CN109810140B - 一种血红素配体模拟物及其合成方法 - Google Patents
一种血红素配体模拟物及其合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种血红素配体模拟物及其合成方法。本发明血红素配体模拟物的化合物名称为5,10,15,20‑四‑(5‑磷酸苯基)‑5,10‑15,20‑双捆扎卟啉，其结构式如式(1)所示。其合成方法主要包括如下步骤：双醛桥连，即中间产物溴代桥连双醛的合成；成环，即中间产物四溴双捆扎卟啉的合成；C‑P键形成，即中间产物四磷酸酯双捆扎卟啉的合成；磷酸酯水解，即目标产物四磷酸双捆扎卟啉的合成。本发明卟啉具备马鞍型非平面特征且水溶性极好，是模拟血红素配体结构和功能更为理想的模型化合物；且其合成方法条件温和、原料易得、合成步骤较少、产物易于提纯、各步产率相对较高；磷酸根的引入不仅使其水溶性变好，pH值适用范围变宽，且具有较好的生物适用性。
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Description
技术领域
本发明属于生物酶结构和功能模拟的研究领域，涉及含张力分子的构筑和温和条件下对脂溶性化合物进行水溶性修饰的方法，具体涉及一类捆扎型非平面水溶性卟啉的一种血红素配体模拟物及其合成方法。
背景技术
血红素是一类在生命体内具有重要作用的化合物，负责O2的吸附、储存、运输和转化，与生命科学密切相关。因为天然血红素结构复杂、生物体内含量低、构型不稳定、分离成本奇高，所以更多的情况下选择或开发符合血红素结构特点的卟啉作为配体模拟血红素的结构。血红素配体模型化合物金属化后，在生物传感、医学、催化和超分子化学等方面也有广泛的用途。因此，人工开发水溶性非平面卟啉显得尤为重要。用于模拟血红素的卟啉至少具备大环变形和水溶性两个特点，现有的血红素配体模型化合物很难同时满足这两个要求。
目前该领域，最大量的研究是用常规的平面卟啉模拟血红素的结构，然后通过磺酸(盐)化、吡啶盐化、季铵盐或羧酸(盐)化等复杂的水溶性修饰并金属化后再探讨血红素的功能，这样由血红素的非平面所产生的性能都无法体现出来；也有通过往卟啉外围β-位和meso-位修饰12个取代基，靠取代基的拥挤实现卟啉环扭曲的策略，获得了血红素一些有价值的信息，但是该类扭曲卟啉的大环构型容易互变，合成难度大，水溶性修饰难度更大，所以很难对血红素更真实的模拟。
发明内容
本发明的目的之一在于针对现有血红素配体模型化合物大环扭曲和水溶性修饰不能同时满足的缺限，借用捆扎的方式实现卟啉环扭曲、借助磷酸根实现卟啉的水溶性，而提供一种结构和构型确定、水溶性极好的非平面水溶性卟啉作为血红素配体模拟物。
该血红素配体模拟物，其化合物名称为5,10,15,20-四-(5-磷酸苯基)-5,10-15,20-双捆扎卟啉，简称为四磷酸双捆扎卟啉；捆扎链为O(CH2)3O，捆扎位置为苯基2-位；该化合物的结构式如式(1)所示：
本发明的目的之二在于提供上述血红素配体模拟物的合成方法，该方法主要包括如下步骤：
(1)双醛桥连，即中间产物溴代桥连双醛的合成；
(2)成环，即中间产物四溴双捆扎卟啉的合成；
(3)C-P键形成，即中间产物四磷酸酯双捆扎卟啉的合成；
(4)磷酸酯水解，即目标产物四磷酸双捆扎卟啉的合成。
具体的，步骤(1)所述中间产物化合物的名称为2,2'-(1,3-丙二基双氧)双(5-溴苯甲醛)，简称为溴代双醛；其合成步骤如下：
