CN102603550B

CN102603550B - 一种中间体bopta的制备方法

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Publication number: CN102603550B
Application number: CN201210035433.1A
Authority: CN
Inventors: 胡文辉; 唐星; 兰小兵; 余加进
Original assignee: FOSHAN PRIZEN MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: FOSHAN PRIZEN MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2012-02-16
Filing date: 2012-02-16
Publication date: 2014-11-26
Anticipated expiration: 2032-02-16
Also published as: CN102603550A

Abstract

本发明属于化学合成技术领域，公开了一种用于生产钆贝葡胺的中间体BOPTA的制备方法。该方法是O-苄基-DL-丝氨酸在酸性条件下与亚硝酸钠和溴化钾发生重氮化重排反应，反应产物在酸催化下与叔丁醇发生酯化反应，然后与二亚乙基三胺发生亲核取代反应得叔丁基-4-羟基-1-苯基-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸，该化合物与溴乙酸叔丁酯、N，N-二异丙基乙胺和碘化钾反应，反应产物加入三氟乙酸溶液中进行水解后精制，得到BOPTA。该制备方法不需要经过大孔树脂的洗脱或微孔过滤，操作简单，且不产生污染物，制备BOPTA的产率及纯度高，应用前景广阔。

Description

一种中间体BOPTA的制备方法

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，特别涉及一种中间体BOPTA(4-羧基-5，8，11-三(羧甲基)-1-苯基-2-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸)的制备方法，该中间体可用于生产钆贝葡胺。

背景技术

螯合剂与特定的适合金属的配合物已在以下诊断技术中用作造影剂：X射线显影、核磁共振显影(M.R.I.)和闪烁法。特别是，核磁共振显影是一种用于医学实践中更新的强有力的诊断方法，它主要利用顺磁的药物组合物，优选含有二价或三价的顺磁金属离子与氨基酸的螯合配合物或它们的衍生物或类似物。

钆贝葡胺(Gadobenante dimeglumine，Gd-BOPTA，商品名莫迪司，Multihance)是一种新型的顺磁性钆螯合剂，它由意大利Bracco公司首先推出，于1992年投入临床试验，至今已经完成了临床I、II、III期试验，进入了临床应用阶段。特殊的分子结构和生化特性决定了Gd-BOPTA在疾病诊断，特别是中枢神经系统和肝脏疾病诊断中的优势。Gd-BOPTA是一种由顺磁性钆离子和螯合剂BOPTA结合的新型对比剂，为钆喷替酸葡甲胺(Gd-DTPA)的衍生物，即在Gd-DTPA分子上添加苯环后得到。Gd-BOPTA的分子量相对较大，为1058.16，其理化性质除了粘滞度稍高外，其余与Gd-DTPA大致相似，而Gd-DTPA经广泛的临床实践证实是安全的。

由于Gd-BOPTA中含有苯氧基Bo(bezyloxymethyl)，属于芳香环类化合物，具亲脂性，可与血浆蛋白尤其是白蛋白发生可逆性结合，从而使Gd-BOPTA的弛豫率明显高于其他钆类顺磁性对比剂，Gd-BOPTA对组织的强化程度明显高于相同剂量的Gd-DTPA。同时，由于Gd-BOPTA分子中含有具亲脂性的苯环，该苯环可使肝细胞选择性地吸收Gd-BOPTA分子，并将其从胆系排泄，因而Gd-BOPTA亦可作为肝脏特异性对比剂。

结构式如式(I)所示的螯合剂的合成方法在EP230893中报道，该合成方法是由二亚乙基三胺出发，合成路线如下：

在该合成方法中，总是观测到化合物(IV)的生成，作为由缩合反应产生的二次产物，它们从阴离子树脂柱上的含有DETA的含水洗脱液中回收，浓度10％。酸性洗脱液随后的浓缩必需在受控的温度下(40℃)进行，以避免化合物(IV)的生成，并且生成的BOPTA产物的纯度不高。

