ES2284207T3 - Procedimiento de preparacion de 5h,9bh-2a-4a,7,9a-octahidrotetraazacicloocta (cd)pentaleno. - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a un procedimiento para la preparación del 5H,9bH-2a, 4a, 7,9a-octahidrotetraazacicloocta[cd]pentaleno de fórmula (I) que incluye la reacción del 1,4,7, 10- tetraazaciclododecano con trietil ortoformato en ausencia de disolvente y en presencia de un ácido catalizador.
Description
Procedimiento de preparación de
5H-9bH-2a,4a,7,9a-octahidro-tetraazacicloocta[cd]pentaleno.
5H,9bH-2a,4a,7,9a-Octahidro-tetraazacicloocta[cd]-pentaleno
(CAS RN 67705-42-4) de fórmula (I),
descrito a continuación, es un intermedio para la preparación de
derivados de 1,4,7,10-tetraazaciclododecano en los
que tres átomos de nitrógeno están sustituidos con el mismo grupo
funcional, por ejemplo un grupo carboximetilo, mientras que el
cuarto átomo de nitrógeno está sustituido con un grupo diferente de
los anteriores.
Es particularmente importante, por ejemplo, la
síntesis de ácido
1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético
(conocido más habitualmente como DO3A), de fórmula (II), que se
describió en diversos trabajos, en primer lugar en los documentos
EP 292.689 y EP 23.2751 y posteriormente en una publicación
(Dischino et al., Inorg. Chem., 1991, 30, 1265), en los que
se describe en detalle la síntesis de acuerdo con el esquema 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
La etapa a partir del producto de partida
disponible en el mercado
1,4,7,10-tetraazaciclododecano (III), hasta el
compuesto de fórmula (I) se realiza de acuerdo con el procedimiento
convencional descrito en el documento US 4.085.106, seguido de
formación de
1-formil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano
de fórmula (IV) en un medio agua-
alcohol.
alcohol.
Este intermedio se tricarboximetila
posteriormente con bromoacetato de terc-butilo (TBBA) en
dimetilformamida, se trata después con una mezcla bifásica de
tolueno-hidróxido sódico para dar el compuesto de
fórmula (V), tris(1,1-dimetiletil) éster del
ácido
10-formil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético,
que se hidroliza después al compuesto de fórmula (II) en solución
ácida.
Los derivados macrocíclicos de este tipo son
intermedios para la preparación de complejos de gadolinio que
pueden usarse como agentes de contraste para resonancia magnética
(IRM), tales como Gadoteridol de fórmula (VI), complejo de
gadolinio de ácido
10-(2-hidroxipropil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético,
o Gadobutrol de fórmula (VII), complejo de gadolinio de ácido
[10-[2,3-dihidroxi-l-(hidroximetil)propil]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético.
La preparación del compuesto (I) a un alto nivel
de pureza en condiciones fácilmente reproducibles es un requisito
esencial para la preparación de estos importantes agentes de
diagnóstico a escala industrial.
El compuesto (I) y su preparación se
describieron por primera vez en el documento US 4.130.715 o en el
documento US 4.085.106, usándose dicho procedimiento también en
otras referencias en las que este tipo de intermedio es
necesario.
Los procedimientos descritos se basan en el uso
de dialquilformamidas-dialquilacetales: por ejemplo,
J. Atkins (patentes citadas) describe la síntesis del compuesto (I)
en un disolvente aromático (benceno), haciendo reaccionar
1,4,7,10-tetraazaciclododecano y
N,N-dimetilformamida-dimetilacetal
(normalmente en cantidades equimolares) sin catalizador.
Pueden usarse hidrocarburos alifáticos y
cicloalifáticos, hidrocarburos clorados, dialquil éteres y
alquilnitrilos como disolventes alternativos al uso de disolventes
aromáticos.
