NO314263B1

NO314263B1 - Fremgangsmåte ved fremstilling av 5H, 9bH-2a, 4a, 7, 9a- octahydrotetraazacycloocta [cd] pentalen

Info

Publication number: NO314263B1
Application number: NO19996078A
Authority: NO
Inventors: Carlo Felice Viscardi; Marina Ausonio; Massimo Gagna; Carlo Secchi
Original assignee: Bracco Spa
Priority date: 1997-06-11
Filing date: 1999-12-09
Publication date: 2003-02-24
Also published as: WO1998056791A1; CN1259953A; DE69837433D1; EP0988305B1; IN186469B; ITMI971374A0; NO996078L; DE69837433T2; JP4308330B2; PT988305E; US5925753A; DK0988305T3; AU7918298A; ZA985029B; ITMI971374A1; ATE358132T1; IT1292131B1; NO996078D0; DE69837433T8; ES2284207T3

Description

5H,9bH-2a,4a,7,9a-0ctahydro-tetraazacycloocta[cd]-pentalen (CAS RN 67705-42-4) i formel (I), beskrives under, er et mellomprodukt for fremstilling av 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-derivater hvor tre nitrogenatomer byttes ut med den samme funksjonelle gruppe, f.eks. en karboksymetylgruppe, mens det fjerde nitrogenatom byttes ut med en gruppe forskjellig fra den forrige.

Det er spesielt viktig, f.eks. syntesen av 1,4,7,10- tetraazacyclododecan-1,4,7-trieddiksyre (mer kjent som D03A), i formel (II), som ble beskrevet i forskjellige arbeider, først i EP 292,689 og i EP 23,2751 og deretter i en av-handling (Dischino et al., Inorg. Chem., 1991, 30, 1265), hvor syntesen i henhold til skjema 1 er beskrevet i detalj.

Trinnet fra det kommersielt tilgjengelige utgangsproduktet 1, 4, 7,10-tetraazacyclododecane (III), til forbindelse i formel (I) er utført i henhold til den konvensjonelle metode beskrevet i US 4,085,106, fulgt av dannelse av 1-formyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan i formel (IV) i vann-alkohol medium.

Dette mellomproduktet blir deretter trikarboksymetylert med tert-butyl bromacetat (TBBA) i dimetylformamid, deretter behandlet med en tofaset toluen-natriumhydroksid-blanding for å gi forbindelsen i formel (V), 10-formyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-l, 4, 7-trieddiksyre, tris(1,1-dimetyl-étyl)-ester, som deretter hydrolyseres til forbindelse i formel (II) i sur løsning.

Makrosykliske derivater av denne type er mellomprodukter for fremstilling av gadolinium-komplekser som kan anvendes som kontrastmidler for magnetisk resonans (MRI), slik som Gadoteridol i formel (VI), gadolinium-kompieks av 10-(2-hydroksypropyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-l,4,7-trieddiksyre, eller Gadobutrol i formel (VIII), gadolinium-kompleks av [10-[2,3-dihydroksy-l-(hydroksyrnetyl)propyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-l,4,7-trieddiksyre.

Fremstillingen av forbindelse (I) ved høye renhetsnivåer under enkle reproduserbare forhold er et essensielt krav for fremstillingen av disse viktige diagnostikkmidlene på industriell skala.

Forbindelse (I) og dens fremstilling ble beskrevet først i US 4,130,715 eller i US 4,085,106, en slik prosess ble også anvendt i de andre referanser hvor denne type mellomprodukt er nødvendig.

De beskrevne prosedyrer er basert på anvendelse av dialkyl-foramider-dialkylacetaler: f.eks. J. Atkins (nevnte paten-ter) redegjør for syntese av forbindelse (I) i et aromatisk løsemiddel (benzen), ved å reagere 1,4,7,10-tetraazacyclododecan og N,N-dimetylformamid-dimetylacetal (vanligvis i ekvimolare mengder) uten katalysator.

Alifatiske og cycloalifatiske hydrokarboner, klorinerte hydrokarboner, dialkyl etere og alkylnitriler kan anvendes som alternative løsemidler for de aromatiske.

Atkins selv (J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6364-6365) gjør også referanse til muligheten av å operere uten løsemidler.

