ITMI981583A1 - Processo per la preparazione dell'acido 4 -carbossi-5,8,11-tris (carbossimetil)-1-fenil-2-oxa-5,8,11-triazatridecan-13-oico - Google Patents

Processo per la preparazione dell'acido 4 -carbossi-5,8,11-tris (carbossimetil)-1-fenil-2-oxa-5,8,11-triazatridecan-13-oico Download PDF

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Carlo Felice Viscardi
Marina Ausonio
Carlo Secchi
Giuseppe Gerardo Elia
Alessandro Lesignoli
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Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DELL'ACIDO 4-CARBOSSI-5,8,11-TRIS(CARBOSSIMETIL)-1-FENIL-2-OXA-5,8,11-TRIAZATRIDECAN-13-OICO"
La presente invenzione ha per oggetto un nuovo processo per la preparazione del chelante di formula (I) , acido 4-carbossi-5,8,lltris ( carbossimetil )— 1— f enil-2-oxa-5 , 8 , 11-tr iazatr idecan-13-oico , comunemente denominato BOPTA.
Complessi formati da agenti chelanti e da opportuni metalli particolari sono già utilizzati come agenti contrastografici nelle seguenti tecniche diagnostiche: imaging con raggi X, imaging con risonanza magnetica nucleare (M.R.F.)e scintigrafia.
In particolare, la diagnosi medica mediante "magnetic resonance imaging" (M.R.I.), riconosciuta come un potente mezzo diagnostico nella pratica clinica (Stark, D.D., Bradley, W.G., Jr., Eds. "Magnetic Resonance Imaging" The C.V. Mosby Company, St. Louis, Missouri (USA), 1988), utilizza soprattutto composizioni farmaceutiche paramagnetiche, contenenti preferibilmente chelati complessi di ioni metallici paramagnetici bi e trivalenti con acidi amminopolicarbossilici e/o loro derivati o analoghi.
Alcuni di loro sono attualmente in uso clinico come agenti di contrasto per M.R.I. (Gd-DTPA, sale di Pf-metilglucammina del complesso di gadolinio con l'acido dietilentriamminopentaacetico, MAGNEVIST(R) Schering; Gd-DOTA, sale di N-metilglucammina del complesso di gadolinio con l'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-l,4,7,10-tetraacetico, DOTAREM(R),Guerbet).
I mezzi di contrasto precedentemente elencati e in commercio sono destinati a un uso del tutto generale. Infatti,dopo la somministrazione l'agente di contrasto per MRI si distribuisce negli spazi extracellulari in varie parti del corpo prima di essere escreto. In questo risultano simili ai conposti iodurati usati per la diagnosi medica mediante raggi X.
Attualmente la classe medica richiede sempre più urgentemente degli agenti di contrasto che siano specifici, per organi che risultano normalmente non ben evidenziati con i normali prodotti già in commercio. In particolare vengono richiesti mezzi di contrasto per il fegato, l'organo che più facilmente tende a dare metastasi tumorali e in verità si tratta quasi sempre di metastasi carcinomatose. Tra i mezzi di contrasto per M.R.I. in sviluppo, il sale complesso, Gd-BOPTA-Dimeg, e risultato fra l'altro particolarmente adatto alla visualizzazione del tessuto epatico, in seguito alla caratteristica di essere escreto anche per via biliare {vedi ad es. Vittadini G., et al., Invest. Radiol., (1990), 25(Suppl.1),S59-S60).
La prima versione della sintesi del chelante di formula (I) si ritrova nel brevetto EP 230893 e più aggiornata nell'articolo: Uggeri F., et al., Inorg. Chem., 1995, 34(3), 633-42, sempre a partire dalla dietilentriammina.
Lo schema di sintesi descritto nei due riferimenti e il seguente:
e prevede la selettiva monoalchilazione di un azoto primario della dietilentriammina o DETA (in forte eccesso, circa 13 volte lo stechiometrico) con l'acido 2-cloro-3-fenilmetossi propanoico in presenza di acqua alla temperatura di 50’C: l'intermedio, N-[2-[{2-amminoetil)ainmino]etil]-0-(fenilmetil)serina di formula (III) viene poi isolato come sale tricloroidrato.
Nel secondo passaggio L'intermedio ottenuto viene completamente carbossimetilato con acido bromoacetico in acqua a pH 10 a dare il composto di formula (I).
I problemi riscontrati in questo tipo di processo sono stati i seguenti:
la preparazione dell'acido 2-cloro-3-(fenilmetossi)propionico in analogia alla sintesi del bromo derivato descritta in Grassman et al., (Chem. Ber., 1958, 91, 538), conporta l'idrolisi finale dell'estere etilico corrispondente, precedentemente distillato, contraddistinto da una purezza insoddisfacente (titolo HPLC: 90-92%), la quale si ripercuote fino al composto finale (I);
la quantità di acido cloridrico necessaria per spostare tutto il composto dalla resina anionica risulta notevole e la sua concentrazione a caldo determina la formazione di un prodotto collaterale di formula (IV), corrispondente al lattarne a 6 membri fra il gruppo acido e il gruppo animino adiacente.
La formazione del composto (IV) era già stata osservata durante la preparazione del conposto (I) come prodotto secondario provocato dalla reazione di condensazione ed era stato isolato dall'eluato acquoso contenente la DETA in eccesso sulla colonna di resina anionica, in percentuale pari al 10%. La successiva concentrazione degli eluati acidi doveva essere condotta a temperatura controllata per evitare la formazione del succitato prodotto (40°C).
La trasposizione di questo processo su scala industriale necessiterebbe quindi una concentrazione a temperatura controllata di così elevate quantità di eluati acidi derivanti da preparazioni su larga scala, da rendere inattuabile tale processo: in una prova in scala di 110 mol, al termine della concentrazione termica circa il 70% del prodotto risulta convertito nel lattarne (IV).