El propio Atkins (J. Am. Chem. Soc. 1980, 102,
6364-6365) hace referencia también a la posibilidad
de trabajar en ausencia de disolventes.
Aunque estas condiciones proporcionan el
compuesto (I) con buenos rendimientos, su aplicación a escala
industrial es difícil debido a la elevada reactividad de
dialquilformamida-dialquilacetal hacia dichos
nucleófilos tales como agua y el propio compuesto (I).
Para evitar una formación excesiva de
subproductos, que implica una disminución del rendimiento y un
empeoramiento en la calidad del compuesto (I), es necesario: a)
trabajar en condiciones anhidras y b) añadir
dialquilformamida-dialquilacetal en cantidades que
sean equimolares a 1,4,7,10-tetraazaciclododecano o,
en cualquier caso, que provoquen una conversión completa de este
último.
La presencia de agua en la reacción puede
implicar, por un lado, la destrucción de
dialquilformamida-dialquilacetal y, por otro lado,
la hidrólisis del compuesto (I) a
1-formil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
que puede reaccionar a su vez con
dialquilformamida-dialquilacetal y producir
subproductos adicionales.
El
1,4,7,10-tetraazaciclododecano del mercado
normalmente contiene agua en porcentajes mínimos, que sin embargo
son suficientes para hidrolizar una parte insignificante del
reactivo o del propio compuesto (I). Por lo tanto, es necesario que
el entorno de reacción esté seco antes de la adición de
dimetilformamida-dialquilacetal. Si el disolvente
usado es un disolvente aromático, la solución de reacción es
particularmente difícil de secar: por ejemplo, la destilación del
azeótropo agua-tolueno implica altos consumos del
disolvente orgánico y requiere también tiempos mayores, afectando
de esta manera a la productividad.
Por otro lado, la adición de
dialquilformamida-dialquilacetal es crítica, puesto
que un exceso de la misma provoca en cualquier caso la rápida
formación de subproductos, mientras que una falta de los mismos
significa que algo de
1,4,7,10-tetraazaciclododecano residual aún está
presente, en detrimento del progreso de la síntesis para la
preparación de los derivados macrocíclicos citados anteriormente. El
control de la estequiometría de reacción es bastante crítico y
difícil, considerando también que el ensayo de
dimetilformamida-dimetilacetal tiende a disminuir
con el tiempo. A una escala industrial, por lo tanto, pueden
obtenerse resultados satisfactorios sólo cuando el progreso de la
reacción se comprueba mediante un cierto número de controles de
procedimiento: por ejemplo,
1,4,7,10-tetraazaciclododecano realmente desaparece
en general sólo después de adiciones graduales de
dialquilformamida-dialquilacetal, determinadas por
controles de cromatografía de gases.
Otra complicación derivada del uso de un
dialquilformamida-dialquilacetal en una escala
industrial es que la planta debe estar equipada con una torre de
lavado de gas adecuada, si el reactivo citado anteriormente está
disponible en el mercado, tal como
N,N-dimetilformamida-dimetilacetal o
N,N-dimetilformamida-dietilacetal. La
reacción realizada con estos reactivos provoca, de hecho, la
formación de dimetilamina gaseosa, que tiene que retirarse
adecuadamente, por ejemplo mediante un absorbedor de ácido
sulfúrico.
Además, la reacción normalmente se lleva a cabo
en presencia de cantidades bastante altas de un disolvente
aromático, afectando de esta manera a la productividad y a los
costes en términos de adquisición, recuperación y evacuación del
disolvente usado: de hecho, la reacción másica descrita por Atkins
es de poca aplicabilidad a una escala industrial puesto que el
primer reactivo es muy reactivo y muy tóxico y el segundo es un
sólido, provocando así problemas en términos de funcionamiento y
control térmico.
Finalmente, el alto coste de dimetilformamida
dimetilacetal hace al procedimiento menos atractivo.