Selv om disse forhold gir forbindelse (I) i godt utbytte, er deres applikasjon på industriell skala vanskelig grunnet den ekstreme reaktivitet av dialkylformamid-dialkylacetal mot nukleofiler slik som vann og forbindelsen (I) i seg selv.

For å unngå en for stor dannelse av biprodukter, som gir en senkning av utbytte og en forverring i kvaliteten på forbindelse (I), er det nødvendig: a) å operere under vannfrie forhold og b) å tilsette dialkylformamid-dialkylacetal i mengder som er ekvimolare til 1,4,7,10-tetraazacyclododecane eller, i hvert fall, slik at det skaper en komplett konvertering av det sistnevnte.

Tilstedeværelsen av vann i reaksjonen kan innebære, på en side, destruksjonen av dialkylformamid-dialkylacetal og, på den annen side, hydrolysering av forbindelse (I) til 1-formyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, som kan videre reagere med dialkylformamid-dialkylacetal for å danne videre biprodukter.

Kommersiell 1,4,7,10-tetraazacyclododecan inneholder vanligvis vann i minimale prosentdeler, som derimot er til-strekkelig for å hydrolysere en ikke-neglisjerbar del av reaktantet eller av forbindelsen (I) selv: det er derfor nødvendig for reaksjonsforholdene å være tørre før tilsetting av dimetylformamid-dialkylacetal. Dersom det anvendte løsemiddel er et aromatisk løsemiddel, er reaksjonsblandingen spesielt vanskelig å tørke: f.eks. involverer destillasjonen av vann-toluen azeotropen høye forbruk av det organiske løsemiddel og det kreves ganske lang tid, som derved påvirker produktivitet.

På den andre side, er tilsettingen av dialkylformamid-dialkylacetal kritisk, ved at et overskudd av dette forårsaker likevel rask dannelse av biprodukter, mens en mangel derav betyr at noe resterende 1,4,7,10-tetraazacyclododecan fortsatt er tilstede, til skade for fremgangen av syntesen for fremstilling av de ovennevnte makrosyklise derivatene. Kontrollen av reaksjonsstøkio-metrien er ganske kritisk og vanskelig, tatt i betraktning også at dimetylformamid-dimetylacetal styrke har tendens til å minke med tid. På en industriell skala, derfor, kan fremgangsrike resultater kun oppnås når fremgangen av reaksjonen sjekkes gjennom et antall prosesskontroller: f.eks. 1,4,7,10-tetraazacyclododecan forsvinner egentlig vanligvis bare etter gradvis tilsetting av dialkylformamid-dialkylacetal, bestemt ved gasskromatografiske kontroller.

En videre komplikasjon avledet fra anvendelse av en dialkylformamid-dialkylacetal på en industriell skala er at anlegget må være utstyrt med en egnet gassvasker, hvis den ovennevnte reaktant er kommersielt tilgjengelig, slik som N,N-diametylformamid-dimetkylacetal eller N,N- dimetylformamid-dietylacetal. Reaksjonen utført med disse reak-tantene forårsaker, faktisk, dannelsen av dimetylamin i gassform, som må fjernes på passende måte, f.eks. ved hjelp av en svovelsyre absorbator.

Videre, utføres reaksjonen vanligvis nærvær av en ganske stor mengde av et aromatisk løsemiddel, som derved påvirker produktivitet og kostnader når det gjelder innkjøp, gjenvinning og fjerning av det brukte løsemiddel; faktisk er massereaksjonen beskrevet av Atkins,til liten anvendelse på en industriell skala ettersom det første reagensmiddel er høyreaktivt og svært giftig og den andre er et faststoff, som forårsaker problemer når det gjelder operasjon og termisk kontroll.

Til slutt, de høye kostnadene av dialkylformamid-dialkylacetal gjør prosessen mindre attraktiv.

Hovedalternativet til dialkylformamider-dialkylacetaler består av anvendelse av trialkyl ortoformater, som har, i følge litteratur (Weismann, Tetrahedrom Letters, 21, 3635-3638, 1980), en lavere reaktivitet enn de ovennevnte dialkylformamider-dialkylacetaler, slik at reaksjonen ikke kan bli fullført, til tross for tilsetting av en sur katalysator.

