TWI386384B - 以環烷基三胺基五羧酸化合物作為配位子之具順磁性金屬錯合物 - Google Patents

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Description

以環烷基三胺基五羧酸化合物作為配位子之具順磁性金屬錯合物
本發明係關於一新穎環烷基三胺基五羧酸化合物，及其進一步與一中心金屬離子反應而形成之具順磁性金屬錯合物，本發明尤其有關於利用此類順磁性金屬錯合物來作為磁振造影對比劑。
由於磁振造影(Magnetic Resonance Imaging，MRI)技術之快速發展，近年來已成為疾病診斷的重要工具之一，為了更進一步提高磁振造影診斷的敏感性及準確性，發展安全、穩定具有高弛緩率的磁振造影對比劑即成為目前磁振造影研究的重要方向之一。一般磁振造影對比劑使用之金屬離子有Mn2 ＋ 、Fe3 ＋ 及Gd3 ＋ ，其中以Gd3 ＋ 使用最多，因Gd3 ＋ 具有七個未成對電子，有最大之磁矩(magnetic moment,μ M )，但此金屬離子若滯留體內其毒性亦最大，故必須利用有機配位子使其形成穩定之錯合物以抑制其毒性。
在設計新磁振造影用之對比劑時，金屬錯合物之穩定度為重要考慮之因素，對比劑金屬錯合物在生物體內之穩定度，即意謂其排出體外前，滯留於體內期間之穩定性。如Cacheris et al等人於1990年Magn.Reson.Imag.,第8卷第467頁中揭示，釓金屬錯合物在生物體內之穩定度必須考慮下列三種因素：(1)釓金屬錯合物的熱力學穩定常數，即有機配位子在完全去質子化的狀態下與釓金屬離子之親合力(Affinity)。(2)釓金屬錯合物的條件化穩定常數(Conditional Stability Constant)，即釓金屬錯合物在生物體內生理酸鹼值條件下之穩定常數。(3)有機配位子對於釓金屬離子之選擇常數(Selectivity Constant)，由於生物體內存在有鈣、鋅、銅及鐵等金屬離子，這些金屬離子會和釓金屬離子互相競爭有機配位子，若有機配位子對於釓金屬離子的選擇性較差，則釓金屬離子可能會從釓金屬錯合物中被釋放出。
金屬錯合物之弛緩率亦是做為磁振造影對比劑之必要條件之一。一般而言，影響弛緩率之因素可由式(1)示之。
其中q 為內層水分子數，μe f f 為金屬離子的有效磁矩(針對釓金屬錯合物μe f f ＝0.94 Bohr Magneton，如Cotton,F.A.W.等人於1982年Advanced Inorganic Chemistry(New York：Wiley.)第4卷第23章所揭示，τc 為在固定磁場下一順磁性物質之相關時間(correlation time)，r 為金屬離子至內層水分子之質子的距離(r ＝2.50±0.04(埃)針對Gd3 ＋ OH2 系統(如Schauer C.K.A.等人於1989年J.Chem.Soc.,Dalton Trans第185頁所揭示)，對於具有相似官能基之釓金屬錯合物而言，μe f f 及r 值可視為定值，所以q 值和τc 為影響弛緩率之主要因素。
相關時間(τc )主要受到下列三種因素影響(1)分子轉動相關時間(molecular rotational correlation time,τr )，(2)電子縱向及橫向白旋弛緩時間(electron longitudinal and transverse spin relaxation time,T 1 , 2 e )及(3)內層水分子存在時間式其交換速率(water residence lifetime or exchange rate,τm － 1 ＝k e x )。如Tth,E.等人於2001年Coord.Chem.Rev第216－217卷第363頁所揭示，其關係如式(2)所示：τc － 1 ＝τr － 1 ＋T i e － 1 ＋τm － 1 i＝1,2 (2)當相關時間τc 之值等於質子拉莫頻率倒數之值時，其弛緩率可達極大值。因此可推算出在磁場為0.5 T(21 MHz1 H frequency)時，τc 之最佳值為7.4 ns；磁場為1.5 T(64.5 MHz)時，τc 之最佳值為2.5 ns。Luz Z.M.等人於1964年Chem Phys.第40卷第2686頁中提出縱向弛緩率主要與鍵結溶媒分子之縱向弛緩時間(longitudinal relaxation of bound solvent molecule，T 1 m )及τm 有關，其關係如式(3)所示：
其中，P m 為鍵結溶媒分子之莫耳分率(mole fraction)。由此一公式可知，若水分子的交換速率很快，亦即τm <<T 1 m ，則r 1 主要與鍵結溶媒分子之弛緩率(1/T 1 m )有關。因此，要達到較高的弛緩率一般皆要求釓金屬錯合物之τm 值要很短。然而，假如τm 值太短，則T 1 m 將開始受到τm 的影響，所以τm 值並不是無限制的縮短就會使其弛緩率愈高。Caravan,P.E.等人於1999年Chem Rev.第99卷第2293頁中揭示，在模擬q ＝1和r ＝3.1的條件下T 1 e 、τr 及τm 在兩個臨床上最常使用到之磁場(0.5 T及1.5 T)下對弛緩率之影響，其結果可推得τm 之理論最佳值為10 ns。
