TWI382851B - 配位化合物及用於製備血池及目標化對比劑之金屬錯合物 - Google Patents

配位化合物及用於製備血池及目標化對比劑之金屬錯合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI382851B
TWI382851B TW098131213A TW98131213A TWI382851B TW I382851 B TWI382851 B TW I382851B TW 098131213 A TW098131213 A TW 098131213A TW 98131213 A TW98131213 A TW 98131213A TW I382851 B TWI382851 B TW I382851B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
ttda
group
metal complex
reaction
hydrogen
Prior art date
Application number
TW098131213A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201110987A (en
Inventor
Yun Ming Wang
Ting Jung Chen
Original Assignee
Univ Nat Chiao Tung
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Nat Chiao Tung filed Critical Univ Nat Chiao Tung
Priority to TW098131213A priority Critical patent/TWI382851B/zh
Priority to US12/658,332 priority patent/US8354512B2/en
Publication of TW201110987A publication Critical patent/TW201110987A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI382851B publication Critical patent/TWI382851B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/16—Isothiocyanates
    • C07C331/28—Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

配位化合物及用於製備血池及目標化對比劑之金屬錯合物
本發明是有關於一種配位化合物及由該配位化合物所製得且供作為磁振造影對比劑之金屬錯合物，特別是指一種配位化合物及用於製備血池對比劑及目標化對比劑之金屬錯合物。
依據磁場下之特性，磁振造影對比劑可分為兩類：(1)主要用於減少縱向弛緩時間(spin-lattice relaxation time，T1 )之T1 對比劑，其功能是用來增加組織訊號；(2)主要用來減少橫向弛緩時間(spin-spin relaxation time，T2 )之T2 對比劑，其目的是減少組織訊號，以有效辨別組織之正常與否，例如氧化鐵奈米粒子。
T1 對比劑是以金屬錯合物為主，此金屬錯合物包含一順磁性金屬離子中心以及多數個與金屬中心螯合之配位化合物。針對配位化合物，本案發明人於J. Chem. Soc.,Dalton Trans ,1998 ,p.4113-4118中揭示3,6,10-三羧甲基-3,6,10-三氮雜十二烷二酸[3,6,10-tri-(carboxymethyl)-3,6,10-triazadodecanedioic acid，以下簡稱為「TTDA」]具備較二伸乙基三胺五醋酸(diethylene triamine-pentaacetic acid，以下簡稱為「DTPA」)更佳的物性及化性：
磁振造影對比劑可依據所欲偵測目標物的不同而對結構進行修飾，本案發明人亦曾以TTDA為基本骨架進行結構修飾，如Helv. Chim. Acta ,2002 ,85,1033所揭示之(S )-4-Bz-TTDA：
(S )-4-Bz-TTDA主要適於作為肝膽(hepatobiliary)造影對比劑，如欲用來偵測其他目標物，則需再進行結構修飾，以有效地與待偵測目標物進行結合。
依目前磁振造影技術而言，各類的對比劑都尚待研究開發中，其中以血池造影對比劑以及具有生物活性之目標化對比劑的需求最大，因此，如能設計一種可用於製備血池對比劑及目標化對比劑之配位化合物及金屬錯合物，應有利於增進磁振造影技術的發展。
血池對比劑一般需具有適度脂溶性且易於與人類血清蛋白進行鍵結，而目標化對比劑則需具有可與特異性胜肽序列鍵結之官能基團，鑑於上述的各項需求，本案發明人嘗試以具備高弛緩率之TTDA作為基本骨架，並於適當位置設計可同時增進脂溶性及可與特異性胜肽序列鍵結之官能基團，藉此製得一配位化合物。
因此，本發明之目的，即在提供一種與順磁性金屬離子具有極佳螯合作用之配位化合物。
本發明之另一目的在於提供一種由上述配位化合物與一順磁性金屬離子進行螯合反應所製得之金屬錯合物，此金屬錯合物具備高穩定性、高弛緩率及生物相容性，並適用於製備血池對比劑及目標化對比劑。