La principal alternativa a
dialquilformamidas-dialquilacetales consiste en el
uso de ortoformiatos de trialquilo, que tienen, de acuerdo con la
bibliografía (Weisman, Tetrahedron Letters, 21,
3635-3638, 1980), una menor reactividad que los
dialquilformamidas-dialquilacetales mencionados
anteriormente, de manera que la reacción no puede completarse, a
pesar de la adición de un catalizador ácido.
Los bajos rendimientos presentados por Weisman
en el caso de reacciones realizadas en disolventes aromáticos no
soportan la aplicabilidad del procedimiento a una escala
industrial.
Por otro lado, los ejemplos de reacciones
másicas catalizadas por ácido entre poliaminas y ortoformiato de
trietilo (Stetter, Chem. Ber. 106, 2523-2529, 1973)
están caracterizadas también por rendimientos demasiado bajos para
cualquier aplicación industrial en la síntesis del compuesto (I),
que sería extremadamente poco rentable.
Ahora se ha descubierto sorprendentemente, y
este es el objeto de la presente invención, que, en las condiciones
adecuadas, 1,4,7,10-tetraazaciclododecano puede
transformarse en el compuesto (I) con altos rendimientos, usando
precisamente ortoformiato de trietilo, en ausencia de disolvente y
en presencia de un catalizador ácido a alta temperatura.
Se prefieren adicionalmente las condiciones que
excluyen el oxígeno y la luz del entorno de reacción, excluyéndose
el oxígeno, por ejemplo, usando las técnicas habituales de envoltura
con nitrógeno.
El ortoformiato de trietilo puede añadirse en
cantidades que varían del 105% al 200% sobre el valor
estequiométrico.
La temperatura de reacción puede variar de 110 a
150ºC y el tiempo de reacción de 5 a 24 h.
El catalizador es un ácido carboxílico que tiene
al menos 3 átomos de carbono, C_{3}-C_{18},
seleccionado preferiblemente entre el grupo constituido por ácidos
propiónico, butírico, y piválico, y se añade en cantidades que
varían entre 4 y 42 g/kg de sustrato.
El ortoformiato de trietilo es un producto más
barato que
N,N-dimetilformamida-dimetilacetal, no
produce subproductos gaseosos no condensables perjudiciales, sino
únicamente etanol, que puede recuperarse ventajosamente para la
preparación de ortoformiato de trietilo o para otros propósitos
sintéticos.
Además, el ortoformiato de trietilo es menos
reactivo que
N,N-dimetilformamida-dimetilacetal, lo que
hace posible realizar las adiciones de los reactivos y la propia
reacción en condiciones totalmente seguras incluso a una gran
escala; permite también controlar el progreso de la reacción en base
a dichos parámetros operativos tales como tiempo y temperatura, sin
comprobar el progreso por cromatografía de gases, y hace que la
adición del reactivo sea menos crítica, puesto que puede añadirse
desde el comienzo sin provocar la formación de subproductos no
deseados: haciendo todo ello al procedimiento adecuado para la
producción del compuesto (I) en condiciones fácilmente
reproducibles.
Como en el caso de
N,N-dimetilformamida-dimetilacetal, el agua
contenida en el 1,4,7,10-tetraazaciclododecano en
el mercado tiene que retirarse: la retirada de agua puede realizarse
fácilmente fundiendo 1,4,7,10-tetraazaciclododecano
en flujo de nitrógeno, o por adición de un disolvente adecuado y la
destilación posterior del disolvente a un residuo del
1,4,7,10-tetraazaciclododecano fundido seco a una
temperatura mayor de 110ºC.
El ortoformiato de etilo y el catalizador ácido
pueden añadirse directamente a este residuo sin ningún problema de
control térmico o de seguridad, puesto que el ortoformiato es poco
reactivo y la reacción no es exotérmica.
El disolvente de secado puede seleccionarse
entre alcoholes (C_{4}-C_{6}) lineales o
ramificados, preferiblemente entre el grupo constituido por:
1-butanol, 2-butanol, alcohol
amílico, alcohol isoamílico.