一般而言，磁場的增加會使其T 1 e 增長，由Caravan,P.E.等人於1999年Chem Rev.第99卷第2293頁中揭示的研究中可發現，在磁場強度0.5 T下，T 1 e 對其弛緩率有很大之影響，然而，在磁場強度1.5 T下，T 1 e 對其弛緩率卻沒有很明顯之影響，亦即在較高之磁場下弛緩率只要是受到τr 及τm 的影響。τm 之最佳值在上一段已提過，其值約為10 ns，至於τr 之最佳值約為20 ns。目前，所有已上市之磁振造影對比劑，其縱向弛緩率皆距離理論最高值有一段差距，主要是因為這些對比劑之分子轉動過於快速所造成。
新一代的磁振造影對比劑是將小分子(低分子量)之金屬錯合物，如Brasch R.C.於1991年Magn.Reson.Med.第22卷第282頁所述[Gd(DTPA)]2 － 或[Gd(DOTA)]－ 與高分子量之物質結合(conjugation)，期能改變其生物物理學(biophysical)及藥理學(pharmacological)之特性。從生物物理學之觀點，小分子之釓金屬錯合物若與聚合的物質(polymeric)結合，將會使得整個分子的轉動變慢而使弛緩率增加。另外，若將釓金屬錯合物與特殊組織目標化之部分(tissue－specific targeting moieties)結合，此一聚合之結合物將藉由許多之攜帶者(carrier)將釓金屬錯合物帶往低濃度之受體(receptors)，使得受體能夠在核磁共振下被顯影出來。除此之外，高分子量之結合物由於分子較大，因此能夠停留在血管中較長的時間，所以適合用在血池造影。
Micskei K.H.等人於1993年Inorg.Chem.第32卷第3844頁揭示由於[Gd(DTPA)(H2 O)]2 － 之τm 值為303 ns，遠大於τm 之最佳值，且其τr 值為59 ps如Laurent S.E.等人於2000年Helv.Chim.Acta第83卷第394頁所述，遠小於τr 之最佳值，因此目前此一領域之科學家們皆積極地尋找具有快速水分子交換速率以及慢速轉動之的金屬錯合物，希望藉此能提高金屬錯合物之弛緩率(r 1 )。
1985年時，科學家們開始設法降低對比劑分子轉動之速度用以增加弛緩率如Lauffer R.B.等人於1987年Chem.Rev.第87卷第901頁，與Aime S.A.等人於1992年Inorg.Chem.第31卷第2422頁中揭示利用含苯環或較多羥基的巨大官能基取代DOTA結構中其中一個羧酸基，將其與Gd3 ＋ 結合形成金屬錯化合物，其r 1 值分別為4.03、4.33、4.49及5.19 mM－ 1 s－ 1 ，均高於[Gd(DOTA)]－ (3.56 mM－ 1 s－ 1 )。由此一結果可知，有機配位子的分子量愈大，由於會增加其τr 值因而使得其r 1 值上升。
文獻上有許多方法可以將釓金屬錯合物鍵結(linking)至高分子量之物質Brinkley M.於1992年Bioconjugate Chem.第3卷第2頁中揭示，其中較常使用到的方法包括醯基化反應(acylation)、烷基化反應(alkylation)、尿素(Ureas)形成法及胺基化(amination)的還原等方法。目前文獻上最常用來與高分子量物質結合的試劑，包含DTPA本身或其衍生物以及DTPA－雙酐(DTPA－dianhydride)。利用高分子量物質上之一級胺(primary amine)來與DTPA本身或其衍生物或DTPA－雙酐反應，藉由醯胺鍵(amide bond)的形成，即能將有機配位子與高分子量物質結合。如Sieving P.F.W.等人於1990年Bioconjugate Chem.第1卷第65頁揭示利用不同分子量之多離氨基酸(polylysine)與DTPA－雙酐及DTPA之衍生物反應，然而利用DTPA－雙酐與蛋白質結合很容易產生交叉鍵結(cross－linking)之情形，因此Spanoghe M.L.等人於1992年Magn.Reson.Imaging第10卷第913頁揭示利用N －hydroxysuccinimide與DTPA反應形成一N －hydroxysuccinic ester即可避免交叉鍵結之情況發生。DTPA－(N －hydroxysuccinic ester)不但可以與蛋白質形成共價鍵結，Paxton R.J.J.等人於1985年Cancer Res.第45卷第5694頁揭示更利用DTPA－(N －hydroxysuccinic ester)與單株抗體(monoclonal antibody)形成共價鍵結，藉由此一攜帶者便能將對比劑帶到anticarcinoembryonic之抗原(antigen)上。不過，此一合成方法會形成醯胺鍵，亦即會減弱此一有機配位子與釓金屬離子之鍵結能力。為了克服此一問題，Aime S.等人揭示將DO3A(1,4,7－trikis(carboxymethyl)－1,4,7,10－tetraazacyclododecane)與蛋白質利用金屬方酸鹽(squarate)當作鍵橋(linker)來形成共價鍵結(1999年Bioconjugate Chem.第10卷第192頁)，除了希望能增加其金屬錯合物之穩定度之外，亦希望分子量的提高而增加其釓金屬錯合物之弛緩率，並藉由與蛋白質共價鍵結達到具有特殊生物活性之功效。
