RU2305096C2 - Соединение, способ его получения - Google Patents
Соединение, способ его полученияInfo
- Publication number
- RU2305096C2 RU2305096C2 RU2004105261/04A RU2004105261A RU2305096C2 RU 2305096 C2 RU2305096 C2 RU 2305096C2 RU 2004105261/04 A RU2004105261/04 A RU 2004105261/04A RU 2004105261 A RU2004105261 A RU 2004105261A RU 2305096 C2 RU2305096 C2 RU 2305096C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- residue
- groups
- mmol
- evaporated
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 106
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 15
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 79
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 50
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 34
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 claims description 11
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002540 isothiocyanates Chemical group 0.000 claims description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 3
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical group NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 2
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical group NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 claims description 2
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical group NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical group NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012948 isocyanate Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical group NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- WSCJXNFCLUQDMD-UHFFFAOYSA-N O.N=C=N Chemical compound O.N=C=N WSCJXNFCLUQDMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea group Chemical group NC(=S)N UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 claims 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 45
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 32
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract description 11
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 408
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 225
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 93
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 92
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 84
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 80
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 80
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 79
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 68
- 239000000047 product Substances 0.000 description 68
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 59
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 58
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 46
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 46
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 42
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 38
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 38
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 31
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 description 31
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 description 31
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 28
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 18
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 18
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 16
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- HVJKZICIMIWFCP-UHFFFAOYSA-N isovalerianic acid phenylmethyl ester Natural products CC(C)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HVJKZICIMIWFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 13
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 244000309464 bull Species 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 11
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OCZJJSVVVXDQQC-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(trifluoromethylsulfonyloxy)propanoate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 OCZJJSVVVXDQQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- UVSKKLILRRMKTK-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-cyclohexyl-2-(trifluoromethylsulfonyloxy)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C1CCCCC1 UVSKKLILRRMKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 7
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 238000009616 inductively coupled plasma Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229910003440 dysprosium oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- NLQFUUYNQFMIJW-UHFFFAOYSA-N dysprosium(iii) oxide Chemical compound O=[Dy]O[Dy]=O NLQFUUYNQFMIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HKVLOZLUWWLDFP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;carbonate Chemical compound OC([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC HKVLOZLUWWLDFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 3
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- ITATYELQCJRCCK-UHFFFAOYSA-N Mandelic Acid, Methyl Ester Chemical compound COC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 ITATYELQCJRCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 3
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 3
- KYMCIUJHFWRWGC-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-(1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl)propanoylamino]acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CNC(=O)C(C)N1CCNCCNCCNCC1 KYMCIUJHFWRWGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VNGPFUOVGGKVLP-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-oxo-3-(1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl)piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CN(C1=O)CCCC1N1CCNCCNCCNCC1 VNGPFUOVGGKVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKNGLVLWTPFXJH-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-oxo-3-(1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl)pyrrolidin-1-yl]acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CN(C1=O)CCC1N1CCNCCNCCNCC1 XKNGLVLWTPFXJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DYPNGJPWBWUHRW-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[2-oxo-3-(1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl)piperidin-1-yl]benzoate Chemical compound C=1C=C(N2C(C(N3CCNCCNCCNCC3)CCC2)=O)C=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 DYPNGJPWBWUHRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCKCTMSZINZHSQ-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[2-oxo-3-(1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl)pyrrolidin-1-yl]benzoate Chemical compound C=1C=C(N2C(C(N3CCNCCNCCNCC3)CC2)=O)C=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LCKCTMSZINZHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFZBBUSDVJSDGR-XWFYHZIMSA-N beta-D-Galp-(1->4)-[alpha-L-Fucp-(1->3)]-beta-D-GlcpNAc-(1->3)-beta-D-Galp Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]2O)O)[C@@H]1NC(C)=O SFZBBUSDVJSDGR-XWFYHZIMSA-N 0.000 description 3
- 150000004697 chelate complex Chemical class 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 3
- 239000000306 component Substances 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 3
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 3
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 3
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 3
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- ODVRLSOMTXGTMX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound NCCN1C(=O)C=CC1=O ODVRLSOMTXGTMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYZLYWUZERABRL-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromobutanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Br)CCBr WYZLYWUZERABRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUADIZVZFBYKSK-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromopentanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Br)CCCBr OUADIZVZFBYKSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 BC(CN(C(*)*)C(B)CN(C(*)*)C(B)C1)N(**)CC(B)N1C(*)* Chemical compound BC(CN(C(*)*)C(B)CN(C(*)*)C(B)C1)N(**)CC(B)N1C(*)* 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 2
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLTSBKJUUBAWGA-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(2-bromopropanoylamino)acetate Chemical compound CC(Br)C(=O)NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MLTSBKJUUBAWGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFJFWEIZLDVWGJ-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[[2-(1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl)acetyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CNC(=O)CN1CCNCCNCCNCC1 HFJFWEIZLDVWGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLVRCRBEAFARDL-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-phenyl-2-(trifluoromethylsulfonyloxy)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GLVRCRBEAFARDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAOPOOMCXJPWPK-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-aminobenzoate Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 DAOPOOMCXJPWPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKJXKRHMUXQSL-UHFFFAOYSA-N benzyl glycinate 4-methylbenzenesulfonate salt Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WJKJXKRHMUXQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N psoralen Chemical compound C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OC=C2 ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- NTTHNPZBRZRXRD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[2-phenyl-2-(1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl)acetyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)NCC(=O)OC(C)(C)C)N1CCNCCNCCNCC1 NTTHNPZBRZRXRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- XWRZKLKALVJDDS-REOHCLBHSA-N (2r)-2-(diaminomethylideneamino)-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound NC(N)=N[C@@H](CS)C(O)=O XWRZKLKALVJDDS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- AEGSIYIIMVBZQU-CIUDSAMLSA-N (3s)-3-[[2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]acetyl]amino]-4-[[(1r)-1-carboxy-2-sulfanylethyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O AEGSIYIIMVBZQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WNDXUFDJFGKDLM-RBWOKHCDSA-N (4s)-4-[[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s)-2-amino-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(4h-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-[[(2s,3s)-1-amino-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-ox Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)[C@@H](C)O)CC1C=NC=N1 WNDXUFDJFGKDLM-RBWOKHCDSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001989 1,3-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([H])C([*:2])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical class OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTXAGLHJWPSGNR-UHFFFAOYSA-N 2,5,8,11-tetramethyl-1,4,7,10-tetrazacyclododecane Chemical compound CC1CNC(C)CNC(C)CNC(C)CN1 PTXAGLHJWPSGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXCQVSSWCRQSBW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-oxopyrrolidin-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCC(Br)C1=O QXCQVSSWCRQSBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRFHMCFQWRQMCZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4,7,10-tris(carboxymethyl)-2,5,8,11-tetramethyl-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]propanoylamino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C(C)N1CC(C)N(CC(O)=O)CC(C)N(CC(O)=O)CC(C)N(CC(O)=O)CC1C RRFHMCFQWRQMCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSFSPUZXLOGKHJ-PGYHGBPZSA-N 2-amino-3-O-[(R)-1-carboxyethyl]-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)O[C@@H]1[C@@H](N)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O MSFSPUZXLOGKHJ-PGYHGBPZSA-N 0.000 description 1
- OTDJAMXESTUWLO-UUOKFMHZSA-N 2-amino-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-oxolanyl]-3H-purine-6-thione Chemical compound C12=NC(N)=NC(S)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OTDJAMXESTUWLO-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- ZUDYUQOEAQPQDS-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine-2-thiol Chemical compound NC1(S)N=CC2=NC=NC2=N1 ZUDYUQOEAQPQDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 4',5'-Dihydropsoralen Natural products C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OCC2 VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGHDLJAZIIFENW-UHFFFAOYSA-N 4-[1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-hydroxy-3-prop-2-enylphenyl)propan-2-yl]-2-prop-2-enylphenol Chemical group C1=C(CC=C)C(O)=CC=C1C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)C1=CC=C(O)C(CC=C)=C1 QGHDLJAZIIFENW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical class OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQGYCVKWCYGVBK-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1h-pyrimidine-2,4-dithione Chemical compound NC=1NC(=S)NC(=S)C=1N IQGYCVKWCYGVBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- 108010038638 ACTH (1-17) Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 1
- SHKGHIFSEAGTNL-DLOVCJGASA-N Ala-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CN=CN1 SHKGHIFSEAGTNL-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- IGVYYYIGRZRCKV-UHFFFAOYSA-N Albuminamide Natural products CCC(C)C(C(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC(O)=O)C(C)O)CC1=CN=CN1 IGVYYYIGRZRCKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 241001553178 Arachis glabrata Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDOISYLQFNWIBJ-UHFFFAOYSA-N CCCCOc1ccc(C(C)C(O)=O)cc1 Chemical compound CCCCOc1ccc(C(C)C(O)=O)cc1 JDOISYLQFNWIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQLQCNJDXCGKIL-UHFFFAOYSA-N CCNC(C(C)C)=O Chemical compound CCNC(C(C)C)=O WQLQCNJDXCGKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019025 Calcium-Calmodulin-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010026870 Calcium-Calmodulin-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010087806 Carnosine Proteins 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000052052 Casein Kinase II Human genes 0.000 description 1
- 108010010919 Casein Kinase II Proteins 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012625 DNA intercalator Substances 0.000 description 1
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016803 Fluid overload Diseases 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 150000000921 Gadolinium Chemical class 0.000 description 1
- 102000002464 Galactosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010093031 Galactosidases Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102000051366 Glycosyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108700023372 Glycosyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 108010022901 Heparin Lyase Proteins 0.000 description 1
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HKBNQXMLSMKLJV-BQBZGAKWSA-N L-gamma-glutamyl-L-cysteinyl-beta-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCCC(O)=O HKBNQXMLSMKLJV-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N N-beta-alanyl-L-histidine Natural products NCCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical group CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021436 UDP-glucose 4-epimerase Human genes 0.000 description 1
- 108010075202 UDP-glucose 4-epimerase Proteins 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000910 agglutinin Substances 0.000 description 1
- 108010027149 albuminamide Proteins 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 102000012086 alpha-L-Fucosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010061314 alpha-L-Fucosidase Proteins 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- FIVPIPIDMRVLAY-UHFFFAOYSA-N aspergillin Natural products C1C2=CC=CC(O)C2N2C1(SS1)C(=O)N(C)C1(CO)C2=O FIVPIPIDMRVLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001636 atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- CMQMATVWWLXQIO-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[(2-bromoacetyl)amino]acetate Chemical compound BrCC(=O)NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CMQMATVWWLXQIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUNSGVAZYOCGMB-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-(2,5,8,11-tetramethyl-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl)propanoylamino]acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CNC(=O)C(C)N1CC(C)NCC(C)NCC(C)NCC1C CUNSGVAZYOCGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWVKQTNONPWVEL-UHFFFAOYSA-N caffeic acid phenethyl ester Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WWVKQTNONPWVEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N carnosine Chemical compound [NH3+]CCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CNC=N1 CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N chromium(3+) Chemical compound [Cr+3] BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2,7, Chemical compound [Co+3].N#[C-].C1([C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)[N-]\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- SLPJGDQJLTYWCI-UHFFFAOYSA-N dimethyl-(4,5,6,7-tetrabromo-1h-benzoimidazol-2-yl)-amine Chemical compound BrC1=C(Br)C(Br)=C2NC(N(C)C)=NC2=C1Br SLPJGDQJLTYWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N dysprosium atom Chemical compound [Dy] KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- MLFJHYIHIKEBTQ-IYRKOGFYSA-N endothelin 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 MLFJHYIHIKEBTQ-IYRKOGFYSA-N 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 238000001317 epifluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N erbium Chemical compound [Er] UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- HEWLEJOZZXKHQZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 11-[4-(2-methoxy-2-oxoethyl)phenoxy]undecanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCCCOC1=CC=C(CC(=O)OC)C=C1 HEWLEJOZZXKHQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTRQVORXLUFHAS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-(1-bromo-2-methoxy-2-oxoethyl)phenoxy]butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCOC1=CC=C(C(Br)C(=O)OC)C=C1 RTRQVORXLUFHAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLXTWNNVQLXTIU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-(2-methoxy-2-oxoethyl)phenoxy]butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCOC1=CC=C(CC(=O)OC)C=C1 VLXTWNNVQLXTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N framycetin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)N)O[C@@H]1CO PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3] RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKBNQXMLSMKLJV-UHFFFAOYSA-N gamma-L-glutamyl-L-cysteinyl-beta-alanine Natural products OC(=O)C(N)CCC(=O)NC(CS)C(=O)NCCC(O)=O HKBNQXMLSMKLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- FIVPIPIDMRVLAY-RBJBARPLSA-N gliotoxin Chemical compound C1C2=CC=C[C@H](O)[C@H]2N2[C@]1(SS1)C(=O)N(C)[C@@]1(CO)C2=O FIVPIPIDMRVLAY-RBJBARPLSA-N 0.000 description 1
- 229940103893 gliotoxin Drugs 0.000 description 1
- 229930190252 gliotoxin Natural products 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N holmium atom Chemical compound [Ho] KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020537 homoglutathione Proteins 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- FJLLNEDPVRELGR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)phenyl]acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=C(CC(=O)OC)C=C1 FJLLNEDPVRELGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZCCZBJDRILSGI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-[4-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)phenyl]acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=C(C(Br)C(=O)OC)C=C1 SZCCZBJDRILSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N neodymium atom Chemical compound [Nd] QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000012011 nucleophilic catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SWUARLUWKZWEBQ-UHFFFAOYSA-N phenylethyl ester of caffeic acid Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C=CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 SWUARLUWKZWEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003228 poly(4-vinyl pyridine) Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N praseodymium atom Chemical compound [Pr] PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 1
- 230000000637 radiosensitizating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- DOSGOCSVHPUUIA-UHFFFAOYSA-N samarium(3+) Chemical compound [Sm+3] DOSGOCSVHPUUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000003579 shift reagent Substances 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical class CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 1
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N terbium atom Chemical compound [Tb] GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/547—Chelates, e.g. Gd-DOTA or Zinc-amino acid chelates; Chelate-forming compounds, e.g. DOTA or ethylenediamine being covalently linked or complexed to the pharmacologically- or therapeutically-active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
- A61K49/143—Peptides, e.g. proteins the protein being an albumin, e.g. HSA, BSA, ovalbumin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Описаны макроциклические комплексы металлов и их получение, а также их применение для получения конъюгатов с биомолекулами. Подобные конъюгаты пригодны для применения в качестве контрастных веществ при ЯМР-диагностике и рентгенодиагностике, а также для радиотерапии. За счет присоединения к макроциклам особых лигандов достигается высокая релаксационность и обеспечивается возможность точного ее регулирования. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к объектам, охарактеризованным в формуле изобретения, а именно к макроциклическим комплексам металлов, а также к их применению для получения конъюгатов с биомолекулами. Подобные конъюгаты пригодны для получения контрастных веществ, предназначенных для использования при ЯМР-диагностике и рентгенодиагностике, а также средств, предназначенных для радиотерапии.
Предпосылкой целенаправленной и эффективной терапии является, как очевидно, точность постановки диагноза. За прошедшие годы именно в области диагностики был достигнут значительный прогресс, о чем свидетельствуют, например, современные методы ЯМР-диагностики, которая позволяет с высокой точностью избирательно визуализировать практически любую анатомическую деталь. Однако во многих случаях соответствующие структуры становятся визуально различимы только при применении контрастных веществ. Помимо этого существует также возможность придания контрастным веществам таких свойств, благодаря которым они приобретают способность избирательно накапливаться в требуемых структурах-мишенях. Благодаря этому удается повысить точность визуализации определенных структур организма при одновременном снижении дозы контрастного вещества, в которой его требуется вводить в организм пациента для достижения необходимого эффекта.
Для применения в качестве контрастных веществ при ЯМР-диагностике пригодны хелатные комплексы парамагнитных металлов. Теоретические и практические аспекты применения хелатных соединений гадолиния(III) в качестве контрастных веществ при ЯМР-диагностике подробно рассматриваются в обзорной статье Р.Caravan и др., опубликованной в Chem. Rev.99, 1999, cc.2293-2352.
Интенсивность изображения при исследованиях методом протонного ЯМР определяется в основном протонами воды. Она зависит от времени ядерной релаксации. Комплексы парамагнитных переходных металлов и лантаноидов сокращают время релаксации соседних протонов за счет диполярных взаимодействий. Получение изображений при диагностике методом протонного ЯМР обеспечивается не за счет непосредственного, а за счет косвенного детектирования парамагнитных контрастных веществ на основе того факта, что они способны изменять время релаксации соседних протонов, таких как протоны воды. Предпочтительными для применения при ЯМР-диагностике парамагнитными катионами металлов являются благодаря их высокому магнитному моменту и высокой релаксационной эффективности катионы Gd3+, Fe3+, Mn2+.
Важной физической величиной, описывающей релаксационные свойства протонов, является время их продольной релаксации T1. Ткани, для которых характерно короткое время релаксации T1, в целом дают изображения более высокой интенсивности по сравнению с тканями, для которых характерно более длительное время релаксации. Если для определенного парамагнитного иона построить график зависимости величины, обратной его измеренному времени релаксации T1, от его концентрации с, то такой график будет иметь вид прямой с наклоном R. Подобный наклон называют также релаксационностью, которая является мерой, характеризующей способность соответствующего парамагнитного иона сокращать время релаксации соседних протонов.
Равным образом в области биологических и медицинских исследований уже достаточно давно известно применение радиофармацевтических препаратов в диагностических и терапевтических целях. Подобные радиофармацевтические препараты используются главным образом для визуализации определенных структур организма, таких, например, как скелет, различные органы или ткани. Радиоактивные средства для возможности их применения в диагностических целях должны обладать способностью после их введения в организм пациента специфически накапливаться непосредственно в тех структурах организма, которые требуется исследовать. Такие локально накапливающиеся в организме радиоактивные средства можно после их введения обнаруживать, регистрировать с помощью графопостроителя или сцинтиграфировать с использованием соответствующих детекторов, таких, например, как сцинтилляционные камеры или иные пригодные для этой цели средства и методы регистрации. По распределению и относительной интенсивности детектированного излучения, испускаемого радиоактивным средством, можно определить место его нахождения в исследуемой структуре и таким путем визуализировать наличие аномалий в структурах организма и в выполняемых ими функциях, патологические изменения и т.д.
Аналогичным образом радиофармацевтические препараты можно использовать и в качестве терапевтических средств для облучения определенных больных тканей или областей организма. Для подобного лечения требуется получение радиоактивных терапевтических средств, способных накапливаться в определенных структурах, органах или тканях.
Требуемые ионы по причине их отчасти сравнительно высокой токсичности обычно вводят в организм не в виде их водорастворимых солей, а в виде хелатных комплексов. Такие хелатные комплексы могут практически в неизменном виде выводиться из организма. Чем меньше размеры присутствующих в растворе комплексов, тем меньше их момент инерции и тем выше скорость их вращения в растворе (Tumbling Motion Time). Соответственно чем выше скорость вращения комплекса, тем ниже его релаксационность. Тем самым релаксационность возрастает с увеличением молекулярной массы всего комплекса. Высокую молекулярную массу комплексов можно обеспечить за счет их связывания с макромолекулами. Эффективное контрастное вещество для ЯМР-диагностики должно помимо прочего обладать высоким показателем релаксационности.
Конъюгаты из Gd-ДТПУ (диэтилентриаминопентауксусная кислота) с альбумином описаны, например, у M.D.Ogan и др. в Invest. Radiol. 22, 1987, cc.665-671, а также у U.Schmiedl и др. в Radiology 162, 1987, cc.205-210. В WO 95/31444 описаны конъюгаты из макроциклических комплексов металлов и биомолекул. Для повышения избирательности контрастных веществ в WO 01/08712 было предложено контрастное вещество, которое содержит по меньшей мере два представляющих собой хелатные соединения металлов фрагмента в качестве улучшающих качество изображения групп и по меньшей мере два "связывающихся с мишенью фрагмента", обеспечивающих в организме присоединение молекулы контрастного вещества к требуемой молекуле-мишени или органу-мишени.
Согласно WO 97/02051 крупные молекулы контрастных веществ с высокой молекулярной массой получают путем встраивания макроциклических комплексов металлов в каскадные полимеры.
В ЕР-А 0565930 описаны производные тетраазациклододекантетрауксусной кислоты, которые обладают высокой стабильностью и хорошей растворимостью из-за отсутствия у них заряда и которые пригодны для присоединения к биомолекулам.
Описанное выше присоединение макроциклических комплексов металлов к биомолекулам позволяет повысить не только релаксационность контрастного вещества, но и его избирательность. Чем выше релаксационность контрастного вещества, тем в меньшем количестве его требуется вводить в организм пациента и тем выше контрастность получаемого изображения. По этой причине желательно далее получение контрастных веществ для ЯМР-диагностики с максимально высокой релаксационностью.
В соответствии с этим в основу настоящего изобретения была положена задача предложить более эффективные контрастные вещества для ЯМР-диагностики и рентгенодиагностики, а также средства для радиотерапии. Такие контрастные вещества для ЯМР-диагностики должны обладать прежде всего максимально высокой релаксационностью и способностью с максимально высокой избирательностью накапливаться в требуемом месте в организме.
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что указанную задачу можно решить за счет присоединения к 1,4,7,10-тетраазациклододекановому макроциклу особых лигандов. Новые качественные свойства предлагаемых в изобретении соединений проявляются при их присоединении к биомолекулам. За счет присоединения к макроциклу особых лигандов достигается высокая релаксационность получаемого в результате контрастного вещества и помимо этого обеспечивается возможность точного ее регулирования с учетом цели применения предлагаемых в изобретении соединений.
В соответствии с этим настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
в которой
Z обозначает атом водорода или по меньшей мере два Z представляют собой эквивалент иона металла,
В обозначает атом водорода или С1-С4алкильный остаток,
R обозначает атом водорода или прямой, разветвленный либо циклический насыщенный либо ненасыщенный C1-С10алкильный или арильный остаток, который необязательно замещен карбоксильной группой, группой -SO3Н или группой -РО3Н2, при этом алкильная цепь C1-С10алкильного остатка необязательно содержит арильную группу и/или 1-2 атома кислорода,
при условии, что остатки В и R оба одновременно не обозначают атомы водорода,
А обозначает прямую либо разветвленную, насыщенную либо ненасыщенную C1-С30углеводородную цепь, которая необязательно содержит 1-5 атомов кислорода, 1-5 атомов азота и/или 1-5 -NR'-остатков, где R' имеет указанные для R, но выбираемые независимо от него значения, и необязательно замещена 1-3 карбоксильными группами, 1-3 группами -SO3Н, 1-3 группами -РО3Н2 и/или 1-3 атомами галогена и в которой 1-3 атома углерода необязательно присутствуют в виде карбонильных групп, при этом такая цепь или ее часть может быть замкнута в кольцо, и которая далее имеет такую структуру, что Х по меньшей мере через 3 атома связан с атомом азота, к которому присоединен остаток А, и
Х представляет собой группу, способную вступать в реакцию с биомолекулой, включая соли этого соединения, и к его применению для получения конъюгата с биомолекулой.
Соответствующее макроциклическое соединение, у которого каждый из четырех атомов азота макроциклической структуры замещен группой -СН(CO2Н)СН2СН2CO2Н, описано у Р.Caravan и др., Chem. Rev.99, 1999, cc.2293-2352. Однако возможное применение этого соединения для получения конъюгатов с биомолекулами в этой публикации не рассматривается. В WO 97/02051 описаны макроциклические соединения, в которых А представляет собой остаток -CH(R4)-CO-NR2-U6- и которые используются в качестве промежуточных соединений для получения каскадных полимеров. В ЕР-А-0565930 описаны макроциклические соединения, в которых А представляет собой остаток -CH(R3)-C(O)-NH-(CH2)1-6-NH-D-. При этом о повышении релаксационности таких соединений за счет использования определенных заместителей в этой публикации ничего не говорится. В соответствии с этим подобные соединения не подпадают под определение соединения формулы I, указанное в п.1 формулы изобретения, и исключены из объема настоящего изобретения.