La reacción implica el desprendimiento de
etanol: una primera cantidad del etanol desprendido permanece en la
mezcla de reacción, hasta que alcanza una concentración tal que la
presión de vapor de la mezcla de reacción alcanza el valor
atmosférico: desde este punto en adelante, el etanol desprendido se
destila de la mezcla de reacción junto con una pequeña cantidad de
ortoformiato. Para evitar las pérdidas de ortoformiato, el vapor
desprendido puede rectificarse fácilmente con una pequeña columna de
rectificación: el destilado de la cabeza de la columna es
sustancialmente etanol puro, mientras que el líquido de cola, que
está enriquecido en ortoformiato, se recicla al reactor.
En las condiciones operativas
pre-establecidas, la medida del peso o del volumen
del etanol desprendido es un índice práctico, preciso del progreso
de la reacción.
Cuando la reacción se completa, dependiendo de
los propósitos de síntesis, el compuesto (I) puede usarse como tal
o puede purificarse por destilación fraccionada. En ambos casos, el
rendimiento en compuesto (I) es extremadamente alto (típicamente 95
- 98% para el compuesto (I) bruto y mayor del 90% para el compuesto
(I) purificado).
Otro objeto adicional de la presente invención
es el procedimiento para la preparación del compuesto (II), ácido
1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético,
que comprende las siguientes etapas:
a) preparación de
5H,9bH-2a,4a,7,9a-octahidro-tetraazacicloocta[cd]pentaleno
partiendo de 1,4,7,10-tetraazaciclododecano de
acuerdo con el procedimiento de la invención, y este compuesto, sin
aislarlo, se carboximetila y posteriormente se hidroliza de acuerdo
con procedimientos conocidos para dar el producto deseado.
Los siguientes ejemplos ilustran las mejores
condiciones experimentales para realizar el procedimiento de la
invención.
El siguiente procedimiento de cromatografía de
gases se usó para controlar el progreso de las reacciones:
- Instrumentación:
- unidad de cromatografía de gases Hewlett-Packard serie 5890 II Plus equipada con tomamuestras automático serie 7673 y unidad HP-3365
- Columna:
- capilar de sílice condensada de 25 m, diámetro interno 0,32 mm, fase estacionaria CP Sil 19CB, film espesor 0,2 \mum (Chrompack art.7742)
- Programa de temperatura del horno:
- primera isoterma a 120ºC durante 5 min; rampa 15ºC/min; isoterma final a 260ºC durante 2 min
- Volumen inyectado:
- 1 \mul
- Detector:
- FID;
- Temperatura:
- 275ºC.
Un reactor de vidrio equipado con relleno de
columna aleatorio, cabezal de destilación y condensador, protegido
de la luz con una lámina de aluminio, se carga con 71,4 g (0,414
mol) de 1,4,7,10-tetraazaciclododecano y 71,4 g de
n-butanol. La mezcla se calienta hasta 80ºC hasta
una disolución completa y la solución se seca destilando el
azeótropo n-butanol-agua (14,4 g) a
presión reducida, después el n-butanol residual se
retira por destilación hasta que la temperatura de cola alcanza los
120ºC y la presión residual alcanza 20 mbar. Después de
reestablecer la presión atmosférica con nitrógeno, se añaden 73,5 g
(0,498 mol) de ortoformiato de trietilo y 0,6 g de ácido
propiónico. La mezcla se calienta durante 7 h a 135ºC mientras se
condensa el etanol desprendido y se recupera por separado. El
exceso de ortoformiato de trietilo se retira por destilación a
presión reducida para obtener 76,0 g del compuesto deseado (ensayo
CG: área del 95%).
La destilación a presión reducida (7 mbar) a
128ºC da 68,8 g (0,377 mol) de
5H,9bH-2a,4a,7,9a-octahidro-tetraazacicloocta[cd]pentaleno
purificado (ensayo CG: área del 99%).