在专利CN99807991中报道的合成工艺在为了避免化合物(IV)的大量生成的方面作出较大的改进，其合成路线如下：

在步骤a)中，在50-70℃和PH值约12(通过加入碱金属或碱土金属(Me)的氧化物或氢氧化物达到)下，式(II)的2-氯-3-(苯甲氧基)丙酸钾盐与DETA(比(II)过量6-7倍摩尔量)反应，得到新化合物相的金属阳离子化合物(III)的水溶液。送入OH-型的强阴离子树脂中，然后用水和NaCl/HCl溶液洗脱，然后送入聚苯乙烯为基础的大孔吸附树脂，用毫微过滤脱盐和加热蒸发，以便使化合物(III)的最后浓度达到20-50％(重量)，它可直接用于步骤c)；

在步骤c)中，在PH值11-12下，将溴乙酸缓慢加到步骤b)的溶液中，得到粗化合物(I)，符合纯度质量的技术规格。对步骤的这一改变使副反应产物化合物(IV)的生成量减少约0.8～3％。

从上面两个专利工艺中可以看出，现有工艺流程都需要先后多次经过大孔树脂的洗脱或微孔过滤，因此会消耗大量的盐酸，并出现三废处理问题。为避免上述工艺耗时长、污染大的问题，提出一种制备化合物(I)即BOPTA的新方法。

发明内容

为克服上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种中间体BOPTA的制备方法。该中间体为结构式如式(I)所示的螯合剂，化学名为4-羧基-5，8，11-三(羧甲基)-1-苯基-2-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸，通称BOPTA。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

一种中间体BOPTA(结构式如式(I)所示)的制备方法，该制备方法的合成路线如下：

本发明的制备方法是以O-苄基-DL-丝氨酸为原料，在酸性条件下与亚硝酸钠和溴化钾发生重氮化重排反应，得到化合物1，即2-溴-3-(苄氧基)丙酸；化合物1在酸催化下与叔丁醇发生酯化反应制得化合物2，即2-溴-3-(苄氧基)丙酸叔丁酯；化合物2与二亚乙基三胺亲核取代反应得化合物3，即(叔丁基-4-羟基-1-苯基-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸)；化合物3与溴乙酸叔丁酯、有机碱和碘化钾发生亲核取代反应制得化合物4，即(4-羧酸叔丁酯-5，8，11-三(羧甲基)-1-苯基-2-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸)；将化合物4水解后精制，制得BOPTA。

为了更好地实现本发明，所述酸性条件为向反应体系中加入氢溴酸溶液；所述酸催化是用浓硫酸进行催化；所述有机碱为N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)；所述水解是在三氟乙酸溶液中进行。

上述用于生产钆贝葡胺的中间体BOPTA的制备方法，具体包括下述步骤：

(1)化合物1(即2-溴-3-(苄氧基)丙酸)的制备：

在20～30℃下将溴化钾和氢溴酸溶液加入O-苄基-DL-丝氨酸溶液中，所得混合液冷却至0℃，在0～5℃滴加亚硝酸钠溶液，升温至20～30℃搅拌反应1～5小时，萃取分离后得到化合物1，即2-溴-3-(苄氧基)丙酸。所述O-苄基-DL-丝氨酸与溴化钾质量比为1∶(1～5)；O-苄基-DL-丝氨酸与亚硝酸钠溶液质量体积比为的1g∶(1.2～3)ml。

所述氢溴酸溶液用作催化剂，其质量浓度为40～48％；所述亚硝酸钠溶液的质量浓度为30～35％。

(2)化合物2(即2-溴-3-(苄氧基)丙酸叔丁酯)的制备：

将步骤(1)所得2-溴-3-(苄氧基)丙酸溶于的溶剂C中得到溶液，在0～5℃将该溶液加入浓硫酸中，同时加入叔丁醇及干燥剂，转移至20～25℃反应24～48h，反应结束，过滤后萃取，得到化合物2，即2-溴-3-(苄氧基)丙酸叔丁酯。所述2-溴-3-(苄氧基)丙酸与叔丁醇的质量比为1∶(1～3)。

(3)化合物3(即叔丁基-4-羟基-1-苯基-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸)的制备：

在0～5℃将二亚乙基三胺溶液滴加到步骤(2)制备的化合物2的溶液(即2-溴-3-(苄氧基)丙酸叔丁酯溶液)中，同时通惰性气体保护，滴加完毕后于20～30℃搅拌反应3～6小时，反应结束后分离得到化合物3，即叔丁基-4-羟基-1-苯基-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸。所述化合物2与二亚乙基三胺的质量比为1∶(4～13)。

