CN101088985A - 盐酸安非他酮的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸安非他酮的合成方法，将间氯苯丙酮和溴素直接反应后，与叔丁胺反应，再和氯化氢反应得到盐酸安非他酮粗品，经醇溶剂精制后得到盐酸安非他酮。本发明盐酸安非他酮的合成方法操作简便，成本低，收率高，副产物少，对环境友好，适合规模化工业生产。

Description

盐酸安非他酮的合成方法
技术领域
本发明涉及一种治疗抑郁症药物的合成方法，尤其涉及一种盐酸安非他酮的的合成方法。
背景技术
盐酸安非他酮(Bupropion hydrochloride)是一种用于治疗抑郁症的药物，由葛兰素威康公司开发，其化学名为(±)-1-(3-氯苯基)-2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮盐酸盐。盐酸安非他酮的制备方法文献报道较多，现有技术中的合成方法有：
湖南大学化学化工学院的陈科等(《中国药物化学杂质》2003年第13卷第5期)公开了盐酸安非他酮的合成方法，该方法采用氯化铜高选择性氯化3-氯苯丙酮得2-氯-(3-氯苯基)-1-丙酮，再经叔丁胺胺化、盐酸-异丙醇酸化成盐制得盐酸安非他酮。该方法虽然选择性高，操作简便，但是用氯化铜氯化后废液处理成本高，环保压力大，从而抑制了工业化生产。
由夏闽等研究的盐酸安非他酮的制备是以间氯苯基丙酮为原料，经溴代，N-烃基化反应得盐酸安非他酮。在溴化反应中采用新型溴试剂溴代吡咯烷酮，避免了直接溴代，溴代产率有所提高，在N-烃基化反应中使用聚乙二醇作相转移剂，得到高产率产物。但通过该方法制备的安非他酮生产成本高，溴化试剂难得，不适合工业化大生产。
由徐自奥等在《安徽大学学报》上发表了以间氯苯甲酰氯为原料，经酰化、格氏反应、溴化和N-烃基化反应得盐酸安非他酮的方法，虽然该工艺操作简便，总收率较高，但原料间氯苯甲酰氯易水解，原料质量难以保证，从而影响产品收率和品质，不利于工业化生产。
美国专利US3819706公开了安非他酮的化合物专利，同时介绍了采用间氯苯腈为起始原料通过格氏、溴化和叔丁胺反应得到目标产物。该方法由于格氏反应的操作过程中无水要求高，溴化难以控制，导致反应过程中副产物多而且在后处理过程中不易除去，从而影响收率，同时该方法由于使用了毒性较大的氯甲烷，在操作过程中危险性大，因此不利于商业化生产。
美国专利US3885046公开了以间氯苯腈为起始原料经格氏、溴化以及和叔丁胺反应制备安非他酮，该方法溴化反应速率缓慢，溴化物和叔丁胺反应由于空间位阻较大而不易取代，使得其反应周期长，反应条件要求高，不适合大规模生产。
专利WO2004024674公开了间氯苯丙酮在叔丁胺存在下进行溴化得到安非他酮自由碱，再跟盐酸反应得到盐酸安非他酮。该方法由于溴化反应中叔丁胺即作为溶剂又是反应物，增加了副反应的发生，同时增加了生产成本，不利于商业化生产。
David L.Musso发表的文章(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letter，Vol.7，No.1，PP.1-6，1997)描述了以间氯苯甲酸为起始原料，在亚硫酰氯、氨水、二氧杂环乙烷存在下反应生成间氯苯腈，再经格氏，溴化，取代反应得到目标产物安非他酮。该方法反应路线长，操作繁琐，环保压力大，收率低，反应条件要求高，不适合工业化大生产。
Diane M.Kalendra和Barry R.Sickles发布的文章(JOC 200368(4)1594)主要介绍了在间氯环己酮的氯甲烷溶液中滴加溴素来制备溴化物，得到的溴化物和叔丁胺在乙腈溶剂中通过亲核反应来合成安非他酮。该方法溴化反应副产物多，残留溶剂去除困难，反应速率慢，生产周期长，不适合商业化生产。
但现有的盐酸安非他酮的生产方法普遍存在成本高，收率低，安全要求高，环保压力大，生产周期长等缺陷。
发明内容
本发明提供一种收率高、成本低，适合工业化生产的盐酸安非他酮的合成方法。
一种盐酸安非他酮的合成方法，将间氯苯丙酮和溴素进行溴化反应得到化合物II，化合物II和叔丁胺进行胺化反应得到化合物III，化合物III与氯化氢成盐后得到盐酸安非他酮。
所述的化合物I、化合物II和化合物III的结构式及各步骤反应式如下：
Figure A20071006990100061
溴化反应
Figure A20071006990100062
胺化反应
Figure A20071006990100063
成盐反应
所述的盐酸安非他酮的合成方法，包括：
步骤A：溴化