Rendimiento global: 91%
Los espectros ^{1}H-RMN,
^{13}C-RMN, IR y EM son consistentes con la
estructura indicada.
Un reactor de vidrio equipado con relleno de
columna aleatorio, cabezal de destilación y condensador, envuelto
con nitrógeno a una presión manométrica de 1 mbar, y protegido de la
luz con una lámina de aluminio, se carga con 102,6 g (0,593 mol) de
1,4,7,10-tetraazaciclododecano, que contiene 0,5%
p/p de agua, y el compuesto se funde a 140ºC en una corriente
moderada de nitrógeno. En la columna se forman cristales blancos
compuestos por sustrato sublimado. Después de enfriar a 130ºC, se
añaden 123 g (0,829 mol) de ortoformiato de trietilo y después 1 g
de ácido piválico. Después de calentar a 140ºC durante 5 h, hasta
recuperar una cantidad de etanol del 90% sobre la estequiométrica,
el exceso de ortoformiato de trietilo se retira por destilación al
vacío, obteniéndose 108 g del compuesto deseado en forma de un
aceite amarillo viscoso (ensayo CG: área del 96%). Rendimiento:
96%.
Los espectros
1-H-HMR,
^{13}C-RMN, IR y EM son consistentes con la
estructura indicada.
Se repite el procedimiento del ejemplo 2 en un
reactor envuelto con aire seco sin proteger con la lámina de
aluminio. Se obtiene la misma cantidad de producto, pero es oscuro y
con un ensayo de c.g. notablemente inferior (89%).
Un reactor de vidrio equipado con un relleno de
columna aleatorio, cabezal de destilación y condensador y protegido
de la luz con una lámina de aluminio se carga con 110 g (0,634 mol)
de 1,4,7,10-tetraazaciclododecano, que contiene
agua al 0,7% p/p, y el compuesto se funde a 140ºC en una corriente
moderada de nitrógeno. Después de enfriar a 115ºC, se añaden 113 g
(0,761 mol) de ortoformiato de trietilo y 1,65 g de ácido
propiónico. La mezcla se hace reaccionar durante 20 h a 115ºC,
mientras el etanol se retira por destilación. Finalmente el exceso
de ortoformiato de trietilo se destila al vacío, obteniéndose 115 g
del producto deseado (ensayo CG: área del 95%).
Rendimiento: 94%
Los espectros ^{1}H-RMN,
^{13}C-RMN, IR y EM son consistentes con la
estructura indicada.
110 g (0,634 mol) de
1,4,7,10-tetraazaciclododecano que contiene agua al
0,7% p/p se disuelven en 110 g de alcohol amílico. El azeótropo
agua-alcohol amílico y el exceso de alcohol amílico
se retiran por destilación al vacío, sucesivamente, después se
añaden 113 g (0,761 mol) de ortoformiato de trietilo y 1,2 g de
ácido propiónico, en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calienta
durante 8 h a 135ºC, mientras se destila el etanol formado, después
la mezcla de reacción se enfría a 35ºC, para obtener el compuesto
(I) bruto en forma de aceite fluido que se añade a una solución
preparada disolviendo 274 g (1,972 mol) de ácido bromoacético y 263
g de NaOH al 30% p/p en 370 g de agua. Durante la adición del
compuesto (I) bruto, el pH se mantiene a 10 por adición de NaOH; al
final de la adición, el pH se ajusta a 11,3, de nuevo por adición de
NaOH al 30% p/p, y la mezcla se hace reaccionar durante 24 h a
30ºC.
Después se añaden 360 g de NaOH al 30% p/p, y la
solución se calienta a 75ºC durante 9 h. Se obtiene una solución
acuosa que contiene 204 g (0,589 mol) de ácido
1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético
(contenido determinado por HPLC), en forma de sal trisódica.