Inoltre un problema che non emerge dai riferimenti citati è la purezza del prodotto ottenuto che, necessariamente, deve soddisfare i requisiti richiesti dalle varie autorità regolatorie (per esempio Federai Register, voi. 61, n° 3, Jan 4, 1996)e dalle linee guida delle autorità regolatorie (per esempio ICH, Specifications test procedures and acceptance criteria for new drug substances and new drug procedures, Chem. Subst., 16 luglio 1996),stante anche il fatto della pericolosità intrinseca di questo tipo di prodotti dovuto alla somministrazione per via parenterale e alla dose somministrata. I requisiti richiesti si possono riassumere così:un titolo del composto (I) maggiore o uguale al 99%, con impurezze presenti inferiori od uguali all'1%, in cui le singole impurezze sono minori od eguali allo 0,1%.
Risulta facilmente intuibile come, in vista di una commercializzazione di questo nuovo agente di contrasto per la risonanza magnetica, una sintesi con le rese rappresentate sia del tutto insoddisfacente dal punto di vista industriale e coinvolga quindi la necessità di trovare un nuovo processo per la preparazione del composto di formula (I).
E' quindi oggetto della presente invenzione un nuovo processo per la preparazione del composto di formula (I) conprendente i passaggi rappresentati nel seguente Schema 1:
Schema 1
in cui
il passaggio a) prevede la reazione del sale di potassio dell'acido 2-cloro-3-(fenilmetossi)propanoico di formula (II), in acqua, alla temperatura di 50-70°C e a pH di circa 12 mediante aggiunta di un ossido o idrossido di un metallo alcalino o alcalino-terroso (Me), con un eccesso di DETA pari a 6-7 volte la quantità in moli di (II),a dare la soluzione acquosa del nuovo composto, sale della N-[2-[(2-amminoetil)ammino]etil]-0-(fenilmetil)serina di formula (III) con il corrispondente catione metallico;
il passaggio b) consiste nell'alimentazione della soluzione proveniente dal passaggio a) su una resina anionica forte in forma OH-, l'eluizione con acqua e con una soluzione di NaCl/HCl, l'alimentazione a una resina macroporosa adsorbente a base polistirenica, la dissalazione per nanofiltrazione, e la evaporazione termica fino a raggiungere una concentrazione finale del 20-50% (p/p) nel composto (III) che può essere usata direttamente nel passaggio c);
il passaggio c) consiste nella lenta aggiunta dell'acido bromoacetico alla soluzione proveniente dal passaggio b), a pH 11-12, a dare la soluzione acquosa del composto di formula (I)grezzo;
il passaggio d) prevede la purificazione e isolamento della soluzione del composto (I)proveniente dal passaggio c) a dare il composto (I) confacente ai requisiti di purezza richiesti dalle specifiche del prodotto. Con il processo della presente invenzione è stato possibile superare i problemi riscontrati nel precedente processo in quanto:
l'utilizzo del sale di potassio dell'acido 2-cloro-3-C(fenilmetossi)metil]propanoico permette di isolare un prodotto con una purezza molto superiore (impurezze HPLC < 1%).
Il composto (III) non è più isolato sotto forma di tricloroidrato, bensì come sale di un metallo alcalino o alcalino-terroso preferibilmente sodio
e la reazione viene condotta a pH basico controllato.
Questa modifica della procedura determina, in modo sorprendente, la riduzione della formazione collaterale del composto (IV) che si forma in percentuali molto più modeste rispetto alle precedenti, cioè comprese fra lo 0,8-3%.
Inoltre,operando secondo il processo della presente invenzione,non è più necessaria la fase di concentrazione termica di una soluzione acquosa acida per l'isolamento del composto (III): la maggior parte dell’acqua è eliminata a tenperatura ambiente per nanofritrazione e la concentrazione termica, cui è affidato solo l'allontanamento di una quantità modesta di acqua, è effettuata a pH alcalino, al quale il prodotto è sorprendentemente più stabile.
L'introduzione dei passaggi b) e c) di purificazione, secondo la metodologia della presente invenzione,consentono di ottenere sempre un prodotto finale conforme alle specifiche di farmacopea in modo assolutamente riproducibile.
Il passaggio a) del processo della presente invenzione prevede la reazione del composto (II) in un eccesso di DETA,che è stabilito in un rapporto ottimale di 1:5 / 1:8, quindi con una netta diminuzione rispetto ai precedenti riferimenti. La resa globale del passaggio può essere fino all'80%.
Risulta preferibile operare in presenza di una quantità di acqua compresa fra 0,1 - 0,3 g per grammo di DETA per l'innesco della reazione.
Durante l'aggiunta dell'acqua alla miscela fredda dei reagenti, la temperatura della reazione aumenta spontaneamente fino a 50 “C in conseguenza della dissoluzione esotermica della DETA in acqua.
Quando la temperatura oltrepassa i 50°C, la reazione inizia, e la
teiqperatura aumenta ulteriormente a causa dell'esotermia della reazione
e viene controllata a circa 60’Cper completare la reazione.
E' stato sorprendentemente trovato che la velocità di
lattamizzazione decresce al crescere del pH e all'aumentare della
quantità di acqua.
E' stato trovato che in presenza di acqua e ad un pH di circa 12 la
reazione secondaria di formazione del lattarne (IV) è sostanzialmente
inibita, mentre non risultano significativamente aumentati i
sottoprodotti legati alla sostituzione ed eliminazione promossa dagli
ioni'OH-. Le basi inorganiche che si possono utilizzare sono gli
idrossidi dei metalli alcalini o alcalino-terrosi, preferibilmente gli
idrossidi di sodio e potassio.
Particolarmente ^preferita è il sodio idrossido., e la soluzione . impiegata è in.particolare al 30% in peso.
La soluzione basica viene aggiunta in quantità pari a circa 0,9
moli di OH- per mole di composto.(II) .
La soluzione è quindi raffreddata a 25 "C, diluita con acqua e
sottoposta al passaggio b)di purificazione.
Il passaggio b) prevede dapprima che la soluzione sia percolata su
una resina anionica forte in forma OH-,, in modo analogo a quello
previsto nei riferimenti precedenti. Le resine anioniche utilizzabili
sono scelte nel gruppo costituito dalle resine forti, preferibilmente
con gruppi funzionali trimetilammonio o trietilammonio.