(4)化合物4(即4-羧酸叔丁酯-5，8，11-三(羧甲基)-1-苯基-2-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸)的制备：

将步骤(3)制备的化合物3(即叔丁基-4-羟基-1-苯基-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸)溶于有机溶剂F中，加入溴乙酸叔丁酯、N，N-二异丙基乙胺和碘化钾混合均匀后，于20～25℃反应6～12小时后分离得到化合物4，即4-羧酸叔丁酯-5，8，11-三(羧甲基)-1-苯基-2-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸。所述化合物3与溴乙酸叔丁酯的质量比为1∶(2.5～4)。

(5)0～5℃下，将化合物4加入三氟乙酸溶液中混合，然后于20～25℃搅拌反应2～6小时进行精制，得到BOPTA。所述化合物4与三氟乙酸溶液的质量体积比为1g∶(5～10)ml。

所述三氟乙酸溶液为三氟乙酸的二氯甲烷溶液，该溶液中三氟乙酸的质量浓度为50％～80％。

为了更好地实现本发明，步骤(1)中，所述O-苄基-DL-丝氨酸与氢溴酸溶液的质量体积比为1g∶(1～4)ml；所述O-苄基-DL-丝氨酸溶液是将O-苄基-DL-丝氨酸加入溶剂A中溶解后得到的，溶剂A为水或乙腈。所述萃取是加入有机溶剂B进行萃取，有机溶剂B为二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醚。

步骤(2)中，所述2-溴-3-(苄氧基)丙酸与浓硫酸的质量比为1∶(0.4～2)；所述2-溴-3-(苄氧基)丙酸与干燥剂的质量比为1∶(2～5)。所述浓硫酸的质量浓度是98％，所述2-溴-3-(苄氧基)丙酸与干燥剂的质量比为1∶(2～5)。所述干燥剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠。所述溶剂C为二氯甲烷或四氢呋喃，2-溴-3-(苄氧基)丙酸与溶剂C的质量体积比为1g∶(2～5)ml；所述萃取也是用溶剂C进行萃取。

步骤(3)中，所述2-溴-3-(苄氧基)丙酸叔丁酯溶液是将2-溴-3-(苄氧基)丙酸叔丁酯溶于溶剂D中得到的溶液，该溶液中2-溴-3-(苄氧基)丙酸叔丁酯的质量分数为25-45％；所述二亚乙基三胺溶液是将二亚乙基三胺溶于溶剂D得到的溶液，该溶液中二亚乙基三胺的质量分数为50～80％。所述惰性气体为氩气；所述分离是将溶剂D蒸除后加入溶剂E溶解，然后洗涤，干燥，再蒸除溶剂E，溶剂D为四氢呋喃或乙腈；所述溶剂E为二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醚。

步骤(4)中，所述化合物3：N，N-二异丙基乙胺∶碘化钾的质量比为1∶(2～5)∶(0.3～0.8)。所述有机溶剂F为N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或四氢呋喃。所述化合物3与有机溶剂F的质量体积比为1g∶(2～5)ml；所述分离是蒸除溶剂F，再加入溶剂G进行溶解后洗涤，干燥，再蒸除溶剂G；所述溶剂G为二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醚。

步骤(5)中，所述精制是加入水溶解后旋蒸2次，再加入乙醚溶解后旋蒸2次。

本发明的原理是：

以O-苄基-DL-丝氨酸为原料，在酸性条件下与亚硝酸钠和溴化钾发生重氮化重排反应，得到化合物1；化合物1在酸催化下与叔丁醇发生酯化反应制得化合物2；化合物2与二亚乙基三胺反应得化合物3；化合物3与溴乙酸叔丁酯、有机碱N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)和碘化钾反应制得化合物4；将化合物4加入三氟乙酸(TFA)的二氯甲烷溶液中进行水解后精制，制得BOPTA。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明的制备方法不需要经过大孔树脂的洗脱或微孔过滤，操作简单，且不产生污染物，制备BOPTA的产率及纯度高，应用前景广阔。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1