Rendimiento: 93%
La solución de la etapa A) se acidifica con 192
g de H_{2}SO_{4} al 40% y se le añade acetona para que
precipiten 70,2 g del compuesto deseado (0,158 mol).
Rendimiento: 81%.
Los espectros ^{1}H-RMN,
^{13}C-RMN, IR y EM son consistentes con la
estructura indicada.
La sal obtenida en la etapa B) se carga en una
resina PVP (de acuerdo con el procedimiento descrito en Dischino
et al., Inorg. Chem., 1991, 30, 1265).
Se obtienen 49,25 g del compuesto (II) (0,142
mol).
Rendimiento: 90%.
Los espectros ^{1}H-RMN,
^{13}C-RMN, IR y EM son consistentes con la
estructura indicada.
Se disuelven 23,8 kg (0,138 kmol) de
1,4,7,10-tetraazaciclododecano que contiene agua al
0,7% p/p en 23,8 kg de alcohol amílico. El azeótropo
agua-alcohol amílico y el exceso de alcohol amílico
se destilan a presión reducida, sucesivamente, después se añaden
24,5 kg (0,166 kmol) de ortoformiato de trietilo y 355 g de ácido
propiónico en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calienta durante
11 h a 125ºC, mientras se destila el etanol formado, después la
mezcla de reacción se enfría a 35ºC, para obtener el compuesto (I)
en forma de un aceite fluido.
El compuesto (I) obtenido en la etapa A) se
añade a una solución preparada disolviendo 81,5 kg (0,469 kmol) de
ácido bromoacético y aproximadamente 62,6 kg de NaOH al 30% p/p en
100 kg de agua a pH 5. Durante la adición del compuesto (I) en
bruto, el pH se mantiene a 11 por adición de NaOH; al final de la
adición, el pH se ajusta a 11,1, de nuevo por adición de NaOH al
30% p/p, y la mezcla se hace reaccionar durante 24 h a 35ºC.
A la mezcla de la etapa B) se le añaden después
77,3 kg de NaOH al 30% p/p y se calienta a 70ºC durante 9 h. La
solución acuosa resultante contiene 0,131 kmol del compuesto deseado
(contenido determinado por HPLC), en forma de una sal
trisódica.
El pH se ajusta a 12,3 con HCl conc., se añaden
15,2 kg (0,262 kmol) de óxido de propileno, y la mezcla se hace
reaccionar durante 4 h a 40ºC. Después de esto, la solución se
calienta a 50ºC y se le añaden 120 kg de una solución acuosa que
contiene 0,135 kmol de tricloruro de gadolinio. Después de 1 h, la
mezcla se enfría a 17ºC y se acidifica hasta pH 1,7 con HCl conc.,
y el pH se controla a este valor durante 2 h. Después de esto, la
solución se calienta a 50ºC, el pH se ajusta a 7 con hidróxido
sódico, y la solución se mantiene en estas condiciones durante 1
h.
La solución de Gadoteridol en bruto de la etapa
anterior se enfría y se transfiere a través de un filtro en línea y
una columna rellenada con 150 l de resina R&H Amberlite XAD 1600
a una unidad de nanofiltración equipada con elementos Desal
DK4040F. Cuando el reactor está vacío, el reactor, el filtro en
línea y la columna se lavan tres veces con 300 l de agua
desionizada. La solución de lavado resultante se combina con la
solución de producto en la unidad de nanofiltración, donde el
producto se concentra y se desala parcialmente a 32 bar y 25ºC.
Finalmente se obtienen 250 l de solución de
Gadoteridol en bruto con una conductividad de 2,9 mS/cm.
