판, 2-아미노-2-메틸부탄, 2-아미노-3-메틸부탄, 2-아미노펜탄 및 3-아미노펜탄이다. 바람직한 실시양태에서, 용출액을 위한 알칼리성 시약은 암모니아, 디메틸아민, 메틸아민, 에틸아민, 트리메틸아민, 이소-프로필아민, 또는 이들의 혼합물, 보다 바람직하게는 암모니아 또는 디메틸아민, 또는 이들의 혼합물, 가장 바람직하게는 암모니아이다.
한 실시양태에서, 유리 리간드를 이온 교환 수지로 처리한 후에 바로 (즉, 먼저 리간드를 단리하지 않고) Ca2 + 이온과 착물과 착물화시킨다. 또다른 실시양태에서는, 유리 리간드를 Ca2 + 이온과의 착물화 전에 우선 냉동-건조에 의해 단리시킨다.
칼슘 카르보네이트, 옥시드 또는 히드록시드는 착물화를 위한 Ca2 + 이온의 바람직한 공급원이다. 상기 착물화는 75 내지 100 ℃, 예컨대 80 내지 95 ℃, 예를 들어 87.5 내지 92.5 ℃, 바람직하게는 약 90 ℃의 온도의 수용액에서 수행하는 것이 바람직하다.
놀랍게도, US 5,595,714에 기재된 바와 같은 무기산의 첨가는 탈착물화에 필요하지 않은 것으로 밝혀졌다. 고도로 순수한 가도부트롤을 물 중에서 화학량론적 양의 탈착물화제, 예컨대 옥살산과 직접 반응시키면, 가돌리늄 옥살레이트의 정량적 탈착물화 및 여과 분리 후에 탁월한 품질 및 순도의 무색 부트롤 수용액이 얻어진다. 따라서, 한 실시양태에서, 탈착물화제, 예컨대 옥살산이 2 초과의 pH, 예컨대 3 초과의 pH, 예를 들어 4 초과의 pH, 바람직하게는 4.5 초과의 pH에서 가도부트롤에 첨가된다. 칼코부트롤 착물은 추가의 정제 단계 후에 부트롤 용액으로부터 직접 제조될 수 있다.
부트롤 용액 중에 유리 가돌리늄이 존재하지 않음을 확인하기 위해, 이를 이온 교환 처리한다. 임의의 잔류 이온을 분리하기 위해, 부트롤 용액을 이온 교환 컬럼 상에 놓고, 물로 철저히 세척한다. 이어서, 리간드를 수성 알칼리성 시약, 예컨대 암모니아수로 용출시키고, 수성 용출액을 진공 하에 서서히 증발시킨다. 잔류물을 물로 희석시킨다. 활성 탄소 처리 후, 산성 이온 교환 수지를 첨가하여 pH 값을 3.7로 조정한다. 교환 수지를 여과 분리한 후, 용액을 냉동-건조시킨다.
옥살산 대신에 인산이 사용될 수 있다. 이러한 경우, 가돌리늄 포스페이트 (GdPO4)가 침전된다. 리간드는 유사한 방식으로 후처리될 수 있다.
직접 칼슘 염과의 착물화를 계속 수행하는 것은 원칙적으로 가능하다. 그러나, 서서히 냉동-건조를 통해 리간드를 단리하는 것이 가능한 것으로 밝혀졌다 (이러한 방식으로 편리한 저장 형태가 얻어짐).
칼코부트롤로의 최종 반응은, 부트롤을 물 중에서 가열 하에 화학량론적 양의 칼슘 카르보네이트와 착물화시킴으로써 수행된다. 그러나, CaO 및 Ca(OH)2도 사용될 수 있다.
입자 및 핵을 분리하기 위해, 활성 탄소 처리 및 후속의 여과를 이용한다. 여액을 진공 하에 가능한 한 많이 증발시키고, 에탄올의 첨가를 통해 결정화시킨다. 이를 위해, 환류 하에서의 가열에 이어 냉각을 수행한다. 침전된 결정질 생성물을 여과 분리하고, 소량의 에탄올로 세척한다. 이어서, 이를 진공 챔버에서 70 ℃에서 건조시킨다. 결정화가 또한, 아세톤 또는 이소프로판올 (그러나, 에탄올이 바람직한 용매임)로부터 이루어질 수 있는 것으로 밝혀졌다.
특정 이론에 의해 얽매이는 것은 아니지만, 에탄올 또는 다른 적합한 용매 중에서 칼코부트롤의 결정화는, 안정한 결정화 착물을 향해 한편으로는 유리 칼슘 이온과 리간드, 다른 한편으로는 유리 칼슘 이온과 칼코부트롤 착물 (도 1에 나타냄) 사이의 수용액 평형을 일으킨다는 점이 발견되었다. 따라서, 착물화 단계의 시작시 화학량론적 양의 칼슘 이온 및 부트롤에서 결정화 후에는 착물만이 남는다. 그러나, 순수한 칼코부트롤의 생성을 위한 착물화 과정에 순수한 부트롤이 사용되어야 한다는 점도 발견되었다. 부트롤이 순수하지 않은 경우, 칼코부트롤은 유사한 수준의 불순물을 함유할 것이다. 이는 문헌 [Inorg. Chem. 1997, 36, 6086-6093]에 따른 방법의 경우에 관측되었다.