Det lave utbyttet rapportert av Weismann i tilfellet med reaksjoner utført i aromatiske løsemidler støtter ikke anvendbarheten av prosedyren på en industriell skala.

På den annen side, er eksemplene på syre-katalyserte masse reaksjoner mellom polyaminer og trietyl ortoformat (Setter, Chem. Ber. 106, 2523-2529, 1973) også karakterisert ved for lavt utbytte for noen industrielle anvendelser i syntesen av forbindelsen (I), som ville være ekstremt uøkonomisk.

Det har nå overraskende blitt funnet, og dette er formålet med foreliggende oppfinnelse, at, i egnede forhold, kan 1, 4, 7,10-tetraazacyclododecane bli omdannet til forbindelse (I) i høyt utbytte, ved anvendelse av nettopp trietyl ortoformat, i fravær av løsemiddel og i nærvær av en sur katalysator ved høy temperatur.

Forhold utelukkende oksygen og lys fra reaksjonsmiljøet er videre fortrukket, oksygen utestenges, f.eks. ved å anvende de vanlige nitrogenteppe-teknikkene.

Trietyl ortoformat kan tilsettes i mengder varierende fra 105% til 200% på den støkiometriske verdi.

Reaksjonstemperaturen kan variere fra 110 til 150°C og reaksjonstiden fra 5 til 24 timer.

Katalysatoren er en karboksylsyre med minst 3 karbonatomer, C3-Ci8, fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av propionsyre, smørsyre, pivalinsyre, og den er tilsatt i mengder varierende fra 4 til 42 g/kg substrat.

Trietyl ortoformat er et billigere produkt enn N,N- dimetylformamid-dimetylacetal, produserer ingen skadelig, ikke-kondenserbar gassform biprodukter, men kun etanol, som kan bli fordelaktig gjenvunnet for fremstillingen av trietyl ortoformat eller for andre synteseformål.

Videre er trietyl ortoformat mindre reaktivt enn N,N-dimetylformamid-dimetylacetal, som gjør det mulig å utføre tilsetningene av reaktivene og reaksjonen selv under full-stendige sikre forhold selv på en stor skala; det tillater å bedre overvåke fremgangen av reaksjonen på basis av slike operative parametere som tid og temperatur, uten å sjekke fremgangen med gasskromatografi, og det gjør tilsetting av reaktanten mindre kritisk, ved at det kan tilsettes helt fra begynnelsen uten å forårsake dannelsen av uønskede biprodukter: alt dette gjør fremgangsmåten egnet for pro-duksjon av forbindelse (I) i enkle reproduserbare forhold.

Som i tilfellet av N,N-dimetylformamid-dimetylacetal, må vann inneholdt i kommersiell 1,4,7,10-tetraazacyclododecan fjernes: vannfjerning kan lett utføres enten ved å smelte 1,4,7,10-tetraazacyclododecan i nitrogenstrøm, eller ved tilsetting av et egnet løsemiddel og deretter destillasjon av løsmiddelet til en rest av tørr smelte 1,4,7,10-tetraazacyclododecan ved en temperatur høyere enn 110°C .

Etyl ortoformat og den sure katalysator kan tilsettes di-rekte til denne resten uten noen termisk kontroll eller sikkerhetsproblemer, ved at ortoformat er lite reaktivt og reaksjonen ikke er eksoterm.

Det-tørkende løsemiddelet kan velges fra rette eller for-grenede (C4-C6) alkoholer, fortrinnsvis fra gruppen bestående av: 1-butanol, 2-butanol, amyl-alkohol, isoamylalkohol.

Reaksjonen involverer utvikling av etanol: en første mengde av det utviklede etanol forblir i reaksjonsblandingen, inntil den når en slik konsentrasjon at damptrykket av reaksjonsblandingen når atmosfærisk verdi: fra dette punktet av, destilleres den utviklede etanol fra reaksjonsblandingen sammen med en liten mengde ortoformat. For å unngå tap av ortoformat, kan den utviklede damp lett rektifiseres med en liten rektifikasjonskolonne: destil-latet fra toppen av kolonnen er hovedsakelig ren etanol, mens væsken fra bunnen, som er anriket med ortoformat, resirkuleres til reaktoren.