向间氯苯丙酮中滴加溴素，滴加完毕反应2-6小时，反应温度50-100℃，生成溴化物3′-氯-α-溴代苯丙酮(化合物II)；
步骤B：胺化
向步骤A的反应体系中加入叔丁胺，搅拌升温回流2～6小时，浓缩蒸除多余的叔丁胺得到浓缩液，浓缩液用萃取溶液萃取得到有机相，有机相水洗后经干燥剂干燥得到含有化合物III的有机溶液；
步骤C：成盐
将化合物III的有机溶液与氯化氢反应，生成盐酸安非他酮并析出，过滤得盐酸安非他酮粗品；总收率为70-80％；
所述的合成方法中主要原料摩尔比为：
间氯苯丙酮    1
溴素          0.9～1.1
叔丁胺        4～10
氯化氢        0.8～1.5。
所述的盐酸安非他酮的合成方法的步骤A中，可以只是间氯苯丙酮与溴素混合进行反应，也可以在其他溶剂存在下进行溴化反应，即先将间氯苯丙酮与溶剂混合，再滴加溴素，所述的溶剂可以是卤代烷。所述的卤代烷选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷。
所述的盐酸安非他酮的合成方法的步骤A中，溴化反应中如果使用溶剂，1g间氯苯丙酮的溶剂用量为5-15ml，该溶剂在溴化反应结束后减压蒸馏除去，蒸馏温度不高于70℃；该溶剂也可以在步骤B中与多余的叔丁胺一同蒸除。
所述的盐酸安非他酮的合成方法步骤B中，如果步骤A没有添加溶剂或溶剂在溴化反应结束后已经减压蒸馏除去，那么步骤B中还可以添加有溶剂，即先向步骤A的反应体系中加入溶剂，再加入叔丁胺，步骤B中添加的溶剂可以是卤代烷也可以是丙酮和水的混合物。所述的卤代烷选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷。所述的丙酮和水的混合物比例为丙酮∶水＝2-10∶1(质量比)；步骤B中如果有溶剂，该溶剂与多余的叔丁胺一同蒸除。
所述的盐酸安非他酮的合成方法中，步骤A的溴化产物化合物II无需经提纯直接用于下一步反应。
所述的盐酸安非他酮的合成方法中，步骤B的胺化反应结束后的浓缩过程中控制浓缩温度不高于150℃。
所述的盐酸安非他酮的合成方法中，步骤B的胺化反应的萃取溶液用量为间氯苯丙酮∶萃取溶液为1∶5-15(质量比)，萃取溶液的配比为有机溶剂∶水＝5∶1-5(质量比)。加水的目的是去除叔丁胺的氢溴酸盐，该叔丁胺的氢溴酸盐经中和处理后可套用。萃取溶液中有机溶剂选自甲苯、甲酸甲酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷；所述的干燥剂选自无水硫酸镁或无水硫酸钠。
所述的盐酸安非他酮的合成方法中，步骤C中先将化合物III的有机溶液浓缩至干，再与氯化氢气体的有机溶液反应；氯化氢气体的有机溶液中，溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇、甲苯、甲酸甲酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷。
步骤C中化合物III的有机溶液也可以不浓缩，而直接与氯化氢气体或溶有氯化氢气体的同种有机溶剂反应。
所述的溶有氯化氢气体的同种有机溶剂，该有机溶剂即与步骤B中萃取时所用萃取溶液的有机溶剂相同，便于溶剂的统一回收、处理，溶有氯化氢气体的同种有机溶剂的使用量根据间氯苯丙酮与氯化氢的摩尔比确定，为了尽量减少有机溶剂的用量，一般采用饱和的氯化氢溶液。直接通入氯化氢气体时，反应液中PH≤4时则反应结束。
如果步骤C中先将化合物III的有机溶液浓缩至干，再与氯化氢气体的有机溶液反应，就不必要求氯化氢气体的有机溶液的溶剂与步骤B中萃取时所用萃取溶液的有机溶剂相同。
所述的盐酸安非他酮的合成方法的步骤C中，得到盐酸安非他酮粗品，为了得到更高纯度的盐酸安非他酮可以对盐酸安非他酮粗品进行精制。
精制时将盐酸安非他酮粗品溶解在酯、醇或醇与水的混合溶剂中，用活性炭脱色后，滤出活性炭，滤液降温析出盐酸安非他酮，过滤、真空干燥得到盐酸安非他酮纯品。真空干燥时，温度为40～100℃，干燥时间3～8小时，真空度为-0.04～-0.09MPa。
精制时所用的溶剂的质量是盐酸安非他酮粗品的3～15倍，优选5～10倍；所用的的溶剂是酯时，可以甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯；所用的溶剂是醇时，可以是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、异丁醇或叔丁醇；所用的溶剂是醇与水的混合物时，水与醇体积比为1∶3～20。
本发明方法原料易得、成本低、产品质量好、环境污染小，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