由於大部分之磁振造影對比劑能目標化至病灶(如受體或抗原)之濃度只有奈摩爾(nanomolar)之量，此一濃度在受體－誘發磁化量增加(receptor－induced magnetization enhancement，RIME)運用在磁振造影方面而言太低，所以近幾年來陸續有科學家利用酵素來活化釓金屬錯合物，這是增加對比劑在目標化位置濃度的一種趨近方法。此一方法除了能增加弛緩率之外，還能提高目標位置－背景值(target－to－background)之比值。Moats R.A.F.等人於1997年Chem.Int.Engl.第36卷第726頁揭示將大環有機配位子其中之一官能基接上半乳喃糖(galactopyranose)，合成出釓半乳喃糖甘(Egad：4,7,10－tri(aceticacid)－1－(2－β－galactopyranosylethoxy)－1,4,7,10－tetraagacyclododecane)gadolinium(III))，由於此時半乳喃糖甘(Egad)是以九配位之形式與釓金屬離子結合，因此釓半乳喃糖甘(Egad)之內層水分子數為0.7；當釓半乳喃糖甘(Egad)進入生物體內遇到半乳醣酵素(β－galactosidase enzyme,β－gal)時，可將半乳喃糖甘(Egad)中之半乳喃醣水解除去，此時並可鍵結上1.2個內層水分子，使其磁振造影信號增強。
Nivorozhkin A.L.K.等人於2001年Angew.Chem.Int.Ed.第15卷第2903頁揭示合成出受體－誘發磁化量增加的前趨物(Pro－RIME)，此一試劑主要是由四個部分所組成：1)三段離氨基酸(lysine)所組成之掩蔽部位；2)HSA鍵結部位；3)氨基乙酸(glycine)連結部位及4)訊號產生部位。其作用機制如下：最外層之離氨基酸能夠輕易地被一種人類羧化胜(human carboxypeptidase B)凝血纖維蛋白溶解抗化劑(thrombin－activatable fibrinolysis inhibitor，TAFI)所裂解。一旦三段離氨基酸均被裂解，所裸露出來之脂溶性芳香族便能與HSA產生強大之鍵結力，因得到較高之弛緩率。
Fulvio U.等人於1995年Inorg.Chem.第34卷第633頁揭示合成出一新型磁振造影對比劑[Gd(BOPTA)]2 － ，可與釓金屬形成穩定之錯合物，且弛緩率為4.39 mM－ 1 s－ 1 高於[Gd(DTPA)]2 － 的3.77 mM－ 1 s－ 1 。研究發現其內層水分子存在時間(τm )為289 ns，明顯高於理論計算最佳值的10 ns。而[Gd(BOPTA)]2 － 與人類血清蛋白之鍵結弛緩率為33.0 mM－ 1 s－ 1 也低於MS－325之47.0 mM－ 1 s－ 1 。
Marina A.等人於2000年12月19日於美國專利局第6162947號專利揭示[Gd(BOPTA)]2 － 之合成方法，專利中詳細敘述[Gd(BOPTA)]2 － 之各種合成方法及其優缺點，最後總結了一個合成[Gd(BOPTA)]2 － 之最佳路徑。
Silvio A等人分別於1996年JBIC第1卷第312頁與1999年JBIC第4卷第766頁揭示[cis－Gd(DOTA－BOM2 )]－ ,[trans－Gd(DOTA－BOM2 )]－ ,[Gd(DOTA－BOM3 )]－ ,[Gd(DTPA－BOM3 )]2 － 與MS－325之熱力學鍵結常數(K A )分別為3.2±0.4×102 ,3.6±0.4×102 ,1.7±0.1×103 ,4.0±0.3×104 與3.0±0.2×104 M－ 1 ，鍵結弛緩率(r 1 b )則分別為35.7,44.2,53.2,44.0與47.0 mM－ 1 s－ 1 ，研究發現含有越多之苄氧甲基，其熱力學鍵結常數與鍵結弛緩率也越高。
Silvio A等人於2004年Inorg.Chem.第43卷第7588頁合成出新一代的磁振造影對比劑[Gd(AAZTA)]－ ，其結構含有三個氮原子與四個羧酸基，可與釓金屬形成七配位之錯合物，由Dy(III)金屬離子誘導水中1 7 O核種之化學位移變化(d.i.s.)，可求得其內層水分子數q＝2，而在20MHz，298K下所求得之弛緩率為7.1 mM－ 1 s－ 1 ，明顯高於[Gd(DTPA)]2 － (3.89 mM－ 1 s－ 1 )。而在熱力學穩定性方面，[Gd(AAZTA)]－ (logK G d L ＝19.26)雖然低與[Gd(DTPA)]2 － (logK G d L ＝22.46)，但卻高於[Gd(DTPA－BMA)](logK G d L ＝16.85)，顯示其穩定性足夠用於MRI磁振造影對比劑。而由NMRD數據，可求得τr ＝74 ps，τM ＝90 ns，另外經由理論計算，當τr 增加至30ns時，其弛緩率可高達100 mM－ 1 s－ 1 。
目前經由美國食品藥品管理局(FDA,Food and Drug Administration)認可供臨床使用靜脈注射之磁振造影對比劑有[Gd(DTPA)]2 － (gadopentetate dimeglumine)、[Gd(DOTA)]－ (gadoterate megulumine)、[Gd(DTPA－BMA)](bis－methylamide)(gadodiamide injection)、[Gd(HP－DO3A)](gadoteridol)、[Gd－BOPTA]2 － (gadobenate dimeglumine)及MnDPDP(Teslascan)等六種。此六種為細胞外對比劑(extracellular agent)，其中[Gd(DTPA-BMA)]與[Gd(HP-DO3A)]為非離子性(nonionic)對比劑，[Gd(DTPA)]2- 、[Gd(DOTA)]- 、[Gd-BOPTA]2- 及MnDPDP為離子性(ionic)對比劑，[Gd(DOTA)]- 與[Gd(HP-DO3A)]具有大環結構(marcocylic)，而MnDPDP、[Gd(DTPA)]2- 、[Gd(DTPA-BMA)]與[Gd-BOPTA]2- 為直鏈結構(open-chained)。