以50ml的DMF作溶剂，加热恒温至65℃，将5-溴水杨醛20g即0.10mol和无水碳酸钾28g即0.20mol、2当量，加入其中，维持10分钟；将1,3-二溴丙烷10g即0.05mol、0.5当量，在20min内滴加至DMF反应溶液中，继续恒温4h后冷却至零下10度，过滤除去固体碳酸钾；往滤液中缓慢加入约50ml水，静置30min，析出白色固体，抽滤，并用30ml水洗涤固体，重复3次，室温风干，所得固态用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得到白色固体溴代双醛19.2g，产率87.0％；
所述溴代双醛的结构式如式(2)所示：
此步骤中需注意的是，碳酸钾必须充分干燥，用量需大于1当量，本案优选为2当量；原料5-溴水杨醛易得，购买后低温保存；往DMF滤液中加水时需缓慢进行，防止体系温度升高使醛基变质。
具体的，步骤(2)所述中间产物化合物的名称为5,10,15,20-四-(5-溴苯基)-5,10-15,20-双捆扎卟啉，捆扎链为O(CH2)3O，捆扎位置为苯基2-位，简称为四溴双捆扎卟啉；其合成步骤如下：
以100ml丙酸和醋酸的混合酸做反应溶剂，加热回流至130℃，剧烈搅拌下将溴代双醛4.4g即0.01mol投入到反应溶剂中溶解，新蒸的吡咯1.4ml即0.02mol、2当量，在2min内滴加，继续回流45min，减压蒸馏除去混合酸，蒸馏后的固体物用柱层析进行分离，洗脱剂为体积比是1:1的乙酸乙酯和石油醚的混合物，得到紫色固体四溴双捆扎卟啉118mg，产率22％；
所述四溴双捆扎卟啉的结构式如式(3)所示：
进一步的，溶剂为丙酸和醋酸的混合酸，比率可以由纯丙酸到纯醋酸，丙酸与醋酸的体积比优选为3:2。
进一步的，所述混合酸、溴代双醛、吡咯的用量比优选为100mL:4.4g:1.4mL。
此步骤中需注意的是，原料吡咯易得，购买后重蒸得到。
具体的，步骤(3)所述中间产物化合物的名称为5,10,15,20-四-(5-二(乙氧磷酰)苯基)-5,10-15,20-双捆扎卟啉，捆扎链为O(CH2)3O，捆扎位置为苯基2-位，简称为四磷酸酯双捆扎卟啉；其合成步骤如下：
以甲苯为溶剂，在无水无氧环境中先后将四溴双捆扎卟啉107mg即0.10mmol和四(三苯基膦)钯46.2mg即0.04mmol、0.4当量，加入至干燥的50ml双颈圆底烧瓶中；在氮气保护下，用注射器分别加入20ml甲苯，0.054ml亚磷酸二乙酯即0.44mmol、4.4当量，0.039ml三乙胺即0.44mmol、4.4当量，反应瓶置于80℃的油浴中加热搅拌24小时，然后减压蒸馏除去甲苯、三乙胺及剩余反应物，蒸馏后的固体物用柱层析进行分离，洗脱剂为体积比是1:1的乙酸乙酯和石油醚和混合物，得到紫色固体四磷酸酯双捆扎卟啉88.6mg，产率68％；
所述四磷酸酯双捆扎卟啉的结构式如式(4)所示：
具体的，步骤(4)所述目标产物四磷酸双捆扎卟啉的合成步骤如下：
取NaOH质量浓度为20％的甲醇溶液10ml，加热至接近回流，在剧烈搅拌下将65mg四磷酸酯双捆扎卟啉投入至上述NaOH溶液中，回流8小时，用盐酸中和过量的碱，并调节pH值至小于1，析出紫红色固体，过滤，固体粗产品用甲醇和乙酸乙酯依次洗涤，得到紫红色固体四磷酸双捆扎卟啉51mg，产率95％。
本发明方法制备的四磷酸双捆扎卟啉的水溶性和pH范围测试步骤如下：取本发明方法制备的四磷酸双捆扎卟啉10mg溶于1.0ml水中，调整到不同pH值(范围为2～14)，实验结果发现该化合物都具有很好的溶解性，具有较广的酸碱适用性。
本发明方法制备的四磷酸双捆扎卟啉与其他血红素配体模型化合物及其合成方法相比，具有以下优点：
(1)原料易得，产品稳定，合成过程简便易行，后处理简单，产物容易纯化，反应产率高，卟啉原料几乎可以定量得到水溶性目标产品，还无需稀溶液环境和多步骤反应，适用于批量生产。
(2)使用的化学药品和溶剂毒性小，价格便宜，所用溶剂和部分试剂可循环利用，降低了成本和减少了环境污染。
(3)本发明用到烷基链作为捆扎，实现了大环的扭曲；链长度的改变还可调整大环扭曲的程度。