按照摩尔比为间氯苯丙酮∶溴素∶叔丁胺∶氯化氢＝1∶0.92∶5∶1进行如下反应：
将1mol间氯苯丙酮升温至75±5℃，搅拌下滴加溴素，控制反应液温度为75±5℃，滴加完毕于该温度反应3小时，得到3′-氯-α-溴代苯丙酮(化合物II)。
在上述3′-氯-α-溴代苯丙酮中加入叔丁胺，加料完毕在回流温度下回流5.5小时，于100℃以下浓缩蒸出多余的叔丁胺，降至室温，浓缩液用1000ml甲苯和200ml水萃取，有机相用20g无水硫酸镁干燥后得到安非他酮碱(化合物III)溶液。室温下在安非他酮碱溶液中直接通入氯化氢气体，经检测反应液PH≤4，过滤得到盐酸安非他酮粗品。将盐酸安非他酮粗品溶于1500ml乙酸乙酯溶剂中升温至60℃，加入药用炭3g脱色30分钟，抽滤，降温析晶，过滤，得到的盐酸安非他酮湿品于-0.04～-0.09MPa在60±5℃真空干燥5小时得到盐酸安非他酮纯品，总收率为75％(以间氯苯丙酮计)HPLC检测含量≥99.9％。
实施例2
按照摩尔比为间氯苯丙酮∶溴素∶叔丁胺∶氯化氢＝1∶0.97∶8∶1.2进行如下反应：
将1mol间氯苯丙酮升温至60±5℃℃，搅拌下滴加溴素，控制反应液温度为60±5℃，滴加完毕于该温度下反应5.5小时，得到3′-氯-α-溴代苯丙酮(化合物II)。
在上述化合物II中加入叔丁胺，加料完毕在回流温度下回流3小时，于80℃以下浓缩蒸出多余的叔丁胺，降至室温，浓缩液用800ml乙酸乙酯和280ml水萃取，有机相用15g无水硫酸镁干燥后得到安非他酮碱溶液。室温下在安非他酮碱溶液中加入乙酸乙酯的氯化氢溶液，过滤得到盐酸安非他酮粗品。粗品溶于1200ml甲醇和120ml水的混合溶剂中升温至80℃，加入药用炭5g脱色20分钟，抽滤，降温析晶，过滤，得到的盐酸安非他酮湿品于-0.04～-0.09MPa在80℃真空干燥3小时得到盐酸安非他酮纯品，总收率为70％(以间氯苯丙酮计)，HPLC检测含量≥99.9％。
实施例3
按照摩尔比为间氯苯丙酮∶溴素∶叔丁胺∶氯化氢＝1∶1.05∶6∶0.8进行如下反应：
将1mol间氯苯丙酮升温至70±5℃，搅拌下滴加溴素，控制反应液温度为70±5℃，滴加完毕于该温度反应4小时，得到3′-氯-α-溴代苯丙酮(化合物II)。
在上述化合物II的丙酮与水溶液中加入叔丁胺，加料完毕在回流温度回流2.5小时，于120℃浓缩蒸出丙酮、水和多余的叔丁胺，降至室温，浓缩液用1500ml氯仿和250ml水萃取，有机相用30g无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干，室温下在浓缩液中加入乙醇的氯化氢溶液，过滤得到盐酸安非他酮粗品。粗品溶于2000ml乙醇中升温至70℃，加入药用炭2g脱色30分钟，抽滤，降温析晶，过滤，得到的盐酸安非他酮湿品于-0.04～-0.09MPa在70℃真空干燥4小时得到盐酸安非他酮纯品，总收率为72％(以间氯苯丙酮计)，HPLC检测含量≥99.9％。
实施例4
按照摩尔比为间氯苯丙酮∶溴素∶叔丁胺∶氯化氢＝1∶1∶10∶1.5进行如下反应：
将1mol间氯苯丙酮和二氯乙烷混合升温至65±5℃，搅拌下滴加溴素，控制反应液温度为65±5℃，滴加完毕于该温度反应5小时，于60℃减压浓缩出去二氯乙烷得到3′-氯-α-溴代苯闪酮(化合物II)。
在上述化合物II中加入叔丁胺，加料完毕在回流温度回流2.5小时，于140℃浓缩蒸出多余的叔丁胺，降至室温，浓缩液用1200ml甲酸乙酯和260ml水萃取，有机相用25g无水硫酸钠干燥后得到安非他酮碱溶液。室温下在安非他酮碱溶液中加入甲酸乙酯的氯化氢溶液，过滤得到盐酸安非他酮粗品。粗品溶于1400ml异丙醇和700ml水的混合溶剂中升温至90℃，加入药用炭8g脱色40分钟，抽滤，降温析晶，过滤，得到的盐酸安非他酮湿品于-0.04～-0.09MPa在90℃真空干燥2小时得到盐酸安非他酮纯品，总收率为80％(以间氯苯丙酮计)，HPLC检测含量≥99.9％。
实施例5
按照摩尔比为间氯苯丙酮∶溴素∶叔丁胺∶氯化氢＝1∶1.08∶4∶1.3进行如下反应：
将1mol间氯苯丙酮升温至85±5℃，搅拌下滴加溴素，控制反应液温度为85±5℃，滴加完毕于该温度反应2小时，得到3′-氯-α-溴代苯丙酮(化合物II)。