Under forhåndsinnstilte operative forhold, er målingen av vekten eller av volumet av det utviklede etanol en passende, presis indeks på fremgangen av reaksjonen.

Når reaksjonen er fullstendig, avhengig av de syntetiske hensiktene, kan forbindelse (I) anvendes som den er eller den kan renses ved fraksjonen destillasjon. I begge tilfeller, er utbyttet av forbindelse (I) ekstremt høyt (typisk 95-98% for råforbindelse (I) og høyere enn 90% for renset forbindelse (D).

Det er videre et formål med oppfinnelsen fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse (II), 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-l ,4,7-trieddiksyre, omfattende de følgende trinn: a) fremstilling av 5H,9bH-2a,4a,7,9a-octahydro-tetra-aza-cycloocta[cd]pentalen ved å starte fra 1,4,7,10-tetraazacyclododecan i henhold til metoden av oppfinnelsen, hvilken forbindelse, uten å bli isolert, er karbometylert og deretter hydrolysert i henhold til kjente metoder for å gi det ønskede produkt.

De følgende eksempler illustrerer de beste eksperimentelle forhold for å utføre fremgangsmåten i oppfinnelsen.

Følgende gasskromatografi-metode ble anvendt for å kontrol-lere fremgangen av reaksjonene: Instrumentering: gasskromatografisk enhet Hewlett-Packard serie 5890 II Plus utstyrt med autosampler 10 serie 7673 og enhet HP-3365

Kolonne: 25 m fused silica capillary, int.

diam. 0,32 mm, stasjonær fase CP Sil 19CB, filmtykkelse 0,2 um

(Chrompack art. 7742)

Ovn temp. program: første isoterm ved 120°C i 5 min;

ramp 15°C /min; siste isoterm ved 260°C i 2 min.

Injisert volum; 1 ul

Detektor: FID; temperatur 275°C

Ekperimentell del

Eksempel 1

Fremstilling av forbindelse (I) ved reaksjon mellom 1, 4, 7,10-tetraazacyclododecan og trietyl ortoformat i nærvær av propionsyre

En glassreaktor utstyrt med tilfeldig pakket kolonne, destillasjonshode og kjøler, skjermet fra lys med aluminiumsfolie, lastes med 71,4 g (0,414 mol) 1,4,7,10-tetraazacyclododecan og 71,4 g n-butanol. Blandingen varmes til 80°C inntil fullstendig oppløsning og løsningen tørkes ved å destillere n-butanol-vann azeotropen (14,4 g) ved redusert trykk, deretter destilleres rest-n-butanol av inntil bunntemperatur når 120°C og rest-trykk når 20 mbar. Etter gjenopprettelse av atmosfærisk trykk med nitrogen, tilsettes 73,5 g (0,498 mol) trietyl ortoformat og 0,6 g propionsyre. Blandingen varmes i 7 timer ved 135°C mens det utviklede etanol kondenseres og gjenvinnes separat. Trietyl ortoformat overskuddet destilleres av ved redusert trykk for å oppnå 7 6,0 g av den ønskede forbindelse (GC prøve: 95% areal).

Destillasjon ved redusert trykk (7 mbar) ved 128°C gir 68,8 g (0,377 mol) av renset 5H,9bH-2a,4a,7,9a-octahydro-tetraazacycloocta[cd]pentalen (GC prøve: 99% areal).

Totalt utbytte: 91%

<1>H-NMR, <13>C-NMR, IR og MS spekter stemmer overens med den indikerte struktur.

Eksempel 2

Fremstilling av forbindelse (I) ved reaksjon mellom 1,4,7,10-tetraazacyclododecan og trietyl ortoformat i nærvær av pivalinsyre

En glassreaktor utstyrt med tilfeldig pakket kolonne, destillasjonshode og kjøler, teppelagt med nitrogen under en 1 mbar trykk og skjermet fra lys med aluminiumsfolie, lastes med 102,6 g (0,593 mol) 1,4,7,10-tetraazacyclododecan inneholdende 0,5% vekt/vekt vann, og forbindelsen smeltes ved 140°C under lett nitrogen strøm. Vite kry-staller bestående av det sublimerte substrat dannes i kolonnen. Etter avkjøling til 130°C tilsettes 123 g (0,829 mol) trietyl ortoformat og deretter tilsettes 1 g pivalinsyre. Etter varming ved 140°C i 5 timer, inntil gjenvinning av en etanolmengde på 90% på det støkiometriske, destilleres trietyl ortoformat-overskuddet av under vakuum, for å oppnå 108 g av den ønskede forbindelse som en viskøs gul olje (GC prøve: 96% areal).