Wang等人曾合成二乙基三胺五羧酸(DTPA)之衍生物三羧甲基三胺十二烷二酸(TTDA,3,6,10-tri-(carboxymethyl)-3,6,10-triazadodecanedioic acid)、並研究此一配位子對Gd3+ 、Zn2+ 、Ca2+ 及Cu2+ 等金屬錯合物之物性與化性，結果顯示釓三羧甲基三胺十二烷二酸([Gd(TTDA)]2- )具備較[Gd(DTPA)]2- 更佳的物性及化性，所以有潛力作為磁振照影對比劑(如Y.M.Wang等人於1998年J.Chem.Soc.,Dalton Trans.第4113-4118頁中揭示)。
因此，鑑於目前磁振造影對比劑之不穩定與其潛在毒性，急需開發直鏈且具有高熱力學及動力學穩定性及快速水交換速率之高弛緩率的金屬錯合物來做為磁振造影對比劑。
職是之故，申請人鑑於習知技術中所產生之缺失，乃經悉心試驗與研究，並一本鍥而不捨之精神，終構思出本發明之「以環烷基三胺基五羧酸化合物作為配位子之具順磁性金屬錯合物」，以下為本發明之簡要說明。
本發明係關於環烷基三胺基五羧酸基化合物，且以此化合物進一步與一中心金屬離子反應而合成出與血清具有高弛緩率的金屬錯合物，特別有關於一種利用此類順磁性金屬錯合物來作為磁振造影之對比劑。
本發明之次要目的係揭示一種可用作為一磁振造影對比劑具高弛緩率之順磁性金屬錯合物。
本發明之一構想係提供一種環烷基三胺基四羧酸基化合物，其如下列化學式(I)所示： 其中A1 、A2 以及A3 為能與具生物相容性之大分子結合之取代基。
依據本發明之一實施例，其中n為1至3。
依據本發明之另一實施例，其中A1 、A2 及A3 係分別選自由甲基(methyl)、苯甲基(benzyl)、甲氧基苯甲基(2－methoxybenzyl)及雙苯甲基(diphenylmethyl)、異硫氰酸苯甲基(isothiocyanato－benzyl)及3,5－雙碘－4－氫氧苯甲基(3,5－diiodo－4－hydroxybenzyl)所組成之群組之一。
本發明之另一構想係提供一種可用作為磁振造影對比劑之具順磁性之金屬錯合物，具有ML的化學結構，其中該M為中心金屬離子，其係選自由鑭系金屬、錳、鐵、鈷、銅、鎳、及鉻金屬離子所組成之族群之一，以及該L為一有機配位子，其具有如下所示之化學式： 其中A1 、A2 以及A3 為能與具生物相容性之大分子結合之取代基。
依據本發明之一實施例，其中該金屬離子為釓(＋3價)，鐵(＋3價)或錳(＋2價)。
較佳者，其中該金屬離子為釓(＋3價)。
依據本發明之另一實施例，其中n＝1~3。
依據本發明之另一實施例，其中A1 選自由苯甲基(benzyl)、異硫氰酸苯甲基(isothiocyanato－benzyl)和3,5－雙碘－4－氫氧苯甲基(3,5－diiodo－4－hydroxybenzyl)所組成之群組之一。
依據本發明之另一實施例，其中A2 及A3 分別為苯甲氧甲基(benzyloxymethyl,BOM)或H原子。
依據本發明之另一構想，本發明所提供之環丁基三胺基五羧酸基化合物擁有以下的特性：1.對於釓金屬錯合物有較高的選擇性。
2.藉著含有環丁基以增加結構之剛硬性，提高釓金屬錯合物之穩定度。
3.其釓金屬錯合物具有較快之水交換速率及弛緩率。
為了易於說明，本發明得藉由下述之較佳實施例及圖示而得到充分瞭解，並使得熟習本技藝之人士可以據以完成之，然本發明之實施型態並不限制於下列實施例中
如化學式(I)所示之環丁基三胺基五羧酸化合物CB－TTDA之合成方法係如第1圖所示，取氰乙酸甲酯(methyl cyanoacetate)於10至20℃下，加入1,8－二氮雜雙環[5,4,0]十一烯(1,8－Diazabicyclo[5,4,0]undec－7－ene)，加熱至50℃後，持續反應15分鐘。在冰浴下(－5至－10℃)加入1,3－二溴丙烷(1,3－dibromopropane)，於25℃反應15分鐘後，再將溫度升至70℃，反應30分鐘。待反應結束後，以減壓濃縮將溶液抽乾，加入二氯甲烷與去離子水萃取。收集有機層並以減壓濃縮機抽乾，再透過矽膠管柱層析法，以丙酮：己烷＝8：1沖堤，收集沖堤液，以減壓濃縮抽乾後可得化合物(1)之1－氰基－環丁基羧酸甲酯(1－cyano－cyclobutylcarboxylic acid methyl ester)。
取化合物(1)溶於甲醇，慢慢滴入乙二胺(ethylenediamine)，置於室溫下反應15小時。反應結束後，以減壓濃縮將溶液抽乾可得黃色油狀物，並以陽離子交換樹脂進行純化。可得產物化合物(2)之1－氰基－環丁基羧酸-2-胺基乙基-醯胺(1-cyano-cyclobutylcarboxylic acid(2-amino-ethyl)amide)。
取化合物(2)與無水的四氫呋喃(tetrahydrofuran，THF)，在冰浴(-10℃)及氮氣存在下，加入甲硼烷-四氫呋喃(BH3 -THF)，於-5~0℃下反應1小時後，將溫度加熱至70℃，並反應36小時。反應結束後，以減壓濃縮將溶液抽乾。將抽乾之固體加入乙醇和鹽酸，加熱迴流反應12小時。反應結束後，以減壓濃縮將溶液抽乾可得黃色油狀物，以陽離子交換樹脂進行純化，所得產物即為化合物(3)之1-胺基甲基-環丁基-甲基-乙烷-1,2-二胺(N ’-((1-(aminomethyl)-cyclobutyl)methyl)ethane-1,2-diamine)。