(4)本发明卟啉在meso位苯基上键连有磷酸(盐)官能团，总共可连接8个阳离子，因此具有极好的水溶性和生物兼容性，便于模拟和替代生物体中的卟啉类产品，扩展了这类产品在生物体模拟中的应用。
(5)磷酸(盐)基较磺酸基和吡啶阳离子更便于化学修饰，有利于进一步对该水溶性体系进行结构改造和性能优化。
(6)本发明最关键的是用到了反应温和的Heck偶联条件，不会破坏卟啉大环；尽管用到较贵的钯催化剂，但是用量较少，因此反应成本很低。
因此，本发明针对现有血红素配体模型化合物大环扭曲和水溶性修饰不能同时满足的缺限，利用短的烷基链通过捆扎的方式构筑卟啉的大环变形，借助磷酸根(盐)的引入改善卟啉的水溶性，开发了一种全新结构的卟啉化合物，该卟啉具备马鞍型非平面特征且水溶性极好，是模拟血红素配体结构和功能更为理想的模型化合物；所设计的合成方法条件温和、原料均为工业化生产易得、合成步骤较少、产物易于提纯、各步产率相对较高。磷酸根的引入不仅使其水溶性变好，pH值适用范围变宽，且具有较好的生物适用性。
附图说明
图1为本发明四磷酸双捆扎卟啉的高分辨质谱。
图2为本发明四磷酸双捆扎卟啉的UV-vis光谱图。
图3为本发明四磷酸双捆扎卟啉的核磁共振氢谱。
图4为本发明四磷酸双捆扎卟啉的核磁共振碳谱。
图5为本发明四磷酸酯双捆扎卟啉的高分辨质谱。
图6为本发明四磷酸酯双捆扎卟啉的UV-vis光谱图。
图7为本发明四磷酸酯双捆扎卟啉的核磁共振氢谱。
图8为本发明四磷酸酯双捆扎卟啉的二维核磁谱。
图9为本发明四磷酸酯双捆扎卟啉的核磁共振碳谱。
图10为本发明四溴双捆扎卟啉的高分辨质谱。
图11为本发明四溴双捆扎卟啉的核磁共振氢谱。
图12为本发明溴代双醛的高分辨质谱。
图13为本发明四磷酸双捆扎卟啉的大环的晶体结构。
具体实施方式
下面结合具体实验实例对本发明作进一步详细的描述。
本发明的磷酸化水溶性卟啉，其化合物名称为5,10,15,20-四-(5-磷酸苯基)-5,10-15,20-双捆扎卟啉，其化合物结构式如式(1)所示：
其化合物合成思路路线如式(5)所示：
从式(5)中可看到，其具体合成步骤分四步完成。
第一步是捆扎链的桥连。以50ml的DMF作溶剂，加热恒温至65℃，将5-溴水杨醛20g(即0.10mol)和无水碳酸钾28g(即0.2mol，2当量)加入其中，维持约10分钟；将1,3-二溴丙烷10g(即0.05mol，0.5当量)在20min内滴加至DMF反应溶液中，继续恒温4h后冷却至零下10度，过滤除去固体碳酸钾；往滤液中缓慢加入约50ml水，静置30min，析出白色固体，抽滤，并用30ml水洗涤固体，重复3次，室温风干。所得固态用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得到白色固体溴代双醛19.2g，产率87.0％。
第二步是含溴卟啉的合成。以100ml丙酸/醋酸的混合酸做反应溶剂，加热回流至130℃，剧烈搅拌下将溴代双醛4.4g(即0.01mol)投入到反应溶剂中溶解，新蒸的吡咯1.4ml(即～0.02mol，2当量)在2min内滴加，继续回流45min，减压蒸馏除去混合酸，蒸馏后的固体物用柱层析进行分离。洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:1；V/V)，得到紫色固体四溴双捆扎卟啉，118mg，产率22％。