(1)化合物1(即2-溴-3-(苄氧基)丙酸)的制备

称取O-苄基-DL-丝氨酸500.0g溶于1L水中，20℃下加入500.0g溴化钾和5L质量浓度为40％氢溴酸溶液得到混合液，将混合液冷却至0℃，在0℃缓慢滴加质量浓度为30％的亚硝酸钠溶液1.2L。滴加完毕，升温至30℃搅拌反应2小时，待反应结束后，向体系中加入1.5L乙酸乙酯萃取得到有机层，有机层加入无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得620.0g化合物1，即2-溴-3-(苄氧基)丙酸，产率：93.4％。

化合物1的表征参数如下：

核磁共振数据：1HNMR(δ，ppm，CDCl3-d6，400MHz)：3.72-3.75(1H，m)；3.87-3.92(1H，t)；4.28-4.31(1H，m)；4.50-4.64(2H，m)；7.17-7.30(5H，m)；9.82(1H，s).

(2)化合物2(即2-溴-3-(苄氧基)丙酸叔丁酯)的制备

将620.g化合物1溶于1.25L二氯甲烷得到溶液，0℃下将该溶液缓慢加入至248.0g质量浓度为98％的浓硫酸中；同时加入1240.0g干燥的叔丁醇及1.25kg无水硫酸镁，转移至室温反应24h，反应结束后，过滤，向体系中加入1.8L二氯甲烷，分别用5L水和3L饱和氯化钠溶液洗涤2次，再加入无水硫酸钠干燥，最后蒸除有机溶剂，得652.4g化合物2，即2-溴-3-(苄氧基)丙酸叔丁酯，产率86.5％。

化合物2的表征参数如下：

核磁共振数据：1HNMR(δ，ppm，CDCl3-d6，400MHz)：1.48(9H，s)；3.70-3.74(1H，m)；3.88-3.92(1H，m)；4.19-4.22(1H，m)；4.58(2H，s)；7.22-7.33(5H，m).

(3)化合物3(即叔丁基-4-羟基-1-苯基-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸)的制备

将652.4g化合物2溶于1.3L乙腈中，在2℃缓慢滴加2.6L二亚乙基三胺的乙腈溶液(二亚乙基三胺的质量浓度为50％)中，反应过程中用氩气保护，滴加完毕转至20℃搅拌反应3小时，待反应结束后，减压蒸除溶剂，向体系中加入2L的乙醚溶解，用2L饱和氯化钠溶液洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥，最后蒸除有机溶剂，得到663.6g化合物3，产率95.0％。

化合物3的表征参数如下：

核磁共振数据：1HNMR(δ，ppm，CDCl3-d6，400MHz)：1.41(9H，d，J＝10.0Hz)；1.92(4H，s)；2.55-2.80(8H，m)；3.28-3.30(1H，t)；3.56-3.64(2H，m)；4.43-4.51(2H，m)；7.21-7.30(5H，m).

(4)化合物4(即4-羧酸叔丁酯-5，8，11-三(羧甲基)-1-苯基-2-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸)的制备

将663.6g化合物3溶于1.3L N，N-二甲基甲酰胺中，分别加入溴乙酸叔丁酯1.66kg、N，N-二异丙基乙胺1.33kg、碘化钾205g，在室温下反应6小时，减压蒸除溶剂，向体系中加入2L乙酸乙酯溶解，用2L饱和氯化钠溶液洗涤2次，再用无水硫酸钠干燥，最后蒸除有机溶剂，得1.51kg化合物4，产率96.7％。

化合物4的表征参数如下：

核磁共振数据：1HNMR(δ，ppm，CDCl3-d6，400MHz)：1.24(1H，d，J＝12.8Hz)；1.39(45H，d，J＝14.8Hz)；1.742(1H，s)；2.68-2.82(8H，m)；3.30-3.39(6H，m)；3.56-3.61(2H，t)；3.71(1H，d，J＝5.2Hz)；4.43-4.50(2H，m)；7.23-7.27(5H，t).

(5)在5℃下，将1.51kg化合物4加入9L的50％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(三氟乙酸的质量浓度为50％)中，转移至室温下搅拌反应4小时，然后加入7.5L的水溶解后旋蒸2次，再加入12L的乙醚溶解后旋蒸2次，得到910.0gBOPTA，产率93.2％。

化合物BOPTA的表征参数如下：

核磁共振数据：1HNMR(δ，ppm，D2O，400MHz)：7.74(2H，d)；7.38(3H，m)；4.63(2H，s)；4.50-4.64(2H，m)；3.16-3.40(2H，dd)；3.82(1H，t)；3.30(8H，m)；2,46(4H，dd)；2.37(4H，q).