Totalt utbytte: 96%

Eksempel 3

Gjentagelse av fremstillingen i eksempel 2 i nærvær av atmosfærisk oksygen og lys

Fremgangsmåten i eksempel 2 gjentas i en reaktor teppelagt med tørr luft uten skjerming med aluminiumsfolie. Den samme mengde produkt ble oppnådd, men den er mørk og med en betydelig lavere g.c. prøve (89%).

Eksempel 4

Fremstilling av forbindelse (I) ved reaksjon mellom 1,4,7,10-tetraazacyclododecan og trietyl ortoformat i nærvær av propionsyre

En glassreaktor utstyrt med tilfeldig pakket kolonne, destillasjonshode og kjøler, skjermet fra lys med aluminiumsfolie, lastes med 110 g (0,634 mol) 1,4,7,10-tetraazacyclododecan, inneholdende 0,7% vekt/vekt vann, og forbindelsen smeltes ved 140°C under lett nitrogen strøm. Etter avkjøling til 115°C tilsettes 113 g (0,761 mol) trietyl ortoformat og 1,65 g propionsyre. Blandingen reageres i 20 timer ved 115°C, mens etanol destilleres av. Til slutt destilleres trietyl ortoformat-overskuddet av under vakuum, for å oppnå 115 g av det ønskede produkt (GC prøve: 95% areal).

Utbytte: 94%

Eksempel 5

Fremstilling av forbindelse (I) og omgående konvertering til 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-l,4,7,10-trieddiksyre

(II)

A) Fremstilling av en vandig løsning av forbindelse (II)

som trinatriumsalt

110 g (0,634 mol) av 1,4,7,10-tetraazacyclododecan inneholdende 0,7% vekt/vekt vann løses i 110 g amyl-alkohol. Varin-amylalkohol-azeotropen og amylalkohol-overskuddet destilleres av under vakuum, påfølgende, deretter tilsettes 113 g (0,7 61 mol) trietyl ortoformat og 1,2 g propionsyre tilsettes, i nitrogen atmosfære. Blandingen varmes i 8 timer ved 135°C , under destillering av det dannede etanol, deretter avkjøles reaksjonsblandingen til 35°C , for å oppnå råforbindelsen (I) som fluid olje som tilsettes til en løsning fremstilt ved å løse 274 g (1,972 mol) brom-..eddiksyre og 263 g 30% vekt/vekt NaOH i 370 g vann. Under tilsettingen av råforbindelsen (I), holdes pH ved 10 ved tilsetting av NaOH; ved slutten av tilsettingen, justeres

pH til 11,3, igjen ved tilsetting av 30% vekt/vekt NaOH, og blandingen reageres i 24 timer ved 30°C .

360 g av 30% vekt/vekt NaOH tilsettes deretter, og blandingen varmes ved 75°C i 9 timer. En vandig løsning inneholdende 204 g (0,589 mol) 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-l, 4,7,-trieddiksyre (innhold bestemt ved HPLC), som trinatrium salt, oppnås.

Utbytte: 93%

B) Gjenvinning av forbindelse (II) som sulfat

Løsningen fra trinn A) surgjøres med 192 g av 40% H2SO4 og tilsettes med aceton for å felle ut 70,2 g av den ønskede forbindelse (0,158 mol).

Utbytte: 81 %

C) Frie syrer fra saltet oppnådd ved trinn B)

Saltet oppnådd i trinn B) lastes på en PVP harpiks (i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Dichino et al., Inorg. Chem., 1991, 30. 1265).

49,25 g av forbindelsen (II) (0,142 noi) oppnås.

Utbytte: 90%

<1>K-NMR, l3C-NMR, IR og MS spekter stemmer overens med den indikerte struktur.