Под "алкильным остатком" в контексте настоящего изобретения подразумевается, если не указано иное, насыщенный или ненасыщенный, неразветвленный или разветвленный либо циклический алкильный остаток с указанным числом атомов углерода. Если такой остаток может содержать другие группы или атомы, то в этом случае в контексте настоящего изобретения подразумевается, что подобные другие группы или атомы могут присутствовать в дополнение к уже имеющимся у остатка атомам и могут находиться в любом его положении, включая концевые положения.
Под "арилом" в контексте настоящего изобретения предпочтительно подразумеваются фенил, бисфенил, пиридил, фуранил, пирролил и имидазолил. Особо предпочтительным при этом является фенил.
Под "углеводородной цепью", которая полностью или частично может быть замкнута в кольцо, в контексте настоящего изобретения предпочтительно подразумевается углеводородная цепь, такая как алкильная цепь, которая, например, может содержать алифатическое или ароматическое, необязательно гетероциклическое, 5- или 6-членное кольцо (например, фенил(ен), пиридил(ен) или циклогексил(ен)) либо состоять из него.
В предлагаемом в изобретении соединении формулы I три из четырех атомов азота макроциклического кольца замещены необязательно замещенными уксуснокислыми, соответственно метилкарбоксилатными остатками. Эти остатки способствуют координации, соответственно компенсации заряда координированного иона металла. Поэтому Z обозначает либо атом водорода, либо эквивалент иона металла.
Уксуснокислые, соответственно метилкарбоксилатные остатки у трех из атомов азота макроциклического кольца дополнительно могут быть замещены заместителем R. Помимо этого макроциклическое кольцо может быть замещено по четырем его атомам углерода дополнительным заместителем В. Характерная особенность предлагаемых в изобретении соединений заключается в том, что оба заместителя В и R одновременно не могут обозначать атомы водорода, т.е. макроциклическое кольцо должно быть замещено такими дополнительными заместителями непосредственно по его кольцевым атомам и/или по уксуснокислым, соответственно метилкарбоксилатным заместителям его атомов азота. За счет соответствующего выбора подобных дополнительных заместителей обеспечивается целенаправленное точное регулирование релаксационности полученного с применением предлагаемого в изобретении соединения контрастного вещества.
Заместитель В может представлять собой атом водорода или С1-С4алкильный остаток. Предпочтительными С1-С4алкильными остатками являются метил, этил и изопропил.
Если в предлагаемых в изобретении соединениях формулы I В представляет собой атом водорода, то R обозначает прямой, разветвленный и/или циклический, насыщенный либо ненасыщенный C1-С10алкильный (предпочтительно С5-С10алкильный) или арильный остаток, который необязательно замещен карбоксильной группой, группой -SO3Н или группой -РО3Н2, при этом алкильная цепь C1-С10алкильного остатка необязательно содержит арильную группу и/или 1-2 атома кислорода. В качестве алкильных остатков предпочтительны неразветвленные или разветвленные, предпочтительно насыщенные C1-С10- и прежде всего С1-С4алкильные остатки, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил, а также циклогексил. В другом варианте предпочтительны неразветвленные, разветвленные или циклические, предпочтительно насыщенные С5-С10алкильные остатки, такие как пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил, нонил и децил. C1-С10алкильный остаток, значение которого может иметь заместитель R, необязательно может быть замещен карбоксильной группой, группой -SO3Н или группой -РО3Н2. В качестве предпочтительных примеров подобных замещенных алкильных групп можно назвать -СН2-СООН и -С(СН3)2-СООН. Помимо этого алкильная цепь C1-С10алкильного остатка может содержать арильную группу и/или 1-2 атома кислорода. Эти арильная группа и атомы кислорода могут находиться в любом положении в алкильной цепи. Арильная группа может, кроме того, находиться также в концевом положении в алкильной цепи и образовывать совместно с атомом кислорода арилоксигруппу. Наиболее предпочтительной арильной группой является прежде всего фенильная группа.
Предпочтительной алкильной цепью в качестве значения заместителя R, которая необязательно содержит арильную группу и 1-2 атома кислорода, является остаток формулы -(СН2)m-(O)n-(фенилен)р-Y, где m обозначает целое число от 1 до 5, n обозначает 0 или 1, p обозначает 0 или 1, a Y обозначает атом водорода, метоксиостаток, карбоксильную группу, -SO3Н или -РО3Н2. Заместитель Y находится при этом предпочтительно в пора-положении.
Арильный остаток в качестве значения заместителя R предпочтительно представляет собой фенильный остаток, который необязательно замещен карбоксильной группой, группой -SO3Н или группой -РО3Н2.
В том случае, когда В обозначает атом водорода, R предпочтительно представляет собой изопропил, изобутил, трет-бутил, неразветвленный либо разветвленный С5-С10алкильный остаток, циклогексил, -СН2-СООН, -С(СН3)2-СООН, фенильный остаток или остаток формулы -(CH2)m-(O)n-(фенилен)р-Y, где m обозначает целое число от 1 до 5, n обозначает 0 или 1, p обозначает 0 или 1, a Y обозначает атом водорода, метоксиостаток, карбоксильную группу, -SO3Н или -РО3Н2, наиболее предпочтительно R представляет собой изопропил, циклогексил или фенил.
Замещенное макроциклическое кольцо соединения формулы I может быть присоединено к биомолекуле посредством группы X, способной вступать в реакцию с биомолекулой, через спейсер А.
При этом такой спейсер А представляет собой прямую либо разветвленную, насыщенную либо ненасыщенную C1-С30углеводородную цепь, которая необязательно содержит 1-5 атомов кислорода, 1-5 атомов азота и/или 1-5 -NR'-остатков, где R' имеет указанные выше для R, но выбираемые независимо от него значения, и необязательно замещена 1-3 карбоксильными группами, 1-3 группами -SO3Н, 1-3 группами -РО3Н2 и/или 1-3 атомами галогена и в которой 1-3 атома углерода необязательно присутствуют в виде карбонильных групп, при этом такая цепь или ее часть может быть замкнута в кольцо, и которая далее имеет такую структуру, что Х по меньшей мере через 3 атома связан с атомом азота, к которому присоединен остаток А.
Подобный спейсер должен иметь по меньшей мере три, предпочтительно по меньшей мере четыре, атома, расположенных в цепь между атомом азота макроциклического кольца и заместителем X. Под такой цепью атомов при этом подразумевается также кратчайшее соединение между атомом азота макроциклического кольца и заместителем Х в том числе и через кольцо. При подобном трактовании в качестве спейсера с цепью из четырех атомов могла бы рассматриваться, например, пара-фениленовая группа, а в качестве спейсера с цепью из трех атомов - мета-фениленовая группа. При определении длины такой цепи атомов подсчитывается общее количество атомов вне зависимости от того, является ли каждый из них атомом углерода, азота или кислорода. Заместители у этих атомов или боковые цепи не относятся к числу образующих эту цепь атомов.
Для -А-Х предпочтительно выбирать отличное от заместителей -CH(R)-CO2Z значение.
Спейсер А предпочтительно представлять в виде остатка A'-U, где А' присоединен к атому азота макроциклического кольца, a U присоединен к X. При этом А' предпочтительно обозначает
а)связь,
б) группу -CH(СО2Н)-,
в) группу формулы
в которой Q обозначает атом водорода, C1-С10алкильный остаток, который необязательно замещен карбоксильной группой, или арильный остаток, который необязательно замещен карбоксильной группой, С1-С15алкоксигруппой, арилоксигруппой или атомом галогена, a R' имеет указанные для R, но выбираемые независимо от него значения, или
г) группу формулы
в которой о обозначает 0 или 1, а кольцо необязательно аннелировано с бензольным кольцом, которое при его наличии может быть замещено метоксигруппой, карбоксильной группой, группой -SO3Н или группой -РО3Н2.
В представленных выше в п.п. в) и г) группах их обозначенные символом положения присоединены к смежным группам, при этом α-положение связано с атомом азота макроциклического кольца, а β-положение связано с U.
В группе формулы
Q предпочтительно обозначает линейный либо разветвленный C1-С10-, прежде всего С1-С4алкильный остаток, такой как метил, этил или изопропил, или циклогексильный остаток. Эти остатки необязательно могут быть замещены карбоксильной группой, при этом предпочтителен карбоксиметильный остаток. Предпочтительным арильным остатком в качестве значения заместителя Q является фенил. Такой арильный остаток может быть замещен карбоксильной группой, С1-С15алкоксигруппой, арилоксигруппой, прежде всего феноксигруппой, или атомом галогена, например фтором, хлором, бромом или иодом, но прежде всего фтором или хлором. Если арильным остатком является фенильный остаток, то он предпочтительно замещен в пара-положении одной из указанных групп. Наиболее предпочтительными группами в качестве значений заместителя Q являются метил, фенил и n-додеканоксифенил.
R' имеет указанные выше для заместителя R значения, которые, однако, могут выбираться независимо от значений этого заместителя R. Наиболее предпочтительно R' обозначает атом водорода.
Предпочтительно А' обозначает связь, -СН(CO2Н)-, -С(СН3)Н-СО-NH-, -С(фенил)Н-СО-NH-, -С(n-додеканоксифенил)Н-СО-NH-,
где R1 обозначает -ОСН3, -CO2H, -SO3H или -РО3Н2.
Если спейсер А представить в виде остатка A'-U, где А' имеет указанное выше значение, то U предпочтительно обозначает прямую либо разветвленную, насыщенную либо ненасыщенную C1-С30углеводородную цепь, которая необязательно содержит 1-3 атома кислорода, 1-3 атома азота и/или 1-3 -NR''-остатка, где R'' имеет указанные выше для R, но выбираемые независимо от него значения, и в которой 1-3 атома углерода необязательно присутствуют в виде карбонильных групп, при этом такая цепь или ее часть может быть замкнута в кольцо. Наиболее предпочтительно U обозначает арильный остаток или С1-С20алкильный остаток (предпочтительно линейный или по меньшей мере частично циклический и насыщенный), который необязательно содержит 1-3 атома кислорода, 1-3 -NR''-остатка, 1-2 фениленовых остатка и/или пиридиленовый остаток и в котором 1-3 атома углерода необязательно присутствуют в виде карбонильных групп и который далее необязательно замещен арильным остатком (например, фенилом). А' и U совместно должны образовывать такую структуру, чтобы Х по меньшей мере через три атома был связан с атомом азота, к которому присоединен А'. Такая цепь из по меньшей мере трех атомов рассмотрена выше при раскрытии значений заместителя А.
Предпочтительным арильным остатком в качестве значения заместителя U является фенильный остаток. Предпочтительным С1-С20алкильным остатком в качестве значения заместителя U является линейный, насыщенный C1-С10алкильный остаток, циклогексильный остаток или циклогексил-С1-С5алкильный остаток. Алкильные фрагменты в этих остатках необязательно могут быть прерваны 1 атомом кислорода, 1 фениленовым остатком и/или 1 пиридиленовым остатком или могут содержать -СО-NR''-остаток либо могут быть замещены фенилом. К предпочтительным значениям заместителя U относятся -СН2-, -(СН2)5-, -(СН2)10-, -фенилен-О-СН2-, -фенилен-O-(СН2)3, -фенилен-O-(СН2)10-, -СН2-фенилен-, -циклогексилен-О-СН2-, -фенилен-, -С(фенил)Н-, -СН2-пиридилен-О-СН2-, -СН2-пиридилен- и -СН2-СО-NH-СН2-СН2-. В указанных выше в качестве предпочтительных значений заместителя U группах фениленовые группы предпочтительно замещены в пара-положении, а пиридиленовые группы предпочтительно представляют собой пирид-2,5-иленовые или пирид-2,4-иленовые группы.
Предпочтительными группами в качестве значений спейсера А являются следующие:
Через спейсер А в соединениях формулы I группа Х присоединена к макроциклическому кольцу. Под такой группой Х подразумевается группа, способная вступать в реакцию с биомолекулой. В качестве примеров подобной группы можно назвать карбоксил (-СООН), активированный карбоксил, аминогруппу (-NH2), изоцианат (-NCO), изотиоцианат (-NCS), гидразин (-NHNH2), семикарбазид (-NHCONHNH2), тиосемикарбазид (-NHCSNHNH2), хлорацетамид (-NHCOCH2Cl), бромацетамид (-NHCOCH2Br), иодацетамид (-NHCOCH2I), ациламиногруппу, такую как ацетиламиногруппа (-NHCOCH3), смешанные ангидриды, азид, гидроксид, сульфонилхлорид, карбодиимид или группу формулы
где Hal обозначает атом галогена.
Под активированной карбоксильной группой выше подразумеваются такие карбоксильные группы, которые дериватизированы таким образом, что они облегчают реакцию с биомолекулой. Конкретные группы, которые могут использоваться для подобного активирования, хорошо известны в данной области, и в этом отношении можно сослаться на публикацию М. и А.Bodanszky, "The Practice of Peptide Synthesis", изд-во Springer Verlag, 1984. В качестве примеров при этом можно назвать аддукты карбоновой кислоты с карбодиимидами или активированных сложных эфиров, таких как гидроксибензотриазоловый эфир. Наиболее предпочтительно активированную карбоксильную группу в качестве значения заместителя Х выбирать из
Z в формуле I обозначает атом водорода или эквивалент иона металла. Ион какого именно металла должен присутствовать в предлагаемом в изобретении соединении в образующем комплекс виде, зависит от предусматриваемого применения полученных с использованием предлагаемых в изобретении соединений конъюгатов с биомолекулой. Соответствующие конъюгаты могут использоваться, например, при ЯМР-диагностике, рентгенодиагностике и радиотерапии, а также при нейтронозахватной терапии. Наиболее предпочтительно использовать такие конъюгаты в качестве контрастных веществ при ЯМР-диагностике.
Комплексные соединения для ЯМР-диагностики можно получать методом, описанным в ЕР 71564, ЕР 130934 и DE-OS 3401052. С этой целью оксид или соль (например, хлорид, нитрат, ацетат, карбонат или сульфат) соответствующего металла растворяют или суспендируют в воде и/или низшем спирте (таком как метанол, этанол или изопропанол) и подвергают взаимодействию с раствором или суспензией эквивалентного количества предлагаемого в изобретении комплексообразователя.
Если такие комплексообразователи предусматривается использовать для получения рентгенодиагностических или радиотерапевтических средств, то комплексные соединения можно получать из комплексообразователей по методам, описанным в "Radiotracers for Medical Applications", т.I, изд-во CRC-Press, Boca Raton, Florida.
Предлагаемые в изобретении соединения могут использоваться в следующих целях:
1. для ЯМР-диагностики в виде их комплексов с ионами парамагнитных элементов с порядковыми номерами 21-29, 42, 44 и 58-70, при этом в качестве примера приемлемых ионов можно назвать ионы хрома(III), железа(II), кобальта(II), никеля(II), меди(II), празеодима(III), неодима(III), самария(III) и иттербия(III), а наиболее предпочтительны для ЯМР-диагностики благодаря их высокому магнитному моменту ионы гадолиния(III), тербия(III), диспрозия(III), гольмия(III), эрбия(III), марганца(II) и железа(III);
2. для рентгенодиагностики и радиотерапии в виде их комплексов с радиоизотопами элементов с порядковыми номерами 26, 27, 29, 31, 32, 37-39, 43, 46, 47, 49, 61, 62, 64, 67, 70, 71, 75, 77, 82 и 83.
Предлагаемые в изобретении соединения и прежде всего их конъюгаты с биомолекулами отвечают самым различным требованиям, которыми определяется их пригодность для применения в качестве контрастных веществ в ЯМР-томографии. Так, в частности, эти соединения, соответственно их конъюгаты с биомолекулами позволяют за счет увеличения интенсивности сигнала после их перорального или парентерального введения повысить информативность изображения, полученного с помощью ЯМР-томографа.
Помимо этого такие соединения, соответственно их конъюгаты с биомолекулами обладают высокой эффективностью, которая необходима для снижения концентрации вводимых в организм чужеродных веществ до минимально возможного уровня, и вместе с тем обладают хорошей переносимостью, которая необходима для сохранения неинвазивного характера исследований.
Благодаря хорошей растворимости предлагаемых в изобретении соединений и их конъюгатов с биомолекулами в воде и их малой осмомолярности появляется возможность получать на их основе высококонцентрированные растворы, что позволяет поддерживать объемную перегрузку системы кровообращения в допустимых пределах и компенсировать разбавление таких растворов жидкостями организма, т.е. водорастворимость средств для ЯМР-диагностики должна в 100-1000 раз превышать водорастворимость средств для ЯМР-спектроскопии. Предлагаемые в изобретении соединения обладают далее не только высокой стабильностью in vitro, но и проявляют неожиданно высокую стабильность in vivo, благодаря чему высвобождение или обмен не ковалентно связанных в комплексах ионов, которые по своей природе являются токсичными, происходит лишь крайне медленно в течение промежутка времени, за который новые контрастные вещества полностью выводятся из организма.
Предлагаемые в изобретении комплексные соединения могут, кроме того, эффективно применяться в качестве реагентов с магнитной восприимчивостью и в качестве реагентов сдвига в ЯМР-спектроскопии in vivo.
Предлагаемые в изобретении соединения и их конъюгаты с биомолекулами благодаря их оптимальным радиоактивным свойствам и высокой стабильности содержащихся в них комплексных соединений пригодны также для применения в качестве рентгенодиагностических и радиотерапевтических средств. Более подробно применение таких средств и их дозировка описаны, например, в публикации "Radiotracers for Medical Applications", изд-во CRC-Press, Boca Raton, Florida, 1983, а также в Eur. J. Nucl. Med. 17, 1990, cc.346-364, и в Chem. Rev.93, 1993, cc.1137-1156.
Для применения при однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) пригодны комплексы с изотопами 111In и 99mTc.
В качестве примера другого метода визуализации, основанного на применении радиоизотопов, можно назвать позитронно-эмиссионную томографию, где используются испускающие протоны изотопы, такие, например, как 43Sc, 44Sc, 52Fe, 55Co, 68Ga, 64Cu, 86Y и 94mTc (W.D.Heiss и М.Е.Phelps, Positron Emission Tomography of Brain, изд-во Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 1983).
Предлагаемые в изобретении соединения и их конъюгаты с биомолекулами могут, как неожиданно было установлено, применяться также для дифференциации злокачественных и доброкачественных опухолей в областях без гематоэнцефалического барьера.
Предлагаемые в изобретении соединения и их конъюгаты с биомолекулами отличаются также тем, что они полностью выводятся из организма, проявляя тем самым хорошую переносимость.
Поскольку предлагаемые в изобретении соединения и прежде всего их конъюгаты с биомолекулами накапливаются в злокачественных опухолях (отсутствие диффузии в здоровые ткани, но высокая проницаемость через опухолевые сосуды), их можно также применять в качестве вспомогательных средств при лучевой терапии злокачественных опухолей. Отличие лучевой терапии от соответствующей диагностики состоит лишь в количестве и типе используемого изотопа. Целью при этом является разрушение опухолевых клеток под воздействием высокоэнергетического (мощного) коротковолнового излучения с предельно малым радиусом действия. При этом используется взаимодействие содержащихся в комплексных соединениях металлов (таких, например, как железо или гадолиний) с ионизирующим излучением (например, с рентгеновскими лучами) или с нейтронным излучением. Благодаря этому эффекту удается значительно повысить локальную дозу облучения в том месте, где находится комплекс металла (например, в опухолях). Для обеспечения такой же дозы облучения в злокачественной ткани применение подобных комплексов металлов позволяет существенно снизить дозу облучения здоровых тканей и предотвратить тем самым нежелательные для пациентов побочные действия. Поэтому предлагаемые в изобретении конъюгаты с комплексами металлов пригодны также для применения в качестве радиосенсибилизирующих веществ при лучевой терапии злокачественных опухолей (например, за счет использования эффектов Мессбауэра или при нейтронозахватной терапии). В качестве примера приемлемых испускающих β-излучение ионов можно назвать 46Sc, 47Sc, 48Sc, 72Ga, 73Ga, 90Y, 67Cu, 109Pd, 111Ag, 149Pm, 153Sm, 166Ho, 177Lu, 186Re и 188Re. Предпочтительны при этом ионы 90Y, 177Lu, 72Ga, 153Sm и 67Cu. В качестве приемлемых испускающих α-излучение ионов с малым периодом полураспада можно назвать, например, 211At, 211Bi, 212Bi, 213Bi и 214Bi, предпочтителен из которых 212Bi. Приемлемым испускающим фотоны и электроны ионом является 158Gd, который можно получить из 157Gd путем захвата нейтронов.
Если предлагаемое в изобретении соединение или его конъюгат с биомолекулой предназначены для применения при лучевой терапии в соответствии с методикой, предложенной R.L.Mills и др. (Nature, т.336, 1988, с.787), то центральный ион должен быть производным мессбауэровского изотопа, такого, например, как 57Fe или 151Eu.
Возможно еще присутствующие свободные карбоксигруппы нейтрализуют с помощью неорганических оснований, например гидроксидов, карбонатов или бикарбонатов натрия, калия, лития, магния или кальция, и/или органических оснований, таких, в частности, как первичные, вторичные и третичные амины, например этаноламин, морфолин, глюкамин, N-метил- и N,N-диметилглюкамин, а также основных аминокислот, таких, например, как лизин, аргинин и орнитин, либо амидов исходно нейтральных или кислых аминокислот.
Для получения нейтральных комплексных соединений требуемое основание можно, например, добавлять к кислым солям комплексов в водном растворе или суспензии в таком количестве, при котором достигается точка нейтральности. Полученный раствор можно затем досуха концентрировать в вакууме. Образовавшиеся нормальные соли часто предпочтительно осаждать добавлением смешивающихся с водой растворителей, таких, например, как низшие спирты (метанол, этанол, изопропанол и другие), низшие кетоны (ацетон и другие), полярные простые эфиры (тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и другие), с получением таким путем легко выделяемых и хорошо поддающихся очистке кристаллизатов. Было установлено, что соответствующее основание предпочтительно добавлять к реакционной смеси уже в процессе комплексообразования, что позволяет на одну сократить количество стадий в способе получения предлагаемых в изобретении соединений.
Предлагаемые в изобретении соединения формулы I можно получать известными методами. Так, например, соединения формулы I можно получать способом, в соответствии с которым соединение формулы II
в которой В имеет указанные выше значения, необязательно после введения защитных групп для атомов азота, подвергают взаимодействию с молекулами Nu-A-X' и Nu-CH(R)-CO2Z', где А и R имеют указанные выше значения, Nu обозначает нуклеофоб, X' соответствует заместителю Х или защищенной форме заместителя X, который имеет указанные выше значения, a Z' обозначает атом водорода, эквивалент иона металла, предпочтительно щелочного или щелочноземельного металла, прежде всего натрия или калия, или защитную группу для карбоксила. После этого из полученного соединения можно удалить возможно присутствующие в нем защитные группы и затем по известному методу подвергнуть его взаимодействию по меньшей мере с одним оксидом или по меньшей мере с одной солью требуемого металла. В последующем в полученных таким путем комплексах еще присутствующие в них кислые атомы водорода можно при необходимости полностью или частично заместить на катионы неорганических и/или органических оснований, аминокислот или амидов аминокислот.
Ниже более подробно рассмотрены три предпочтительных варианта способа получения предлагаемых в изобретении соединений.