第三步是C-P键的形成。以甲苯为溶剂，在无水无氧环境中先后将四溴双捆扎卟啉107mg(即0.10mmol)和四(三苯基膦)钯46.2mg(即0.04mmol，0.4当量)加入至干燥的50ml双颈圆底烧瓶中；在氮气保护下，用注射器分别加入20ml甲苯、0.054ml亚磷酸二乙酯(即0.44mmol，4.4当量)、0.039ml三乙胺(即0.44mmol，4.4当量)，反应瓶置于80℃的油浴中加热搅拌24小时。然后减压蒸馏除去甲苯、三乙胺及剩余反应物，蒸馏后的固体物用柱层析进行分离。洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:1；V/V)，得到紫红色固体四磷酸酯双捆扎卟啉2，88.6mg，产率68％。
第四步是磷酸根(盐)的形成。取NaOH质量浓度为20％的甲醇溶液10ml，加热至接近回流，在剧烈搅拌下将65mg四磷酸酯双捆扎卟啉投入至上述NaOH溶液中，回流8小时。用盐酸中和过量的NaOH，调节pH值至小于1，析出紫红色固体，过滤，固体粗产品用甲醇和乙酸乙酯依次洗涤，得到紫红色固体四磷酸双捆扎卟啉，51mg，产率95％。
参见图1，是上述方法制备的四磷酸双捆扎卟啉的负离子高分辨质谱图。负离子(四电荷)的结构式如式(6)所示：
负离子四电荷离子测量值(M-4H)：268.5322，计算值：268.5314(＝1074.1255/4)。通过质谱证明了该目标产物。需要说明的是，随着pH值的降低，部分质子会被溶液中钠或钾离子替换，分子量会相应变化。
参见图2，是上述方法制备的四磷酸双捆扎卟啉在纯水中的紫外吸收光谱图。从图可以看出上述方法制备的卟啉具有典型的卟啉吸收峰，具有Soret带一个吸收峰(435.0nm)和Q带四个吸收峰(529.8,566.3,619.0,686.4nm)，说明我们得到的化合物是目标产物。
参见图3，是上述方法制备的四磷酸双捆扎卟啉的核磁共振氢谱图。1H NMR(D2O,500MHz)δ(ppm):8.91,8.51,8.28,8.19,7.50,4.03,1.26。信号的化学位移和峰的变宽都符合产品特征。通过核磁氢谱证明了该目标产物。
参见图4，是上述方法制备的四磷酸双捆扎卟啉的核磁共振碳谱图。13C NMR(D2O,125MHz)δ(ppm):162.0,135.2,133.3,133.2,129.8,129.6,119.5,117.9,112.6,112.4,111.1,66.4,27.4。通过核磁碳谱证明了该目标产物。
参见图5，是上述方法制备的四磷酸酯双捆扎卟啉的高分辨质谱图。实际测量值(M+H)：1303.4129，计算值：1303.4123。通过质谱证明了该最重要中间产物。
参见图6，是上述方法制备的四溴双捆扎卟啉在氯仿中的紫外吸收光谱图。从图可以看出上述方法制备的卟啉具有典型的卟啉吸收峰，具有Soret带一个吸收峰(438.5nm)和Q带四个吸收峰(531.7,567.5,610.8,688.7nm)，说明我们得到的化合物是目标产物。
参见图7，是上述方法制备的四磷酸酯双捆扎卟啉的核磁共振氢谱图。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):1H NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.12(d,4H,J＝13.0Hz),8.63(s,4H),8.23(s,4H),8.20(dd,4H,J＝13,3.0Hz),7.28(d,4H,J＝3.0Hz),4.41(m,16),3.87(m,4H),3.78(m,4H),1.71(m,2H),1.57(t,12H,J＝7.0Hz),1.49(t,12H,J＝7.0),0.79(m,2H),-1.29(s,2H)。通过核磁氢谱证明了该中间产物。
参见图8，是上述方法制备的四磷酸酯双捆扎卟啉的核磁共振HH COSY谱图。HH相关信号与产物相符。通过核磁碳谱证明了该中间产物。