实施例2

(1)化合物1(即2-溴-3-(苄氧基)丙酸)的制备

称取O-苄基-DL-丝氨酸500.0g溶于1L乙腈中，30℃下，加入1.5kg溴化钾和3L质量浓度为45％的氢溴酸溶液得到混合液，将所得混合液冷却至0℃，在2℃缓慢滴加质量浓度为35％的亚硝酸钠溶液680mL。滴加完毕，升至20℃搅拌反应3小时，待反应结束后，向体系中加入2.2L二氯甲烷萃取，有机层加入无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得602.0g化合物1，即2-溴-3-(苄氧基)丙酸，产率：90.7％。

化合物1的表征参数如下：

(2)化合物2(即2-溴-3-(苄氧基)丙酸叔丁酯)的制备

将602.0g化合物1溶于2L干燥的四氢呋喃得到溶液，在5℃将该溶液缓慢加入至500.0g质量份数为98％的浓硫酸中；同时加入1.8kg干燥的叔丁醇及2.1kg无水硫酸镁，转移至室温反应36h，反应结束后，过滤，向体系中加入2.7L四氢呋喃，分别用5L水和3L饱和氯化钠溶液洗涤2次，再用无水硫酸钠干燥，最后蒸除有机溶剂，得648.0g化合物2，即2-溴-3-(苄氧基)丙酸叔丁酯，产率88.5％。

化合物2的表征参数如下：

将648.0g化合物2溶于2.3L四氢呋喃中，在0℃缓慢滴加6L二亚乙基三胺的四氢呋喃溶液(二亚乙基三胺的质量份数为60％)，反应过程中用氩气保护，滴加完毕转至25℃搅拌反应4.5小时，待反应结束后，减压蒸除溶剂，向体系中加入3.6L的乙酸乙酯溶解，用2.5L饱和氯化钠溶液洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥，最后蒸除有机溶剂，得655.2g化合物3，产率94.4％。

化合物3的表征参数如下：

将655.2g化合物3溶于2.3L四氢呋喃中，分别加入溴乙酸叔丁酯2.5kg、N，N-二异丙基乙胺2.3kg、碘化钾320.0g，在室温下反应12小时，减压蒸除溶剂，向体系中加入3L二氯甲烷溶解，用2L饱和氯化钠溶液洗涤2次，再用无水硫酸钠干燥，最后蒸除有机溶剂得化合物41.46kg，产率94.7％。

化合物4的表征参数如下：

(5)在0℃下，将1.46kg化合物4加入至10L三氟乙酸的二氯甲烷溶液(三氟乙酸的质量分数为70％)中，转移至室温下搅拌反应2小时，然后加入12L的水溶解后旋蒸2次，再加入7.5L的乙醚溶解后旋蒸2次，得到892.0g BOPTA，产率94.5％。

化合物BOPTA的表征参数如下：

核磁共振数据：1HNMR(δ，ppm，D2O，400MHz)：7.74(2H，d)；7.38(3H，m)；4.63(2H，s)；4.50-4.64(2H，m)；3.16-3.40(2H，dd)；3.82(1H，t)；3.30(8H，m)；2，46(4H，dd)；2.37(4H，q).

实施例3

(1)化合物1(即2-溴-3-(苄氧基)丙酸)的制备

称取O-苄基-DL-丝氨酸500.0g溶于1L水中，25℃下，加入2.5kg溴化钾和1.25L质量浓度为48％的氢溴酸溶液得到混合液，将所得混合液冷却至0℃，在5℃缓慢滴加质量浓度为30％的亚硝酸钠溶液1.7L。滴加完毕，升至30℃搅拌反应5小时，待反应结束后，加入3L乙醚萃取，有机层加入无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得587.6g化合物1，即2-溴-3-(苄氧基)丙酸，产率：88.5％。