В первом варианте сначала незамещенный по атомам азота макроцикл подвергают взаимодействию с защищенным фрагментом А-Х'. При этом группа А несет нуклеофоб в качестве уходящей группы. Благодаря стехиометрическому контролю реакции один из четырех атомов азота в макроцикле реагирует с группой А с отщеплением уходящей группы. Таким путем получают монофункционализованный макроцикл, содержащий остаток Х в защищенной форме (X'). На второй реакционной стадии каждый из трех оставшихся нуклеофильных атомов азота макроцикла подвергают взаимодействию с защищенной карбоновой кислотой, которая в α-положении по отношению к карбоксильной группе несет нуклеофоб. После отщепления защитных групп от функциональных карбоксильных групп добавляют оксид металла или соль металла с получением комплекса из парамагнитного иона металла и хелатного лиганда. Ниже этот вариант способа проиллюстрирован на реакционной схеме, на которой остатки в формулах имеют указанные выше значения:
Во втором варианте в качестве эдукта используют макроцикл, который уже несет на трех из четырех его атомов азота соответствующие защитные группы SG. Такими защитными группами в этом случае могут служить, например, трет-бутилоксикарбонил (t-ВОС), COCF3, карбобензоксигруппа (Cbo) или флуоренилметоксикарбонил (FMOC) и т.д. При наличии подобных защитных групп нуклеофильным остается только один из четырех атомов азота, который может реагировать с молекулой А-Х', которая аналогично описанному выше варианту несет нуклеофоб Nu. После соединения обеих молекул с удалением уходящей группы отщепляют три защитных группы от атомов азота. За этой стадией следует дериватизация с помощью производных карбоновых кислот, уже описанная выше для предыдущего варианта. Ниже этот второй вариант способа проиллюстрирован на реакционной схеме, на которой остатки в формулах имеют указанные выше значения:
В третьем варианте сначала один из четырех атомов азота макроцикла блокируют соответствующей защитной группой SG. В качестве примера пригодных для применения в этих целях защитных групп можно назвать формил, бензил, Вос-тритил и т.д. После этого проводят взаимодействие по трем оставшимся нуклеофильным атомам азота с соответствующим образом защищенными производными карбоновых кислот, несущими в α-положении соответствующий нуклеофоб. Затем отщепляют введенную на первой стадии защитную группу SG у первого атома азота и дериватизируют молекулой А-Х', которая в свою очередь также несет нуклеофоб. Ниже этот третий вариант способа проиллюстрирован на реакционной схеме, на которой остатки в формулах имеют указанные выше значения:
Нуклеофобом предпочтительно служат следующие остатки: Cl, Br, I, O-трифлат, мезилат и тозилат.
Реакцию проводят в смеси воды и органических растворителей, таких как изопропанол, этанол, метанол, бутанол, диоксан, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметилацетамид, формамид или дихлорметан. Предпочтительны при этом тройные смеси из воды, изопропанола и дихлорметана.
Реакцию проводят при температуре в интервале от -10 до 100°С, предпочтительно от 0 до 30°С.
Указанные выше группы можно защищать различными, известными специалисту методами. Использование подобных защитных групп поясняется ниже на примере некоторых вариантов, которыми, однако, не ограничиваются возможные методы синтеза предлагаемых в изобретении соединений.
В качестве кислотозащитных групп могут использоваться C1-С6алкильные, С6-С10арильные и С6-С10-Ar(С1-С4)алкильные группы, а также триалкилсилильные группы. Предпочтительны при этом метильная, этильная, пропильная, изопропильная, н-бутильная, изобутильная и трет-бутильная группы.
Такие кислотозащитные группы отщепляют известными специалистам методами, например путем гидролиза, гидрогенолиза, щелочного омыления сложных эфиров щелочами в водно-спиртовом растворе при температуре от 0 до 50°С, кислотного омыления минеральными кислотами либо в случае сложных трет-бутиловых эфиров - с помощью трифторуксусной кислоты.
Для введения и последующего удаления NH-защитных групп могут использоваться самые разнообразные подходы. Так, в частности, N-трифторацетильное производное отщепляют карбонатом калия или натрия в воде (Н.Newman, J. Org. Chem., 30, 1965, с.287; M.A.Schwartz и др., J. Am. Chem. Soc., 95 G12, 1973) либо в простейшем случае отщепляют обработкой раствором аммиака (М.Imazama и F.Eckstein, J. Org. Chem. 44, 1979, с.2039). Равным образом в мягких условиях следует отщеплять трет-бутилоксикарбонильное производное, для чего вполне достаточно перемешивания с трифторуксусной кислотой (B.F.Lundt и др., J. Org. Chem. 43, 1978, с.2285). Большое число NH-защитных групп можно отщеплять путем гидрогенолиза или восстановления. Так, например, N-бензильную группу целесообразно отщеплять под действием водорода в присутствии палладия на угле (W.H.Hartung и R.Rimonoff, Org. Reactions VII, 1953, с.262), что в равной степени относится также к тритильной группе (L.Zervas и др., J. Am. Chem. Soc. 78, 1956, с.1359) и к бензилоксикарбонильной группе (М.Bergmann и L.Zervas, Ber. 65, 1932, с.1192).
Активированные сложные эфиры вышеописанных соединений получают известными специалистам методами. В случае изотиоцианатов или α-галогенацетатов соответствующие концевые аминовые предшественники по известным из литературы методам подвергают взаимодействию с тиофосгеном или галогенидами 2-галоуксусной кислоты. Возможно также взаимодействие с соответствующим образом дериватизированными сложными эфирами N-гидроксисукцинимида, как, например,
(где Hal обозначает галоген).
В целом для этой цели могут использоваться все обычные методы активирования карбоновых кислот, известные из уровня техники. Молекулу Nu-A-X' предпочтительно синтезировать независимо на начальной стадии. Такую молекулу, когда она содержит амидную группу, получают, например, взаимодействием активированной карбоновой кислоты с амином. При этом карбоновую кислоту активируют традиционными методами. В качестве примера приемлемых активирующих агентов можно назвать дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (ЭДК), гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (БОФ) и гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (ГБТУ), предпочтителен среди которых ДЦК. Помимо этого можно также добавлять O-нуклеофильные катализаторы, такие, например, как N-гидроксисукцинимид (N-ГС) или N-гидроксибензотриазол.
Если группа Х представляет собой функциональную карбоксильную группу, то ее можно использовать в защищенной форме (например, в виде сложного бензилового эфира), и в этом случае отщеплять защитную группу в последующем можно путем гидрогенолиза.
Такую функциональную карбоксильную группу для ее присоединения к соответствующей функциональной группе соответствующей биомолекулы сначала, как правило, необходимо активировать. С этой целью предпочтительно получать промежуточные активированные сложные эфиры, которые затем атакуются нуклеофильной группой биомолекулы. В результате между биомолекулой и предлагаемым в изобретении соединением формулы I образуется ковалентная связь. К числу предпочтительных активированных сложных эфиров относятся сложные эфиры N-гидроксисукцинимида, сложные эфиры паранитрофенола или сложные эфиры пентафторфенола. Если группа Х должна присоединяться к биомолекуле в виде изотиоцианата, то предпочтительно сначала использовать концевой амин, который при необходимости можно защитить приемлемой защитной группой. Пригодные для применения в этих целях защитные группы известны из химии пептидов. После отщепления защитной группы взаимодействием первичного концевого амина с тиофосгеном можно образовать изотиоцианат. К нему затем можно присоединить нуклеофильные группы биомолекулы.
В одном из вариантов группа Х может представлять собой имид малеиновой кислоты, который, например, может избирательно реагировать с функциональными тиольными группами биомолекулы.
В другом варианте группой Х является нуклеофил (NH2, SH), который атакует соответствующую функциональную группу биомолекулы (активированный сложный эфир, имид малеиновой кислоты и т.д.). Самые разнообразные функционализованные имидами малеиновой кислоты биомолекулы являются коммерчески доступными продуктами.
Настоящее изобретение относится, кроме того, к применению описанных выше соединений формулы I для получения конъюгатов с биомолекулой.
Процесс синтеза конъюгатов обычно состоит в первоначальном получении дериватизированного и функционализованного хелатного комплекса, который затем присоединяют к биомолекуле. Однако в другом варианте при использовании синтезированных биомолекул предлагаемый в изобретении хелатный комплекс можно также встраивать в биомолекулу в процессе ее синтеза. Так, например, подобное встраивание хелатного комплекса может происходить в ходе последовательного синтеза олигопептидов в роботизированном синтезаторе. В дополнение к этому в предлагаемое в изобретении соединение при необходимости можно вводить обычно применяемые при синтезе соответствующей биомолекулы защитные группы. В последующем эти защитные группы вновь отщепляют в ходе выполнения обычных алгоритмов синтеза в синтезаторе.
Под "биомолекулой" в контексте настоящего изобретения подразумевается любая молекула, которая встречается в естественных условиях, например, в организме, либо которую можно получить путем синтеза со структурой, которая аналогична структуре встречающейся в естественных условиях молекулы. Под это же определение подпадают, кроме того, и те молекулы, которые способны взаимодействовать с биологической, например встречающейся в организме, молекулой либо со встречающейся в нем структурой, что приводит к накоплению, например, конъюгатов в определенных местах организма, где требуется обеспечить их присутствие. Под "организмом" в контексте настоящего изобретения подразумевается любой растительный организм или организм животного, предпочтительно организм животного и прежде всего человека.
К биомолекулам относятся прежде всего встречающиеся в живых организмах молекулы, которые в качестве продуктов эволюционного отбора выполняют в организме за счет упорядоченных и сложных взаимодействий особые задачи и образуют основу его жизненных, соответственно биологических функций (обмен веществ, смена форм, размножение, поддержание энергетического баланса). Обычно в биомолекулах простые структурные элементы (аминокислоты, нуклеиновые основания, моносахариды, жирные кислоты и т.д.) образуют более крупные молекулы (белки, нуклеиновые кислоты, полисахариды, липиды и т.д.). Соответствующие макромолекулы называют также биополимерами.
В предпочтительном варианте биомолекула может иметь, например, полипептидный скелет из аминокислот с боковыми цепями, которые могут вступать в реакцию с реакционноспособной группой Х предлагаемых в изобретении соединений формулы I. Такими боковыми цепями являются например, карбоксильные группы остатков аспарагиновой кислоты и глутаминовой кислоты, аминогруппы остатков лизина, ароматические группы остатков тирозина и гистидина и сульфгидрильные группы остатков цистеина.
Обзорную информацию о биомолекулах с самыми разнообразными их примерами можно найти в работе "Chemie der Biomoleküle", которая издана при Техническом университете г.Грац (Н Berthold и др., Институт органической химии (Institut für Organische Chemie), Технический университет г.Грац (TU-Graz), 2001) и с которой можно также ознакомиться в сети Интернет на сайте по адресу www.orgc.tu-graz.ac.at. Содержание этой публикации включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Для образования конъюгатов с предлагаемыми в изобретении соединениями наиболее пригодны следующие биомолекулы: биополимеры, белки, такие как белки, выполняющие биологическую функцию, сывороточный белок человека (СБЧ), бычий сывороточный альбумин (БСА) и т.д., белки и пептиды, накапливающиеся в определенных местах в организме (например, на рецепторах, на клеточных мембранах, в каналах и т.д.), расщепляемые протеазами пептиды, пептиды с искусственными точками запрограммированного разрыва (например, лабильные сложные эфиры, амиды и т.д.), пептиды, расщепляемые под действием металлопротеаз, пептиды с фоторасщепляемыми линкерами, пептиды с отщепляемыми под действием окислителей (оксидаз) группами, пептиды с природными и не встречающимися в естественных условиях аминокислотами, гликопротеиды (гликопептиды), сигнальные белки, антивирусные белки и апоктоз, синтетически модифицированные биополимеры, такие как дериватизированные линкерами биополимеры, модифицированные металлопротеазы, дериватизированная оксидаза и т.д., углеводы (моно- и полисахариды), такие как дериватизированные сахара, расщепляемые в организме сахара, циклодекстрин и его производные, аминосахара, хитозан, полисульфаты и производные сиаловой кислоты, антитела, такие как моноклональные антитела, фрагменты антител, поликлональные антитела, "миниантитела", одиночные цепи (в том числе и такие, которые соединены линкерами в многократно повторяющиеся фрагменты), эритроциты и другие компоненты крови, раковые маркеры (например, САА) и вещества клеточной адгезии (например, антиген Льюис Х и антитела к видоизмененному антигену Льюис X), фрагменты ДНК и РНК, такие как дериватизированные ДНК и РНК (например, ДНК и РНК, выявленные методом SELEX), синтетические РНК и ДНК (в том числе и с не встречающимися в естественных условиях основаниями), агглютинины земляного ореха (PNA) (фирма Hoechst) и антисмысловые (олигонуклеотидные) последовательности, β-аминокислоты (фирма Seebach), векторные амины для встраивания в клетку, биогенные амины, фармацевтические препараты, онкологические препараты, синтетические полимеры, направленные на биологическую мишень (например, рецептор), стероиды (природные и модифицированные), простагландины, таксол и его производные, эндотелины, алкалоиды, фолиевая кислота и ее производные, биоактивные липиды, жиры, эфиры жирных кислот, синтетически модифицированные моно-, ди- и триглицериды, липосомы, дериватизированные на поверхности, мицеллы из природных жирных кислот или из перфторалкильных соединений, порфирины, тексафрины, расширенные порфирины, цитохромы, ингибиторы, нейрамидазы, нейропептиды, иммуномодуляторы, такие как FK 506, САРЕ и глиотоксин, эндогликозидазы, субстраты, активируемые ферментами, такими как калмодулин-киназа, казеин-киназа II, глютатион-3-трансфераза, гепариназа, матриксные металлопротеазы, инсулин-β-рецепторная киназа, UDPглюкоза-4-эпимераза, фукозидазы, G-белки, галактозидазы, гликозидазы, гликозилтрансферазы и ксилозидаза, антибиотики, витамины и их аналоги, гормоны, ДНК-интеркаляторы, нуклеозиды, нуклеотиды, лектины, витамин В12, антиген Льюис Х и родственные ему антигены, псорален, диентриеновые антибиотики, карбациклин, VEGF-фактор (васкулярный эндотелиальный фактор роста), соматостатин и его производные, производные биотина, антигормоны, опухолеспецифичные белки и синтетические материалы, полимеры, накапливающиеся в областях организма с кислой или щелочной средой (рН-регулируемое распределение), миоглобины, апомиоглобины и т.д., пептиды-нейромедиаторы, факторы некроза опухоли, пептиды, накапливающиеся в воспаленной ткани, реагенты на белки плазмы крови, белки-переносчики анионов и катионов, сложные полиэфиры (например, молочной кислоты), полиамиды и полифосфаты.
Большинство из перечисленных выше биомолекул являются коммерчески доступными продуктами, выпускаемыми, например, фирмами Merck, Alderich, Sigma, Calibochem или Bachem.
Помимо этого к биомелекулам можно также отнести и использовать в предусмотренных изобретением целях все описанные в WO 96/23526 и WO 01/08712 "связывающиеся с белками плазмы группы", соответственно "связывающиеся с мишенью группы". Содержание обеих этих публикаций тем самым включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Количество предлагаемых в изобретении соединений формулы I из расчета на одну биомолекулу в принципе может быть любым, предпочтительно, однако, молекулярное соотношение от 0,1:1 до 10:1, прежде всего от 0,5:1 до 7:1.
Помимо этого предлагаемые в изобретении соединения пригодны для конъюгации со всеми теми молекулами, которые в соответствии с уровнем техники подвергают взаимодействию с флуоресцентными красителями, например, для определения их местоположения в клетке с помощью эпифлуоресцентной микроскопии. Предлагаемые в изобретении соединения можно также конъюгировать в принципе с любыми медикаментами, что позволяет после введения медикамента отслеживать его перемещение в организме ЯМР-методами. Помимо этого конъюгаты из предлагаемых в изобретении соединений и биомолекул могут дополнительно содержать другие молекулы, конъюгированные с биомолекулами. Таким образом, в понятие "биомолекула" в контексте настоящего изобретения включены все молекулы, которые встречаются в биологических системах, и все молекулы, которые являются биосовместимыми.
Получаемые с использованием предлагаемых в изобретении соединений конъюгаты предпочтительно использовать в качестве контрастных веществ при ЯМР-диагностике. Поэтому такие конъюгаты должны быть водорастворимыми. Если получаемые с использованием предлагаемых в изобретении соединений конъюгаты предназначены для применения в качестве контрастных веществ при ЯМР-исследованиях, то их предпочтительно вводить в организм в дозе, составляющей от 0,0001 до 5 ммолей/кг веса тела, наиболее предпочтительно от 0,005 до 0,5 ммоля/кг веса тела. Более детально применение подобного рода контрастных веществ рассматривается, например, у H.-J.Weinmann и др., Am. J. of Roentgenology 142, 1984, с.619. Благодаря неожиданно высокой релаксационности предлагаемых в изобретении соединений при одновременно высокой их специфичности в отношении мишени полученные с использованием этих соединений конъюгаты можно использовать в исключительно низкой дозировке, например для обнаружения опухолей.
Подробно применение радиотерапевтических средств описано, например, у R.W.Kozak и др., TIBTEC, октябрь 1986, с.262 (см. также Bioconjugate Chem. 12, 2001, cc.7-34).
Ниже настоящее изобретение более подробно поясняется на примерах, которые, однако, не ограничивают его объем.
Примеры
Пример 1
а) 10-[4-(бензилоксикарбонил)-1-метил-2-оксо-3-азабутил]-1,4,7-α,α',α''-триметил-1,4,7-трис(бензилоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
К 27,9 г (162,2 ммоля) 1,4,7,10-тетраазациклододекана, растворенного в 300 мл хлороформа, добавляют 25 г (81,1 ммоля) бензилового эфира 2-бромпропионилглицина (пример 1е в WO 98/24774) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Далее добавляют 250 мл воды, органическую фазу отделяют и дополнительно дважды промывают ее водой порциями по 200 мл. Затем органическую фазу сушат над сульфатом магния и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол/25%-ный водный аммиак в соотношении 10:5:1).
Полученный таким путем 1-[4-(бензилоксикарбонил)-1-метил-2-оксо-3-азабутил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан (19,6 г, 50 ммолей, 62% от теории) и 60 мл (0,35 моля) N-этилдиизопропиламина в 200 мл дихлорметана добавляют к 62,45 г (0,2 моля) бензилового эфира 2-(трифторметансульфонилокси)пропионовой кислоты (Kitazaki и др., Chem. Pharm. Bull., 47(3), 1999, с.360) в 400 мл дихлорметана и перемешивают в течение 6 ч при нагревании с обратным холодильником, а затем в течение ночи при комнатной температуре. После этого трижды экстрагируют водой порциями по 500 мл, органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол в соотношении 20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают.
Выход: 32,0 г (73% от теории) бесцветного кристаллического порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 68,39 | Н 7,23 | N 7,98 |
обнаруж.: | С 67,95 | Н 7,41 | N 8,22 |
б) 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7-α,α',α''-триметил-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
26,3 г (30 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 1а, растворяют в 400 мл изопропанола, смешивают с 40 мл воды и добавляют 3 г палладиевого катализатора (10%-ный Pd/C). После этого гидрируют в течение 8 ч при 50°С. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме.
Выход: 15,7 г (количественный) бесцветного порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 51,05 | Н 7,60 | N 13,53 |
обнаруж.: | С 50,71 | Н 7,83 | N 13,25 |
в) Gd-комплекс 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7-α,α',α''-триметил-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана
10,4 г (20 ммолей) описанного в примере 1б лиганда растворяют в 200 мл воды и 80 мл изопропанола и подкисляют добавлением 5 мл уксусной кислоты. Далее добавляют 3,6 г (10 ммолей) оксида гадолиния и в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником. По завершении комплексообразования значение рН с помощью аммиака вновь устанавливают на 7,4 и хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 20:20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и пропускают через катионообменную колонку IR-120® (Н+-форма). Кислый элюат сушат вымораживанием.
Выход: 10,1 г (69% от теории) бесцветного порошка.
Содержание воды (с использованием реактива Карла Фишера): 8,3%.
Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество): | ||||
рассч.: | С 39,33 | Н 5,40 | Gd 23,41 | N 10,42 |
обнаруж.: | С 39,21 | Н 5,88 | Gd 22,93 | N 10,11 |
Пример 2
а) 10-[4-(бензилоксикарбонил)-1-метил-2-оксо-3-азабутил]-1,4,7-α,α',α''-трис(изопропил)-1,4,7-трис(бензилоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
19,6 г (50 ммолей) описанного в примере 1а в качестве промежуточного продукта 1-[4-(бензилоксикарбонил)-1-метил-2-оксо-3-азабутил]-1,4,7,10-тетраазациклододекана и 60 мл (0,35 моля) N-этилдиизопропиламина в 200 мл дихлорметана добавляют к 68,1 г (0,2 моля) бензилового эфира 2-(трифторметансульфонилокси)изовалериановой кислоты (Walker и др., Tetrahedron 53(43), 1997, с.14591) в 400 мл дихлорметана и перемешивают в течение 6 ч при нагревании с обратным холодильником, а затем в течение ночи при комнатной температуре. После этого трижды экстрагируют водой порциями по 500 мл, органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол в соотношении 20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают.
Выход: 33,7 г (70% от теории) бесцветного кристаллического порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 69,90 | Н 7,86 | N 7,28 |
обнаруж.: | С 69,77 | Н 7,51 | N 7,22 |
б) 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7-α,α',α''-трис(изопропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
28,9 г (30 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 2а, растворяют в 400 мл изопропанола, смешивают с 40 мл воды и добавляют 3 г палладиевого катализатора (10%-ный Pd/C). После этого гидрируют в течение 8 ч при 50°С. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме.
Выход: 18,0 г (количественный) бесцветного порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 55,89 | Н 8,54 | N 11,64 |
обнаруж.: | С 55,63 | Н 8,83 | N 11,31 |
в) Gd-комплекс 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7-α,α',α''-трис(изопропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана
12,0 г (20 ммолей) описанного в примере 2б лиганда растворяют в 200 мл воды и 80 мл изопропанола и подкисляют добавлением 5 мл уксусной кислоты. Далее добавляют 3,6 г (10 ммолей) оксида гадолиния и в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником. По завершении комплексообразования значение рН с помощью аммиака устанавливают на 7,4 и хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 20:20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и пропускают через катионообменную колонку IR-120® (Н+-форма). Кислый элюат сушат вымораживанием.
Выход: 12,0 г (72% от теории) бесцветного порошка.
Содержание воды (с использованием реактива Карла Фишера): 9,1%.
Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество): | ||||
рассч.: | С 44,49 | Н 6,40 | Gd 20,80 | N 9,26 |
обнаруж.: | С 44,21 | Н 6,72 | Gd 20,23 | N 9,11 |
Пример 3
а) 10-[4-(бензилоксикарбонил)-1-метил-2-оксо-3-азабутил]-1,4,7-α,α',α''-трис(циклогексил)-1,4,7-трис(бензилоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
19,6 г (50 ммолей) описанного в примере 1а в качестве промежуточного продукта 1-[4-(бензилоксикарбонил)-1-метил-2-оксо-3-азабутил]-1,4,7,10-тетраазациклододекана и 60 мл (0,35 моля) N-этилдиизопропиламина в 200 мл дихлорметана добавляют к 76,1 г (0,2 моля) бензилового эфира 2-(трифторметансульфонилокси)-2-циклогексилуксусной кислоты (Qabar и др., Tetrahedron Letters 39(33), 1998, с.5895) в 400 мл дихлорметана и перемешивают в течение 6 ч при нагревании с обратным холодильником, а затем в течение ночи при комнатной температуре. После этого трижды экстрагируют водой порциями по 500 мл, органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол в соотношении 20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают.
Выход: 41,1 г (76% от теории) бесцветного кристаллического порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 72,13 | Н 8,10 | N 6,47 |
обнаруж.: | С 71,88 | Н 8,21 | N 6,25 |
б) 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7-α,α',α''-трис(циклогексил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
32,5 г (30 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 3а, растворяют в 400 мл изопропанола, смешивают с 40 мл воды и добавляют 3 г палладиевого катализатора (10%-ный Pd/C). После этого гидрируют в течение 8 ч при 50°С. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме.
Выход: 22,0 г (количественный) бесцветного порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 61,56 | Н 8,80 | N 9,70 |
обнаруж.: | С 61,17 | Н 8,98 | N 9,41 |
в) Gd-комплекс 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7-α,α',α''-трис(циклогексил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана
14,4 г (20 ммолей) описанного в примере 3б лиганда растворяют в 150 мл воды и 150 мл изопропанола и подкисляют добавлением 5 мл уксусной кислоты. Далее добавляют 3,6 г (10 ммолей) оксида гадолиния и в течение 8 ч кипятят с обратным холодильником. По завершении комплексообразования значение рН с помощью аммиака вновь устанавливают на 7,4 и хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 20:20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают досуха. Остаток растворяют в муравьиной кислоте и затем при добавлении дихлорметана многократно упаривают досуха, после чего сушат в вакууме до постоянства массы.