Il prodotto e le impurezze anioniche presenti nella miscela di reazione sono assorbiti dalla resina,mentre la DETA, le impurezze nonanioniche e i cationi (sodio,potassio)sono eluiti con l'acqua.
In questa fase è possibile quindi l'eliminazione del sottoprodotto di formula (IV),che comunque non supera il 3% in peso.
Il processo prosegue con l'eluizione dalla resina del prodotto desiderato con una soluzione acquosa contenente sodio cloruro (circa 0,5 N) e acido cloridrico (circa 0,3 N). Questa miscela è progettata per ottenere la saturazione dei siti 0H<~ >residui senza eccesso di acido,che causerebbe la trasformazione da parte del prodotto nel composto (IV): la reazione di scambio sulla resina può essere così rappresentata
Il pH dell'eluato all'uscita della colonna che è sostanzialmente neutro o poco alcalino può essere aggiustato a pH 11,5 e alimentato a una resina macroporosa adsorbente a base polistirenica, che rimuove le inpurezze lipofiliche del prodotto, tra le quali il composto di formula
Le resine adatte a questo scopo sono scelte nel gruppo costituito da:resine macroporose a matrice polistirenica con reticolazione tra 8 e 80%,ad esempio Bayer OC 1062 e Diaion HP 21.
L'eluato della resina adsorbente, che contiene il composto di formula (III) insieme a sodio cloruro, è finalmente concentrato e dissalato per nanofiltrazione.
Il pH è portato quindi a 12 per prevenire la lattamizzazione e la soluzione finale viene concentrata termicamente a circa 50<°>C fino a raggiungere la concentrazione finale del 20-50%,preferibilmente del 40% (p/p)e il pH è portato a 12,5 con NaOH.
La soluzione acquosa del sale di sodio del composto (III) così ottenuta può venire conservata a meno di 25<°>C, analizzata e utilizzata come tale nel passaggio seguente.
Il passaggio c) prevede invece la reazione di carbossimetilazione della soluzione del sale di sodio del composto (III) proveniente dal passaggio b) con acido bromoacetico a 55"C, a pH basico di 11-12, in rapporto pari a circa 6,7 moli di acido bromoacetico per ogni mole di composto (III).
Queste condizioni consentono di ottenere il completamento della reazione e di evitare un'eccessiva formazione di sali di ammonio quaternario.
La soluzione di acido bromoacetico all'80% p/p viene colata in circa 4 ore nella soluzione del composto (III) sale sodico; si mantiene il pH alcalino per contemporanea aggiunta di una base inorganica, in particolare NaOH 30%, che salifica l'acido bromoacetico e gli ioni bromuro (Br-)derivanti dalla reazione.
Rispetto alle procedure descritte nei precedenti riferimenti, il processo della presente invenzione prevede l'inversione dell'ordine di aggiunta dei reattivi ed il mantenimento del pH basico nella reazione.
Queste modifiche hanno comportato una migliore riproducibilità, una minore criticità dei tempi di aggiunta dei reattivi ed una resa superiore, legata ad una migliore selettività.
L'aggiunta graduale dell'acido bromoacetico permette inoltre un migliore controllo dell'esotermia di reazione, che consente, a sua volta,di operare a maggiore concentrazione.
Il mantenimento del pH a circa 11,5 evita la formazione di sali di ammonio quaternario a livello di composto (III) tricarbossimetilato che a pH bassi risulta competitiva rispetto alla formazione del composto (I). Valori di pH superiori portano a un forte consumo di acido bromoacetico dovuto alla conpetizione di OH<- >nella sostituzione del bromo.
La reazione è completa a circa 55<e>C in circa 5 ore. Il pH della soluzione è portato a circa 5 per aggiunta di una soluzione di acido cloridrico al 34% (p/p) a dare la soluzione acquosa contenente il composto (I)grezzo.
Nei riferimenti di letteratura citati precedentemente è riportata a questo punto il metodo di purificazione e isolamento del prodotto consistente in due passaggi:
percolamento della soluzione ottenuta su una resina scambiatrice di cationi fortemente acida e eluizione con una soluzione di ammonio idrossido, e dopo concentrazione, acidificazione con acido cloridrico;
una lenta separazione del solido amorfo del residuo ottenuto da acqua a dare il conposto (I).
In realtà, entrambi questi passaggi si sono rivelati inadatti ad una produzione su scala industriale. Il volume di resina cationica richiesta per fissare il prodotto è molto alto; inoltre il tempo necessario per la fase di eluizione è notevole,cosicché la produttività del passaggio è molto bassa.
Inoltre si deve concentrare termicamente un notevole volume di eluato ammoniacale. Nella, fase di separazione del solido si ottiene in un primo tempo la separazione di una fase oleosa viscosa, che solidifica col tempo dando luogo a formazione di croste che devono poi essere trasformate meccanicamente.
Si è quindi cercato un metodo alternativo per la purificazione e isolamento del composto (I) che fosse più confacente ad uno sviluppo industriale.
Il processo della presente invenzione differisce dal precedente nella metodologia di isolamento e purificazione sostanzialmente per l'introduzione dei seguenti stadi nel passaggio d):
d.l. eluizione aggiuntiva su resina cromatografica della soluzione del composto (I)di fine reazione proveniente dal passaggio b); d.2.. concentrazione e dissalazione per nanofiltrazione;
d.3. aggiunta di acetone, come insolubilizzante, nella fase di cristallizzazione del composto (I).
Il metodo di purificazione del processo dell'invenzione consente di ottenere, in forma cristallina, il prodotto finale caratterizzato dal possedere una qualità uguale o migliore di quello ottenibile con la precedente metodologia.
La metodologia operativa descritta nella presente invenzione elimina in questo modo i problemi collegati all'impiego del letto di scambiatori di cationi e consente di ottenere il composto (I) in forma cristallina facilmente centrifugabile e adatta ad essere essiccata in un essiccatore anche di tipo dinamico e anche su scala industriale.