取化合物(3)溶於氰甲烷(CH3 CN)中，加入碳酸鉀(K2 CO3 )並反應1小時後，再加入三級丁基溴乙酸(BrCH2 COOt -Bu)加熱迴流48小時，並將反應混合物過濾，將濾液以減壓濃縮抽乾。加入氯仿及水進行萃取，取其氯仿層並將之抽乾，加入鹽酸於室溫下反應24小時。反應結束後，以減壓濃縮將溶液抽乾後，以陰離子交換樹脂進行純化，可得化合物(4)之產物8-環丁基-3,6,10，三羧基甲基-3,6,10-三氮十二烷二酸(8-cyclobutyl-3,6,10-tri-(carboxymethyl)-3,6,10-triazadodecanedioic acid，即CB-TTDA)。
將0.2毫莫耳環丁基三胺基五羧酸化合物CB-TTDA與0.25毫莫耳氯化釓混合，並加入去離子水，加熱迴流反應後，將溶液pH分段調整後過濾，再將溶液抽乾，即可析出無色晶體釓環丁基三胺基五羧酸錯合物[Gd(CB－TTDA)]2 － 。
依序以去離子水等溶液萃取，係指使用去離子水及乙酸乙酯萃取，或係選用去離子水及三氯甲烷進行萃取，亦可選用去離子水、碳酸氫鈉及飽和食鹽水萃取，隨產物之性質而調配。將溶液pH分段調整，係將溶液pH先調到8後讓固體呈現析出狀態，再將pH調到7。
質子化常數之探討
將有機配位子(Hn L)加入鹼性溶液將其去質子化(Ln － )後，慢慢加入酸性溶液，此時去質子化之有機配位子將逐步與質子(H＋ )結合形成質子化之型態。此一質子化之方程式如式(4)所示。
有機配位子CB－TTDA在離子濃度I ＝0.1 M Me4 NCl；溫度T＝25.0±0.1℃下利用自動滴定儀所求得之電位滴定曲線如第2圖所示。再利用FORTRAN電腦程式PKAS計算出CB－TTDA之質子化常數，與TTDA及DTPA有機配位子之質子化常數如表一所示。
在電位滴定曲線中，質子化常數之間的差距愈大，其曲線則呈現陡峭上升，另由滴定曲線上升的情形亦可估算質子化常數的大小。
請參閱第2圖，其顯示當a值(鹼滴定液之毫莫耳數/有機配位子之毫莫耳數)等於3時，曲線均呈現陡峭上升的現象，此乃由於CB－TTDA之第二質子化常數(logK 2 H ＝9.17)與第三質子化常數(logK 3 H ＝5.23)差距較大所造成。
第一質子化常數而言，CB－TTDA比TTDA(Y.M.Wang等人於2005年Inorg.Chem.第44卷第382頁)及DTPA(P.Caravan等人於2001年Inorg.Chem.第40卷第2170頁)有機配位子高，主要是因為其在碳鏈骨架上多了環丁基之緣故，而第三質子化常數則與TTDA相似。以ΣpK a而言，則是CB－TTDA>TTDA>DTPA。
第一質子化常數而言，CB－TTDA比TTDA及DTPA等有機配位子高，主要是因為其在碳鏈骨架上多了環丁基之緣故，而第三質子化常數則與TTDA相似。以ΣpK a而言，則是CB－TTDA>TTDA>DTPA。
熱力學穩定常數之探討
目前利用電位滴定法有二種方法可以求得金屬錯合物之穩定常數：(1)直接電位滴定法。先將金屬離子與配位子以1：1(莫耳數比)混合，再以每次0.005毫升之KOH來滴定此混合溶液，將所求得之滴定數據利用BEST程式即可求得金屬錯合物之穩定常數。此法適用於金屬錯合物在低pH值時必須要有25%的解離。(2)配位子－配位子競爭滴定法(ligand－ligand competition titration)。此法是金屬離子、配位子及EDTA以1：1：1(莫耳數比)混合，在滴定pH範圍內，鹼滴定液每點需間隔10－15分鐘使之平衡，所得滴定數據利用BEST程式即可求得金屬錯合物之穩定常數。此法適用於金屬錯合物在低pH值(pH＝2時)小於25%的解離。以本研究之釓金屬錯合物為例，在pH＝2附近大部份無法和有機配位子形成錯合物，因此釓金屬錯合物之穩定常數必須(1)方法求得。穩定常數如方程式(5)所示。
M：金屬離子；L：有機配位子；ML：金屬錯合物。
利用電位滴定法在I ＝0.1 M Me4 NCl；T＝25.0±0.1℃下求得CB－TTDA與Zn2 ＋ 、Ca2 ＋ 及Cu2 ＋ 等金屬離子形成錯合物之電位滴定曲線如第2圖所示。再利用FORTRAN電腦程式BEST計算出CB－TTDA與金屬形成錯合物的熱力學穩定常數與TTDA(Y.M.Wang等人於2005年Inorg.Chem.第44卷第382頁)，及DTPA(P.Caravan等人於2001年Inorg.Chem.第40卷第2170頁)與金屬形成錯合物的熱力學穩定常數如表2所示。
[Gd(CB－TTDA)]2 － 之熱力學穩定常數低於[Gd(DTPA)]2 － ，而高於[Gd(TTDA)]2 － 。由此結果得知，碳鏈骨架上含環丁基可能會讓整個金屬錯合物結構更加剛硬(rigid)，因而增加其穩定常數。由結果發現CB－TTDA與Gd3 ＋ 、Ca2 ＋ 、Zn2 ＋ 及Cu2 ＋ 等金屬離子所形成錯合物之穩定常數，依序大小分別為[Gd(CB－TTDA)]2 － (20.28)>[Cu(CB－TTDA)]3 － (17.71)>[Zn(CB－TTDA)]3 － (16.06)>[Ca(CB－TTDA)]3 － (9.52)，其主要原因是和金屬離子的電荷密度(charge density，Z/r)有關。一般而言，金屬離子的電荷密度愈大其金屬錯合物之穩定度愈高，由於Gd3 ＋ 的離子半徑為1.247埃(CN＝9)，Zn2 ＋ 的離子半徑為1.04埃(CN＝8)，Ca2 ＋ 的離子半徑為1.26埃(CN＝8)，Cu2 ＋ 的離子半徑為0.87埃(CN＝6)，因此電荷密度之順序為釓金屬離子>銅金屬離子>鋅金屬離子>鈣金屬離子。此一順序與表二中金屬錯合物之穩定常數的順序一致。