Выход: 12,4 г (65% от теории) бесцветного порошка.
Содержание воды (с использованием реактива Карла Фишера): 8,0%.
Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество): | ||||
рассч.: | С 50,72 | Н 6,90 | Gd 17,95 | N 7,99 |
обнаруж.: | С 51,03 | Н 7,08 | Gd 17,42 | N 8,11 |
Пример 4
а) 10-[4-(трет-бутоксикарбонил)-1-фенил-2-оксо-3-азабутил]-1,4,7-α,α',α''-триметил-1,4,7-трис(бензилоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
К 27,9 г (162,2 ммоля) 1,4,7,10-тетраазациклододекана, растворенного в 300 мл хлороформа, добавляют 26,6 г (81,1 ммоля) трет-бутилового эфира N-[2-бром-2-фенилацетил] глицина (пример 6а в WO 98/24775) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Далее добавляют 250 мл воды, органическую фазу отделяют и дополнительно дважды промывают ее водой порциями по 200 мл. Затем органическую фазу сушат над сульфатом магния и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол/25%-ный водный аммиак в соотношении 10:5:1). Полученный таким путем 1-[4-(трет-бутоксикарбонил)-1-фенил-2-оксо-3-азабутил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан (21,0 г, 50 ммолей, 62% от теории) и 60 мл (0,35 моля) N-этилдиизопропиламина в 200 мл дихлорметана добавляют к 62,45 г (0,2 моля) бензилового эфира 2-(трифторметансульфонилокси)пропионовой кислоты (Kitazaki и др., Chem. Pharm. Bull. 47(3), 1999, с.360) в 400 мл дихлорметана и перемешивают в течение 6 ч при нагревании с обратным холодильником, а затем в течение ночи при комнатной температуре. После этого трижды экстрагируют водой порциями по 500 мл, органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол в соотношении 20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают.
Выход: 34,0 г (75% от теории) бесцветного кристаллического порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 68,93 | Н 7,45 | N 7,73 |
обнаруж.: | С 69,12 | Н 7,57 | N 7,60 |
б) 10-(4-(трет-бутоксикарбонил-1-фенил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7-α,α',α''-триметил-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
27,2 г (30 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 4а, растворяют в 400 мл изопропанола, смешивают с 40 мл воды и добавляют 3 г палладиевого катализатора (10%-ный Pd/C). После этого гидрируют в течение 8 ч при 50°С. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме.
Выход: 17,5 г (количественный) бесцветного порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 55,95 | Н 7,13 | N 12,08 |
обнаруж.: | С 56,21 | Н 6,99 | N 11,83 |
в) Gd-комплекс 10-(4-карбокси-1-фенил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7-α,α',α''-триметил-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана
11,6 г (20 ммолей) описанного в примере 4б трет-бутилового эфира растворяют в минимальном количестве трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. После добавления 250 мл диэтилового эфира реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, после чего осадок отделяют вакуум-фильтрацией и сушат в вакууме.
Полученный таким путем свободный лиганд растворяют в 200 мл воды и 80 мл изопропанола, значение рН с помощью разбавленного аммиака устанавливают на 7 и подкисляют добавлением 5 мл уксусной кислоты. Далее добавляют 3,6 г (10 ммолей) оксида гадолиния и в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником. По завершении комплексообразования значение рН с помощью аммиака вновь устанавливают на 7,4 и хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 20:20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и пропускают через катионообменную колонку IR-120® (Н+-форма). Кислый элюат сушат вымораживанием.
Выход: 11,6 г (72% от теории) бесцветного порошка.
Содержание воды (с использованием реактива Карла Фишера): 9,0%.
Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество): | ||||
рассч.: | С 44,19 | Н 5,22 | Gd 21,43 | N 9,54 |
обнаруж.: | С 43,91 | Н 5,27 | Gd 21,09 | N 9,77 |
Пример 5
а) Метиловый эфир 4-(этоксикарбонилметокси)фенилуксусной кислоты
10 г (60,2 ммоля) метилового эфира гидроксифенилуксусной кислоты (фирма Aldrich) растворяют в 75 мл ацетона. Далее добавляют 18,4 г (133 ммоля) твердого карбоната калия, в течение 15 мин при нагревании с обратным холодильником по каплям добавляют 17,8 мл (123 ммоля) этилового эфира бромуксусной кислоты, выдерживают при этой же температуре в течение последующих 4 ч и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После этого осадок отфильтровывают, раствор упаривают досуха и хроматографируют на силикагеле (гексан/этилацетат в соотношении 3:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают.
Выход: 14,6 г (96% от теории).
Элементный анализ: | ||
рассч.: | С 61,90 | Н 6,39 |
обнаруж.: | С 61,67 | Н 6,50 |
б) Метиловый эфир α-бром-4-(этоксикарбонилметокси)фенилуксусной кислоты
13,5 г (53,5 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 5а, растворяют в 75 мл четыреххлористого углерода. Далее добавляют 9,52 г (53,5 ммоля) N-бромсукцинимида и 48 мг дибензоилпероксида, в течение 5 ч кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Суспензию дважды промывают раствором гидрокарбоната натрия и однократно водой, органическую фазу сушат сульфатом магния, отфильтровывают осушитель и фильтрат досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (гексан/этилацетат в соотношении 3:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают.
Выход: 15,4 г (87% от теории).
рассч.: | С 47,15 | Н 4,57 | Br 24,13 |
обнаруж.: | С 47,01 | Н 4,76 | Br 23,70 |
в) 10-[α-(4-(этоксикарбонилметокси)фенил)метоксикарбонилметил]-1,4,7-α,α',α''-триметил-1,4,7-трис(бензилоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
К 27,9 г (162,2 ммоля) 1,4,7,10-тетраазациклододекана, растворенного в 300 мл хлороформа, добавляют 26,9 г (81,1 ммоля) описанного в предыдущем примере 5б бромзамещенного соединения и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Далее добавляют 250 мл воды, органическую фазу отделяют и дополнительно дважды промывают ее водой порциями по 200 мл. Затем органическую фазу сушат над сульфатом магния и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/триэтиламин в соотношении 10:5:0,1). Полученный таким путем 1-[α-(4-(этоксикарбонилметокси)фенил)метоксикарбонилметил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан (21,1 г, 50 ммолей, 62% от теории) и 60 мл (0,35 моля) N-этилдиизопропиламина в 200 мл дихлорметана добавляют к 62,45 г (0,2 моля) бензилового эфира 2-(трифторметансульфонилокси)пропионовой кислоты (Kitazaki и др., Chem. Pharm. Bull. 47(3), 1999, с.360) в 400 мл дихлорметана и перемешивают в течение 6 ч при нагревании с обратным холодильником, а затем в течение ночи при комнатной температуре. После этого трижды экстрагируют водой порциями по 500 мл, органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол в соотношении 20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают.
Выход: 34,1 г (75% от теории) бесцветного кристаллического порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 67,38 | Н 7,10 | N 6,16 |
обнаруж.: | С 67,20 | Н 7,33 | N 6,31 |
г) 10-[α-(4-(этоксикарбонилметокси)фенил)метоксикарбонилметил]-1,4,7-α,α',α''-триметил-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
27,3 г (30 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 5в, растворяют в 400 мл изопропанола, смешивают с 40 мл воды и добавляют 3 г палладиевого катализатора (10%-ный Pd/C). После этого гидрируют в течение 8 ч при 50°С. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме.
Выход: 19,3 г (количественный) бесцветного порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 56,42 | Н 7,26 | N 8,77 |
обнаруж.: | С 56,21 | Н 7,56 | N 8,47 |
д) Gd-комплекс 10-[α-(4-карбоксиметоксифенил)карбоксиметил]-1,4,7-α,α',α''-триметил-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана
13,3 г (20 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 5г, растворяют в 250 мл 2 н. раствора едкого натра и 250 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 5 дней при 40°С. После этого значение pH водной фазы устанавливают на 7 с помощью Amberlite IR-120® (Н+-форма), добавляют 80 мл изопропанола и подкисляют добавлением 5 мл уксусной кислоты. Далее добавляют 3,6 г (10 ммолей) оксида гадолиния и в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником. По завершении комплексообразования значение pH с помощью аммиака вновь устанавливают на 7,4 и хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 20:20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и пропускают через катионообменную колонку IR-120® (H+-форма). Кислый элюат сушат вымораживанием.
Выход: 8,6 г (61% от теории) бесцветного порошка.
Содержание воды (с использованием реактива Карла Фишера): 9,3%.
Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество): | ||||
рассч.: | С 43,19 | Н 4,97 | Gd 20,94 | N 7,46 |
обнаруж.: | С 43,22 | Н 5,29 | Gd 20,42 | N 7,11 |
Пример 6
а) Метиловый эфир 4-(этоксикарбонилпропокси)фенилуксусной кислоты
10 г (60,2 ммоля) метилового эфира гидроксифенилуксусной кислоты (фирма Aldrich) растворяют в 75 мл ацетона. Далее добавляют 18,4 г (133 ммоля) твердого карбоната калия, в течение 15 мин при нагревании с обратным холодильником по каплям добавляют 17,8 мл (123 ммоля) этилового эфира 4-броммасляной кислоты, выдерживают при этой же температуре в течение последующих 4 ч и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После этого осадок отфильтровывают, раствор упаривают досуха и хроматографируют на силикагеле (гексан/этилацетат в соотношении 3:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают.
Выход: 16,4 г (97% от теории).
Элементный анализ: | ||
рассч.: | С 64,27 | Н 7,19 |
обнаруж.: | С 64,41 | Н 6,92 |
б) Метиловый эфир α-бром-[4-(этоксикарбонилпропокси)фенил]уксусной кислоты
15,0 г (53,5 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 6а, растворяют в 75 мл четыреххлористого углерода. Далее добавляют 9,52 г (53,5 ммоля) N-бромсукцинимида и 48 мг дибензоилпероксида, в течение 5 ч кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Суспензию дважды промывают раствором гидрокарбоната натрия и однократно водой, органическую фазу сушат сульфатом магния, отфильтровывают осушитель и фильтрат досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (гексан/этилацетат в соотношении 3:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают.
Выход: 15,9 г (83% от теории).
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 50,16 | Н 5,33 | Br 22,24 |
обнаруж.: | С 50,33 | Н 5,04 | Br 21,94 |
в) 10-[α-(4-(этоксикарбонилпропокси)фенил)метоксикарбонилметил]-1,4,7-α,α',α''-триметил-1,4,7-трис(бензилоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
К 27,9 г (162,2 ммоля) 1,4,7,10-тетраазациклододекана, растворенного в 300 мл хлороформа, добавляют 29,1 г (81,1 ммоля) описанного в предыдущем примере 6б бромзамещенного соединения и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Далее добавляют 250 мл воды, органическую фазу отделяют и дополнительно дважды промывают ее водой порциями по 200 мл. Затем органическую фазу сушат над сульфатом магния и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/триэтиламин в соотношении 10:5:0,1). Полученный таким путем 1-[α-(4-(этоксикарбонилпропокси)фенил)метоксикарбонилметил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан (22,5 г, 50 ммолей, 62% от теории) и 60 мл (0,35 моля) N-этилдиизопропиламина в 200 мл дихлорметана добавляют к 62,45 г (0,2 моля) бензилового эфира 2-(трифторметансульфонилокси)пропионовой кислоты (Kitazaki и др., Chem. Pharm. Bull. 47(3), 1999, с.360) в 400 мл дихлорметана и перемешивают в течение 6 ч при нагревании с обратным холодильником, а затем в течение ночи при комнатной температуре. После этого трижды экстрагируют водой порциями по 500 мл, органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол в соотношении 20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают.
Выход: 30,5 г (65% от теории) бесцветного кристаллического порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 67,93 | Н 7,31 | N 5,98 |
обнаруж.: | С 67,95 | Н 7,22 | N 6,13 |
г) 10-[α-(4-(этоксикарбонилпропокси)фенил)метоксикарбонилметил]-1,4,7-α,α',α''-триметил-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
28,1 г (30 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 6в, растворяют в 400 мл изопропанола, смешивают с 40 мл воды и добавляют 3 г палладиевого катализатора (10%-ный Pd/C). После этого гидрируют в течение 8 ч при 50°С. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме.
Выход: 20,0 г (количественный) бесцветного порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 57,64 | Н 7,56 | N 8,40 |
обнаруж.: | С 57,43 | Н 7,77 | N 8,69 |
д) Gd-комплекс 10-[α-(4-карбоксипропоксифенил)карбоксиметил]-1,4,7-α,α',α''-триметил-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана
13,3 г (20 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 6г, растворяют в 250 мл 2 н. раствора едкого натра и 250 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 5 дней при 40°С. После этого значение рН водной фазы устанавливают на 7 с помощью Amberlite IR-120® (Н+-форма), добавляют 80 мл изопропанола и подкисляют добавлением 5 мл уксусной кислоты. Далее добавляют 3,6 г (10 ммолей) оксида гадолиния и в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником. По завершении комплексообразования значение рН с помощью аммиака вновь устанавливают на 7,4 и хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 20:20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и пропускают через катионообменную колонку IR-120® (Н+-форма). Кислый элюат сушат вымораживанием.
Выход: 9,3 г (55% от теории) бесцветного порошка.
Содержание воды (с использованием реактива Карла Фишера): 8,0%.
Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество): | ||||
рассч.: | С 44,72 | Н 5,31 | Gd 20,19 | N 7,19 |
обнаруж.: | С 44,31 | Н 5,88 | Gd 19,93 | N 7,11 |
Пример 7
а) Метиловый эфир 4-(этоксикарбонилдецилокси)фенилуксусной кислоты
10 г (60,2 ммоля) метилового эфира гидроксифенилуксусной кислоты (фирма Aldrich) растворяют в 75 мл ацетона. Далее добавляют 18,4 г (133 ммоля) твердого карбоната калия, после чего по каплям добавляют 36,1 г (123 ммоля) этилового эфира ω-бромундекановой кислоты в 50 мл ацетона, в течение 8 ч кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Нерастворившиеся компоненты отфильтровывают, раствор упаривают досуха и хроматографируют на силикагеле (гексан/этилацетат в соотношении 3:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают.
Выход: 20,3 г (89% от теории).
Элементный анализ: | ||
рассч.: | С 69,81 | Н 9,05 |
обнаруж.: | С 69,50 | Н 8,91 |
б) Метиловый эфир α-бром[4-(этоксикарбонилдецилокси)фенил]уксусной кислоты
20,2 г (53,5 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 7а, растворяют в 75 мл четыреххлористого углерода. Далее добавляют 9,52 г (53,5 ммоля) N-бромсукцинимида и 48 мг дибензоилпероксида, в течение 5 ч кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Суспензию дважды промывают раствором гидрокарбоната натрия и однократно водой, органическую фазу сушат сульфатом магния, отфильтровывают осушитель и фильтрат досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (гексан/этилацетат в соотношении 3:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают.
Выход: 21,0 г (86% от теории).
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 57,77 | Н 7,27 | Br 17,47 |
обнаруж.: | С 57,95 | Н 7,41 | Br 17,02 |
в) 10-[α-(4-(этоксикарбонилдецилокси)фенил)метоксикарбонилметил]-1,4,7-α,α',α''-триметил-1,4,7-трис(бензилоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
К 27,9 г (162,2 ммоля) 1,4,7,10-тетраазациклододекана, растворенного в 300 мл хлороформа, добавляют 37,1 г (81,1 ммоля) описанного в предыдущем примере 7б бромзамещенного соединения и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Далее добавляют 250 мл воды, органическую фазу отделяют и дополнительно дважды промывают ее водой порциями по 200 мл. Затем органическую фазу сушат над сульфатом магния и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/триэтиламин в соотношении 10:5:0,1). Полученный таким путем 1-[α-(4-(этоксикарбонилдецилокси)фенил)метоксикарбонилметил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан (27,4 г, 50 ммолей, 62% от теории) и 60 мл (0,35 моля) N-этилдиизопропиламина в 200 мл дихлорметана добавляют к 62,45 г (0,2 моля) бензилового эфира 2-(трифторметансульфонилокси)пропионовой кислоты (Kitazaki и др., Chem. Pharm. Bull. 47(3), 1999, с.360) в 400 мл дихлорметана и перемешивают в течение 6 ч при нагревании с обратным холодильником, а затем в течение ночи при комнатной температуре. После этого трижды экстрагируют водой порциями по 500 мл, органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол в соотношении 20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают.
Выход: 33,6 г (65% от теории) бесцветного кристаллического порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 69,61 | Н 7,98 | N 5,41 |
обнаруж.: | С 69,75 | Н 7,88 | N 5,12 |
г) 10-[α-(4-(этоксикарбонилдецилокси)фенил)метоксикарбонилметил]-1,4,7-α,α',α''-триметил-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
31,1 г (30 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 7в, растворяют в 400 мл изопропанола, смешивают с 40 мл воды и добавляют 3 г палладиевого катализатора (10%-ный Pd/C). После этого гидрируют в течение 8 ч при 50°С. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме.
Выход: 23,0 г (количественный) бесцветного порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 61,24 | Н 8,43 | N 7,32 |
обнаруж.: | С 60,96 | Н 8,61 | N 7,22 |
д) Gd-комплекс 10-[α-(4-карбоксидецилоксифенил)карбоксиметил]-1,4,7-α,α',α''-триметил-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана
15,3 г (20 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 7г, растворяют в 250 мл 2 н. раствора едкого натра и 250 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 5 дней при 40°С. После этого значение pH водной фазы устанавливают на 7 с помощью Amberlite IR-120® (Н+-форма), добавляют 80 мл изопропанола и подкисляют добавлением 5 мл уксусной кислоты. Далее добавляют 3,6 г (10 ммолей) оксида гадолиния и в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником. По завершении комплексообразования значение рН с помощью аммиака вновь устанавливают на 7,4 и хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 20:20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и пропускают через катионообменную колонку IR-120® (Н+-форма). Кислый элюат сушат вымораживанием.
Выход: 11,5 г (60% от теории) бесцветного порошка.
Содержание воды (с использованием реактива Карла Фишера): 8,5%.
Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество): | ||||
рассч.: | С 49,30 | Н 6,32 | Gd 17,93 | N 6,39 |
обнаруж.: | С 49,56 | Н 6,10 | Gd 17,52 | N 6,63 |
Пример 8
а) 10-(n-метоксикарбонилбензил)-1,4,7-α,α',α''-триметил-1,4,7-трис(бензилоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
К 27,9 г (162,2 ммоля) 1,4,7,10-тетраазациклододекана, растворенного в 300 мл хлороформа, добавляют 18,6 г (81,1 ммоля) метилового эфира 4-бромметилбензойной кислоты (фирма Aldrich) в 150 мл хлороформа и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Далее добавляют 250 мл воды, органическую фазу отделяют и дополнительно дважды промывают ее водой порциями по 200 мл. Затем органическую фазу сушат над сульфатом магния и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: метанол/25%-ный водный аммиак в соотношении 8:1). Полученный таким путем 1-(n-метоксикарбонилбензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан (21,6 г, 67,3 ммоля, 83% от теории) и 60 мл (0,35 моля) N-этилдиизопропиламина в 200 мл дихлорметана добавляют к 62,45 г (0,2 моля) бензилового эфира 2-(трифторметансульфонилокси)пропионовой кислоты (Kitazaki и др., Chem. Pharm. Bull. 47(3), 1999, с.360) в 400 мл дихлорметана и перемешивают в течение 6 ч при нагревании с обратным холодильником, а затем в течение ночи при комнатной температуре. После этого трижды экстрагируют водой порциями по 500 мл, органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол в соотношении 20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают.
Выход: 41,8 г (77% от теории) бесцветного кристаллического порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 69,95 | Н 7,24 | N 6,94 |
обнаруж.: | С 69,57 | Н 7,39 | N 7,12 |
б) 10-(n-карбоксибензил)-1,4,7-α,α',α''-триметил-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
24,2 г (30 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 8а, растворяют в 400 мл метанола, смешивают со 100 мл 15 н. раствора едкого натра, в течение 6 ч кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После упаривания в вакууме остаток растворяют в 200 мл воды и добавлением катионита IR-120® (Н+-форма) значение рН устанавливают на 7. После этого ионит отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме. Остаток без последующего определения его характеристик используют в реакции комплексообразования.
Система растворителей для тонкослойной хроматографии: н-бутанол/водн. аммиак/этанол/вода в соотношении 12:6:3:3.
Выход: 16 г.
в) Gd-комплекс 10-(n-карбоксибензил)-1,4,7-α,α',α''-триметил-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана
11 г (20 ммолей) описанного в примере 8б лиганда растворяют в 200 мл воды и 80 мл изопропанола и подкисляют добавлением 5 мл уксусной кислоты. Далее добавляют 3,6 г (10 ммолей) оксида гадолиния и в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником. По завершении комплексообразования значение рН с помощью аммиака вновь устанавливают на 7,4 и хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 20:20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и пропускают через катионообменную колонку IR-120® (Н+-форма). Кислый элюат сушат вымораживанием.
Выход: 8,9 г (61% от теории) бесцветного порошка.
Содержание воды (с использованием реактива Карла Фишера): 7,2%.
Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество): | ||||
рассч.: | С 44,37 | Н 5,21 | Gd 23,23 | N 8,28 |
обнаруж.: | С 44,12 | Н 5,46 | Gd 22,93 | N 8,51 |
Пример 9
а) 10-(n-метоксикарбонилбензил)-1,4,7-α,α',α''-трис(изопропил)-1,4,7-трис(бензилоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
21,6 г (67,3 ммоля) описанного в примере 8а в качестве промежуточного продукта 1-(n-метооксикарбонилбензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана и 60 мл (0,35 моля) N-этилдиизопропиламина в 200 мл дихлорметана добавляют к 85,1 г (0,25 моля) бензилового эфира 2-(трифторметансульфонилокси)изовалериановой кислоты (Walker и др., Tetrahedron 53(43), 1997, с.14591) в 400 мл дихлорметана и перемешивают в течение 6 ч при нагревании с обратным холодильником, а затем в течение ночи при комнатной температуре. После этого трижды экстрагируют водой порциями по 500 мл, органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол в соотношении 20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают.
Выход: 48,5 г (81% от теории) бесцветного кристаллического порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 71,43 | Н 7,92 | N 6,29 |
обнаруж.: | С 71,12 | Н 7,79 | N 6,55 |
б) 10-(n-карбоксибензил)-1,4,7-α,α',α''-трис(изопропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
26,7 г (30 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 9а, растворяют в 400 мл метанола, смешивают с 100 мл 15 н. раствора едкого натра, в течение 6 ч кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После упаривания в вакууме остаток растворяют в 200 мл воды и добавлением катионита IR-120® (Н+-форма) значение рН устанавливают на 7. После этого ионит отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме. Остаток без последующего определения его характеристик используют в реакции комплексообразования.
Система растворителей для тонкослойной хроматографии: н-бутанол/водн. аммиак/этанол/вода в соотношении 12:6:3:3.
Выход: 19 г.
в) Gd-комплекс 10-(n-карбоксибензил)-1,4,7-α,α',α''-трис(изопропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана
12,6 г (20 ммолей) описанного в примере 9б лиганда растворяют в 200 мл воды и 80 мл изопропанола и подкисляют добавлением 5 мл уксусной кислоты. Далее добавляют 3,6 г (10 ммолей) оксида гадолиния и в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником. По завершении комплексообразования значение рН с помощью аммиака вновь устанавливают на 7,4 и хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 20:20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и пропускают через катионообменную колонку IR-120® (H+-форма). Кислый элюат сушат вымораживанием.
Выход: 10,9 г (65% от теории) бесцветного порошка.
Содержание воды (с использованием реактива Карла Фишера): 9,0%.
Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество): | ||||
рассч.: | С 48,93 | Н 6,23 | Gd 20,66 | N 7,36 |
обнаруж.: | С 48,87 | Н 6,01 | Gd 20,22 | N 7,59 |
Пример 10
а) 10-(n-метоксикарбонилбензил)-1,4,7-α,α',α''-трис(циклогексил)-1,4,7-трис(бензилоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазапиклододекан
21,6 г (67,3 ммоля) описанного в примере 8а в качестве промежуточного продукта 1-(n-метоксикарбонилбензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана и 60 мл (0,35 моля) N-этилдиизопропиламина в 200 мл дихлорметана добавляют к 95,1 г (0,25 моля) бензилового эфира 2-(трифторметансульфонилокси)-2-циклогексилуксусной кислоты (Qabar и др., Tetrahedron Letters, 39(33), 1998, с.5895) в 400 мл дихлорметана и перемешивают в течение 6 ч при нагревании с обратным холодильником, а затем в течение ночи при комнатной температуре. После этого трижды экстрагируют водой порциями по 500 мл, органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол в соотношении 20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают.
Выход: 48,3 г (71% от теории) бесцветного кристаллического порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 73,63 | Н 8,17 | N 5,54 |
обнаруж.: | С 73,42 | Н 8,39 | N 5,75 |
б) 10-(n-карбоксибензил)-1,4,7-α,α',α''-трис(циклогексил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
30,3 г (30 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 10а, растворяют в 400 мл метанола, смешивают с 100 мл 15 н. раствора едкого натра, в течение 6 ч кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После упаривания в вакууме остаток растворяют в 200 мл воды и добавлением катионита IR-120® (Н+-форма) значение рН устанавливают на 7. После этого ионит отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме. Остаток без последующего определения его характеристик используют в реакции комплексообразования.
Система растворителей для тонкослойной хроматографии: н-бутанол/водн. аммиак/этанол/вода в соотношении 12:6:3:3.
Выход: 22,5 г.
в) Gd-комплекс 10-(n-карбоксибензил)-1,4,7-α,α',α''-трис(циклогексил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана
15,0 г (20 ммолей) описанного в примере 10б лиганда растворяют в 200 мл воды и 80 мл изопропанола и подкисляют добавлением 5 мл уксусной кислоты. Далее добавляют 3,6 г (10 ммолей) оксида гадолиния и в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником. По завершении комплексообразования значение рН с помощью аммиака вновь устанавливают на 7,4 и хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 20:20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают досуха. Остаток растворяют в муравьиной кислоте и затем при добавлении дихлорметана многократно упаривают досуха, после чего сушат в вакууме до постоянства массы.
Выход: 11,9 г (63% от теории) бесцветного порошка.
Содержание воды (с использованием реактива Карла Фишера): 7,0%.
Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество): | ||||
рассч.: | С 54,52 | Н 6,75 | Gd 17,85 | N 6,36 |
обнаруж.: | С 54,19 | Н 6,83 | Gd 17,61 | N 6,69 |
Пример 11
а) 10-(n-метоксикарбонилбензил)-1,4,7-α,α',α''-трифенил-1,4,7-трис(бензилоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
21,6 г (67,3 ммоля) описанного в примере 8а в качестве промежуточного продукта 1-(n-метоксикарбонилбензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана и 60 мл (0,35 моля) N-этилдиизопропиламина в 200 мл дихлорметана добавляют к 93,6 г (0,25 моля) бензилового эфира 2-(трифторметансульфонилокси)-2-фенилуксусной кислоты (Qabar и др., Tetrahedron Letters, 39(33), 1998, с.5895) в 400 мл дихлорметана и перемешивают в течение 6 ч при нагревании с обратным холодильником, а затем в течение ночи при комнатной температуре. После этого трижды экстрагируют водой порциями по 500 мл, органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол в соотношении 20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают.
Выход: 50,8 г (76% от теории) бесцветного кристаллического порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 74,98 | Н 6,49 | N 5,64 |
обнаруж.: | С 75,22 | Н 6,61 | N 5,47 |
б) 10-(n-карбоксибензил)-1,4,7-α,α',α''-трифенил-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
29,8 г (30 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 11a, растворяют в 400 мл метанола, смешивают с 100 мл 15 н. раствора едкого натра, в течение 6 ч кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После упаривания в вакууме остаток растворяют в 200 мл воды и добавлением катионита IR-120® (Н+-форма) значение рН устанавливают на 7. После этого ионит отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме. Остаток без последующего определения его характеристик используют в реакции комплексообразования.
Система растворителей для тонкослойной хроматографии: н-бутанол/водн. аммиак/этанол/вода в соотношении 12:6:3:3.
Выход: 22,0 г.
в) Gd-комплекс 10-(n-карбоксибензил)-1,4,7-α,α',α''-трифенил-1,4,7-трис-(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана
14,6 г (20 ммолей) описанного в примере 11б лиганда растворяют в 200 мл воды и 80 мл изопропанола и подкисляют добавлением 5 мл уксусной кислоты. Далее добавляют 3,6 г (10 ммолей) оксида гадолиния и в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником. По завершении комплексообразования значение рН с помощью аммиака вновь устанавливают на 7,4 и хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 20:20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают досуха. Остаток растворяют в муравьиной кислоте и затем при добавлении дихлорметана многократно упаривают досуха, после чего сушат в вакууме до постоянства массы.
Выход: 13,1 г (70% от теории) бесцветного порошка.
Содержание воды (с использованием реактива Карла Фишера): 8,1%.
Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество): | ||||
рассч.: | С 55,67 | Н 4,79 | Gd 18,22 | N 6,49 |
обнаруж.: | С 55,33 | Н 4,97 | Gd 17,92 | N 6,54 |
Пример 12
а) 10-[4-(трет-бутоксикарбонил)-1-фенил-2-оксо-3-азабутил]-1,4,7-α,α',α''-трифенил-1,4,7-трис(бензилоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
К 27,9 г (162,2 ммоля) 1,4,7,10-тетраазациклододекана, растворенного в 300 мл хлороформа, добавляют 26,6 г (81,1 ммоля) трет-бутилового эфира N-[2-бром-2-фенилацетил]глицина (пример 6а в WO 98/24775) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Далее добавляют 250 мл воды, органическую фазу отделяют и дополнительно дважды промывают ее водой порциями по 200 мл. Затем органическую фазу сушат над сульфатом магния и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол/25%-ный водный аммиак в соотношении 10:5:1). Полученный таким путем 1-[4-(трет-бутоксикарбонил)-1-фенил-2-оксо-3-азабутил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан (21,0 г, 50 ммолей, 62% от теории) и 60 мл (0,35 моля) N-этилдиизопропиламина в 200 мл дихлорметана добавляют к 74,9 г (0,2 моля) бензилового эфира 2-(трифторметансульфонилокси)-2-фенилуксусной кислоты (Qabar и др., Tetrahedron Letters 39(33), 1998, с.5895) в 400 мл дихлорметана и перемешивают в течение 6 ч при нагревании с обратным холодильником, а затем в течение ночи при комнатной температуре. После этого трижды экстрагируют водой порциями по 500 мл, органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол в соотношении 30:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают.
Выход: 37,7 г (69% от теории) бесцветного кристаллического порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 73,67 | Н 6,74 | N 6,41 |
обнаруж.: | С 73,44 | Н 6,43 | N 6,79 |
б) 10-(4-(трет-бутоксикарбонил-1-фенил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7-α,α',α''-трифенил-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
32,8 г (30 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 12а, растворяют в 400 мл изопропанола, смешивают с 40 мл воды и добавляют 3 г палладиевого катализатора (10%-ный Pd/C). После этого гидрируют в течение 8 ч при 50°С. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме.
Выход: 24,8 г (количественный) бесцветного порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 67,22 | Н 6,74 | N 8,52 |
обнаруж.: | С 67,00 | Н 6,85 | N 8,23 |
в) Gd-комплекс 10-(4-карбокси-1-фенил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7-α,α',α''-трифенил-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана
16,4 г (20 ммолей) описанного в примере 12б трет-бутилового эфира растворяют в минимальном количестве трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. После добавления 250 мл диэтилового эфира перемешивают в течение 2 ч, осадок отделяют вакуум-фильтрацией и сушат в вакууме. Полученный таким путем свободный лиганд растворяют в 200 мл воды и 80 мл изопропанола, значение рН с помощью разбавленного аммиака устанавливают на 7 и подкисляют добавлением 5 мл уксусной кислоты. Далее добавляют 3,6 г (10 ммолей) оксида гадолиния и в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником. По завершении комплексообразования значение рН с помощью аммиака вновь устанавливают на 7,4 и хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 25:15:1). Содержащие продукт фракции объединяют и пропускают через катионообменную колонку IR-120® (H+-форма). Кислый элюат сушат вымораживанием.
Выход: 11,7 г (59% от теории) бесцветного порошка.
Содержание воды (с использованием реактива Карла Фишера): 7,5%.
Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество): | ||||
рассч.: | С 54,83 | Н 4,82 | Gd 17,09 | N 7,61 |
обнаруж.: | С 54,91 | Н 4,67 | Gd 16,62 | N 7,33 |
Пример 13
а) 10-[4-(бензилоксикарбонил)-2-оксо-3-азабутил]-1,4,7-α,α',α''-трис(изопропил)-1,4,7-трис(бензилоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
К 34,4 г (0,2 моля) 1,4,7,10-тетраазациклододекана, растворенного в 300 мл хлороформа, добавляют 23,2 г (81,1 ммоля) бензилового эфира 2-бромацетилглицина (Teger-Nilsson и др., WO 93/11152, с.38) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Далее добавляют 250 мл воды, органическую фазу отделяют и дополнительно дважды промывают ее водой порциями по 200 мл. Затем органическую фазу сушат над сульфатом магния и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол/25%-ный водный аммиак в соотношении 10:5:1). Полученный таким путем 1-[4-(бензилоксикарбонил)-2-оксо-3-азабутил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан (19,6 г, 50 ммолей, 62% от теории) и 60 мл (0,35 моля) N-этилдиизопропиламина в 200 мл дихлорметана добавляют к 68,1 г (0,2 моля) бензилового эфира 2-(трифторметансульфонилокси)изовалериановой кислоты (Walker и др., Tetrahedron 53(43), 1997, с.14591) в 400 мл дихлорметана и перемешивают в течение 6 ч при нагревании с обратным холодильником, а затем в течение ночи при комнатной температуре. После этого трижды экстрагируют водой порциями по 500 мл, органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол в соотношении 20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают.
Выход: 37,0 г (78% от теории) бесцветного кристаллического порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 69,67 | Н 7,76 | N 7,39 |
обнаруж.: | С 69,51 | Н 7,88 | N 7,39 |
б) 10-(4-карбокси-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7-α,α',α''-трис(изопропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
28,4 г (30 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 13а, растворяют в 400 мл изопропанола, смешивают с 40 мл воды и добавляют 3 г палладиевого катализатора (10%-ный Pd/C). После этого гидрируют в течение 8 ч при 50°С. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме.
Выход: 17,7 г (количественный) бесцветного порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 55,18 | Н 8,40 | N 11,92 |
обнаруж.: | С 54,97 | Н 8,70 | N 11,88 |
в) Gd-комплекс 10-(4-карбокси-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7-α,α',α''-трис(изопропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана
11,8 г (20 ммолей) описанного в примере 13б лиганда растворяют в 200 мл воды и 80 мл изопропанола и подкисляют добавлением 5 мл уксусной кислоты. Далее добавляют 3,6 г (10 ммолей) оксида гадолиния и в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником. По завершении комплексообразования значение рН с помощью аммиака устанавливают на 7,4 и хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 20:20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и пропускают через катионообменную колонку IR-120® (Н+-форма). Кислый элюат сушат вымораживанием.
Выход: 12,1 г (75% от теории) бесцветного порошка.
Содержание воды (с использованием реактива Карла Фишера): 8,0%.
Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество): | ||||
рассч.: | С 43,71 | Н 6,25 | Gd 21,19 | N 9,44 |
обнаруж.: | С 43,90 | Н 6,40 | Gd 20,80 | N 9,33 |
Пример 14
а) 10-[4-(бензилоксикарбонил)-2-оксо-3-азабутил]-1,4,7-α,α',α''-трис(циклогексил)-1,4,7-трис(бензилоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
18,9 г (50 ммолей) описанного в примере 13а в качестве промежуточного продукта 1-[4-(бензилоксикарбонил)-2-оксо-3-азабутил]-1,4,7,10-тетраазациклододекана и 60 мл (0,35 моля) N-этилдиизопропиламина в 200 мл дихлорметана добавляют к 76,1 г (0,2 моля) бензилового эфира 2-(трифторметансульфонилокси)-2-циклогексилуксусной кислоты (Qabar и др., Tetrahedron Letters 39(33), 1998, с.5895) в 400 мл дихлорметана и перемешивают в течение 6 ч при нагревании с обратным холодильником, а затем в течение ночи при комнатной температуре. После этого трижды экстрагируют водой порциями по 500 мл, органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол в соотношении 20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают.
Выход: 38,5 г (72% от теории) бесцветного кристаллического порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 71,95 | Н 8,02 | N 6,56 |
обнаруж.: | С 71,90 | Н 8,21 | N 6,73 |
б) 10-(4-карбокси-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7-α,α',α''-трис(циклогексил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
32,1 г (30 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 14а, растворяют в 400 мл изопропанола, смешивают с 40 мл воды и добавляют 3 г палладиевого катализатора (10%-ный Pd/C). После этого гидрируют в течение 8 ч при 50°С. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме.
Выход: 21,2 г (количественный) бесцветного порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 61,08 | Н 8,69 | N 9,89 |
обнаруж.: | С 61,27 | Н 8,55 | N 9,41 |
в) Gd-комплекс 10-(4-карбокси-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7-α,α',α''-трис(циклогексил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана
14,2 г (20 ммолей) описанного в примере 14б лиганда растворяют в 150 мл воды и 150 мл изопропанола и подкисляют добавлением 5 мл уксусной кислоты. Далее добавляют 3,6 г (10 ммолей) оксида гадолиния и в течение 8 ч кипятят с обратным холодильником. По завершении комплексообразования значение рН с помощью аммиака вновь устанавливают на 7,4 и хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 20:20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают досуха. Остаток растворяют в муравьиной кислоте и затем при добавлении дихлорметана многократно упаривают досуха, после чего сушат в вакууме до постоянства массы.
Выход: 13,5 г (71% от теории) бесцветного порошка.
Содержание воды (с использованием реактива Карла Фишера): 9,0%.
Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество): | ||||
рассч.: | С 50,15 | Н 6,78 | Gd 18,24 | N 8,12 |
обнаруж.: | С 49,92 | Н 6,51 | Gd 18,01 | N 8,31 |
Пример 15
а) Три-трет-бутиловый эфир 10-[4-(бензилоксикарбонил)-1-метил-2-оксо-3-азабутил]-2,5,8,11-тетраметил-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты, натрийбромидный комплекс
К 1,14 г (5 ммолей) 2,5,8,11-тетраметил-1,4,7,10-тетраазациклододекана (Petrov и др., DE 19608307; Ranganathan и др., WO 95/31444), растворенного в 10 мл хлороформа, добавляют 0,50 г (1,67 ммоля) бензилового эфира 2-бромпропионилглицина (пример 1е в WO 98/24774) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Далее добавляют 250 мл воды, органическую фазу отделяют и дополнительно дважды промывают ее водой порциями по 200 мл. Затем органическую фазу сушат над сульфатом магния и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол/25%-ный водный аммиак в соотношении 10:5:1). К полученному таким путем 1-[4-(бензилоксикарбонил)-1-метил-2-оксо-3-азабутил]-2,5,8,11-тетраметил-1,4,7,10-тетраазациклододекану (0,70 г, 1,27 ммоля, 76% от теории) и 541 мг (5,1 ммоля) карбоната натрия в 5 мл ацетонитрила добавляют 822 мг (4,2 ммоля) трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты и перемешивают в течение 12 ч при 60°С. После этого охлаждают до 0°С и соли отфильтровывают. Фильтрат упаривают досуха и остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1).
Выход: 964 мг (85% от теории) бесцветного твердого вещества.
Элементный анализ: | |||||
рассч.: | С 56,49 | Н 8,01 | N 7,84 | Na 2,57 | Br 8,95 |
обнаруж.: | С 56,37 | Н 7,88 | N 7,61 | Na 2,33 | Br 8,59 |
б) Три-трет-бутиловый эфир 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-2,5,8,11-тетраметил-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты (натрийбромидный комплекс)
893 мг (1,0 ммоль) соединения, указанного в заголовке примера 15а, растворяют в 10 мл изопропанола и на кончике шпателя добавляют палладиевый катализатор (10%-ный Pd/C). После этого гидрируют в течение ночи при комнатной температуре. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из диоксана.
Выход: 562 мг (70% от теории) кристаллического твердого вещества.
Элементный анализ: | |||||
рассч.: | С 52,36 | Н 8,16 | N 8,72 | Na 2,86 | Br 9,95 |
обнаруж.: | С 52,51 | Н 8,30 | N 8,93 | Na 2,71 | Br 9,44 |
в) Гадолиниевый комплекс 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-2,5,8,11-тетраметил-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты
803 мг (1,0 ммоль) соединения, указанного в заголовке примера 15б, растворяют в 5 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. После этого упаривают досуха, остаток растворяют в 300 мл воды и раствор вносят в колонку, заполненную Reillex® 425 PVP. Затем элюируют водой. Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают досуха (446 мг, 0,84 ммоля) и вновь растворяют в 4 мл воды. Далее добавляют 152 мг (0,42 ммоля) оксида гадолиния, нагревают до 90°С и выдерживают при этой температуре в течение 3 ч. После этого упаривают досуха (в вакууме) и остаток перекристаллизовывают из 90%-ного водного этанола. Кристаллы отделяют вакуум-фильтрацией, однократно промывают этанолом, а затем ацетоном и в завершение диметиловым эфиром и сушат в вакуумной печи при 130°С (в течение 24 ч).
Выход: 469 мг (65% от теории) бесцветного кристаллического порошка.
Содержание воды: 5%.
Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество): | ||||
рассч.: | С 40,28 | Н 5,58 | N 10,21 | Gd 22,93 |
обнаруж.: | С 40,06 | Н 5,75 | N 10,43 | Gd 22,40 |
Пример 16
Gd-комплекс 10-[8-(N-малеимидо)-1-метил-2,5-диоксо-3,6-диазаоктил]-1,4,7-α,α',α''-трис(изопропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана
2,27 г (3 ммоля) описанного в примере 2 комплекса Gd-кислота растворяют в 15 мл ДМФ, при охлаждении льдом смешивают с 380 мг (3,3 ммоля) N-гидроксисукцинимида и 681 мг (3,3 ммоля) дициклогексилкарбодиимида и в течение 1 ч предварительно активируют в ледяной бане. После этого добавляют смесь из 839 мг (3,3 ммоля) трифторацетатной соли N-(2-аминоэтил)малеимида (Arano и др., J. Med. Chem. 39, 1996, с.3458) и 0,7 мл (4 ммоля) N,N-диизопропилэтиламина в 10 мл ДМФ и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь вновь охлаждают в ледяной бане, фильтруют и фильтрат досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол в соотношении 1:1).
Выход: 997 мг (35% от теории).
Содержание воды (с использованием реактива Карла Фишера): 7,5%.
Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество): | ||||
рассч.: | С 46,51 | Н 6,20 | Gd 17,91 | N 11,17 |
обнаруж.: | С 46,28 | Н 6,44 | Gd 17,31 | N 11,26 |
Пример 17
Gd-комплекс 10-[8-(N-малеимидо)-1-метил-2,5-диоксо-3,6-диазаоктил]-1,4,7-α,α',α''-трис(циклогексил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана
2,63 г (3 ммоля) описанного в примере 3 комплекса Gd-кислота растворяют в 15 мл ДМФ, при охлаждении льдом смешивают с 380 мг (3,3 ммоля) N-гидроксисукцинимида и 681 мг (3,3 ммоля) дициклогексилкарбодиимида и в течение 1 ч предварительно активируют в ледяной бане. После этого добавляют смесь из 839 мг (3,3 ммоля) трифторацетатной соли N-(2-аминоэтил)малеимида (Arano и др., J. Med. Chem. 39, 1996, с.3458) и 0,7 мл (4 ммоля) N,N-диизопропилэтиламина в 10 мл ДМФ и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь вновь охлаждают в ледяной бане, фильтруют и фильтрат досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол в соотношении 1:1).
Выход: 1,24 г (39% от теории).
Содержание воды (с использованием реактива Карла Фишера): 6,0%.
Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество): | ||||
рассч.: | С 51,74 | Н 6,66 | Gd 15,75 | N 9,82 |
обнаруж.: | С 51,77 | Н 6,41 | Gd 15,25 | N 10,02 |
Пример 18
а) Бензиловый эфир (3-бром-2-оксопирролидин-1-ил)уксусной кислоты
67,7 г (0,2 моля) тозилата бензилового эфира глицина и 61,2 мл (0,44 моля) триэтиламина растворяют в 200 мл метиленхлорида, при 0°С в течение 45 мин по каплям добавляют к раствору 52,9 г (0,2 моля) хлорангидрида 2,4-диброммасляной кислоты (Gramain и др., Synth. Commun. 27, 1997, с.1827) в 200 мл метиленхлорида и перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь при 0°С по каплям добавляют к раствору 400 мл водного 32%-ного гидроксида натрия и 2 г гидрокарбоната тетрабутиламмония (примерно в течение 15 мин) и перемешивают в течение 30 мин. После этого фазы разделяют и водную фазу трижды экстрагируют дихлорметаном порциями по 200 мл. Органические фазы сушат над сульфатом натрия, раствор упаривают досуха и хроматографируют на силикагеле (метиленхлорид). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают.
Выход: 29,3 г (47% от теории).
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 50,02 | Н 4,52 | N 4,49 |
обнаруж.: | С 50,34 | Н 4,44 | N 4,41 |
б) 10-[1-(бензилоксикарбонилметил)-2-оксопирролидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-триметил-1,4,7-трис(бензилоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
К 28,7 г (165,8 ммоля) 1,4,7,10-тетраазациклододекана, растворенного в 300 мл хлороформа, добавляют 20,7 г (66,3 ммоля) бензилового эфира (3-бром-2-оксопирролидин-1-ил)уксусной кислоты и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Далее добавляют 250 мл воды, органическую фазу отделяют и дополнительно дважды промывают ее водой порциями по 200 мл. Затем органическую фазу сушат над сульфатом магния и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол/25%-ный водный аммиак в соотношении 10:5:1). Полученный таким путем 1-[1-(бензилоксикарбонилметил)-2-оксопирролидин-3-ил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан (20,9 г, 51,8 ммоля, 78% от теории) и 60 мл (0,35 моля) N-этилдиизопропиламина в 200 мл дихлорметана добавляют к 62,45 г (0,2 моля) бензилового эфира 2-(трифторметансульфонилокси)пропионовой кислоты (Kitazaki и др., Chem. Pharm. Bull. 47(3), 1999, с.360) в 400 мл дихлорметана и перемешивают в течение 6 ч при нагревании с обратным холодильником, а затем в течение ночи при комнатной температуре. После этого трижды экстрагируют водой порциями по 500 мл, органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол в соотношении 20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают.
Выход: 32,7 г (71% от теории) бесцветного кристаллического порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 68,82 | Н 7,13 | N 7,87 |
обнаруж.: | С 68,54 | Н 7,28 | N 8,01 |
в) 10-[1-(карбоксиметил)-2-оксопирролидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-триметил-1,4,7-трис-(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
26,7 г (30 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 18б, растворяют в 400 мл изопропанола, смешивают с 40 мл воды и добавляют 3 г палладиевого катализатора (10%-ный Pd/C). После этого гидрируют в течение 8 ч при 50°С. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме.
Выход: 15,8 г (количественный) бесцветного порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 52,16 | Н 7,42 | N 13,22 |
обнаруж.: | С 52,32 | Н 7,35 | N 13,11 |
г) Gd-комплекс 10-[1-(карбоксиметил)-2-оксопирролидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-триметил-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана
10,6 г (20 ммолей) описанного в примере 18в лиганда растворяют в 200 мл воды и 80 мл изопропанола и подкисляют добавлением 5 мл уксусной кислоты. Далее добавляют 3,6 г (10 ммолей) оксида гадолиния и в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником. По завершении комплексообразования значение рН с помощью аммиака вновь устанавливают на 7,4 и хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 20:20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и пропускают через катионообменную колонку IR-120® (Н+-форма). Кислый элюат сушат вымораживанием.