Il primo stadio del passaggio d) prevede il percolamento della soluzione contenente il composto (I)grezzo su una resina cromatografica per rimuovere le inpurezze lipofiliche; il prodotto viene eluito con acqua.
L'eluizione della soluzione di fine reazione su una contenuta quantità di resina consente la drastica riduzione dei prodotti secondari, la cui eliminazione risultava difficoltosa mediante la sola purificazione per cristallizzazione.
Le resine cromatografiche atte allo scopo sono scelte nel gruppo costituito da:resine macroporose a base polistirenica con reticolazione superiore al 60%, come Rohm & Haas XAD 1600 o 1600 T, Bayer OC 1064, Diaion Relite SP 800.
Il secondo stadio del passaggio d) è costituito dall'operazione di nanofiltrazione che consente di concentrare l.'eluato e di dissalarlo e purificarlo dai laterali a basso peso molecolare,quali acido glicolico, acido bromoacetico ed alcole benzilico.
La soluzione del retentato è concentrata termicamente a pressione ridotta, a 40-60 “C, per ottenere una soluzione acquosa del composto (I) grezzo.
In seguito si acidifica a pH 2,0 a 45 "C; e si inizia il terzo stadio del passaggio d) , cioè la fase di cristallizzazione del composto (I ) .
E' stato sorprendentemente trovato che l'aggiunta di acetone in opportune condizioni di concentrazione, pH e temperatura consente l'ottenimento del composto (I) in forma cristallina, che dopo separazione dalle acque madri, dà luogo a un precipitato umido molto friabile e facilmente essiccabile.
E' importante, in particolare, evitare di scendere a valori di pH inferiori a quelli indicati: ciò potrebbe indurre la precipitazione del prodotto in forma collosa, difficilmente agitabile, compromettendo l'effetto purificante della cristallizzazione.
Valori di pH superiori a quelli prescritti portano, invece, ad una forte diminuzione della resa di isolamento.
La quantità di acetone da aggiungere alla soluzione acquosa acidificata corrisponde al rapporto in peso composto (I) anidro : acetone =1 : 1,5.
Percentuali inferiori di acetone nel solvente compromettono la resa del composto (I) grezzo, quantità superiori (fino al 27%) appaiono inutili.
Acetone e cristalli del composto (I) sono aggiunti a circa 41"C e la miscela di cristallizzazione è mantenuta sotto agitazione alla stessa temperatura per almeno 18h; quindi è lentamente raffreddata in circa 5h a 25<°>C e raffreddata a 17°C per altre 24h. Il solido è ottenuto per centrifugazione ed è lavato con una soluzione acquosa al 10% (p/p) di acetone.
Questa fase di cristallizzazione può essere anche ripetuta qualora il prodotto ottenuto non soddisfi le caratteristiche di purezza richieste. In particolare, si preferisce effettuare tre passaggi di cristallizzazione.
Costituisce altresì oggetto dell'invenzione la preparazione del sale di potassio dell'acido 2-cloro-3-(fenilmetossi) propionico conprendente i passaggi rappresentati nel seguente Schema 2 e senza isolamento degli intermedi:
Schema 2
in cui
il passaggio a') consiste nella clorurazione dell'acrilato di metile in presenza di quantità catalitiche di dimetilformammide a dare l'estere metilico dell'acido 2,3-dicloropropanoico di formula (V);
il passaggio b') consiste nell'aggiunta della soluzione proveniente dal passaggio a') senza superare i 10<°>C, alla soluzione di benzilato di sodio anidro, preparato per reazione tra alcol benzilico e idrossido di sodio, nella successiva disidratazione per distillazione azeotropica, e nel successivo trattamento con idrossido di sodio, che permette di ottenere una fase organica contenente il sale di sodio dell'acido 2-cloro-3-(fenilmetossi)propioriico di formula (VI);
il passaggio c') consiste nell'acidificazione della fase organica proveniente dal passaggio b')con acido cloridrico a dare una soluzione acquosa dell'acido 2-cloro-3-(fenilmetossi)propionico di formula (VII);
il passaggio d') la fase acquosa acida proveniente dal passaggio c') viene neutralizzata con idrossido di potassio e il sale di potassio dell’acido 2-cloro-(fenilmetossi) propionico di formula (II) viene isolato per cristallizzazione dopo aggiunta di sec-butanolo. Il passaggio a') prevede la reazione dell'acrilato di metile con la quantità stechiometrica di cloro in presenza di dimetilformammide come catalizzatore in quantità pari a circa il 3% in moli. A temperatura ambiente si inizia a gorgogliare cloro nella soluzione di reazione composta dall'acrilato di metile e la DMF: il cloro non immediatamente reagito satura il cielo del reattore favorendo lo scambio tra i reagenti. La pressione interna, viene controllata sino a un massimo di 0,1 bar sopra la pressione atmosferica dosando il flusso di cloro. La reazione è esotermica e la temperatura viene controllata a circa 45<°>C raffreddando con acqua. La reazione si considera terminata quando è stata erogata·ed assorbita la quantità stechiometrica di cloro.
Si è osservato che temperature più basse influiscono sulla cinetica di assorbimento di cloro rallentandola.
L'uso della dimetilfomammide come catalizzatore è irrinunciabile: le prove effettuate senza catalizzatore non sono state completate a causa dei tempi eccessivamente lunghi di assorbimento del cloro.
Il benzilato di sodio viene preparato in modo del tutto usuale per reazione di alcool benzilico e NaOH 30%. La soluzione viene disidratata distillando sotto vuoto l'azeotropo eterogeneo acqua/alcool benzilico e poi alcole benzilico umido fino a pressione inferiore a 20 mbar e a temperatura di 110 “C: (per determinazione di Karl Fischer il contenuto di acqua residua risulta inferiore allo 0,4% p/p).