條件化穩定常數之探討
要瞭解金屬錯合物在生物體內之穩定性，條件化穩定常數則比熱力學穩定常數較為重要，條件化穩定常數是指金屬錯合物在生物體內生理酸鹼值(pH＝7.4)條件下之穩定常數。
金屬離子與有機配位子形成金屬錯合物之反應方程式可由下式表示之： M：金屬離子，L：有機配位子，ML：金屬錯合物條件化穩定常數之定義是指不同pH值條件下之穩定常數，其定義如方程式(7)： 而條件化穩定常數與熱力學穩定常數之關係如方程式(8)所示： LT ：未發生錯合反應之有機配位子總濃度，如方程式(9)所示：LT ＝{[L]＋[HL]＋[H2 L]＋.........} (9)將方程式(8)代入方程式(9)： 其中αH ＝{1＋K 1 H [H＋ ]＋K 1 H K 2 H [H＋ ]2 ＋.........}－ 1
由方程式(5)求得條件化穩定常數其大小依序分別為[Gd(DTPA)]2 － (18.14)>[Gd(CB－TTDA)]2 － (15.83)>[Gd(TTDA)]2 － (14.25)，表示CB－TTDA在pH＝7.4的條件下，依然和釓(III)金屬形成很穩定的錯化合物。
選擇常數之探討
磁振造影對比劑之毒性，主要來自對比劑解離時產生游離之Gd3 ＋ 金屬離子。由於生物體內之金屬離子如Zn2 ＋ 、Ca2 ＋ 及Cu2 ＋ 等金屬離子會與釓金屬錯合物發生金屬交換反應，致使Gd3 ＋ 金屬離子游離出來，而與生物體內之配位子如胺基酸、檸檬酸或血清蛋白等形成錯合物，造成生理現象不平衡而產生毒性。
生物體內的鈣、鋅及銅等金屬離子中，鋅金屬離子為主要造成釓金屬錯合物在體內解離的最大因素，其原因是鋅金屬離子在血漿之濃度介於10~50μM，若與有機配位子形成穩定之金屬錯合物，則能進行取代反應釋出較多之釓金屬離子；銅金屬離子雖然可與有機配位子形成很穩定之金屬錯合物，但在血漿中的濃度僅有1~10μM，所以無法取代較多的釓金屬離子；至於鈣金屬離子在血漿中的濃度高達2.5~4mM，一般而言，鈣金屬離子與有機配位子所形成之金屬錯合物的穩定常數較低，因此無法將釓金屬離子從釓金屬錯合物中取代出。
選擇常數只是單獨探討釓金屬錯合物與鈣、鋅及銅金屬錯合物之間穩定常數的差異而已，但在生物體內同時有鈣、鋅及銅金屬離子的存在，於是要將pH值、有機配位子之質子化常數及其與釓、鈣、鋅及銅等金屬離子之穩定常數以及鈣、鋅及銅金屬離子濃度同時列入考慮中，因而可得到另一定義的選擇常數，稱之為修飾化選擇常數(modified selectivity constants)，以K s e l ' 表示之，其公式如方程式(11)所示：K s e l ' ＝K t h e r m (αH － 1 ＋αC a L － 1 ＋αC u L － 1 ＋αZ n L － 1 )－ 1 (11)其中αH － 1 ＝1＋K 1 H [H＋ ]＋K 1 H K 2 H [H＋ ]2 ＋.........(12) αC a L － 1 ＝1＋K C a L [Ca2 ＋ ] (13) αC u L － 1 ＝1＋K C u L [Cu2 ＋ ] (14) αZ n L － 1 ＝1＋K Z n L [Zn2 ＋ ] (15)
將鋅、鈣及銅等金屬離子在體內血漿中之濃度分別為50μM、2.5mM及1μM以及金屬錯合物之穩定常數，即可計算出在pH 7.4條件時，金屬錯合物之修飾化選擇常數。
化合物CB－TTDA、TTDA及DTPA與釓、鋅、鈣和銅等金屬離子間之選擇常數及修飾化選擇常數如表2所示。由結果發現，[Gd(CB－TTDA)]2 － 對鋅金屬離子間之選擇常數較[Gd(TTDA)]2 － 、[Gd(DTPA)]2 － 高，且[Gd(CB－TTDA)]2 － 修飾化選擇常數皆大於[Gd(TTDA)]2 － 及[Gd(DTPA)]2 － 。
釓金屬錯合物動力學穩定性之探討
生物體內的鈣、鋅及銅等金屬離子中，鋅金屬離子為主要造成釓金屬錯合物在體內解離的最大因素，在第3圖中，將2.5mM的[Gd(CB－TTDA)]2 － 及[Gd(DTPA)]2 － 置於pH7.4的PBS緩衝液中，分別加入2.5mM的ZnCl2 ，在37±0.1℃下反應，利用20MHz核磁共振光譜儀，於不同時間下測量其縱向弛緩時間T 1 (t)，其倒數為縱向弛緩速率R 1 p (t)，以R 1 p (t)/R 1 p (0)表示其釓金屬錯合物之對Zn2 ＋ 之穩定性。若Gd3 ＋ 與Zn2 ＋ 進行交換，則會產生Gd3 ＋ 的磷酸鹽沉澱，使R 1 下降，藉此可測得釓金屬錯合物對Zn2 ＋ 的動力學穩定性。
在表3中列出了[Gd(CB－TTDA)]2 － 、[Gd(DTPA)]2 － 及[Gd(DTPA－BMA)](S.Laurent等人於2001年Invest.Radiol.第36卷第115頁)與ZnCl2 反應三天後之R 1 p ( t ＝ 3 d ) /R 1 p ( t ＝ 0 ) 百分比。