参见图9，是上述方法制备的四磷酸酯双捆扎卟啉的核磁共振碳谱图。13C NMR(CDCl3,125MHz)δ(ppm):163.28,136.61,136.52,134.58,134.49,131.04,130.91,120.77,119.22,113.86,113.72,112.43,67.45,62.44,28.73,16.64。通过核磁碳谱证明了该最重要中间产物。
参见图10，是上述方法制备的四溴双捆扎卟啉的高分辨质谱图。实际测量值(M+H)：1070.9390计算值：1070.9386。通过质谱证明了该中间产物。
参见图11，是上述方法制备的四溴双捆扎卟啉的核磁共振氢谱图。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.10(d,4H,J＝13.0Hz),8.62(s,4H),8.23(s,4H),8.20(dd,4H,J＝13,3.0Hz),7.28(d,4H,J＝3.0Hz),3.85(m,4H),3.78(m,4H),1.69(m,2H),0.76(m,2H),-1.30(s,2H)。通过核磁氢谱证明了该中间产物。
参见图12，是上述方法制备的溴代双醛的高分辨质谱图。实际测量值(M+Na)：462.9150，计算值：462.9145。通过质谱证明了该最重要中间产物。
上述方法制备的四磷酸双捆扎卟啉大环变形的证据，三个主要证据如下：
参见图7和图11，分别是四磷酸双捆扎卟啉、四磷酸酯双捆扎卟啉和四溴双捆扎卟啉的核磁共振氢谱，谱中NH的化学位移出现在-1.30到-1.29ppm，较平面卟啉的-2.80ppm向低场位移了1.50ppm，说明大环变形使中心H偏离了大环平面；
参见图2，是四磷酸双捆扎卟啉的紫外可见光谱，谱中的最大吸收光谱出现在435.0nm，较平面卟啉的418.0nm红移了近20nm，说明大环严重变形偏离了大环平面；
参见图13，是四磷酸酯双捆扎卟啉中的大环的晶体结构，图中的大环呈典型的马鞍型变形，四磷酸双捆扎卟啉与中间产物四磷酸酯双捆扎卟啉大环都起源于相同的链捆扎，说明大环具有相同的变形。
将上述方法制备的四磷酸双捆扎卟啉进行水溶性及pH适用性测试，具体实验步骤和实验结果如下：
溶解度测试。每毫升纯净水可溶15mg以上四磷酸双捆扎卟啉。这个水溶性足够模拟生物体中血红素的浓度和反应活性。
pH适用性测试。调节四磷酸双捆扎卟啉溶液的pH值分别为13、11.0、9.0、7.0、5.0、3.0和2.0并超声分散，能充分的溶解。说明目标卟啉在生物中具有好的酸碱适用性。
Claims (8)
1.一种血红素配体模拟物，其化合物名称为5,10,15,20-四-(5-磷酸苯基)-5,10-15,20-双捆扎卟啉，简称为四磷酸双捆扎卟啉；捆扎链为O(CH2)3O，捆扎位置为苯基2-位；该化合物的结构式如式(1)所示：
2.一种如权利要求1所述的血红素配体模拟物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)双醛桥连，即中间产物溴代桥连双醛的合成；
(2)成环，即中间产物四溴双捆扎卟啉的合成；
(3)C-P键形成，即中间产物四磷酸酯双捆扎卟啉的合成；
(4)磷酸酯水解，即目标产物四磷酸双捆扎卟啉的合成；
步骤(1)所述中间产物化合物的名称为2,2'-(1,3-丙二基双氧)双(5-溴苯甲醛)，简称为溴代双醛；所述溴代双醛的结构式如式(2)所示：
步骤(2)所述中间产物化合物的名称为5,10,15,20-四-(5-溴苯基)-5,10-15,20-双捆扎卟啉，捆扎链为O(CH2)3O，捆扎位置为苯基2-位，简称为四溴双捆扎卟啉；所述四溴双捆扎卟啉的结构式如式(3)所示：
步骤(3)所述中间产物化合物的名称为5,10,15,20-四-(5-二(乙氧磷酰)苯基)-5,10-15,20-双捆扎卟啉，捆扎链为O(CH2)3O，捆扎位置为苯基2-位，简称为四磷酸酯双捆扎卟啉；所述四磷酸酯双捆扎卟啉的结构式如式(4)所示：