Una quantità di soluzione di benzilato di sodio pari al 120-140% della quantità stechiometrica rispetto l'acrilato di metile viene raffreddata a 5“C e poi, senza superare i 10’C, vi si aggiunge per gocciolamento la soluzione proveniente dal passaggio a’). Al termine si lascia 15-30 minuti in agitazione a 5-10°C quindi si aggiunge per gocciolamento, senza superare i 15°C, una quantità di NaOH al 30% pari all'80-100% della quantità stechiometrica rispetto l'acrilato di metile.
Si sospende il raffreddamento e si aggiunge acqua. Dopo aver agitato si lascia a riposo la massa di reazione sino alla completa e netta separazione di due fasi.
La fase inferiore prevalentemente acquosa viene eliminata. Alla fase superiore benzilica, contenente il sale sodico dell'acido 2-cloro-3-benzilossipropionico si aggiunge una soluzione di cloruro di sodio.
Dopo usuale lavorazione si ottiene la netta e completa separazione di due fasi,di cui viene eliminata la fase acquosa acida sottostante.
Il passaggio c'}è costituito dalla acidificazione a pH 2,5 con HCl 34% p/p della fase organica, in agitazione e a temperatura non superiore a 20 "C; si sospende l'agitazione, si lascia riposare sino a netta e completa separazione di due fasi.
Nel passaggio d'} la fase organica contenente l'acido 2-cloro-3-benzilossi-propionico viene portata a pH 7,2 mediante aggiunta di KOH al 50%.
La formazione del sale di potassio è esotermica e la temperatura viene convenientemente mantenuta sotto i 35*C con acqua circolante.
La soluzione contenente il composto (II) viene parzialmente disidratata per distillazione alla pressione parziale di ca. 20 mbar a non più di 55 "C. Il contenuto in acqua deve essere compreso tra il 4 e il 10% p/p. Valori inferiori o superiori devono essere corretti con l'aggiunta di acqua o proseguendo la distillazione.
A 50<°>C si aggiunge il 2-butanolo e si raffredda lentamente ottenendo la cristallizzazione del prodotto desiderato. Il prodotto umido ottenuto viene essiccato alla temperatura di 60’C e a pressione ridotta,preferibilmente di 20 mbar.
Le rese a partire dall'acrilato di metile si aggirano intorno a 60-70%.
I seguenti esempi hanno lo scopo di illustrare le migliori condizioni sperimentali per attuare il processo, oggetto dell'invenzione.
Parte Sperimentale
ESEMPIO 1
Dopo aver fatto reagire 42,9 g di acido 2-cloro-3-[(fenilmetossi)metil]propanoico (0,2 mol)con 268,2 g di DETA (2,58 mol) a 50*C in 400 mL di acqua, si percola la soluzione su una colonna di AmberliteW IRA 400 (1880 mL) poi si lava con acqua raccogliendo la fase basica. Questa fase basica contiene la DETA in eccesso e il prodotto desiderato. La soluzione viene neutralizzata con HC137% (465 mL)ed evaporata a piccolo volume quindi acidificata a pH 2 con HCl 37% (365 mL). Dopo concentrazione a 800 g circa e riposo di una notte a temperatura ambiente si filtra, si lava con etanolo assoluto e si essicca ottenendo il tricloroidrato della DETA (173,5 g, 0,81 mol). Le acque madri concentrate a 450 g circa, vengono riprese con 1'etanolo di lavaggio precedente ed 800 mL di etanolo assoluto. Dopo due ore a 0-5 "C si filtra, si lava con etanolo assoluto e si essicca ottenendo tricloroidrato della DETA (313.4 g, 1,47 mol). Le acque di cristallizzazione ed i lavaggi vengono riuniti ed evaporati a residuo; si riprende con etere etilico, si spappola e si filtra. Dopo essiccamento si ottiene una miscela di tricloroidrato della DETA con il prodotto desiderato. Si scioglie quindi in 80 mL di acqua e si percola su una colonna di XAD 2 da 700 mL, lavando con acqua. Si raccolgono frazioni da 70 mL circa e dopo averne fatta la TLC; Rf = 0,38). Si raccolgono le frazioni contenenti il prodotto desiderato.
Si evapora a residuo e si cristallizza da etanolo assoluto. Si filtra il precipitato, si lava con etanolo assoluto e si essicca ottenendo 7,1 g del prodotto desiderato (0,021 mol).
Gli spettri 1H-NMR, 13C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
ESEMPIO 2
Preparazione del composto (III)su scala industriale secondo la procedura descritta nei riferimenti citati nell'Esempio 1
La reazione viene condotta secondo la procedura classica descritta, impiegando 23,7 kg (110 mol) di acido 2-cloro-3-(fenilmetossi) propanoico con 149 kg (1430 mol) di DETA in 250 L di acqua. Dopo aver passato la soluzione finale su colonna di Amberlite(R) IRA 400 (1000 L, OH-),ed aver eluito il prodotto con HCl IN,è necessario evaporare una soluzione acquosa acida per acido cloridrico alla concentrazione di circa 1 mol/L,pari a 2200L.
La soluzione viene portata a piccolo volume in circa 15 ore a 50“C. Il residuo ottenuto viene ripreso con alcol etilico assoluto. Per raffreddamento si ha precipitazione di un prodotto che viene filtrato e lavato con etanolo assoluto. Si cristallizza da etanolo assoluto e si ottengono dopo essiccamento 24 kg del prodotto desiderato (71,5 mol). Resa: 65%
Le caratteristiche chimico-fisiche coincidono con quelle citate nell<1>esempio 1.
ESEMPIO 3
A)Preparazione dell'estere metilico dell'acido-1,2-dicloro-propionico In un reattore vengono caricati, sotto vuoto, 3,23 kg di acrilato di metile e 0,096 kg di dimetilformammide. A operazione ultimata il reattore viene isolato lasciandolo a pressione ridotta.
Al pescante viene collegata una bombola di cloro munita di valvola regolatrice.
A temperatura ambiente si inizia a gorgogliare cloro nella soluzione di reazione.