Eksempel 6

Fremstilling av forbindelse (I) og omgående konvertering til 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-l,4, 7,10-trieddiksyre (II) anvendbar for syntese av Gadoteridol

A) Fremstilling av forbindelse (I)

23,8 kg (0,138 kmol) av 1,4,7,10-tetraazacyclododecan inneholdende 0,7% vekt/vekt vann løses i 23,8 kg amyl-alkohol. Vann-amylalkohol-azeotropen og amylalkohol- overskuddet

destilleres under redusert trykk, påfølgende, deretter tilsettes 24,5 kg (0,166 kmol) trietyl ortoformat og 355 g propionsyre tilsettes i nitrogen atmosfære. Blandingen varmes i 11 timer ved 125°C, under destillering av det dannede etanol, deretter kjøles reaksjonsblandingen til 35°C , for å oppnå forbindelsen (I) som fluid olje.

B) Fremstilling av 10-formyl-l,4,7,10-tetraazacyclododecan-l, 4,7-trieddiksyre natriumsalt

Forbindelse (I) oppnådd i trinn A) tilsettes til en løsning fremstilt ved å løse 81,5 kg (0,469 kmol) bromeddiksyre og omtrent 62,6 kg 30% vekt/vekt NaOH i 100 kg vann til pH 5. Under tilsettingen av rå-forbindelsen (I), holdes pH ved 11 ved tilsetting av NaOH; ved slutten av tilsettingen, justeres pH til 11,1, igjen ved tilsetting av 30% vekt/vekt NaOH, og blandingen reageres i 24 timer ved 35°C .

C) Fremstilling av 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-l,4,-7,10-trieddiksyre natriumsalt

Blandingen fra trinn B) tilsettes så med 77,3 kg 30% vekt/vekt NaOH og varmes til 70°C i 9 timer. Den resulterende vandige løsning inneholder 0,131 kmol av det ønskede produkt (innhold bestemt ved HPLC), som et trinatriumsalt.

D) Syntese av Gadoteridol

pH ble justert til 12,3 med kons. HC1, 15,2 kg (0,262 kmol) propylenoksid tilsettes, og blandingen reageres i 4 timer ved 40°C . Etter det, varmes blandingen til 50°C og tilsettes 120 kg av en vandig løsning inneholdende 0,135 kmol gadolinium triklorid. Etter 1 time, avkjøles blandingen til 17°C og forsures til pH 1,7 med kons. HCl, og pH kontrol-leres ved denne verdi i 2 timer. Etter dette varmes løsningen til 50°C, pH justeres til 7 med natriumhydroksid, og løsningen holdes ved disse forholdene i 1 time.

E) Forhåndsrensing av Gadoteridol råløsningen

Gadoteridol råløsningen fra det forrige trinn avkjøles og overføres gjennom et filter på linje og en kolonne pakket med 150 1 R&H Amberlite XAD 1600 harpiks til en nanofil-treringsenhet utstyrt med Desal DK4040F elementer. Når reaktoren er tom, vaskes reaktoren, filteret på linjen og kolonnen tre ganger med 300 1 deionisert vann. Den resulterende vaske løsningen kombineres med produktløsningen i nanofiltreringsenheten, hvor produktet konsentreres og delvis avsaltes ved 32 bar og 25°C .

250 liter rå-Gadoteridol løsning med en konduktivitet på 2,9 mS/cm oppnås til slutt.

F) Sluttavsalting

Gadoteridol løsningen fødes deretter ved 200 l/time til en serie med 4 ionebytte senger, den første (Cl) bestående av 120 1 av sterk basisk anionbytter Relite 3Asfb i hydrogen-karbonat form, den andre (C2) bestående av 100 1 av svak syrlig kationbytter Relite CC i H+ form, den tredje (C3) bestående av 20 1 av Relite 3Asfb i OH" form og den fjerde (C4) bestående av 20 1 av Relite CC harpiks i H+ form. Alle kolonnene luftes mot atmosfære og væsken fra den andre kolonne føres gjennom en gasseparerings tank, koblet med en vakuumpumpe, for å fjerne den utviklede CO2 fra løsningen. Utløpet fra den fjerde kolonnen utstyres med en densitets-sender for å påvise produktet i eluatet. De første 180 1 av eluatet kastes, eluatet samles deretter i en produktrik fraksjon. Når all rå-Gadoteridol-løsningen har blitt lastet i ionebytterenheten, løses produktet med 600 1 deionisert vann, eluatet kombineres så med den produktrike fraksjonen, som er fargeløs og hovedsakelig fri for ioniske foru-rensninger (konduktivitet 2,2 uS/cm).