한 실시양태에서, 본 발명은 10-(2,3-디히드록시-1-(히드록시메틸)프로필)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 (가도부트롤)을 물 중에서 가열 하에 옥살산 또는 인산으로 탈착물화시키고, 침전된 가돌리늄 옥살레이트/포스페이트를 여과 분리하고, 유리 리간드를 산성 이온 교환 수지에 결합시키고, 수지를 수성 암모니아 용액으로 용출시키고, 용액의 증발 후에 산성 이온 교환 수지를 사용하여 pH를 3.6 내지 3.8로 조정하고, 용액을 냉동-건조시키고, 리간드를 가열 하에 Ca2 + 이온과 착물화시키고, 반응이 완료된 후에 에탄올로부터 착물을 결정화시키고, 단리 후에 결정을 진공 하에 건조시키는 것인 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 가도부트롤의 상업용 생약 제제의 제조를 위한, 10-(2,3-디히드록시-1-(히드록시메틸)프로필)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 칼슘 착물의 용도에 관한 것이다.
상기 방식으로 제조된 칼코부트롤은 매우 높은 품질을 특징으로 한다. 생성물은 무색 및 수용성이며, 99.0％ 이상, 몇몇 배치에서 99.4％ 이상의 순도 (HPLC (100％ 방법)에 따른 순도)를 갖는다. 가도부트롤에서 칼코부트롤로의 전체 공정은 높은 재현성 및 작업성을 특징으로 한다. 91.2％의 총 수율은 매우 우수하다. 생성물은 저장에 있어서 안정하며, 가도비스트 용액의 제조를 위해 사용될 수 있다.
칼코부트롤의 나트륨 염은, 동일계에서 화학량론적 양의 수산화나트륨의 첨가를 통해 얻어진다. 이러한 방식으로 제조된 가도비스트 용액은 다년간 안정하며, 독성의 가돌리늄이 용액 내로 방출하지 않는다는 안전성을 제공한다.
따라서, 가도비스트의 추가 공정 및 제조를 위해 바로 사용될 수 있는 저비용 및 높은 순도의 칼코부트롤을 제공함으로써 당국 및 실무자의 요구가 충족되었다.
도 1은 칼코부트롤 착물 및 관련 화합물에 대한 pH의 함수로서 칼슘-함유 종의 분포를 나타낸다.
실시예
HPLC
, 100％ 방법
정지 상: 하이퍼실 ODS, 3 ㎛ (또는 동등한 패킹 물질), 125 x 4.6 mm
이동 상:
용출액 A: 2.0 g/l의 옥탄술폰산 나트륨 염 모노히드레이트 (물 중)를 사용하여 용액을 제조한다. 황산을 사용하여 pH 값을 2.0±0.1로 조정한다.
용출액 B: 크로마토그래피를 위한 아세토니트릴
구배 일정:
유속: 1.0 ml/min
UV 검출 파장: 197 nm
샘플 농도: 7 mg/1 ml 용출액 A
주입 부피: 10 ㎕
비교예
US 5,595,714에 개시된 방법을 이용하여 칼코부트롤을 제조하는 것은 가능하지 않았다. 상기 미국 특허에 기술된 바와 같이, 가도부트롤을 약 6시간 동안 20 ℃에서 염산 및 이어서 옥살산 (물 중) (pH 0.8)과 함께 교반하고, 침전된 가돌리늄 옥살레이트를 여과 분리하였다. 여액을 여러 부분으로 나누고, 20％ 수성 수산화나트륨을 첨가하여 pH 값을 조정하였다. 어떤 pH에서 리간드가 결정화되는지 밝혀진 바 없기 때문에, 0.1의 pH 차이를 각각 갖는 여러가지 용액을 시험하였다. 결정화 실험의 결과는 하기 표에 제공된다.
상기 미국 특허의 교시에 따라 리간드를 결정화시키려는 시도는 성공적이지 못했다. HPLC 연구에 따르면, 강산성 조건 하에 새로운 불순물이 나타난 것으로 관측되었고, 이는 리간드의 품질 저하를 초래하였다. 또한, 원래 무색의 리간드가 6시간 후에 황색으로 변하고, 불순물은 제거될 수 없는 것으로 관측되었다. 따라서, 상기 미국 특허의 방법은 칼코부트롤의 제조에 적합하지 않은데, 그 이유는 리간드의 추가 후처리가 93％ 순도를 갖는 유색의 칼코부트롤만을 생성하기 때문이다 (HPLC, 100％ 방법).