La pressione interna viene controllata sino a un massimo di 0,1 bar sopra la pressione atmosferica. La reazione è esotermica e la temperatura viene controllata a 45’C mediante raffreddamento con acqua. La reazione si considera terminata quando sono stati erogati ed assorbiti 2,66 kg di cloro. L'operazione avviene nell'arco di circa 2 ore e 30 minuti. La quantità di cloro erogata viene controllata pesando la bombola.
B) Preparazione del benzilato di sodio in soluzione di alcol benzilico In un reattore in acciaio, munito di agitazione ed attrezzato per la distillazione sotto vuoto, vengono caricati 34,5 kg di alcol benzilico e 6,7 kg di NaOH 30%.
La soluzione viene anidrificata distillando sotto vuoto l'azeotropo eterogeneo acqua/alcol benzilico e poi alcol benzilico umido fino a pressione inferiore a 20 mbar e a temperatura di 110<°>C.
C) Preparazione del sale di potassio dell'acido 2-cloro-3-(fenilmetossi) propionico
La soluzione di sodio benzilato, caricata in un reattore in acciaio inossidabile munito di agitatore e incamiciato, viene raffreddata a 5<*>C, quindi,senza superare i 10<°>C, vi si aggiunge per gocciolamento l'estere metilico dell'acido 1,2-dicloro-propionico.
Il tempo di aggiunta è regolato dalla capacità dell'impianto di mantenere la temperatura nei limiti fissati; è necessario evitare che il tempo di aggiunta non superi le 4 ore, perché in questo caso si formano quantità consistenti di prodotti laterali indesiderati.
Al termine si lascia 15-30 minuti in agitazione a 5-10‘C; quindi si aggiungono per gocciolamento, senza superare i 15‘C, 4,4 kg di NaOH 30%.
Si sospende il raffreddamento e viene aggiunta una quantità opportuna di acqua.
Dopo aver agitato per 30 minuti, si ferma l'agitazione e si lascia a riposo la massa di reazione sino alla completa e netta separazione di due fasi.
La fase inferiore prevalentemente acquosa viene eliminata.
Alla fase superiore benzilica contenente il sale sodico dell'acido 2-cloro-3-benzilossipropionico si aggiunge una soluzione di NaCl in acqua per favorire la separazione delle fasi e quella acquosa inferiore viene eliminata.
La fase organica mantenuta in agitazione e sotto i 20’C, viene portata a pH 2,5-3,0 con HC134% p/p. Si separano le fasi e dopo aver eliminato la fase acquosa acida inferiore si aggiunge acqua e si separano di nuovo le fasi, rimuovendo la fase acquosa superiore.
La fase organica contenente l'acido 2-cloro-3-benzilossi-propionico viene portata a pH 7,2 con KOH al 50%, la reazione è esotermica e la temperatura viene mantenuta sotto i 35’C con acqua circolante.
La soluzione contenente il composto desiderato viene in parte anidrificata distillando alla pressione parziale di ca. 20 mbar a non più di 55’C.
Al termine si determina il contenuto di acqua per titolazione secondo Karl Fischer e si aggiusta il contenuto di acqua ad un valore pari al 5%.
Alla soluzione ottenuta si aggiungono, a 50°C, 54 kg di 2-butanolo. Si lascia sotto agitazione e raffreddamento spontaneo.
Raggiunta la temperatura di 40’C, si germina; tra i 38 e i 30’C e si ha la precipitazione della maggior parte del prodotto. Quando la temperatura raggiunge i 25eC, si raffredda con acqua circolante sino a 15'C e si mantiene per 1 ora, quindi si centrifuga e, dopo opportuno lavaggio con 2-butanolo, si ottiene il prodotto umido.
Il prodotto umido viene essiccato per 10 ore alla temperatura di 60°C e alla pressione parziale di 20 mbar. Si ottengono 5,8 kg di prodotto secco.
Resa:66% (rispetto alle moli di acrilato di metile di partenza) Titolo K.F.: 3,0% (p/p)
Titolo HPLC: 100,0% (st.est.) impurezze HPLC:0,15% (area %) Colonna LiChrospher 100 KP8 (5mm, 25 cm x 4 mm)
Fase mobile A) Soluzione acquosa contenente 1,2 mL/L di H3PO485%
(p/p)
B) Acetonitrile
Gradiente lineare
t(min) %B(v/v)
0 40
15 60
25 60
26 40
36 40
Flusso: 1 mL/min
Temperatura 30“C
Rivelatore UV, 215 nm
Le caratteristiche analitiche chimico-fisiche sono in accordo con quelle dichiarate nell'articolo di Aime S. , ìnorg. Chem. , 1992, 31, 1100.
ESEMPIO 4
Preparazione dell'estere metilico dell'acido 1,2-dicloro-propionico senza DMF
In un reattore vengono caricati, sotto vuoto, 34,83 g di acrilato di metile.
Al pescante viene collegata una bombola di cloro munita di valvola regolatrice.
A temperatura ambiente si inizia a gorgogliare cloro nella soluzione di reazione.
Si nota che il cloro viene assorbito molto lentamente. Si scalda a 40<e>C.
Dopo 2 ore sono stati assorbiti 12,5 g di cloro. Dopo altre 8 ore ancora 6 g.
In 10 h a 40’C vengono assorbiti solo 18,5 g di cloro pari al 64% del teorico.
ESEMPIO 5
A) Preparazione della soluzione acquosa del sale di sodio della N-[2-[(2-amminoetil)ammino]etil]-0-(fenilmetil)serina
265 kg del composto (II) (1,05 kmol) sono fatti reagire con 758 kg di DETA (7,35 kmol), ih presenza di 129 kg di acqua; la temperatura aumenta spontaneamente fino a 50'C. Quando la temperatura oltrepassa i 50"C, la reazione inizia, e la temperatura sale ulteriormente a causa dell'esotermia della reazione e viene controllata, raffreddando con acqua,a circa 60eC.