Utbyttet av slutt-avsaltingen, bestemt med HPLC, er 98%.

G) Gjenvinning av produktet (Gadoteridol)

Den produktrike fraksjonen konsentreres deretter termisk til en viskøs rest, som tilsettes med 350 kg isopropanol ved 79°C .

Den resulterende suspensjon reflukses i 1 time, avkjøles deretter, setrifugeres og tørkes ved redusert trykk, for å oppnå 68,2 kg Gadoteridol inneholdene 10% hydreringsvann (0,111 kmol), HPLC prøve 98,5% (s.a.).

Totalt utbytte: 80,7%.

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 5H,9bH-2a,4a, 7, 9a-octahydrotetraazacycloocta[cd]pentalen, karakterisert ved at den omfatter reaksjonen av 1,4,7,10-tetraazacyclododecan med trietyl ortoformat i fravær av løsemiddel og i nærvær av en sur katalysator.

2. Fremgangsmåte i følge krav 1, karakterisert ved at oksygen og lys utelukkes fra reaksjonsmiljøet.

3. Fremgangsmåte i følge krav 2, karakterisert ved at oksygen utelukkes ved hjelp av konvensjonell nitrogenteppe-teknikk.

4. Fremgangsmåte i følge hvilke som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at trietyl ortoformat tilsettes i mengder varierende mellom 105% og 200% av den støkiometriske verdi.

5. Fremgangsmåte i følge hvilke som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at temperatur varierer fra 110°C til 150°C og reaksjonstiden mellom 4 og 24 timer.

6. Fremgangsmåte i følge hvilke som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at den sure katalysator er en karboksylsyre med 3 til 18 karbonatomer og tilsettes i mengder varierende mellom 4 og 42 g/kg substrat.

7. Fremgangsmåte i følge krav 6, karakterisert ved at karboksylsyren velges fra gruppen bestående av propionsyre, smørsyre, og pivalinsyre.

8. Fremgangsmåte i følge hvilke som helst av kravene 1 til 7, karakterisert ved at 1,4,7,10-tetraazacyclododecan tørkes ved smelting i nitrogenstrøm-atmosfære.

9. Fremgangsmåte i følge hvilke som helst av kravene 1 til 7, karakterisert ved at 1,4,7,10-tetraazacyclododecan tørkes ved tilsetting av et egnet løsemiddel og deretter destillasjon av løsemiddelet.

10. Fremgangsmåte i følge krav 9, karakterisert ved at løsemiddelet er en rett eller forgrenet C4-Ce alkohol.

11. Fremgangsmåte i følge krav 10, karakterisert ved at alkoholen velges fra gruppen bestående av 1-butanol, 2-butanol, amylalkohol, isoamylalkohol.

12. Fremgangsmåte i følge hvilke som helst av kravene 1 til 7, karakterisert ved at dampen utviklet under reaksjonen rektifiseres og væsken fra bunnen av kolonnen resirkuleres til reaktoren.

13. Fremgangsmåte i følge hvilke som helst av kravene 1 til 7, karakterisert ved at utviklingen av reaksjonen sjekkes ved å måle mengden utviklet etanol.

14. Fremgangsmåte ved fremstilling av 1, 4, 7,10-tetraazacyclododecan-l, 4, 7,10-trieddiksyre, karakterisert ved at det omfatter følgende trinn: a) fremstilling av mellomproduktet 5H,9bH-2a,4a,7,9a-octahydrotetraazacycloocta[cdjpentalen i henhold til fremgangsmåten i kravene 1-13 og, uten å isolere mellomproduktet, b) karboksymetylering av mellomproduktet for å gi 10-formyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-l,4,7-trieddiksyre; c) hydrolyse av forbindelsen fra trinn b).