由表4中結果發現，[Gd(CB－TTDA)]2 － 之百分比分別為47.4%，與已商業化之對比劑[Gd(DTPA)]－ (49.79%)相似，表示其動力學穩定度與[Gd(DTPA)]2 － 相近，但若與另－也已商業化的對比劑[Gd(DTPA－BMA)](9%)做比較，可發現[Gd(CB－TTDA)]2 － 較[Gd(DTPA－BMA)]高很多，有此結果可證明[Gd(CB－TTDA)]2 － 對Zn2 ＋ 有足夠動力學穩定性。
內層水分子數探討
利用1 7 O－NMR測定鏑(III)金屬離子誘導水1 7 O核種之化學位移變化(d.i.s.)，並以其鏑(III)錯合物濃度對d.i.s.作圖，可得一線性關係，如式(16)所示：d.i.s.＝q△[Dy(ligand)n (H2 O)q /[H2 O] (16)斜率為q△/[H2 O]，q即為所求知內層水分子數，在第4圖中，鏑三胺基五羧酸基環丁基錯合物[Dy(CB－TTDA)]2 － 所求得之斜率為－48.2 ppm/mM，而鏑(III)誘導1 7 O之斜率為－414.8 ppm/mM。由於鏑(III)水合物可結合8個水分子，且與斜率成正比關係，因此可求得[Dy(CB－TTDA)]2 － 之q值為0.9。
金屬錯合物弛緩率之研究
順磁性金屬錯合物之弛緩率，主要由二個部分所貢獻，亦即內層與外層弛緩率。本發明之有機配位子具有內層水分子存在，所以弛緩率的貢獻主要是來自內層弛緩率的改變所造成，而外層弛緩的貢獻可以假設是相似的。利用20 MHz之核磁共振儀測得[Gd(CB－TTDA)]2 － 在37℃下之縱向弛緩率r 1 如表四所示，[Gd(CB－TTDA)]2 － 之弛緩率皆大於[Gd(TTDA)]2 － (Y.M.Wang等人於2005年Inorg.Chem.第44卷第382頁)及[Gd(DTPA)]2 － (P.Caravan等人於2001年Inorg.Chem.第40卷第2170頁)。
以下特舉數個實施例以更詳細說明本發明之方法、特徵及優點，但並非用以限制本發明。
環丁基三胺基五羧酸化合物有機配位子(ligand)之合成
實施例1：1－氰基－環丁基羧酸甲酯(1－cyano－cyclobutyl－carboxylic acid methyl ester)，化合物(1)之合成方法取氰乙酸甲酯(methyl cyanoacetate)(10克，0.1莫耳)置於250毫升雙頸瓶中，抽真空灌氮氣，加入無水二甲基甲醯胺(N ,N －dimethyl formamide,DMF)(10毫升)，攪拌10分鐘。於10－20℃下，加入1,8－Diazabicyclo[5,4,0]undec－7－ene(DBU，33.4克，0.22莫耳)，加熱至50℃後，持續反應15分鐘。以液態氮及丙酮混和的冰浴中(－5~－10℃)加入溶於10毫升無水二甲基甲醯胺(DMF)之1,3－二溴丙烷(1,3－dibromopropane)(20.4克，0.10莫耳)，將溫度控制於25℃，反應15分鐘，再將溫度升至70℃，反應30分鐘。反應結束後，以減壓濃縮將溶液抽乾，加入二氯甲烷與去離子水萃取。收集有機層以減壓濃縮機抽乾，再以矽膠管柱層析法，以丙酮：己烷＝8：1沖堤，收集沖堤液，以減壓濃縮抽乾後可得產物8.74克(0.063莫耳)，其產率為62.85 %。
MS(ESI)：m/z ：140.08[M＋H]＋ .Anal.Calcd(Found)for C7 H9 NO2 ：C,60.42(60.74)；H,6.52(6.58)；N,10.07(10.21).1 H NMR(D2 O,400 MHz),δ(ppm)：3.84(s,3H,－OCH 3 ),2.73－2.63(m,4H,－C－CH 2 －CH2 －CH 2 －),2.17－2.32(m,2H,－C－CH2 －CH 2 －CH2 －).1 3 C NMR(D2 O,100 MHz),δ(ppm)：169.17,128.11,53.50,39.38,31.22,17.18.
實施例2：1－氰基－環丁基羧酸－2－胺基乙基－醯胺(1－cyano－cyclobutyl carboxylic acid(2－amino－ethyl)amide)，化合物(2)之合成方法取8.74克，0.063莫耳的化合物(1)與50毫升甲醇置於250毫升單頸燒瓶中，慢慢滴入乙二胺(ethylenediamine)(3.77克，4.25毫升)，於室溫下反應15小時。反應結束後，以減壓濃縮將溶液抽乾可得黃色油狀物，將此一油狀物加水溶解並以鹽酸將pH值調至2，再以AG 50W×8陽離子交換樹脂(200－400 mesh，H＋ form，100 mL of resin，3.0×20 cm)進行純化。先以去離子水將未反應之乙二胺沖提出來，再以不同濃度之鹽酸沖提，收集0.5~1.0 N的鹽酸沖提液，抽乾後得固體產物6.37克(0.038莫耳)，產率為60.49 %。
MS(ESI)：m/z ：168.08[M＋H]＋ .Anal.Calcd(Found)for C8 H1 3 N3 O：C,57.46(57.21)；H,7.84(7.56)；N,25.13(24.88).1 H NMR(D2 O,400 MHz),δ(ppm)：3.46(t,J ＝6.0 Hz,2H,－NHCH 2 CH2 NH2 ),3.07(t,J ＝6.0 Hz,2H,－NHCH2 CH 2 NH2 ),2.60－2.50(m,4H,－CCH 2 CH2 CH 2 －),1.94－2.14(m,2H,－CCH2 CH 2 CH2 －).1 3 C NMR(D2 O,100 MHz),δ(ppm)：168.99,119.95,41.39,40.59,39.38,31.13,17.09.