La solución de Gadoteridol se suministra después
a 200 l/h a una serie de 4 lechos de intercambio de iones, el
primero (C1) está compuesto por 120 l del cambiador de aniones
fuertemente básico Relite 3ASfb en forma de carbonato ácido, el
segundo (C2) está compuesto por 100 l del cambiador de cationes
débilmente ácido Relite CC en forma de H^{+}, el tercero (C3)
está compuesto por 20 l de Relite 3ASfb en forma de OH^{-} y el
cuarto (C4) está compuesto por 20 l de resina Relite CC en forma de
H^{+}. Todas las columnas se purgan a la atmósfera y el líquido
de la segunda columna se hace pasar a través de un tanque de
separación de gas, conectado con una bomba de vacío, para retirar
el CO_{2} desprendido de la solución. La salida de la cuarta
columna está equipada con un transmisor de densidad para detectar el
producto en el eluato. Los primeros 180 l de eluato se descartan;
el eluato se recoge después en una fracción rica en producto. Cuando
toda la solución de Gadoteridol en bruto se ha cargado en la unidad
de intercambio de iones, el producto se eluye con 600 l de agua
desionizada, el eluato se combina después con la fracción rica en
producto, que es incolora y está sustancialmente libre de impurezas
iónicas (conductividad 2,2 \muS/cm).
El rendimiento del desalado final, determinado
por HPLC, es del 98%.
La fracción rica en producto se concentra
térmicamente después hasta un residuo viscoso, que se añade con 350
kg de isopropanol a 79ºC.
La suspensión resultante se calienta a reflujo
durante 1 h, después se enfría, se centrifuga y se seca a presión
reducida, para obtener 68,2 kg de Gadoteridol que contiene un 10% de
agua de hidratación (0,111 kmol), ensayo HPLC 98,5% (s.a.).
Rendimiento global: 80,7%.
Los espectros ^{1}H-RMN, IR y
EM son consistentes con la estructura indicada.
Claims (14)
1. Un procedimiento para la preparación
de
5H,9bH-2a,4a,7,9a-octahidro-tetraazacicloocta[cd]pentaleno
que comprende hacer reaccionar
1,4,7,10-tetraazaciclododecano con ortoformiato de
trietilo en ausencia de disolvente y en presencia de un catalizador
ácido.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que se excluyen oxígeno y luz del entorno
de reacción.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que el oxígeno se excluye mediante técnicas
convencionales de envoltura con nitrógeno.
4. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que se
añade ortoformiato de trietilo en cantidades que varían entre el
105% y el 200% del valor estequiométrico.
5. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que la
temperatura varía de 110º a 150ºC y el tiempo de reacción entre 4 y
24 horas.
6. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el
catalizador ácido es un ácido carboxílico que tiene de 3 a 18
átomos de carbono y se añade en cantidades que varían entre 4 y 42
g/kg de sustrato.
7. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que dicho ácido carboxílico se selecciona
entre el grupo constituido por ácidos propiónico, butírico y
piválico.
8. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que
1,4,7,10-tetraazaciclododecano se seca fundiéndolo
en atmósfera de flujo de nitrógeno.
9. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que
1,4,7,10-tetraazaciclododecano se seca por adición
de un disolvente adecuado y la destilación posterior del
disolvente.
10. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que dicho disolvente es un alcohol
C_{4}-C_{6} lineal o ramificado.
11. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que dicho alcohol se selecciona entre el
grupo constituido por 1-butanol,
2-butanol, alcohol amílico, alcohol isoamílico.
12. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el vapor
desprendido durante la reacción se rectifica y el líquido de la cola
de la columna se recicla al reactor.
13. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el progreso de
la reacción se comprueba midiendo la cantidad de etanol
desprendido.
14. Un procedimiento para la preparación de
ácido
1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético
que comprende las siguientes etapas:
a) preparación del intermedio
5H,9bH-2a,4a,7,9a-octahidro-tetraazacicloocta[cd]pentaleno
de acuerdo con el procedimiento de las reivindicaciones
1-13 y, sin aislar el intermedio,
b) carboximetilación de dicho intermedio para
dar ácido
10-formil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético;
c) hidrólisis del compuesto de la etapa b).
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