化合物1的表征参数如下：

(2)化合物2(即2-溴-3-(苄氧基)丙酸叔丁酯)的制备

将587.6g化合物1溶于3L干燥的二氯甲烷得到溶液，在1℃将该溶液缓慢加入至1.2kg质量分数为98％的浓硫酸中；同时加入580.0g干燥的叔丁醇及2.9kg无水硫酸镁，转移至室温反应48h，反应结束后过滤，滤液中加入3L二氯甲烷进行萃取，有机层分别用4L水和3.5L饱和氯化钠溶液洗涤2次，再用无水硫酸钠干燥，最后蒸除有机溶剂，得628.0g化合物2，即2-溴-3-(苄氧基)丙酸叔丁酯，产率87.8％。

化合物2的表征参数如下：

将628.0g化合物2溶于2L四氢呋喃中，在0℃左右，缓慢滴加7.8L二亚乙基三胺的四氢呋喃溶液(二亚乙基三胺的质量分数为80％)中，反应过程中用氩气保护，滴加完毕转至30℃搅拌反应6小时，待反应结束后，减压蒸除溶剂，加入3.5L的二氯甲烷溶解，加入2.5L饱和氯化钠溶液洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥，最后蒸除有机溶剂，得638.7g化合物3，产率94.9％。

化合物3的表征参数如下：

将638.7g化合物3溶于3.2L乙酸乙酯中，分别加入溴乙酸叔丁酯2.5kg、N，N-二异丙基乙胺3.2kg、碘化钾510.0g，在室温下反应8小时，减压蒸除溶剂后，加入3L乙醚溶解，用2L饱和氯化钠溶液洗涤2次，再用无水硫酸钠干燥，最后蒸除有机溶剂，得1.38kg化合物4，产率91.8％。

化合物4的表征参数如下：

(5)在2℃下，将1.38kg化合物4加入至14L三氟乙酸的二氯甲烷溶液(三氟乙酸的质量分数为80％)中，转移至室温下搅拌反应6小时，然后加入14L的水溶解后旋蒸2次，再加入14L的乙醚溶解后旋蒸2次，得到879.3g BOPTA，产率98.5％。

化合物BOPTA的表征参数如下：

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种中间体BOPTA的制备方法，其特征在于：该制备方法的过程如下：

O-苄基-DL-丝氨酸在酸性条件下与亚硝酸钠和溴化钾发生重氮化重排反应，得到2-溴-3-(苄氧基)丙酸；

2-溴-3-(苄氧基)丙酸在酸催化下与叔丁醇发生酯化反应制得2-溴-3-(苄氧基)丙酸叔丁酯；

2-溴-3-(苄氧基)丙酸叔丁酯与二亚乙基三胺发生亲核取代反应得叔丁基-4-羟基-1-苯基-氧杂-5,8,11-三氮杂十三烷-13-酸；

叔丁基-4-羟基-1-苯基-氧杂-5,8,11-三氮杂十三烷-13-酸与溴乙酸叔丁酯、有机碱和碘化钾发生亲核取代反应制得4-羧酸叔丁酯-5,8,11-三(羧甲基)-1-苯基-2-氧杂-5,8,11-三氮杂十三烷-13-酸；

将4-羧酸叔丁酯-5,8,11-三(羧甲基)-1-苯基-2-氧杂-5,8,11-三氮杂十三烷-13-酸水解后精制，得到BOPTA；

所述制备方法具体包括下述操作步骤：

(1)制备2-溴-3-(苄氧基)丙酸：在20～30℃下将溴化钾和氢溴酸溶液加入O-苄基-DL-丝氨酸溶液中，冷却至0℃，在0～5℃滴加亚硝酸钠溶液，然后于20～30℃搅拌反应1～5小时，萃取分离后得到2-溴-3-(苄氧基)丙酸；所述O-苄基-DL-丝氨酸与溴化钾质量比为1:(1～5)；O-苄基-DL-丝氨酸与亚硝酸钠溶液质量体积比为的1g:(1.2～3)ml；

(2)制备2-溴-3-(苄氧基)丙酸叔丁酯：将步骤(1)所得2-溴-3-(苄氧基)丙酸溶于的溶剂C中得到溶液，在0～5℃将该溶液加入浓硫酸中，同时加入叔丁醇及干燥剂，转移至20～25℃反应24～48h，反应结束，过滤后萃取，得到2-溴-3-(苄氧基)丙酸叔丁酯；所述2-溴-3-(苄氧基)丙酸与叔丁醇的质量比为1:(1～3)；所述溶剂C为二氯甲烷或四氢呋喃；