步骤(4)所述目标产物四磷酸双捆扎卟啉的化合物名称为5,10,15,20-四-(5-磷酸苯基)-5,10-15,20-双捆扎卟啉，捆扎链为O(CH2)3O，捆扎位置为苯基2-位；所述四磷酸双捆扎卟啉的结构式如式(1)所示：
3.根据权利要求2所述血红素配体模拟物的合成方法，其特征在于：步骤(1)所述中间产物化合物的名称为2,2'-(1,3-丙二基双氧)双(5-溴苯甲醛)，简称为溴代双醛；其合成步骤如下：
以50ml的DMF作溶剂，加热恒温至65℃，将5-溴水杨醛20g即0.10mol和无水碳酸钾28g即0.20mol、2当量，加入其中，维持10分钟；将1,3-二溴丙烷10g即0.05mol、0.5当量，在20min内滴加至DMF反应溶液中，继续恒温4h后冷却至零下10度，过滤除去固体碳酸钾；往滤液中缓慢加入约50ml水，静置30min，析出白色固体，抽滤，并用30ml水洗涤固体，重复3次，室温风干，所得固态用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得到白色固体溴代双醛19.2g，产率87.0％。
4.根据权利要求2所述血红素配体模拟物的合成方法，其特征在于：步骤(2)所述中间产物化合物的名称为5,10,15,20-四-(5-溴苯基)-5,10-15,20-双捆扎卟啉，捆扎链为O(CH2)3O，捆扎位置为苯基2-位，简称为四溴双捆扎卟啉；其合成步骤如下：
以100ml丙酸和醋酸的混合酸做反应溶剂，加热回流至130℃，剧烈搅拌下将溴代双醛4.4g即0.01mol投入到反应溶剂中溶解，新蒸的吡咯1.4ml即0.02mol、2当量，在2min内滴加，继续回流45min，减压蒸馏除去混合酸，蒸馏后的固体物用柱层析进行分离，洗脱剂为体积比是1:1的乙酸乙酯和石油醚的混合物，得到紫色固体四溴双捆扎卟啉118mg，产率22％。
5.根据权利要求4所述血红素配体模拟物的合成方法，其特征在于：溶剂为丙酸和醋酸的混合酸，丙酸与醋酸的体积比为3:2。
6.根据权利要求5所述血红素配体模拟物的合成方法，其特征在于：所述混合酸、溴代双醛、吡咯的用量比为100mL:4.4g:1.4mL。
7.根据权利要求2所述血红素配体模拟物的合成方法，其特征在于：步骤(3)所述中间产物化合物的名称为5,10,15,20-四-(5-二(乙氧磷酰)苯基)-5,10-15,20-双捆扎卟啉，捆扎链为O(CH2)3O，捆扎位置为苯基2-位，简称为四磷酸酯双捆扎卟啉；其合成步骤如下：
以甲苯为溶剂，在无水无氧环境中先后将四溴双捆扎卟啉107mg即0.10mmol和四(三苯基膦)钯46.2mg即0.04mmol、0.4当量，加入至干燥的50ml双颈圆底烧瓶中；在氮气保护下，用注射器分别加入20ml甲苯，0.054ml亚磷酸二乙酯即0.44mmol、4.4当量，0.039ml三乙胺即0.44mmol、4.4当量，反应瓶置于80℃的油浴中加热搅拌24小时，然后减压蒸馏除去甲苯、三乙胺及剩余反应物，蒸馏后的固体物用柱层析进行分离，洗脱剂为体积比是1:1的乙酸乙酯和石油醚和混合物，得到紫色固体四磷酸酯双捆扎卟啉88.6mg，产率68％。
8.根据权利要求2所述血红素配体模拟物的合成方法，其特征在于：步骤(4)所述目标产物四磷酸双捆扎卟啉的合成步骤如下：
取NaOH质量浓度为20％的甲醇溶液10ml，加热至接近回流，在剧烈搅拌下将65mg四磷酸酯双捆扎卟啉投入至上述NaOH溶液中，回流8小时，用盐酸中和过量的碱，并调节pH值至小于1，析出紫红色固体，过滤，固体粗产品用甲醇和乙酸乙酯依次洗涤，得到紫红色固体四磷酸双捆扎卟啉51mg，产率95％。
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