實施例3：1－胺基甲基－環丁基－甲基－乙烷－1,2－二胺(N ’－((1－(amino methyl)－cyclobutyl)methyl)ethane－1,2－diamine)，化合物(3)之合成方法取6.37克，0.038莫耳的化合物(2)與無水的四氫呋喃(tetrahydrofuran，THF)(50毫升)置於250毫升雙頸燒瓶，以液態氮及丙酮混和的冰浴中(－10℃)及氮氣下，加入甲硼烷－四氫夫喃(BH3 －THF)(300毫升，1 M)，於－5~0℃下反應1小時後，將溫度加熱至70℃，反應36小時。反應結束後，以減壓濃縮將溶液抽乾。將抽乾之固體加入乙醇(100毫升)和鹽酸(10毫升，6 N)，加熱迴流反應12小時。反應結束後，以減壓濃縮將溶液抽乾可得黃色油狀物，將此一油狀物加水溶解並以鹽酸將pH值調至2，再以AG 50W×8陽離子交換樹脂(200－400 mesh，H＋ form，100 mL of resin，3.0×20 cm)進行純化。以不同濃度之鹽酸沖提(0.5N，1N，1.5N，2N，2.5N，3N)，收集3.5~4.0 N的鹽酸沖堤液，以減壓濃縮抽乾後得產物2.98克(0.019莫耳)，產率為50 %。
MS(ESI)：m/z ：158.23[M＋H]＋ .Anal.Calcd(Found)for C9 H1 9 N3 ：C,61.10(60.83)；H,12.18(12.41)；N,26.72(26.36).1 H NMR(D2 O,400 MHz),δ(ppm)：3.39－3.33(m,4H,－NHCH 2 CH 2 NH2 ),3.25(s,2H,－NH2 CH 2 CCH2 NH－),3.16(s,2H,－NH2 CH2 CCH 2 NH－),1.95－1.86(m,6H,－CCH 2 CH 2 CH 2 －).1 3 C NMR(D2 O,100 MHz),δ(ppm)：52 .73,45.51,43.64,38.32 ,35.50,2 6.64,14.16.
實施例4：8-環丁基-3,6,10，三羧基甲基-3,6,10-三氮十二烷二酸(8-cyclobutyl-3,6,10-tri-(carboxymethyl)-3,6,10-triazadode canedioic acid，即CB-TTDA)，化合物(4)之合成方法
取2.98克，0.019莫耳的化合物(3)溶於氰甲烷(CH3 CN)(250毫升)中，加入碳酸鉀(K2 CO3 )(10克)使溶液維持在pH 10左右後，加入BrCH2 COOt -Bu(21.19毫升，0.143莫耳)加熱迴流48小時後，將反應混合物過濾，將濾液以減壓濃縮抽乾。加入氯仿及水進行萃取，取氯仿層並將其抽乾，加入鹽酸(100毫升，3 N)於室溫下反應24小時。反應結束後，以減壓濃縮將溶液抽乾後，加水溶解並以氨水將pH值調至11.2，再以AG1×8陰離子交換樹脂(200-400 mesh，HCOOH form，3.0×20 cm)進行純化。以不同濃度的甲酸沖提，收集1.2 N甲酸沖堤液，抽乾後可得產物2.72克(0.006莫耳)，產率為31.98%。
MS(ESI)：m/z ：448.34[M+H]+ .Anal.Calcd(Found)for C18 H29 N3 O10 ：C,48.32(48.03)；H,6.53(6.82)；N,9.39(9.63).1 H NMR(D2 O,400 MHz),δ(ppm)：3.90(s,4H,-CH 2 COOH),3.79(s,4H,-CH 2 COOH),3.65(s,2H,-NH2 CH 2 CCH2 NH-),3.55(s,2H,-NH2 CH2 CCH 2 NH-),3.41(s,4H,-NHCH 2 CH 2 NH2 -),3.37(s,2H,-CH 2 COOH),1.99(m,6H,-CCH 2 CH 2 CH 2 -).13 C NMR(D2 O,100 MHz),δ(ppm)：171.61,171.48,170.15,61.36,61.08,56.62,56.23,53.73,51.17,50.16,38.41,30.86,15.92.
釓金屬錯合物之合成
實施例5：釓環丁基三胺基五羧酸錯合物[Gd(CB－TTDA)]2 － 的製備將0.2毫莫耳環丁基三胺基五羧酸化合物CB－TTDA(實施例4所製得之化合物)與0.25毫莫耳氯化釓混合，並加入5毫升去離子水，加熱迴流24小時，反應結束後，將溶液pH調到8後有固體析出再將pH調到7後過濾之，再將溶液抽乾，即可析出無色晶體0.081克，其產率90.3%。
本發明得由熟悉本技藝之人士任施匠思而為諸般修飾，然皆不脫如附申請專利範圍所欲保護者。
第1圖係為本發明之化合物合成流程之示意圖；第2圖係為本發明之化合物於特定條件下之滴定曲線；第3圖係為本發明之化合物之相對縱向遲緩速度；以及第4圖係為本發明之化合物之1 7 O－NMR位移作圖。

Claims (4)

  1. 一種環烷基三胺基四羧酸基化合物，其如下列化學式(I)所示： 其中A1 、A2 以及A3 為能與具生物相容性之大分子結合之苯衍生物取代基，n為1至3，以及A1 、A2 及A3 係分別選自由甲基(methyl)、苯甲基(benzyl)、甲氧基苯甲基(2-methoxybenzyl)及雙苯甲基(diphenylmethyl)、異硫氰酸苯甲基(isothiocyanato-benzyl)及3,5-雙碘-4-氫氧苯甲基(3,5-diiodo-4-hydroxybenzyl)所組成之群組之一。
  2. 一種可用作為磁振造影對比劑之具順磁性之金屬錯合物，具有ML的化學結構，其中該M為中心金屬離子，其係選自由鑭系金屬、錳、鐵、鈷、銅、鎳、及鉻金屬離子所組成之族群之一，以及該L為一有機配位子，其具有如下所示之化學式： 其中A1 、A2 以及A3 為能與具生物相容性之大分子結合之苯衍生物取代基，n=1~3，A1 選自由苯甲基(benzyl)、異硫氰酸苯甲基(isothiocyanato-benzyl)和3,5-雙碘-4-氫氧苯甲基(3,5-diiodo-4-hydroxybenzyl)所組成之群組之一，以及A2 及A3 分別為苯甲氧甲基(benzyloxymethyl,BOM)或H原子。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之金屬錯合物，其中該金屬離子為釓(+3價)，鐵(+3價)或錳(+2價)。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之金屬錯合物，其中該金屬離子為釓(+3價)。
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