(3)制备叔丁基-4-羟基-1-苯基-氧杂-5,8,11-三氮杂十三烷-13-酸：在0～5℃将二亚乙基三胺溶于溶液滴加到2-溴-3-(苄氧基)丙酸叔丁酯溶液中，同时通惰性气体保护，滴加完毕后于20～30℃搅拌反应3～6小时，反应结束后分离得到叔丁基-4-羟基-1-苯基-氧杂-5,8,11-三氮杂十三烷-13-酸；所述2-溴-3-(苄氧基)丙酸叔丁酯与二亚乙基三胺的质量比为1：(4～13)；

(4)制备4-羧酸叔丁酯-5,8,11-三(羧甲基)-1-苯基-2-氧杂-5,8,11-三氮杂十三烷-13-酸：将叔丁基-4-羟基-1-苯基-氧杂-5,8,11-三氮杂十三烷-13-酸溶于有机溶剂F中，加入溴乙酸叔丁酯、N，N-二异丙基乙胺和碘化钾混合均匀后，于20～25℃反应6～12小时后分离得到4-羧酸叔丁酯-5,8,11-三(羧甲基)-1-苯基-2-氧杂-5,8,11-三氮杂十三烷-13-酸；所述叔丁基-4-羟基-1-苯基-氧杂-5,8,11-三氮杂十三烷-13-酸与溴乙酸叔丁酯的质量比为1:(2.5～4)；所述有机溶剂F为N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或四氢呋喃；

(5)0～5℃下，将4-羧酸叔丁酯-5,8,11-三(羧甲基)-1-苯基-2-氧杂-5,8,11-三氮杂十三烷-13-酸加入三氟乙酸溶液中混合，于20～25℃搅拌反应2～6小时后进行精制，得到BOPTA；所述4-羧酸叔丁酯-5,8,11-三(羧甲基)-1-苯基-2-氧杂-5,8,11-三氮杂十三烷-13-酸与三氟乙酸溶液的质量体积比为1g:(5～10)ml。

2.根据权利要求1所述的一种中间体BOPTA的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，O-苄基-DL-丝氨酸与氢溴酸溶液的质量体积比为1g:(1～4)ml，氢溴酸溶液的质量浓度为40～48％；所述亚硝酸钠溶液的质量浓度为30～35％；所述O-苄基-DL-丝氨酸溶液是将O-苄基-DL-丝氨酸加入溶剂A中溶解后得到的，溶剂A为水或乙腈。

3.根据权利要求1所述的一种中间体BOPTA的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，浓硫酸的质量浓度是98％，所述2-溴-3-(苄氧基)丙酸与浓硫酸的质量比为1:(0.4～2)；所述2-溴-3-(苄氧基)丙酸与干燥剂的质量比为1:(2～5)；所述干燥剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠。

4.根据权利要求1所述的一种中间体BOPTA的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中，2-溴-3-(苄氧基)丙酸叔丁酯溶液是将2-溴-3-(苄氧基)丙酸叔丁酯溶于溶剂D中得到的溶液；所述二亚乙基三胺溶液是将二亚乙基三胺溶于溶剂D得到的溶液，该溶液中二亚乙基三胺的质量分数为50～80％；所述溶剂D为四氢呋喃或乙腈。

5.根据权利要求1所述的一种中间体BOPTA的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中，惰性气体为氩气；所述分离是将溶剂D蒸除后加入溶剂E溶解，然后洗涤，干燥，再蒸除溶剂E，所述溶剂E为二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醚。

6.根据权利要求1所述的一种中间体BOPTA的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述叔丁基-4-羟基-1-苯基-氧杂-5,8,11-三氮杂十三烷-13-酸:N，N-二异丙基乙胺:碘化钾的质量比为1:(2～5):(0.3～0.8)。

7.根据权利要求1所述的一种中间体BOPTA的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中，三氟乙酸溶液为三氟乙酸的二氯甲烷溶液，该溶液中三氟乙酸的质量浓度为50％～80％。