Выход: 9,7 г (67% от теории) бесцветного порошка.
Содержание воды (с использованием реактива Карла Фишера): 8,3%.
Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество): | ||||
рассч.: | С 40,40 | Н 5,31 | Gd 23,00 | N 10,24 |
обнаруж.: | С 39,99 | Н 5,55 | Gd 22,93 | N 10,45 |
Пример 19
а) 10-[1-(бензилоксикарбонилметил)-2-оксопирролидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-трис(изопропил)-1,4,7-трис(бензилоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
20,2 г (50 ммолей) описанного в примере 18б в качестве промежуточного продукта 1-[1-(бензилоксикарбонилметил)-2-оксопирролидин-3-ил]-1,4,7,10-тетраазациклододекана и 60 мл (0,35 моля) N-этилдиизопропиламина в 200 мл дихлорметана добавляют к 68,1 г (0,2 моля) бензилового эфира 2-(трифторметансульфонилокси)изовалериановой кислоты (Walker и др., Tetrahedron 53(43), 1997, с.14591) в 400 мл дихлорметана и перемешивают в течение 6 ч при нагревании с обратным холодильником, а затем в течение ночи при комнатной температуре. После этого трижды экстрагируют водой порциями по 500 мл, органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол в соотношении 20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают.
Выход: 34,1 г (70% от теории) бесцветного кристаллического порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 70,27 | Н 7,76 | N 7,19 |
обнаруж.: | С 70,45 | Н 7,61 | N 7,11 |
б) 10-[1-(карбоксиметил)-2-оксопирролидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-трис(изопропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
29,2 г (30 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 19а, растворяют в 400 мл изопропанола, смешивают с 40 мл воды и добавляют 3 г палладиевого катализатора (10%-ный Pd/C). После этого гидрируют в течение 8 ч при 50°С. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме.
Выход: 18,4 г (количественный) бесцветного порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 56,75 | Н 8,38 | N 11,41 |
обнаруж.: | С 56,89 | Н 8,31 | N 11,37 |
в) Gd-комплекс 10-[1-(карбоксиметил)-2-оксопирролидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-трис(изопропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана
12,3 г (20 ммолей) описанного в примере 19б лиганда растворяют в 200 мл воды и 80 мл изопропанола и подкисляют добавлением 5 мл уксусной кислоты. Далее добавляют 3,6 г (10 ммолей) оксида гадолиния и в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником. По завершении комплексообразования значение рН с помощью аммиака устанавливают на 7,4 и хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 20:20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и пропускают через катионообменную колонку IR-120® (Н+-форма). Кислый элюат сушат вымораживанием.
Выход: 11,9 г (75% от теории) бесцветного порошка.
Содержание воды (с использованием реактива Карла Фишера): 8,2%.
Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество): | ||||
рассч.: | С 45,36 | Н 6,30 | Gd 20,48 | N 9,12 |
обнаруж.: | С 45,89 | Н 6,22 | Gd 20,23 | N 9,01 |
Аналогичным путем с применением 12,3 г (20 ммолей) описанного в примере 19б лиганда и 3,73 г (10 ммолей) оксида диспрозия вместо оксида гадолиния получают Dy-комплекс 10-[1-(карбоксиметил)-2-оксопирролидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-трис(изопропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана.
Выход: 11,4 г (71% от теории) бесцветного порошка.
Содержание воды (с использованием реактива Карла Фишера): 8,0%.
Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество): | ||||
рассч.: | С 45,05 | Н 6,26 | Dy 21,02 | N 9,06 |
обнаруж.: | С 45,35 | Н 6,22 | Dy 20,88 | N 9,04 |
Пример 20
а) 10-[1-(бензилоксикарбонилметил)-2-оксопирролидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-трис(циклогексил)-1,4,7-трис(бензилоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
20,2 г (50 ммолей) описанного в примере 18б в качестве промежуточного продукта 1-[1-(бензилоксикарбонилметил)-2-оксопирролидин-3-ил]-1,4,7,10-тетраазациклододекана и 60 мл (0,35 моля) N-этилдиизопропиламина в 200 мл дихлорметана добавляют к 76,1 г (0,2 моля) бензилового эфира 2-(трифторметансульфонилокси)-2-циклогексилуксусной кислоты (Qabar и др., Tetrahedron Letters 39(33), 1998, с.5895) в 400 мл дихлорметана и перемешивают в течение 6 ч при нагревании с обратным холодильником, а затем в течение ночи при комнатной температуре. После этого трижды экстрагируют водой порциями по 500 мл, органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол в соотношении 20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают.
Выход: 37,2 г (68% от теории) бесцветного кристаллического порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 72,43 | Н 8,01 | N 6,40 |
обнаруж.: | С 72,55 | Н 7,98 | N 6,35 |
б) 10-[1-(карбоксиметил)-2-оксопирролидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-трис(циклогексил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
32,8 г (30 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 20а, растворяют в 400 мл изопропанола, смешивают с 40 мл воды и добавляют 3 г палладиевого катализатора (10%-ный Pd/C). После этого гидрируют в течение 8 ч при 50°С. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме.
Выход: 22,0 г (количественный) бесцветного порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 62,19 | Н 8,65 | N 9,54 |
обнаруж.: | С 62,44 | Н 8,56 | N 9,46 |
в) Gd-комплекс 10-[1-(карбоксиметил)-2-оксопирролидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-трис(циклогексил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана
14,6 г (20 ммолей) описанного в примере 20б лиганда растворяют в 150 мл воды и 150 мл изопропанола и подкисляют добавлением 5 мл уксусной кислоты. Далее добавляют 3,6 г (10 ммолей) оксида гадолиния и в течение 8 ч кипятят с обратным холодильником. По завершении комплексообразования значение рН с помощью аммиака вновь устанавливают на 7,4 и хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 20:20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают досуха. Остаток растворяют в муравьиной кислоте и затем при добавлении дихлорметана многократно упаривают досуха, после чего сушат в вакууме до постоянства массы.
Выход: 12,1 г (65% от теории) бесцветного порошка.
Содержание воды (с использованием реактива Карла Фишера): 7,0%.
Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество): | ||||
рассч.: | С 51,39 | Н 6,81 | Gd 17,70 | N 7,89 |
обнаруж.: | С 51,64 | Н 6,77 | Gd 17,44 | N 7,77 |
Пример 21
а) Бензиловый эфир (3-бром-2-оксопирролидин-1-ил)бензойной кислоты
45,5 г (0,2 моля) бензилового эфира 4-аминобензойной кислоты и 30,6 мл (0,22 моля) триэтиламина растворяют в 200 мл метиленхлорида, при 0°С в течение 45 мин по каплям добавляют к раствору 52,9 г (0,2 моля) хлорангидрида 2,4-диброммасляной кислоты (Gramain и др. Synth. Commun. 27, 1997, с.1827) в 200 мл метиленхлорида и перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь при 0°С по каплям добавляют к раствору 400 мл водного 32%-ного гидроксида натрия и 2 г гидрокарбоната тетрабутиламмония (примерно в течение 15 мин) и перемешивают в течение 30 мин. После этого фазы разделяют и водную фазу трижды экстрагируют дихлорметаном порциями по 200 мл. Органические фазы сушат над сульфатом натрия, раствор упаривают досуха и хроматографируют на силикагеле (метиленхлорид). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают.
Выход: 38,2 г (51% от теории).
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 57,77 | Н 4,31 | N 3,74 |
обнаруж.: | С 57,99 | Н 4,27 | N 3,66 |
б) 10-[1-(4-бензилоксикарбонилфенил)-2-оксопирролидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-триметил-1,4,7-трис(бензилоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
К 31,2 г (180 ммолей) 1,4,7,10-тетраазациклододекана, растворенного в 300 мл хлороформа, добавляют 26,9 г (71,9 ммоля) бензилового эфира (3-бром-2-оксопирролидин-1-ил)бензойной кислоты и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Далее добавляют 250 мл воды, органическую фазу отделяют и дополнительно дважды промывают ее водой порциями по 200 мл. Затем органическую фазу сушат над сульфатом магния и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол/25%-ный водный аммиак в соотношении 10:5:1). Полученный таким путем 1-[1-(4-бензилоксикарбонилфенил)-2-оксопирролидин-3-ил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан (26,1 г, 56,1 ммоля, 78% от теории) и 60 мл (0,35 моля) N-этилдиизопропиламина в 200 мл дихлорметана добавляют к 62,45 г (0,2 моля) бензилового эфира 2-(трифторметансульфонилокси)пропионовой кислоты (Kitazaki и др., Chem. Pharm. Bull. 47(3), 1999, с.360) в 400 мл дихлорметана и перемешивают в течение 6 ч при нагревании с обратным холодильником, а затем в течение ночи при комнатной температуре. После этого трижды экстрагируют водой порциями по 500 мл, органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол в соотношении 20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают.
Выход: 36,3 г (68% от теории) бесцветного кристаллического порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 70,64 | Н 6,88 | N 7,36 |
обнаруж.: | С 70,89 | Н 6,81 | N 7,29 |
в) 10-[1-(4-карбоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-триметил-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
28,6 г (30 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 21б, растворяют в 400 мл изопропанола, смешивают с 40 мл воды и добавляют 3 г палладиевого катализатора (10%-ный Pd/C). После этого гидрируют в течение 8 ч при 50°С. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме.
Выход: 17,7 г (количественный) бесцветного порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 56,84 | Н 6,98 | N 11,84 |
обнаруж.: | С 57,04 | Н 6,91 | N 11,79 |
г) Gd-комплекс 10-[1-(4-карбоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-триметил-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана
11,8 г (20 ммолей) описанного в примере 21в лиганда растворяют в 200 мл воды и 80 мл изопропанола и подкисляют добавлением 5 мл уксусной кислоты. Далее добавляют 3,6 г (10 ммолей) оксида гадолиния и в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником. По завершении комплексообразования значение рН с помощью аммиака вновь устанавливают на 7,4 и хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 20:20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и пропускают через катионообменную колонку IR-120® (H+-форма). Кислый элюат сушат вымораживанием.
Выход: 11,1 г (71% от теории) бесцветного порошка.
Содержание воды (с использованием реактива Карла Фишера): 7,5%.
Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество): | ||||
рассч.: | С 45,09 | Н 5,13 | Gd 21,08 | N 9,39 |
обнаруж.: | С 45,45 | Н 5,11 | Gd 20,78 | N 9,40 |
Пример 22
а) 10-[1-(4-бензилоксикарбонилфенил)-2-оксопирролидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-трис(изопропил)-1,4,7-трис(бензилоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
23,3 г (50 ммолей) описанного в примере 21б в качестве промежуточного продукта 1-[1-(4-бензилоксикарбонилфенил)-2-оксопирролидин-3-ил]-1,4,7,10-тетраазациклододекана и 60 мл (0,35 моля) N-этилдиизопропиламина в 200 мл дихлорметана добавляют к 68,1 г (0,2 моля) бензилового эфира 2-(трифторметансульфонилокси)изовалериановой кислоты (Walker и др., Tetrahedron 53(43), 1997, с.14591) в 400 мл дихлорметана и перемешивают в течение 6 ч при нагревании с обратным холодильником, а затем в течение ночи при комнатной температуре. После этого трижды экстрагируют водой порциями по 500 мл, органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол в соотношении 20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают.
Выход: 35,3 г (68% от теории) бесцветного кристаллического порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 71,86 | Н 7,49 | N 6,76 |
обнаруж.: | С 71,99 | Н 7,46 | N 6,71 |
б) 10-[1-(4-карбоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-трис(изопропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
31,1 г (30 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 22а, растворяют в 400 мл изопропанола, смешивают с 40 мл воды и добавляют 3 г палладиевого катализатора (10%-ный Pd/C). После этого гидрируют в течение 8 ч при 50°С. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме.
Выход: 20,2 г (количественный) бесцветного порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 60,43 | Н 7,90 | N 10,36 |
обнаруж.: | С 60,59 | Н 7,82 | N 10,31 |
в) Gd-комплекс 10-[1-(4-карбоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-трис(изопропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана
13,5 г (20 ммолей) описанного в примере 22б лиганда растворяют в 200 мл воды и 80 мл изопропанола и подкисляют добавлением 5 мл уксусной кислоты. Далее добавляют 3,6 г (10 ммолей) оксида гадолиния и в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником. По завершении комплексообразования значение рН с помощью аммиака устанавливают на 7,4 и хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 20:20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и пропускают через катионообменную колонку IR-120® (Н+-форма). Кислый элюат сушат вымораживанием.
Выход: 12,4 г (72% от теории) бесцветного порошка.
Содержание воды (с использованием реактива Карла Фишера): 7,8%.
Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество): | ||||
рассч.: | С 49,20 | Н 6,07 | Gd 18,94 | N 8,44 |
обнаруж.: | С 49,51 | Н 6,04 | Gd 18,71 | N 8,45 |
Аналогичным путем с применением 13,5 г (20 ммолей) описанного в примере 22б лиганда и 3,73 г (10 ммолей) оксида диспрозия вместо оксида гадолиния получают Dy-комплекс 10-[1-(4-карбоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-трис(изопропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана.
Выход: 13,0 г (75% от теории) бесцветного порошка.
Содержание воды (с использованием реактива Карла Фишера): 7,5%.
Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество): | ||||
рассч.: | С 48,89 | Н 6,03 | Dy 19,45 | N 8,38 |
обнаруж.: | С 49,11 | Н 6,04 | Dy 19,22 | N 8,36 |
Пример 23
a) 10-[1-(4-бензилоксикарбонилфенил)-2-оксопирролидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-трис(циклогексил)-1,4,7-трис(бензилоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
23,3 г (50 ммолей) описанного в примере 21б в качестве промежуточного продукта 1-[1-(4-бензилоксикарбонилфенил)-2-оксопирролидин-3-ил]-1,4,7,10-тетраазациклододекана и 60 мл (0,35 моля) N-этилдиизопропиламина в 200 мл дихлорметана добавляют к 76,1 г (0,2 моля) бензилового эфира 2-(трифторметансульфонилокси)-2-циклогексилуксусной кислоты (Qabar и др., Tetrahedron Letters 39(33), 1998, с.5895) в 400 мл дихлорметана и перемешивают в течение 6 ч при нагревании с обратным холодильником, а затем в течение ночи при комнатной температуре. После этого трижды экстрагируют водой порциями по 500 мл, органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол в соотношении 20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают.
Выход: 41,1 г (71% от теории) бесцветного кристаллического порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 73,74 | Н 7,76 | N 6,06 |
обнаруж.: | С 73,91 | Н 7,69 | N 6,01 |
б) 10-[1-(4-карбоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-трис(циклогексил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
34,7 г (30 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 23а, растворяют в 400 мл изопропанола, смешивают с 40 мл воды и добавляют 3 г палладиевого катализатора (10%-ный Pd/C). После этого гидрируют в течение 8 ч при 50°С. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме.
Выход: 23,8 г (количественный) бесцветного порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 64,88 | Н 8,23 | N 8,80 |
обнаруж.: | С 65,04 | Н 8,19 | N 8,70 |
в) Gd-комплекс 10-[1-(4-карбоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-трис(циклогексил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана
15,9 г (20 ммолей) описанного в примере 23б лиганда растворяют в 150 мл воды и 150 мл изопропанола и подкисляют добавлением 5 мл уксусной кислоты. Далее добавляют 3,6 г (10 ммолей) оксида гадолиния и в течение 8 ч кипятят с обратным холодильником. По завершении комплексообразования значение рН с помощью аммиака вновь устанавливают на 7,4 и хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 20:20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают досуха. Остаток растворяют в муравьиной кислоте и затем при добавлении дихлорметана многократно упаривают досуха, после чего сушат в вакууме до постоянства массы.
Выход: 12,9 г (65% от теории) бесцветного порошка.
Содержание воды (с использованием реактива Карла Фишера): 7,0%.
Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество): | ||||
рассч.: | С 54,35 | Н 6,58 | Gd 16,55 | N 7,37 |
обнаруж.: | С 54,66 | Н 6,57 | Gd 16,32 | N 7,32 |
Пример 24
а) Бензиловый эфир (3-бром-2-оксопиперидин-1-ил)уксусной кислоты
67,7 г (0,2 моля) тозилата бензилового эфира глицина и 61,2 мл (0,44 моля) триэтиламина растворяют в 200 мл метиленхлорида, при 0°С в течение 45 мин по каплям добавляют к раствору 55,7 г (0,2 моля) хлорангидрида 2,5-дибромвалериановой кислоты (Okawara и др. Chem. Pharm. Bull. 30, 1982, с.1225) в 200 мл метиленхлорида и перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь при 0°С по каплям добавляют к раствору 400 мл водного 32%-ного гидроксида натрия и 2 г гидрокарбоната тетрабутиламмония (примерно в течение 15 мин) и перемешивают в течение 30 мин. После этого фазы разделяют и водную фазу трижды экстрагируют дихлорметаном порциями по 200 мл. Органические фазы сушат над сульфатом натрия, раствор упаривают досуха и хроматографируют на силикагеле (метиленхлорид). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают.
Выход: 33,2 г (51% от теории).
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 51,55 | Н 4,94 | N 4,29 |
обнаруж.: | С 51,86 | Н 4,91 | N 4,18 |
б) 10-[1-(бензилоксикарбонилметил)-2-оксопиперидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-триметил-1,4,7-трис(бензилоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
К 30,3 г (175 ммолей) 1,4,7,10-тетраазациклододекана, растворенного в 300 мл хлороформа, добавляют 18,9 г (58 ммолей) бензилового эфира (3-бром-2-оксопиперидин-1-ил)уксусной кислоты и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Далее добавляют 250 мл воды, органическую фазу отделяют и дополнительно дважды промывают ее водой порциями по 200 мл. Затем органическую фазу сушат над сульфатом магния и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол/25%-ный водный аммиак в соотношении 10:5:1). Полученный таким путем 1-[1-(бензилоксикарбонилметил)-2-оксопиперидин-3-ил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан (20,3 г, 48,6 ммоля, 84% от теории) и 60 мл (0,35 моля) N-этилдиизопропиламина в 200 мл дихлорметана добавляют к 62,45 г (0,2 моля) бензилового эфира 2-(трифторметансульфонилокси)пропионовой кислоты (Kitazaki и др., Chem. Pharm. Bull. 47(3), 1999, с.360) в 400 мл дихлорметана и перемешивают в течение 6 ч при нагревании с обратным холодильником, а затем в течение ночи при комнатной температуре. После этого трижды экстрагируют водой порциями по 500 мл, органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол в соотношении 20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают.
Выход: 32,5 г (74% от теории) бесцветного кристаллического порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 69,08 | Н 7,25 | N 7,75 |
обнаруж.: | С 69,34 | Н 7,19 | N 7,66 |
в) 10-[1-(карбоксиметил)-2-оксопиперидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-триметил-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
27,1 г (30 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 24б, растворяют в 400 мл изопропанола, смешивают с 40 мл воды и добавляют 3 г палладиевого катализатора (10%-ный Pd/C). После этого гидрируют в течение 8 ч при 50°С. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме.
Выход: 16,3 г (количественный) бесцветного порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 53,03 | Н 7,60 | N 12,88 |
обнаруж.: | С 53,34 | Н 7,54 | N 12,79 |
г) Gd-комплекс 10-[1-(карбоксиметил)-2-оксопиперидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-триметил-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана
10,9 г (20 ммолей) описанного в примере 24в лиганда растворяют в 200 мл воды и 80 мл изопропанола и подкисляют добавлением 5 мл уксусной кислоты. Далее добавляют 3,6 г (10 ммолей) оксида гадолиния и в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником. По завершении комплексообразования значение рН с помощью аммиака вновь устанавливают на 7,4 и хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 20:20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и пропускают через катионообменную колонку IR-120® (Н+-форма). Кислый элюат сушат вымораживанием.
Выход: 9,6 г (65% от теории) бесцветного порошка.
Содержание воды (с использованием реактива Карла Фишера): 7,2%.
Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество): | ||||
рассч.: | С 41,31 | Н 5,49 | Gd 22,53 | N 10,04 |
обнаруж.: | С 41,67 | Н 5,48 | Gd 22,21 | N 9,97 |
Пример 25
а) 10-[1-(бензилоксикарбонилметил)-2-оксопиперидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-трис(изопропил)-1,4,7-трис(бензилоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
20,9 г (50 ммолей) описанного в примере 24б в качестве промежуточного продукта 1-[1-(бензилоксикарбонилметил)-2-оксопиперидин-3-ил]-1,4,7,10-тетраазациклододекана и 60 мл (0,35 моля) N-этилдиизопропиламина в 200 мл дихлорметана добавляют к 68,1 г (0,2 моля) бензилового эфира 2-(трифторметансульфонилокси)изовалериановой кислоты (Walker и др., Tetrahedron 53(43), 1997, с.14591) в 400 мл дихлорметана и перемешивают в течение 6 ч при нагревании с обратным холодильником, а затем в течение ночи при комнатной температуре. После этого трижды экстрагируют водой порциями по 500 мл, органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол в соотношении 20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают.
Выход: 36,2 г (73% от теории) бесцветного кристаллического порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 70,49 | Н 7,85 | N 7,09 |
обнаруж.: | С 70,61 | Н 7,83 | N 7,01 |
б) 10-[1-(карбоксиметил)-2-оксопиперидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-трис(изопропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
29,6 г (30 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 25а, растворяют в 400 мл изопропанола, смешивают с 40 мл воды и добавляют 3 г палладиевого катализатора (10%-ный Pd/C). После этого гидрируют в течение 8 ч при 50°С. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме.
Выход: 18,8 г (количественный) бесцветного порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 57,40 | Н 8,51 | N 11,16 |
обнаруж.: | С 57,64 | Н 8,45 | N 11,09 |
в) Gd-комплекс 10-[1-(карбоксиметил)-2-оксопиперидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-трис(изопропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана
12,6 г (20 ммолей) описанного в примере 25б лиганда растворяют в 200 мл воды и 80 мл изопропанола и подкисляют добавлением 5 мл уксусной кислоты. Далее добавляют 3,6 г (10 ммолей) оксида гадолиния и в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником. По завершении комплексообразования значение рН с помощью аммиака устанавливают на 7,4 и хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 20:20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и пропускают через катионообменную колонку IR-120® (Н+-форма). Кислый элюат сушат вымораживанием.
Выход: 11,7 г (71% от теории) бесцветного порошка.
Содержание воды (с использованием реактива Карла Фишера): 8,1%.
Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество): | ||||
рассч.: | С 46,08 | Н 6,44 | Gd 20,11 | N 8,96 |
обнаруж.: | С 46,34 | Н 6,41 | Gd 19,99 | N 8,91 |
Аналогичным путем с применением 12,6 г (20 ммолей) описанного в примере 25б лиганда и 3,73 г (10 ммолей) оксида диспрозия вместо оксида гадолиния получают Dy-комплекс 10-[1-(карбоксиметил)-2-оксопиперидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-трис(изопропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана.
Выход: 10,8 г (66% от теории) бесцветного порошка.
Содержание воды (с использованием реактива Карла Фишера): 7,6%.
Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество): | ||||
рассч.: | С 45,77 | Н 6,40 | Dy 20,64 | N 8,90 |
обнаруж.: | С 46,01 | Н 6,46 | Dy 20,34 | N 8,91 |
Пример 26
а) 10-[1-(бензилоксикарбонилметил)-2-оксопиперидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-трис(циклогексил)-1,4,7-трис(бензилоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
20,9 г (50 ммолей) описанного в примере 24б в качестве промежуточного продукта 1-[1-(бензилоксикарбонилметил)-2-оксопиперидин-3-ил]-1,4,7,10-тетраазациклододекана и 60 мл (0,35 моля) N-этилдиизопропиламина в 200 мл дихлорметана добавляют к 76,1 г (0,2 моля) бензилового эфира 2-(трифторметансульфонилокси)-2-циклогексилуксусной кислоты (Qabar и др., Tetrahedron Letters 39(33), 1998, с.5895) в 400 мл дихлорметана и перемешивают в течение 6 ч при нагревании с обратным холодильником, а затем в течение ночи при комнатной температуре. После этого трижды экстрагируют водой порциями по 500 мл, органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол в соотношении 20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают.