Il pH viene mantenuto a circa 12 per addizione di una soluzione di 30% (p/p) di sodio idrossido per circa 10 ore, sempre controllando la temperatura a 60°C. La soluzione è quindi raffreddata a 25*C, diluita con acqua e percolata su 1200 L di una resina anionica forte in forma OH- a matrice polistirenica. Il prodotto e le impurezze anioniche sono assorbiti dalla resina, mentre la DETA, le impurezze non-anioniche e i cationi (sodio, potassio) sono eluiti con l'acqua. In seguito, il prodotto è eluito con una soluzione acquosa contenente sodio cloruro e acido cloridrico: il pH dell'eluato è portato a pH 11,5 e alimentato a una colonna contenente 210 L di resina macroporosa adsorbente a base polistirenica, che rimuove le impurezze più lipofile del prodotto.
L'eluato della resina adsorbente, che contiene il composto di formula (III) insieme a sodio cloruro, è concentrato e dissalato per nanofiltrazione.
Quindi il pH è portato a 12 per prevenire la lattamizzazione e dopo concentrato termicamente a caldo e a pressione ridotta.Si ottengono 650 kg della soluzione del prodotto desiderato al 40% (p/p) (0,67 kmol, resa dal composto (II) 63%).
La soluzione viene quindi stoccata a meno di 25’C, analizzata e utilizzata come tale nel passaggio seguente.
B) Preparazione del composto (I)
195,4 kg {0,20 kmol) della soluzione del sale di sodio del composto (III) vengono portati a 55°C e fatti reagire con 136,2 kg di una soluzione acquosa all'80% di acido bromoacetico, che viene aggiunta lentamente. Il pH è mantenuto a 11,6 con una soluzione al 30% (p/p) di sodio idrossido. La reazione è completata a circa 55’C e a pH 11,2 in appr. 5 ore. La soluzione è quindi raffreddata a 25°C e il pH è portato a circa 5,5 con una soluzione di acido cloridrico al 34% (p/p).
La soluzione contenente il composto (I) grezzo è percolata su una resina cromatografica (XAD 1600, 150L) per rimuovere le impurezze lipofile; il prodotto è eluito con acqua e l'eluato è concentrato e parzialmente dissalato per nanofiltrazione.
La soluzione del retentato è concentrata a caldo e a pressione ridotta per ottenere una soluzione grezza caratterizzata da un rapporto composto (I) / acqua eguale a circa 1/6.
In seguito il pH è portato a 2,0 e la temperatura a 45’C; acetone e cristalli del composto (I) sono aggiunti a circa 41’C. La miscela di cristallizzazione è mantenuta sotto agitazione alla medesima temperatura per almeno 18h; quindi è lentamente raffreddata in circa 5h a 25’C e raffreddata a 17 “C per altre 24h.
Il solido è isolato per centrifugazione ed è lavato con una soluzione acquosa al 10% (p/p)di acetone.
A questo punto il grezzo viene dissolto in acqua deionizzata a circa 55’C.
Quando la dissoluzione è completa, la soluzione è raffreddata a circa 47°C; e viene ripetuta l'operazione precedente di germinazione e successiva cristallizzazione.
Il solido ottenuto è quindi di nuovo disciolto in acqua deionizzata a circa 55"C.
Quando la dissoluzione è completa, la soluzione è filtrata per rimuovere le particelle, e parzialmente evaporata per eliminare le impurezze volatili organiche che possono essere contenute in tracce nell'acetone usato nella prima delle due cristallizzazioni. La soluzione è quindi raffreddata a 47<°>C e cristallizzata nelle medesime condizioni viste precedentemente.Si isolano per centrifugazione 127 kg di prodotto cristallino umido che, dopo essiccamento a 35'C e a 35 mbar, forniscono 68 kg di prodotto desiderato (0,121 kmol).
Resa: 60,5% dal composto (II)
Titolo K.F.:8% (p/p)
Titolo : 100,1% (standard est.)
impurezze HPLC: 0,15% _

Claims (1)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione del composto di formula (I) comprendente i passaggi rappresentati nel seguente Schema 1: Schema 1
    m cui il passaggio a) prevede la reazione del sale di potassio dell’acido 2-cloro-3-(fenilmetossi)propanoico di formula (II), con aggiunta di un ossido o idrossido di un metallo alcalino o alcalino-terroso (Me),con DETA a dare il sale della N-[2-[(2-amminoetil)ammino3etil]-0-(fenilmetil)serina di formula (III) con il corrispondente catione metallico; il passaggio b) prevede la purificazione e concentrazione della soluzione contenente il composto (III); il passaggio c) prevede la reazione tra (III) e acido bromoacetico mantenendo il pH basico; il passaggio d) prevede la purificazione e l'isolamento del composto 2. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui la reazione del passaggio a)viene condotta in acqua. 3. Processo secondo la rivendicazione 2, in cui l'acqua è presente in una quantità compresa fra 0,1-0,3 g per grammo di DETA. 4. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui la reazione del passaggio a)viene condotta ad una temperatura di 50-70 “C. 5. Processo secondo la rivendicazione 4, in cui la temperatura è di 60<e>C. 6. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui nel passaggio a) il pH è mantenuto a circa 12. 7. Processo secondo la rivendicazione 6, in cui il pH di circa 12 viene mantenuto per aggiunta di idrossido di sodio in quantità pari a circa 0,9 moli di OH<- >per mole di composto (II). 8. Processo secondo,la rivendicazione 1, in cui il DETA nel passaggio a) viene usato in un eccesso pari a 6-7 volte la quantità in moli di (II). 9. Processo secondo la rivendicazione 8, in cui la quantità di DETA rispetto al composto (II) corrisponde a un rapporto in moli da 1:5 a 1:8. 10. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui la purificazione della soluzione contenente il composto (TTI),nel passaggio b), viene condotta per trattamento della soluzione proveniente dal passaggio a) con una resina anionica forte in forma 0H~,seguito da eluizione con acqua e con una soluzione di NaCl/HCl, successivo trattamento dell'eluato con resina macroporosa adsorbente a base poiistirenica e dissalazione per nanofiltrazione. 11. Processo secondo la rivendicazione 10, in cui le resine anioniche sono scelte fra le resine forti aventi gruppi funzionali trimetilammonio e trietilammonio, la resina macroporosa adsorbente è a matrice polistirenica con reticolazione tra 8 e 80%. 12. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui la concentrazione della soluzione contenente il composto (III),nel passaggio b), viene condotta per evaporazione termica fino a raggiungere una concentrazione finale del 20-50% nel conposto (III). 13. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui la reazione del passaggio c)viene condotta a pH 11-12. 14. Processo secondo la rivendicazione 13, in cui il pH è 11,5. 15. Processo secondo le rivendicazioni 13-14, in cui il pH viene mantenuto per aggiunta di idrossido di sodio. 16. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui la reazione del passaggio c)viene condotta ad una temperatura di 55 "C. 17. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui la reazione del passaggio c) viene condotta con un rapporto molare tra acido bromoacetico e composto (III)pari a 6,7:1. 18. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui il passaggio d) viene attuato per percolamento della soluzione contenente il composto (I) su resina cromatografica, eluizione con acqua, nanofiltrazione, concentrazione della soluzione retentata, acidificazione e cristallizzazione per aggiunta di acetone. 19. Processo secondo la rivendicazione 18, in cui la resina cromatografica è scelta dal gruppo costituito dalle resine macroporose a base polistirenica con reticolazione superiore al 60%. 20. Processo secondo la rivendicazione 18, in cui la concentrazione della soluzione retentata viene condotta a pressione ridotta a 40-60<°>C. 21. Processo secondo la rivendicazione 18, in cui l'acidificazione viene fatta a pH 2,0 a 45‘C. 22. Processo secondo la rivendicazione 18, in cui l'acetone viene aggiunto in quantità pari al rapporto in peso composto {I) anidro:acetone = 1:15. 23. Processo secondo la rivendicazione 18, in cui la fase di cristallizzazione è ripetuta almeno tre volte. 24. Processo per la preparazione del sale di potassio dell'acido 2-cloro-3-(fenilmetossi)propionico (II) comprendente i passaggi rappresentati nel seguente schema 2, senza isolamento degli intermedi: Schema 2
    in cui: il passaggio a’) consiste nella clorurazione dell'acrilato di metile a dare l'estere metilico dell'acido 2,3-dicloropropanoico di formula (V); il passaggio b') consiste nella reazione di (V) con benzilato di sodio anidro, e nel successivo trattamento con idrossido di sodio a dare il sale di sodio dell'acido 2-cloro-3-(fenilmetossi)propionico di formula (VI); il passaggio c') consiste nell'acidificazione della fase organica proveniente dal passaggio b') a dare una soluzione acquosa dell'acido 2-cloro-3-{feniImetossi)propionico di formula (VI); il passaggio d') consiste nella neutralizzazione della fase acquosa acida proveniente dal passaggio c')con idrossido di potassio e nell'isolamento del composto di formula .(Π). 25. Processo secondo la rivendicazione 24, in cui il passaggio a') viene condotto in presenza di quantità catalitiche di dimetilfomammide. 26. Processo secondo la rivendicazione 25, in cui la quantità di dimetilfomammide come catalizzatore è di circa il 3% in moli. 27. Processo secondo la rivendicazione 24, in cui il passaggio a')viene condotto ad una pressione interna fino ad un massimo di 0,1 bar. 28. Processo secondo la rivendicazione 24, in cui il passaggio a*)viene condotto ad una temperatura di 45"C. 29. Processo secondo la rivendicazione 24, in cui il passaggio b')viene condotto a temperature inferiori a 10*C. 30. Processo secondo la rivendicazione 24, in cui il benzilato di sodio del passaggio b') è ottenuto per reazione tra alcol benzilicq e idrossido di sodio e successiva disidratazione per distillazione azeotropica. 31. Processo secondo la rivendicazione 24, in cui il benzilato di sodio utilizzato nel passaggio b') è in soluzione con un contenuto d'acqua residua inferiore allo 0,4% p/p. 32. Processo secondo la rivendicazione 24, in cui nel passaggio b') la soluzione di benzilato di sodio della rivendicazione 31 viene aggiunta in quantità pari al 120-140% della quantità stechiometrica rispetto all'acrilato di metile. 33. Processo secondo la rivendicazione 24, in cui nel passaggio b') viene utilizzata una quantità di idrossido di sodio al 30% pari all'80-100% della quantità stechiometrica rispetto all'acrilato di metile. 34. processo secondo la rivendicazione 24, in cui l'acidificazione del passaggio c')viene condotta con HC134% p/p fino a pH 2,5. 35. Processo secondo la rivendicazione .24, in cui la neutralizzazione del passaggio d') viene attuata per aggiunta di KOH al 50% fino a pH 7,2. 36. Processo secondo la rivendicazione 24, in cui l'isolamento del composto (II)del passaggio d')viene attuato per cristallizzazione. 37. Processo secondo la rivendicazione 36, in cui detto isolamento viene attuato per parziale disidratazione della soluzione contenente il composto (II) e successiva aggiunta di 2-butanolo come solvente di cristallizzazione. 38. Processo secondo la rivendicazione 37, in cui la parziale disidratazione è ottenuta per distillazione a pressione parziale di ca. 20 mbar e ad una temperatura inferiore a 55*C. 39. Processo secondo la rivendicazione 38, in cui la distillazione è condotta fino ad un contenuto di acqua compreso tra il 4 e il 10% p/p. 40. Processo secondo la rivendicazione 37, in cui l'aggiunta di 2-butanolo viene attuata ad una temperatura di 50°C. 41. Sale di potassio dell'acido 2-cloro-(feniImetossi)propionico (II) ottenuto attraverso il processo delle rivendicazioni 24-40. 42. Processo secondo le rivendicazioni 1-23, in cui viene usato il composto (II) ottenuto attraverso il processo delle rivendicazioni 24-40.
IT98MI001583A 1998-07-10 1998-07-10 Processo per la preparazione dell'acido 4 -carbossi-5,8,11-tris (carbossimetil)-1-fenil-2-oxa-5,8,11-triazatridecan-13-oico ITMI981583A1 (it)

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