그러나, 놀랍게도 결정화를 통한 단리는 필요하지 않은 것으로 나타났다. 착물로부터 가돌리늄을 분리할 수 있을 정도로 조건이 매우 온화하기 때문에, 용액 상태의 고도로 순수한 리간드가 직접 반응하거나 냉동-건조에 의해 단리될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
실시예
1:
부트롤의
제조
26.255 kg의 가도부트롤 (물 함량 4.78％, 순도 > 99％ (이온 교환 및 결정화에 의해 확인됨)) 및 10.108 kg의 옥살산 2수화물 (고체, 99％)을 교반기를 갖춘 용기에 붓고, 175 l의 탈염수를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 90 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 20 ℃로 냉각시켰다 (pH 측정시 3.1 내지 3.5의 값이 나타남). 침전된 가돌리늄 옥살레이트를 사이퍼닝하고, 50 l의 물로 2회 세척하였다. 여액을 양이온 교환 컬럼 상에 놓고, 250 l의 앰버라이트 252 C를 채운 후, 컬럼을 물로 세척하였다.
생성물을 컬럼으로부터 250 l 탈염수 및 125 l 25％ 암모니아의 혼합물로 용출시키고, 13개 분획을 수집하였다.
용출 분획 5 내지 10을 회전식 증발기에서 진공 하에 70 ℃ 배스 온도에서 대략 35 l로 증발시켰다. 농축물의 pH 값은 6.7이었다.
오일성 잔류물을 125 l의 탈염수에 용해시키고, 3.75 kg의 활성 탄소 (노리트 (Norit) SX PLUS, 우선 물로 철저히 세척함)를 첨가한 후, 용액을 1시간 동안 90 ℃의 내부 온도로 가열하였다. 난온 용액을 여과하여 활성 탄소를 분리하고, 탄소를 25 l (회 당)의 70 ℃ 물로 3회 세척하였다.
혼합물을 20 ℃로 냉각시키고, 산성 이온 교환 수지 (앰버라이트 IR 120, 수지를 6.5 l의 부분으로 나누어 첨가함 (총 45.5 l); 100 ml 프로브를 취함 - 추가의 수지는 pH를 변화시키지 않았음)를 첨가하여 pH를 3.72로 조정하였다. 이온 교환 수지를 여과 분리하고, 25 l (회 당)의 탈염수로 4회 세척하였다. 여액을 세척수와 함께, 가열 교반기에서 진공 하에 70 ℃에서 대략 100 l의 부피로 증발시켰다. 용액을 20 ℃로 냉각시킨 후에 냉동-건조기에서 냉동-건조시켰다.
수득량: 18.15 kg (17.69 kg = 이론값 95％, 물에 대해 보정됨) 무색 무정형 분말.
물 함량 (카를-피셔 (Karl-Fischer)): 2.60％
원소 분석 (물에 대해 보정됨):
HPLC 순도 (100％ 방법): > 99％
실시예
2:
칼코부트롤의
제조
총 3.356 kg의 칼슘 카르보네이트 (99.3％)를 120 l 탈염수에 용해된 15.39 kg 부트롤 (물 함량: 2.6％)에 나누어 첨가하고, 이를 90 ℃ 내부 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 20 ℃로 냉각시키고, 1.5 kg 활성 탄소 (노리트 SX PLUS; 탄소를 우선 물로 철저히 세척함)를 첨가하였다. 이를 20 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 탄소를 여과 분리하였다. 탄소를 15 l (회 당)의 물로 3회 세척하였다.
이어서, 여액을 세척수와 함께, 가열 교반기에서 진공 하에 80 ℃에서 오일로 증발시켰다 (이는 여전히 교반될 수 있으며, 원래 부트롤의 1.4배에 해당함). 150 l의 에탄올을 오일에 첨가한 후, 이를 3시간 동안 환류 하에 비등시켰다. 이를 20 ℃로 냉각시키고, 침전된 결정 현탁액을 여과 분리하였다. 결정을 15 l (회 당)의 에탄올로 2회 세척하였다.
에탄올로부터의 생성물 (여전히 습윤성임)을 진공 건조기 세트에서 중량이 일정해질 때까지 70 ℃로 건조시켰다.
수득량: 16.27 kg (이론값 96％) 무색 결정
원소 분석:
HPLC 순도 (100％ 방법): > 99％
본 실시예에 상응하는 실험실 규모의 실험은, 결정화를 위한 용매로서 에탄올 대신에 아세톤 및 이소프로판올을 사용하여 수행하였다. 유사한 순도가 얻어졌다.
Claims (2)
- 99.0％ 이상의 순도를 갖는 10-(2,3-디히드록시-1-(히드록시메틸)프로필)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 칼슘 착물.
- 제1항에 있어서, 99.4％ 이상의 순도를 갖는 착물.
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