Выход: 39,8 г (72% от теории) бесцветного кристаллического порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 72,60 | Н 8,09 | N 6,32 |
обнаруж.: | С 72,89 | Н 7,98 | N 6,27 |
б) 10-[1-(карбоксиметил)-2-оксопиперидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-трис(циклогексил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
33,3 г (30 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 26а, растворяют в 400 мл изопропанола, смешивают с 40 мл воды и добавляют 3 г палладиевого катализатора (10%-ный Pd/C). После этого гидрируют в течение 8 ч при 50°С. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме.
Выход: 22,4 г (количественный) бесцветного порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 62,63 | Н 8,76 | N 9,36 |
обнаруж.: | С 62,77 | Н 8,71 | N 9,29 |
в) Gd-комплекс 10-[1-(карбоксиметил)-2-оксопиперидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-трис(циклогексил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана
14,9 г (20 ммолей) описанного в примере 26б лиганда растворяют в 150 мл воды и 150 мл изопропанола и подкисляют добавлением 5 мл уксусной кислоты. Далее добавляют 3,6 г (10 ммолей) оксида гадолиния и в течение 8 ч кипятят с обратным холодильником. По завершении комплексообразования значение рН с помощью аммиака вновь устанавливают на 7,4 и хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 20:20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают досуха. Остаток растворяют в муравьиной кислоте и затем при добавлении дихлорметана многократно упаривают досуха, после чего сушат в вакууме до постоянства массы.
Выход: 12,9 г (68% от теории) бесцветного порошка.
Содержание воды (с использованием реактива Карла Фишера): 7,6%.
Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество): | ||||
рассч.: | С 51,92 | Н 6,93 | Gd 17,43 | N 7,76 |
обнаруж.: | С 52,09 | Н 6,88 | Gd 17,21 | N 7,77 |
Пример 27
а) Бензиловый эфир (3-бром-2-оксопиперидин-1-ил)бензойной кислоты
45,5 г (0,2 моля) бензилового эфира 4-аминобензойной кислоты и 30,6 мл (0,22 моля) триэтиламина растворяют в 200 мл метиленхлорида, при 0°С в течение 45 мин по каплям добавляют к раствору 55,3 г (0,2 моля) хлорангидрида 2,5-дибромвалериановой кислоты (Okawara и др., Chem. Pharm. Bull. 30, 1982, с.1225) в 200 мл метиленхлорида и перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь при 0°С по каплям добавляют к раствору 400 мл водного 32%-ного гидроксида натрия и 2 г гидрокарбоната тетрабутиламмония (примерно в течение 15 мин) и перемешивают в течение 30 мин. После этого фазы разделяют и водную фазу трижды экстрагируют дихлорметаном порциями по 200 мл. Органические фазы сушат над сульфатом натрия, раствор упаривают досуха и хроматографируют на силикагеле (метиленхлорид). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают.
Выход: 38,8 г (50% от теории).
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 58,78 | Н 4,67 | N 3,61 |
обнаруж.: | С 59,01 | Н 4,50 | N 3,59 |
б) 10-[1-(4-бензилоксикарбонилфенил)-2-оксопиперидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-триметил-1,4,7-трис(бензилоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
К 31,2 г (180 ммолей) 1,4,7,10-тетраазациклододекана, растворенного в 300 мл хлороформа, добавляют 26,6 г (68,5 ммоля) бензилового эфира (3-бром-2-оксопиперидин-1-ил)бензойной кислоты и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Далее добавляют 250 мл воды, органическую фазу отделяют и дополнительно дважды промывают ее водой порциями по 200 мл. Затем органическую фазу сушат над сульфатом магния и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол/25%-ный водный аммиак в соотношении 10:5:1). Полученный таким путем 1-[1-(4-бензилоксикарбонилфенил)-2-оксопиперидин-3-ил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан (27,6 г, 57,5 ммоля, 84% от теории) и 60 мл (0,35 моля) N-этилдиизопропиламина в 200 мл дихлорметана добавляют к 62,45 г (0,2 моля) бензилового эфира 2-(трифторметансульфонилокси)пропионовой кислоты (Kitazaki и др., Chem. Pharm. Bull. 47(3), 1999, с.360) в 400 мл дихлорметана и перемешивают в течение 6 ч при нагревании с обратным холодильником, а затем в течение ночи при комнатной температуре. После этого трижды экстрагируют водой порциями по 500 мл, органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол в соотношении 20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают.
Выход: 39,4 г (71% от теории) бесцветного кристаллического порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 70,86 | Н 6,99 | N 7,25 |
обнаруж.: | С 71,11 | Н 6,81 | N 7,17 |
в) 10-[1-(4-карбоксифенил)-2-оксопиперидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-триметил-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
29,0 г (30 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 27б, растворяют в 400 мл изопропанола, смешивают с 40 мл воды и добавляют 3 г палладиевого катализатора (10%-ный Pd/C). После этого гидрируют в течение 8 ч при 50°С. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме.
Выход: 18,1 г (количественный) бесцветного порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 57,51 | Н 7,16 | N 11,56 |
обнаруж.: | С 57,72 | Н 7,11 | N 11,50 |
г) Gd-комплекс 10-[1-(4-карбоксифенил)-2-оксопиперидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-триметил-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана
12,1 г (20 ммолей) описанного в примере 27в лиганда растворяют в 200 мл воды и 80 мл изопропанола и подкисляют добавлением 5 мл уксусной кислоты. Далее добавляют 3,6 г (10 ммолей) оксида гадолиния и в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником. По завершении комплексообразования значение pH с помощью аммиака вновь устанавливают на 7,4 и хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 20:20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и пропускают через катионообменную колонку IR-120® (Н+-форма). Кислый элюат сушат вымораживанием.
Выход: 11,4 г (72% от теории) бесцветного порошка.
Содержание воды (с использованием реактива Карла Фишера): 7,1%.
Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество): | ||||
рассч.: | С 45,84 | Н 5,31 | Gd 20,69 | N 9,22 |
обнаруж.: | С 45,99 | Н 5,26 | Gd 20,55 | N 9,21 |
Пример 28
а) 10-[1-(4-бензилоксикарбонилфенил)-2-оксопиперидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-трис(изопропил)-1,4,7-трис(бензилоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
24,0 г (50 ммолей) описанного в примере 27б в качестве промежуточного продукта 1-[1-(4-бензилоксикарбонилфенил)-2-оксопиперидин-3-ил]-1,4,7,10-тетраазациклододекана и 60 мл (0,35 моля) N-этилдиизопропиламина в 200 мл дихлорметана добавляют к 68,1 г (0,2 моля) бензилового эфира 2-(трифторметансульфонилокси)изовалериановой кислоты (Walker и др., Tetrahedron 53(43), 1997, с.14591) в 400 мл дихлорметана и перемешивают в течение 6 ч при нагревании с обратным холодильником, а затем в течение ночи при комнатной температуре. После этого трижды экстрагируют водой порциями по 500 мл, органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол в соотношении 20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают.
Выход: 37,8 г (72% от теории) бесцветного кристаллического порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 72,04 | Н 7,58 | N 6,67 |
обнаруж.: | С 72,32 | Н 7,46 | N 6,59 |
б) 10-[1-(4-карбоксифенил)-2-оксопиперидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-трис(изопропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
31,5 г (30 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 28а, растворяют в 400 мл изопропанола, смешивают с 40 мл воды и добавляют 3 г палладиевого катализатора (10%-ный Pd/C). После этого гидрируют в течение 8 ч при 50°С. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме.
Выход: 20,7 г (количественный) бесцветного порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 60,94 | Н 8,04 | N 10,15 |
обнаруж.: | С 60,87 | Н 8,05 | N 10,11 |
в) Gd-комплекс 10-[1-(4-карбоксифенил)-2-оксопиперидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-трис(изопропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана
13,8 г (20 ммолей) описанного в примере 28б лиганда растворяют в 200 мл воды и 80 мл изопропанола и подкисляют добавлением 5 мл уксусной кислоты. Далее добавляют 3,6 г (10 ммолей) оксида гадолиния и в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником. По завершении комплексообразования значение pH с помощью аммиака устанавливают на 7,4 и хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 20:20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и пропускают через катионообменную колонку IR-120® (Н+-форма). Кислый элюат сушат вымораживанием.
Выход: 12,0 г (68% от теории) бесцветного порошка.
Содержание воды (с использованием реактива Карла Фишера): 7,5%.
Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество): | ||||
рассч.: | С 49,80 | Н 6,21 | Gd 18,63 | N 8,30 |
обнаруж.: | С 49,99 | Н 6,17 | Gd 18,51 | N 8,21 |
Аналогичным путем с применением 13,8 г (20 ммолей) описанного в примере 28б лиганда и 3,73 г (10 ммолей) оксида диспрозия вместо оксида гадолиния получают Dy-комплекс 10-[1-(4-карбоксифенил)-2-оксопиперидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-трис(изопропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана.
Выход: 12,4 г (70% от теории) бесцветного порошка.
Содержание воды (с использованием реактива Карла Фишера): 7,5%.
Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество): | ||||
рассч.: | С 49,50 | Н 6,17 | Dy 19,13 | N 8,25 |
обнаруж.: | С 49,77 | Н 6,18 | Dy 18,89 | N 8,27 |
Пример 29
а) 10-[1-(4-бензилоксикарбонилфенил)-2-оксопиперидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-трис(циклогексил)-1,4,7-трис(бензилоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
24,0 г (50 ммолей) описанного в примере 27б в качестве промежуточного продукта 1-[1-(4-бензилоксикарбонилфенил)-2-оксопиперидин-3-ил]-1,4,7,10-тетраазациклододекана и 60 мл (0,35 моля) N-этилдиизопропиламина в 200 мл дихлорметан добавляют к 76,1 г (0,2 моля) бензилового эфира 2-(трифторметансульфонилокси)-2-циклогексилуксусной кислоты (Qabar и др., Tetrahedron Letters 39(33), 1998, с.5895) в 400 мл дихлорметана и перемешивают в течение 6 ч при нагревании с обратным холодильником, а затем в течение ночи при комнатной температуре. После этого трижды экстрагируют водой порциями по 500 мл, органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол в соотношении 20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают.
Выход: 40,9 г (70% от теории) бесцветного кристаллического порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 73,88 | Н 7,84 | N 5,98 |
обнаруж.: | С 74,12 | Н 7,69 | N 5,89 |
б) 10-[1-(4-карбоксифенил)-2-оксопиперидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-трис(циклогексил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
35,1 г (30 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 29а, растворяют в 400 мл изопропанола, смешивают с 40 мл воды и добавляют 3 г палладиевого катализатора (10%-ный Pd/C). После этого гидрируют в течение 8 ч при 50°С. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме.
Выход: 24,3 г (количественный) бесцветного порошка.
Элементный анализ: | |||
рассч.: | С 65,24 | Н 8,34 | N 8,65 |
обнаруж.: | С 65,48 | Н 8,22 | N 8,60 |
в) Gd-комплекс 10-[1-(4-карбоксифенил)-2-оксопиперидин-3-ил]-1,4,7-α,α',α''-трис(циклогексил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана
16,2 г (20 ммолей) описанного в примере 29б лиганда растворяют в 150 мл воды и 150 мл изопропанола и подкисляют добавлением 5 мл уксусной кислоты. Далее добавляют 3,6 г (10 ммолей) оксида гадолиния и в течение 8 ч кипятят с обратным холодильником. По завершении комплексообразования значение pH с помощью аммиака вновь устанавливают на 7,4 и хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 20:20:1). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают досуха. Остаток растворяют в муравьиной кислоте и затем при добавлении дихлорметана многократно упаривают досуха, после чего сушат в вакууме до постоянства массы.
Выход: 13,6 г (68% от теории) бесцветного порошка.
Содержание воды (с использованием реактива Карла Фишера): 7,5%.
Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество): | ||||
рассч.: | С 54,81 | Н 6,69 | Gd 16,31 | N 7,26 |
обнаруж.: | С 55,11 | Н 6,57 | Gd 16,09 | N 7,24 |
Примеры 30-90
В примерах 30-90 описаны конъюгаты рассмотренных выше гадолиниевых комплексов с биомолекулами. Эти конъюгаты получали в соответствии с описанными ниже общими методиками I-IV. Полученные конъюгаты и их характеристики представлены в таблице 1. При этом сокращение "ОМ" означает общую методику, по которой получали соответствующий конъюгат, сокращение "АКТГ" означает адренокортикотропный гормон, а сокращение "RP-18" (от англ. "reversed phase") означает стационарную хроматографическую обращенную фазу. Число комплексов, приходящееся на одну биомолекулу, определяли с помощью ИСП (атомно-эмиссионная спектроскопия с индуктивно-связанной плазмой).
Общая методика (ОМ) I: Альбумин-амидные конъюгаты
3 ммоля комплекса Gd-кислота растворяют в 15 мл ДМФ, при охлаждении льдом смешивают с 380 мг (3,3 ммоля) N-гидроксисукцинимида и 681 мг дициклогексилкарбодиимида и в течение 1 ч предварительно активируют в ледяной бане. Реакционную смесь, содержащую активированный сложный эфир, в течение 30 мин по каплям добавляют к раствору 16,75 г (0,25 ммоля) бычьего сывороточного альбумина (БСА) в 150 мл фосфатного буфера (рН 7,4) и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. После этого реакционный раствор фильтруют, фильтрат пропускают через ультрафильтрационную мембрану AMICON® YM30 (предельная проницаемость 30000 Да), ретентат (вещество, не прошедшее через фильтрационную мембрану) хроматографируют на колонке Sephadex® G50 и содержащие продукт фракции сушат вымораживанием.
Общая методика (ОМ) II: Альбумин-малеимидные конъюгаты
0,0438 ммоля комплекса Gd-малеимид в 1 мл ДМФ добавляют к 0,84 г (0,0125 ммоля) бычьего сывороточного альбумина (БСА), растворенного в 15 мл фосфатного буфера (рН 7,4), и перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Реакционный раствор фильтруют, фильтрат пропускают через ультрафильтрационную мембрану AMICON® YM30 (предельная проницаемость 30000 Да), ретентат хроматографируют на колонке Sephadex® G50 и содержащие продукт фракции сушат вымораживанием.
Общая методика (ОМ) III: Получение амидных конъюгатов
3 ммоля комплекса Gd-кислота растворяют в 15 мл ДМФ, при охлаждении льдом смешивают с 380 мг (3,3 ммоля) N-гидроксисукцинимида и 681 мг дициклогексилкарбодиимида и в течение 1 ч предварительно активируют в ледяной бане. Реакционную смесь, содержащую активированный сложный эфир, по каплям добавляют к раствору 2,5 ммоля аминового компонента в 15-150 мл ДМФ и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор фильтруют и хроматографируют на силикагеле.
Общая методика (ОМ) IV: Получение малеимид-SH-конъюгатов
3 ммоля комплекса Gd-малеимид в 15 мл ДМФ по каплям добавляют к 2,5 ммоля SH-компонента в 15-150 мл ДМФ и перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Реакционный раствор хроматографируют на силикагеле.
Таблица 1 | |||||||
Пример | Эдукт Gd-комплекс (пример №) | Конъюгат с | (Производитель) | ОМ | Число комплексов на одну биомолекулу (ИСП) | Примечания | Выход (%) |
30 | 1 | БСА | Sigma | I | 3,7 | - | количеств. |
31 | 2 | БСА | Sigma | I | 6,1 | - | количеств. |
32 | 3 | БСА | Sigma | I | 2,9 | - | количеств. |
33 | 4 | БСА | Sigma | I | 3,5 | - | количеств. |
34 | 5 | БСА | Sigma | I | 4,2 | - | количеств. |
35 | 6 | БСА | Sigma | I | 6,5 | - | количеств. |
36 | 7 | БСА | Sigma | I | 5,0 | - | количеств. |
37 | 16 | БСА | Sigma | II | 0,71 | - | количеств. |
38 | 17 | БСА | Sigma | II | 0,55 | - | количеств. |
39 | 8 | БСА | Sigma | I | 3,0 | - | количеств. |
40 | 9 | БСА | Sigma | I | 4,7 | - | количеств. |
41 | 10 | БСА | Sigma | I | 5,1 | - | количеств. |
42 | 11 | БСА | Sigma | I | 2,7 | - | количеств. |
43 | 12 | БСА | Sigma | I | 4,0 | - | количеств. |
44 | 13 | БСА | Sigma | I | 3,3 | - | количеств. |
45 | 14 | БСА | Sigma | I | 5,8 | - | количеств. |
46 | 15 | БСА | Sigma | I | 4,6 | - | количеств. |
47 | 18 | БСА | Sigma | I | 3,7 | - | количеств. |
48 | 19 | БСА | Sigma | I | 4,1 | - | количеств. |
49 | 20 | БСА | Sigma | I | 2,8 | - | количеств. |
50 | 21 | БСА | Sigma | I | 3,5 | - | количеств. |
51 | 22 | БСА | Sigma | I | 3,3 | - | количеств. |
52 | 23 | БСА | Sigma | I | 2,9 | - | количеств. |
53 | 24 | БСА | Sigma | I | 4,0 | - | количеств. |
54 | 25 | БСА | Sigma | I | 3,5 | - | количеств. |
55 | 26 | БСА | Sigma | I | 3,0 | - | количеств. |
56 | 27 | БСА | Sigma | I | 3,9 | - | количеств. |
Пример | Эдукт Gd-комплекс (пример №) | Конъюгат с | (Производитель) | ОМ | Число комплексов на одну биомолекулу (ИСП) | Примечания | Выход (%) |
57 | 28 | БСА | Sigma | I | 3,1 | - | количеств. |
58 | 29 | БСА | Sigma | I | 3,4 | - | количеств. |
59 | 11 | (D-Lys16)-АКТГ (1-24, человеческий) | ВАСНЕМ | I | 2,0 | - | количеств. |
60 | 12 | АКТГ (1-17) | ВАСНЕМ | I | 1,7 | - | количеств. |
61 | 14 | H-β-Ala-Phe | ВАСНЕМ | III | 1,0 | очищали на RP-18 | 95 |
62 | 8 | противовоспалительным пептидом 2 | ВАСНЕМ | I | 1,0 | - | количеств. |
63 | 9 | L-карнозином | ВАСНЕМ | III | 1,0 | очищали на RP-18 | 97 |
64 | 16 | гомоглютатионом | ВАСНЕМ | IV | 1,0 | очищали на RP-18 | 94 |
65 | 17 | гуанил-Cys-OH | ВАСНЕМ | IV | 1,0 | очищали на RP-18 | 93 |
66 | 8 | H-DL-d-гидрокси-DL-Lys-OH | ВАСНЕМ | III | 1,0 | очищали на RP-18 | 85 |
67 | 7 | H-β-Ala-Lys-OH | ВАСНЕМ | III | 1,0 | очищали на RP-18 | 87 |
68 | 16 | H-Arg-Gly-Asp-Cys-OH | ВАСНЕМ | III | 1,0 | очищали на RP-18 | 91 |
69 | 9 | H-Asp-Leu-Trp-Gln-Lys-OH | ВАСНЕМ | III | 1,0 | очищали на RP-18 | 94 |
70 | 12 | H-Ala-His-Lys-OH | ВАСНЕМ | III | 2,0 | очищали на RP-18 | 91 |
71 | 13 | эндотелином-2 (человека) | ВАСНЕМ | I | 0,87 | - | количеств. |
72 | 14 | сывороточным альбумином человека | ВАСНЕМ | I | 5,1 | - | количеств. |
Пример | Эдукт Gd-комплекс (пример №) | Конъюгат с | (Производитель) | OM | Число комплексов на одну биомолекулу (ИСП) | Примечания | Выход (%) |
73 | 7 | сывороточным альбумином человека | ВАСНЕМ | I | 3,1 | - | количеств. |
74 | 8 | сывороточным альбумином человека | ВАСНЕМ | I | 2,3 | - | количеств. |
75 | 17 | тиогуанозином | Aldrich | IV | 1,0 | очищали на RP-18 | 96 |
76 | 5 | 6-аминопенициллиновой кислотой | Aldrich | III | 1,0 | очищали на RP-18 | 92 |
77 | 11 | 4-аминоптероилглутаминовой кислотой | Aldrich | III | 1,0 | очищали на RP-18 | 65 |
78 | 4 | 2-аминопуринтиолом | Aldrich | IV | 1,0 | очищали на RP-18 | 94 |
79 | 12 | 5-азацитидином | Aldrich | III | 1,0 | очищали на RP-18 | 96 |
80 | 17 | 4,5-диамино-2,6-димеркаптопиримидином | Aldrich | IV | 1,0 | очищали на RP-18 | 71 |
81 | 13 | митомицином С | Aldrich | III | 1,0 | очищали на RP-18 | 81 |
82 | 12 | мурамовой кислотой | Aldrich | III | 1,0 | очищали на RP-18 | 92 |
83 | 6 | пуромицином | SIGMA | III | 1,0 | очищали на RP-18 | 90 |
84 | 11 | доксорубином | SIGMA | III | 1,0 | очищали на RP-18 | 89 |
85 | 12 | спектиномицином | SIGMA | III | 1,0 | очищали на RP-18 | 88 |
86 | 4 | стрептомицином | SIGMA | III | 1,0 | очищали на RP-18 | 62 |
Пример | Эдукт Gd-комплекс (пример №) | Конъюгат с | (Производитель) | ОМ | Число комплексов на одну биомолекулу (ИСП) | Примечания | Выход (%) |
87 | 14 | неомицином В | SIGMA | III | 1,0 | очищали на RP-18 | 52 |
88 | 8 | нистатином | SIGMA | III | 1,0 | очищали на RP-18 | 72 |
89 | 3 | гигромицином | SIGMA | III | 1,0 | очищали на RP-18 | 71 |
90 | 2 | ампициллином | SIGMA | III | 1,0 | очищали на RP-18 | 42 |
Пример 91
В этом примере показатели релаксационности конъюгатов из примеров 30-38 сравнивали с показателями релаксационности двух сравнительных веществ. В качестве таких сравнительных веществ использовали Gd-ДТПУ (1) формулы:
и Gd-GlyMeДОТА (2) формулы:
каждое из которых подвергали взаимодействию с бычьим сывороточным альбумином (БСА).
Измерения проводили в каждом случае в водном растворе и в плазме при +37°С и частоте 20 МГц. Полученные результаты приведены в таблице 2, при этом указанные значения релаксационности на моль гадолиния рассчитывали на основе измеренных значений.
Таблица 2 | ||||
Пример | Gd-комплекс (из примера №) | Число Gd/БСА | R1 (Н2O) (л/ммоль-с) | R1 (плазма) (л/ммоль-с) |
30 | 1 | 3,7 | 22,1 | 25,3 |
31 | 2 | 6,1 | 29,8 | 35,7 |
32 | 3 | 2,9 | 38,2 | 51,5 |
33 | 4 | 3,5 | 27,1 | 29,7 |
34 | 5 | 4,2 | 20,0 | 22,4 |
35 | 6 | 6,5 | 23,2 | 25,8 |
36 | 7 | 5,0 | 31,1 | 37,4 |
37 | 16 | 0,71 | 38,0 | 38,3 |
38 | 17 | 0,55 | 40,6 | 41,4 |
Сравнительное вещество 1 | Gd-ДТПУ | 36 | 13,39 | 13,97 |
Сравнительное вещество 2 | Gd-GlyMeДОТА | - | 18,3 | 20,8 |
Полученные в этом примере данные свидетельствуют о том, что полученные с предлагаемыми в изобретении соединениями конъюгаты несмотря на наличие у них небольшого числа атомов гадолиния, приходящихся на одну биомолекулу, неожиданно обладают более высокой релаксационностью в сопоставлении со сравнительными веществами. Так, в частности, присоединение к макроциклическому кольцу особых лигандов позволило значительно повысить релаксационность конъюгатов в сопоставлении со сравнительным веществом 2.