在上述化合物II中加入叔丁胺，加料完毕在回流温度下回流5小时，于90℃浓缩蒸出多余的叔丁胺，降至室温，浓缩液用1400ml二氯甲烷和220ml水萃取，有机相用20g无水硫酸镁干燥后得到安非他酮碱溶液。室温下在安非他酮碱溶液中加入二氯甲烷的氯化氢溶液，过滤得到盐酸安非他酮粗品。粗品溶于1800ml乙醇和100ml水的混合溶剂中升温至75℃，加入药用炭7g脱色30分钟，抽滤，降温析晶，过滤，得到的盐酸安非他酮湿品于-0.04～-0.09MPa在50℃真空干燥7小时得到盐酸安非他酮纯品，总收率为78％(以间氯苯丙酮计)，HPLC检测含量≥99.9％。

Claims (10)

1、一种盐酸安非他酮的合成方法，其特征在于：将间氯苯丙酮和溴素进行溴化反应得到化合物II，化合物II和叔丁胺进行胺化反应得到化合物III，化合物III与氯化氢成盐后得到化合物I盐酸安非他酮；
所述的化合物I、化合物II和化合物III的结构式如下：
2、如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的合成方法包括：
步骤A：溴化
向间氯苯丙酮中滴加溴素，滴毕反应2-6小时，反应温度50-100℃，生成溴化物3′-氯-α-溴代苯丙酮即化合物II；
步骤B：胺化
向步骤A的反应体系中加入叔丁胺，搅拌升温回流2～6小时，浓缩蒸除多余的叔丁胺得到浓缩液，浓缩液用有机溶剂∶水＝5∶1-5(质量比)的萃取溶液萃取得到有机相，有机相水洗后经干燥剂干燥得到含有化合物III的有机溶液；
步骤C：成盐
将化合物III的有机溶液与氯化氢反应，生成盐酸安非他酮并析出，过滤得盐酸安非他酮粗品；
原料摩尔比为：
间氯苯丙酮    1
溴素          0.9～1.1
叔丁胺        4～10
氯化氢        0.8～1.5。
3、如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤A中，先将间氯苯丙酮与溶剂混合，再滴加溴素，所述的溶剂是卤代烷，所述的溶剂在步骤A结束后蒸除或在步骤B中与多余的叔丁胺一同蒸除。
4、如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤B中，先向步骤A的反应体系中加入溶剂，再加入叔丁胺，所述的溶剂是卤代烷或者是丙酮和水的混合物，所述的丙酮和水的混合物的质量比组成为丙酮∶水＝2-10∶1；所述的溶剂在反应结束后与多余的叔丁胺一同蒸除。
5、如权利要求3或4所述的合成方法，其特征在于：所述的卤代烷选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷。
6、如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤B中萃取溶液中的有机溶剂为甲苯、甲酸甲酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷；所述的干燥剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠。
7、如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤C中先将化合物III的有机溶液浓缩至干，再与氯化氢的有机溶液反应；氯化氢的有机溶液中，溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇、甲苯、甲酸甲酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷。
8、如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤C中在化合物III的有机溶液直接与氯化氢气体或溶有氯化氢气体的同种有机溶剂反应。
9、如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤C中得到盐酸安非他酮粗品溶解在酯、醇或醇与水的混合溶剂中，用活性炭脱色后，滤出活性炭，滤液降温析出盐酸安非他酮，过滤、真空干燥得到盐酸安非他酮纯品；真空干燥的温度为40～100℃，干燥时间3～8小时，真空度为-0.04～-0.09MPa。
10、如权利要求9所述的合成方法，其特征在于：所述的酯、醇或醇与水的混合溶剂的用量是盐酸安非他酮粗品质量的3～15倍；所述的酯是甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯；所述的醇是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、异丁醇或叔丁醇；所述的醇与水的混合物中，水与醇体积比为1∶3～20。
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