Claims (12)
1. Соединения формулы I
в которой
Z обозначает атом водорода или по меньшей мере два Z представляют собой эквивалент иона радиоактивного или парамагнитного металла,
В обозначает атом водорода или С1-С4алкильный остаток,
R обозначает атом водорода или неразветвленный, разветвленный либо циклический насыщенный либо ненасыщенный С1-С10алкильный или фенильный остаток, который необязательно замещен карбоксильной группой, при этом алкильная цепь C1-С10алкильного остатка необязательно содержит фенил и/или 1-2 атома кислорода,
при условии, что остатки В и R оба одновременно не обозначают атомы водорода,
А обозначает неразветвленную либо разветвленную, насыщенную либо ненасыщенную C1-С30углеводородную цепь, которая необязательно содержит 1-5 атомов кислорода, 1-5 атомов азота и/или 1-5 -NR'-остатков, где R' имеет указанные для R, но выбираемые независимо от него значения, и необязательно замещена 1-3 карбоксильными группами, и в которой 1-3 атома углерода необязательно присутствуют в виде карбонильных групп, при этом такая цепь или ее часть может быть замкнута в кольцо, и которая далее имеет такую структуру, что Х по меньшей мере через 3 атома связан с атомом азота, к которому присоединен остаток А, и Х представляет собой группу, способную вступать в реакцию с биомолекулой,
а также их соли,
при условии, что
а) если В представляет собой атом водорода, а R представляют собой группу -СН2СН2CO2Н, то А-Х совместно не обозначают группу -СН(CO2Н)СН2СН2CO2Н,
б) если В представляет собой атом водорода, а R представляет собой метильный или этильный остаток, который необязательно замещен карбоксигруппой, то А не обозначает остаток -CH(R4)-CO-NR2-U6-, где R2 представляет собой атом водорода, метильный или этильный остаток, который необязательно замещен 1 карбоксигруппой, R4 представляет собой неразветвленную, разветвленную, насыщенную либо ненасыщенную C1-С30алкильную цепь, которая необязательно прервана 1-10 атомами кислорода, 1 фениленовой группой, 1 фениленоксигруппой и/или необязательно замещена 1-5 гидроксигруппами, 1-3 карбоксигруппами, 1 фенильной группой, и U6 представляет собой необязательно содержащую 1-5 иминогрупп, 1-3 фениленовые группы, 1-3 фениленоксигруппы, 1-3 фенилениминогруппы, 1-5 амидных групп, 1-2 гидразидные группы, 1-5 карбонильных групп, 1-5 этиленоксигрупп, 1 мочевинную группу, 1 тиомочевинную группу, 1-2 карбоксиалкилиминогруппы, 1-2 сложноэфирные группы, 1-10 атомов кислорода, 1-5 атомов серы и/или 1-5 атомов азота и/или необязательно замещенную 1-5 гидроксигруппами, 1-2 меркаптогруппами, 1-5 оксогруппами, 1-5 тиоксогруппами, 1-3 карбоксигруппами, 1-5 карбоксиалкильными группами, 1-5 сложноэфирными группами и/или 1-3 аминогруппами неразветвленную, разветвленную, насыщенную либо ненасыщенную С1-С20алкиленовую группу, при этом необязательно присутствующие фениленовые группы могут быть замещены 1-2 карбоксигруппами, 1-2 сульфоновыми группами или 1-2 гидроксигруппами, и,
в) если В представляет собой атом водорода, a R представляет собой С1-С4алкильный остаток, то А не обозначает остаток формулы
где R3 представляет собой атом водорода или С1-С4алкильный остаток, D представляет собой насыщенную либо ненасыщенную, неразветвленную либо разветвленную С1-С4алкиленовую группу, которая необязательно может быть прервана или замещена карбонильной группой, и D связан с X.
2. Соединения по п.1, в которых R обозначает атом водорода, неразветвленный либо разветвленный C1-С10алкильный остаток, циклогексильный остаток, -СН2-СООН, -С(СН3)2-СООН, фенильный остаток или остаток формулы -(СН2)m-(O)n-(фенилен)р-Y, где m обозначает целое число от 1 до 5, n обозначает 0 или 1, p обозначает 0 или 1 и Y обозначает атом водорода, метоксиостаток или карбоксильную группу.
3. Соединения по п.2, в которых в том случае, если В представляет собой атом водорода, то R обозначает изопропильный остаток, изобутильный остаток, третбутильный остаток, неразветвленный либо разветвленный C5-С10алкильный остаток, циклогексильный остаток, -СН2-СООН, -С(СН3)2-СООН, фенильный остаток или остаток формулы -(СН2)m-(O)n-(фенилен)p-Y, где m обозначает целое число от 1 до 5, n обозначает 0 или 1, p обозначает 0 или 1 и Y обозначает атом водорода, метоксиостаток или карбоксильную группу.
4. Соединения по п.3, в которых в том случае, если В представляет собой атом водорода, то R обозначает изопропильный, циклогексильный или фенильный остаток.
5. Соединения по одному из пп.1-4, в которых А представляет собой остаток A'-U, где А' присоединен к атому азота макроциклического кольца, а U присоединен к Х и где А' обозначает
а) связь,
б) группу -СН(CO2Н)-,
в) группу формулы
в которой Q обозначает атом водорода, С1-С10алкильный остаток, который необязательно замещен карбоксильной группой, или фенильный остаток, который необязательно замещен карбоксильной группой, C1-С15алкоксигруппой, фенилоксигруппой, а R' имеет указанные для R в п.1, но выбираемые независимо от него значения, или
г) группу формулы
в которой о обозначает 0 или 1, а кольцо необязательно аннелировано с бензольным кольцом, которое при его наличии может быть замещено метоксигруппой или карбоксильной группой, при этом в представленных в подпунктах в) и г) группах их обозначенные символом положения присоединены к смежным группам, α-положение связано с атомом азота макроциклического кольца, а β-положение связано с U,
U обозначает неразветвленную либо разветвленную, насыщенную либо ненасыщенную C1-С30углеводородную цепь, которая необязательно содержит 1-3 атома кислорода, 1-3 атома азота и/или 1-3 -NR''-остатка, где R'' имеет указанные для R в п.1, но выбираемые независимо от него значения, и в которой 1-3 атома углерода необязательно присутствуют в виде карбонильных групп, при этом такая цепь или ее часть может быть замкнута в кольцо, при условии, что А' и U совместно образуют такую структуру, что Х по меньшей мере через три атома связан с атомом азота, к которому присоединен А'.
8. Соединения по п.5, в которых U выбран из группы, включающей -СН2-, -(СН2)5-, -(СН2)10-, -фенилен-О-СН2-, -фенилен-O-(СН2)3-, -фенилен-O-(CH2)10-, -СН2-фенилен-, -циклогексилен-O-СН2-, -фенилен-, -С(фенил)Н-, -СН2-пиридилен-O-СН2-, -СН2-пиридилен- и -CH2-CO-NH-CH2-CH2-.
9. Соединения по п.1, в которых Х выбран из группы, включающей карбоксил, активированный карбоксил, аминогруппу, изоцианат, изотиоцианат, гидразин, семикарбазид, тиосемикарбазид, хлорацетамид, бромацетамид, йодацетамид, ациламиногруппу, смешанные ангидриды, азид, гидроксид, сульфонилхлорид, карбодиимид и остатки формул
где Hal обозначает атом галогена.
11. Соединения по п.1, в которых по меньшей мере два остатка Z обозначают эквивалент иона радиоактивного или парамагнитного металла с порядковым номером 21-29, 31, 32, 37-39, 42-44, 46, 47, 49, 58-71, 75, 77, 82 или 83.
12. Способ получения соединений формулы I
в которой Z, В, R, А и Х имеют указанные в п.1 значения, при условии, что В и R одновременно не обозначают атомы водорода и, если В представляет собой атом водорода, а R представляет собой С1-С4алкильный остаток, то А не обозначает остаток формулы
где R3 представляет собой атом водорода или С1-С4алкильный остаток, D представляет собой насыщенную либо ненасыщенную, неразветвленную либо разветвленную С1-С4алкиленовую группу, которая необязательно может быть прервана или замещена карбонильной группой, и D связан с X, заключающийся в том, что соединение формулы II
в которой В имеет указанные в п.1 значения, необязательно после введения защитных групп для атомов азота, подвергают взаимодействию с Nu-A-X' и Nu-CH(R)-CO2Z', где А и R имеют указанные в п.1 значения, Nu обозначает нуклеофоб, X' соответствует заместителю Х или защищенной форме заместителя X, который имеет указанные в п.1 значения, a Z' обозначает атом водорода, эквивалент иона радиоактивного или парамагнитного металла или защитную группу для карбоксила, после чего удаляют возможно присутствующие защитные группы, а затем при необходимости по известному методу подвергают взаимодействию по меньшей мере с одним оксидом или по меньшей мере с одной солью требуемого металла.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10135356A DE10135356C1 (de) | 2001-07-20 | 2001-07-20 | Makrocyclische Metallkomplexe und deren Verwendung zur Herstellung von Konjugaten mit Biomolekülen |
DE10135356.1 | 2001-07-20 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2004105261A RU2004105261A (ru) | 2005-07-10 |
RU2305096C2 true RU2305096C2 (ru) | 2007-08-27 |
Family
ID=7692471
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2004105261/04A RU2305096C2 (ru) | 2001-07-20 | 2002-07-18 | Соединение, способ его получения |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7164016B2 (ru) |
EP (1) | EP1409024B1 (ru) |
JP (1) | JP2005504745A (ru) |
KR (1) | KR20040030826A (ru) |
CN (1) | CN1533286A (ru) |
AR (1) | AR036183A1 (ru) |
AT (1) | ATE403442T1 (ru) |
AU (1) | AU2002321236B2 (ru) |
BR (1) | BR0211273A (ru) |
CA (1) | CA2453106A1 (ru) |
DE (2) | DE10135356C1 (ru) |
IL (1) | IL159290A0 (ru) |
MX (1) | MXPA04000401A (ru) |
NO (1) | NO20040238L (ru) |
PE (1) | PE20030322A1 (ru) |
PL (1) | PL366426A1 (ru) |
RU (1) | RU2305096C2 (ru) |
UY (1) | UY27390A1 (ru) |
WO (1) | WO2003009874A1 (ru) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8719042D0 (en) * | 1987-08-12 | 1987-09-16 | Parker D | Conjugate compounds |
DE10135356C1 (de) * | 2001-07-20 | 2003-04-17 | Schering Ag | Makrocyclische Metallkomplexe und deren Verwendung zur Herstellung von Konjugaten mit Biomolekülen |
DE10325752A1 (de) * | 2003-06-06 | 2004-12-30 | Faustus Forschungs Cie. Translational Cancer Research Gmbh | Lektin-Konjugate |
US9050378B2 (en) | 2003-12-10 | 2015-06-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | N2S2 chelate-targeting ligand conjugates |
ATE439866T1 (de) * | 2005-04-26 | 2009-09-15 | Koninkl Philips Electronics Nv | Kontrastmittel für die magnetresonanzbildgebung mit cest-aktivem paramagnetischem komplex |
FI20055712A0 (fi) * | 2005-12-29 | 2005-12-29 | Wallac Oy | Makrosykliset oligonukleotiidien leimausreagenssit ja niistä johdetut konjugaatit |
WO2007120153A1 (en) * | 2006-04-19 | 2007-10-25 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and methods for cellular imaging and therapy |
US10925977B2 (en) | 2006-10-05 | 2021-02-23 | Ceil>Point, LLC | Efficient synthesis of chelators for nuclear imaging and radiotherapy: compositions and applications |
WO2010011367A2 (en) * | 2008-02-22 | 2010-01-28 | Illinois Institute Of Technology | Bimodal ligands with macrocyclic and acyclic binding moieties, complexes and compositions thereof, and methods of using |
US9446995B2 (en) | 2012-05-21 | 2016-09-20 | Illinois Institute Of Technology | Synthesis of therapeutic and diagnostic drugs centered on regioselective and stereoselective ring opening of aziridinium ions |
US10556873B2 (en) | 2008-02-22 | 2020-02-11 | Illinois Institute Of Technology | Bimodal ligands with macrocyclic and acyclic binding moieties, complexes and compositions thereof, and methods of using |
US10189803B2 (en) | 2008-02-22 | 2019-01-29 | Illinois Institute Of Technology | Synthesis of therapeutic and diagnostic drugs centered on regioselective and stereoselective ring opening of aziridinium ions |
KR101253100B1 (ko) * | 2010-02-16 | 2013-04-10 | 경북대학교 산학협력단 | 폴리아자마크로사이클릭 화합물, 그 제조 방법 및 생의학적 적용 |
KR101236142B1 (ko) * | 2010-09-30 | 2013-02-21 | 경북대학교 산학협력단 | 가돌리늄 착물을 함유하는 mri조영제 |
WO2015051362A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Illinois Institute Of Technology | Multifunctional chelators, complexes, and compositions thereof, and methods of using same |
EP3101012A1 (en) * | 2015-06-04 | 2016-12-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | New gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging |
KR102464647B1 (ko) | 2016-11-28 | 2022-11-08 | 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 | 자기 공명 영상화에 사용하기 위한 높은 이완도 가돌리늄 킬레이트 화합물 |
US10093741B1 (en) | 2017-05-05 | 2018-10-09 | Fusion Pharmaceuticals Inc. | IGF-1R monoclonal antibodies and uses thereof |
AU2018261890A1 (en) | 2017-05-05 | 2019-11-28 | Centre For Probe Development And Commercialization | IGF-1R monoclonal antibodies and uses thereof |
EP3619191A4 (en) | 2017-05-05 | 2020-12-16 | Fusion Pharmaceuticals Inc. | PHARMACOKINETIC IMPROVEMENTS OF BIFUNCTIONAL CHELATES AND THEIR USES |
FR3069245B1 (fr) * | 2017-07-21 | 2019-07-26 | Guerbet | Ligands macrocycliques lipophiles, leurs complexes ainsi que leurs utilisations medicales |
CN109810140B (zh) * | 2017-11-22 | 2021-06-29 | 湖南科技大学 | 一种血红素配体模拟物及其合成方法 |
BR112021007707A2 (pt) | 2018-11-23 | 2021-07-27 | Bayer Aktiengesellschaft | formulação de meios de contraste e processo de preparação da mesma |
CN110396122B (zh) * | 2019-08-13 | 2020-10-27 | 牡丹江医学院 | 一种核磁共振造影剂、制备方法及其用于肿瘤诊断中的用途 |
KR102203368B1 (ko) * | 2020-10-30 | 2021-01-14 | 경북대학교 산학협력단 | 신규한 화합물 및 이를 함유하는 mri 조영제 |
EP4059925A1 (en) * | 2021-03-15 | 2022-09-21 | Bayer Aktiengesellschaft | New contrast agent for use in magnetic resonance imaging |
CN115364684B (zh) * | 2022-10-25 | 2023-01-03 | 天津大学 | 一种高通量荷正电纳滤膜及其制备方法 |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5132409A (en) * | 1987-01-12 | 1992-07-21 | Bracco Industria Chimica S.P.A. | Macrocyclic chelating agents and chelates thereof |
US5049667A (en) * | 1987-04-14 | 1991-09-17 | Guerbet S.A. | Nitrogen-containing cyclic ligands |
US5006643A (en) * | 1987-06-24 | 1991-04-09 | The Dow Chemical Company | Process for preparing isothiocyanato functionalized metal complexes |
GB8719042D0 (en) * | 1987-08-12 | 1987-09-16 | Parker D | Conjugate compounds |
NZ229700A (en) * | 1988-06-24 | 1993-01-27 | Dow Chemical Co | Tetraazacyclododecane derivatives containing a linker/spacer moiety capable of forming antibody conjugates; complexes with radionuclides and conjugates of such compounds and complexes with antibodies or antibody fragments |
US5972307A (en) * | 1989-10-23 | 1999-10-26 | Nycomed Salutar, Inc. | Dichelants |
JPH04154729A (ja) * | 1990-10-16 | 1992-05-27 | Nippon Mejifuijitsukusu Kk | 磁気共鳴造影剤 |
US5133956A (en) * | 1991-05-30 | 1992-07-28 | The Dow Chemical Company | Radiolabeled metal-binding protein for the treatment of arthritis |
AU663572B2 (en) | 1992-03-27 | 1995-10-12 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Tetraazacyclododecane derivative and its use |
JPH0656802A (ja) * | 1992-03-27 | 1994-03-01 | Nippon Mejifuijitsukusu Kk | テトラアザシクロドデカン誘導体およびその用途 |
FR2689739B1 (fr) * | 1992-04-10 | 1994-07-08 | Europ Sieges Automobiles | Siege perfectionne a positions multiples. |
US5310535A (en) * | 1992-04-24 | 1994-05-10 | The Dow Chemical Company | Carboxamide modified polyamine chelators and radioactive complexes thereof for conjugation to antibodies |
IT1265440B1 (it) * | 1993-12-24 | 1996-11-22 | Bracco Spa | Formulazioni diagnostiche paramagnetiche e metodo d'uso delle stesse |
DE69426811T2 (de) * | 1993-12-30 | 2001-09-13 | Guerbet Villepinte | Polyaminierte Liganden, Metallkomplexe, Verfahren zur Herstellung und diagnostische und therapeutische Verwendungen |
US6693190B1 (en) * | 1994-05-11 | 2004-02-17 | Bracco International B.V. | Enhanced relaxivity monomeric and multimeric compounds |
DE19525924A1 (de) * | 1995-07-04 | 1997-01-09 | Schering Ag | Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
DE19603033A1 (de) * | 1996-01-19 | 1997-07-24 | Schering Ag | Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik |
WO1998017319A2 (en) * | 1996-10-21 | 1998-04-30 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Platelet substitutes and conjugation methods suitable for their preparation |
IT1291624B1 (it) * | 1997-04-18 | 1999-01-11 | Bracco Spa | Chelati complessi di metalli paramagnetici a bassa tossicita' |
IT1293777B1 (it) * | 1997-07-25 | 1999-03-10 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di tetraazamacrocicli |
IT1293778B1 (it) * | 1997-07-25 | 1999-03-10 | Bracco Spa | 1,4,7,10-tetraazabiciclo(8.2.2.)tetradecan-2 one, sua preparazione e suo uso per la preparazione di tetraazamacrocicli |
US6019959A (en) * | 1997-07-31 | 2000-02-01 | Schering Aktiengesellschaft | Oligomeric compounds that contain perfluoroalkyl, process for their production, and their use in NMR diagnosis |
WO2001052900A2 (en) * | 2000-01-21 | 2001-07-26 | Mallinckrodt Inc. | Novel orthogonally protected amino acid chelators for biomedical applications |
DE10135356C1 (de) * | 2001-07-20 | 2003-04-17 | Schering Ag | Makrocyclische Metallkomplexe und deren Verwendung zur Herstellung von Konjugaten mit Biomolekülen |
DE10135355C1 (de) * | 2001-07-20 | 2003-04-17 | Schering Ag | Konjugate makrocyclischer Metallkomplexe mit Biomolekülen und deren Verwendung zur Herstellung von Mitteln für die NMR- und Radiodiagnostik sowie die Radiotherapie |
-
2001
- 2001-07-20 DE DE10135356A patent/DE10135356C1/de not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-07-17 UY UY27390A patent/UY27390A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-07-18 WO PCT/EP2002/007999 patent/WO2003009874A1/de active IP Right Grant
- 2002-07-18 AT AT02754904T patent/ATE403442T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-07-18 JP JP2003515266A patent/JP2005504745A/ja active Pending
- 2002-07-18 AU AU2002321236A patent/AU2002321236B2/en not_active Ceased
- 2002-07-18 EP EP02754904A patent/EP1409024B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-18 BR BR0211273-6A patent/BR0211273A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-18 CN CNA028145704A patent/CN1533286A/zh active Pending
- 2002-07-18 DE DE50212604T patent/DE50212604D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-18 IL IL15929002A patent/IL159290A0/xx unknown
- 2002-07-18 MX MXPA04000401A patent/MXPA04000401A/es unknown
- 2002-07-18 RU RU2004105261/04A patent/RU2305096C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-07-18 PL PL02366426A patent/PL366426A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-07-18 CA CA002453106A patent/CA2453106A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-18 KR KR10-2004-7000906A patent/KR20040030826A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-07-19 US US10/198,046 patent/US7164016B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-19 AR ARP020102719A patent/AR036183A1/es unknown
- 2002-07-19 PE PE2002000642A patent/PE20030322A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-01-19 NO NO20040238A patent/NO20040238L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-03-28 US US11/390,472 patent/US20070009442A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO20040238L (no) | 2004-01-19 |
US20070009442A1 (en) | 2007-01-11 |
AR036183A1 (es) | 2004-08-18 |
PE20030322A1 (es) | 2003-04-13 |
EP1409024B1 (de) | 2008-08-06 |
RU2004105261A (ru) | 2005-07-10 |
KR20040030826A (ko) | 2004-04-09 |
AU2002321236B2 (en) | 2006-11-02 |
IL159290A0 (en) | 2004-06-01 |
US20030108486A1 (en) | 2003-06-12 |
EP1409024A1 (de) | 2004-04-21 |
MXPA04000401A (es) | 2004-03-18 |
PL366426A1 (en) | 2005-01-24 |
WO2003009874A1 (de) | 2003-02-06 |
DE10135356C1 (de) | 2003-04-17 |
DE50212604D1 (de) | 2008-09-18 |
BR0211273A (pt) | 2004-08-03 |
ATE403442T1 (de) | 2008-08-15 |
JP2005504745A (ja) | 2005-02-17 |
CN1533286A (zh) | 2004-09-29 |
CA2453106A1 (en) | 2003-02-06 |
UY27390A1 (es) | 2003-02-28 |
US7164016B2 (en) | 2007-01-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2305096C2 (ru) | Соединение, способ его получения | |
AU2002355333B2 (en) | Conjugates of macrocyclic metal complexes with biomolecules and the utilization thereof for producing agents for use in NMR diagnosis and radiodiagnosis and radiotherapy | |
JP5706926B2 (ja) | ガリウムと錯体形成することが可能なシグナル部分にカップリングされた、生物学的標的の認識のための部分を含んでなる化合物 | |
JP3723219B2 (ja) | カスケードポリマー錯体、その製造方法及びこれらを含有する医薬 | |
JP4948742B2 (ja) | ペプチド系化合物 | |
JP3701678B2 (ja) | カスケードポリマー錯体、その製造方法及びこれらを含有する医薬 | |
KR20020057946A (ko) | 다부위 결합을 통해 멀티머 영상제를 표적화하는 방법 | |
KR20120047263A (ko) | ε폴리라이신 결합체 및 이의 용도 | |
US6083479A (en) | Contrast media for infarction and necrosis imaging | |
JP4878119B2 (ja) | エナンチオマー純粋な(4S,8S)−及び(4R,8R)−4−p−ニトロベンジル−8−メチル−3,6,9−トリアザ−3N,6N,9N−トリカルボキシメチル−1,11−ウンデカン二酸及びそれらの誘導体、それらの製造方法並びに医薬品の製造のためのそれらの使用 | |
US20030194371A1 (en) | (Ethylene)-(propylene) - triaminepentaacetic acid derivatives, process for their production, and their use for the production of pharmaceutical agents | |
US20120064002A1 (en) | Enantiomer-pure (4S,8S)- and (4R,8R)-4-p-Nitrobenzyl-8-methyl-3,6,9-triaza-3N,6N,9N-tricarboxymethyl-1,11-undecanedioic Acid and Derivatives Thereof, Process for their Production and Use for the Production of Pharmaceutical Agents | |
US20040258620A1 (en) | (Ethylene)-( propylene)-triaminepentaacetic acid derivatives, process for their production, and their use for the production of pharmaceutical agents | |
JP5162081B2 (ja) | エナンチオマー純粋な(4S,8S)−及び(4R,8R)−4−p−ベンジル−8−メチル−3,6,9−トリアザ−3N,6N,9N−トリカルボキシメチル−1,11−ウンデカン二酸と生体分子との結合体、その塩の製造方法並びに医薬品の製造のためのそれらの使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20070719 |