於是，本發明配位化合物是如下式(I)所示：
X表示伸甲基、1,1-伸環丁基、1,1-伸環戊基或1,1-伸環己基；A1 、A2 及A3 各自表示氫、C1 ~C3 之烷基、C1 ~C3 之苯烷基、C1 ~C3 之甲氧基苯烷基、二苯甲基或C1 ~C3 之異硫氰苯烷基；A4 為氫、硝基、胺基、硫氰基、或-Z-Y，Z是用於與具有生物相容性之分子鍵結之二價連結基，以及Y是衍生自具有生物相容性之分子的基團；及R1 、R2 、R3 及R4 各自表示氫、硝基、胺基或硫氰基；其條件是當X為伸甲基時，A4 不可為氫或硝基。
本發明之用於製備血池及目標化對比劑之金屬錯合物包含：一順磁性金屬離子；以及一與金屬離子螯合且由下式所示之配位化合物：
式(i)中之X、A1 、A2 、A3 、A4 、R1 、R2 、R3 及R4 的定義如上所述。
本發明金屬錯合物藉由A4 的多樣設計，再加上苯基及A1 、A2 及A3 的選擇性引入，讓金屬錯合物不僅具備高穩定性及高弛緩率，更具備適當脂溶性，並可與人類血清蛋白及具備特異性的胜肽序列進行鍵結，而適於製備或作為血池對比劑及目標化對比劑。
上述之「具有生物相容性之分子」係泛指可與生物體之細胞或組織(即待偵測之目標物)相容之分子，例如胜肽序列或抗體等等。以血池對比劑而言，此分子必須可與人類血清蛋白結合；以目標化對比劑而言，此分子必須可與目標化細胞或組織結合。
當式(I)之A4 為氫、硝基、胺基或硫氰基時，對應之式(I)配位化合物所製得之金屬錯合物主要適用於製備血池對比劑。而當式(I)之A4 為-Z-Y時，對應之式(I)配位化合物所製得之金屬錯合物主要適用於製備目標化對比劑。
較佳地，該A4 為氫或硫氰基。
較佳地，該A4 為，Z是選自於或，Y是衍生自目標化胜肽序列之基團。「目標化胜肽序列」可依據待偵測目標物進行設計及選擇，較佳地，該目標化胜肽序列是選自於介白素-11(interleukin 11，以下簡稱為「IL-11」)、鈴蟾素(bombesin，以下簡稱為「BN」)、環(精胺酸-甘胺酸-天門冬醯胺酸)[cyclo(Arg-Gly-Asp)，以下簡稱為「CRGD」]或白胺酸-丙胺酸-精胺酸-白胺酸-白胺酸-蘇胺酸(Leu-Ala-Arg-Leu-Leu-Thr，以下簡稱為「D4」)。
較佳地，該X為伸甲基或1,1-伸環丁基。
A1 、A2 及A3 主要係用於增加脂溶性，可依據實際需要來選擇。較佳地，A1 、A2 及A3 各自選自於氫、甲基、苯甲基、甲氧基苯甲基、二苯甲基或異硫氰苯甲基。
於本發明配位化合物之一具體例中，X為1,1-伸環丁基，A1 、A2 、A3 及A4 各自為氫，以及R1 、R2 、R3 及R4 各自為氫，即如下式所示：(以下稱為「Bz-CB-TTDA」)。
於本發明配位化合物之另一具體例中，X為伸甲基，A1 、A2 及A3 各自為氫，A4 為硫氰基及R1 、R2 、R3 及R4 各自為氫，即如下式所示：(以下稱為「NCS-Bz-TTDA」)。
於本發明配位化合物之再一具體例中，X為伸甲基，A1 、A2 及A3 各自為氫，A4 -Z-Y，Z是選自於，Y是衍生自介白素-11之基團，以及R1 、R2 、R3 及R4 各自為氫，即如下式所示：(以下稱為「Bz-TTDA-IL」)。
式(I)所示之配位化合物可依據習知方法進行製備。
在本發明之金屬錯合物中，該順磁性金屬離子可為任何對生物體無害之用於磁振造影技術的金屬離子。較佳地，該金屬離子是選自於鑭系金屬離子、錳離子或鐵離子；更佳地，該金屬離子是選自於釓離子(+3價)、錳離子(+2價)或鐵離子(+3價)。於本發明之一具體例中，該金屬離子為釓離子。
該金屬錯合物中之配位化合物的界定及變化態樣如上所述，在此不多加贅述。
在本發明之二具體例中，該金屬錯合物分別如下所示：
本發明之金屬錯合物可依據後續待偵測之目標物進行結構修飾，以製得符合需求之磁振造影對比劑。於本發明之一具體例中，該金屬錯合物是用作為血池造影對比劑；於另一具體例中，該金屬錯合物是用作為目標化對比劑。
本發明將就以下實施例來作進一步說明，但應瞭解的是，該實施例僅為例示說明之用，而不應被解釋為本發明實施之限制。
<實施例> [實施例1]配位化合物Bz-CB-TTDA的製備
實施例1之各步驟所製得之產物分別利用1 H-NMR、13 C-NMR、質譜儀及元素分析儀進行結構鑑定：
1.　碳-(1-甲胺基-環丁基)-甲胺[C-(1-aminomethyl-cyclobutyl)-methylamine，1 ]之合成：
在氮氣及冰浴下，使5.2g(36.6mol)之環丁烷-1,1-二羧酸二胺(cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid diamine)、250mL無水四氫呋喃與300mL之濃度為1M之甲硼烷-四氫呋喃溶液[BH3 ：THF=1:8(莫耳比)]進行混合，以製得一反應液。使此反應液於冰浴下反應1小時，接著再將反應液加熱至70℃並反應36小時，之後再加入甲醇中止反應，再以減壓濃縮機去除溶劑，以獲得一粗產物。使粗產物與250mL之乙醇及50mL濃度為6N之鹽酸溶液進行混合而獲得一混合液。將混合液加熱至80℃並迴流反應12小時。待反應結束後，再以減壓濃縮機去除溶劑，而獲得一黃色油狀物。加水溶解此油狀物，並利用鹽酸，將油狀物之pH值調至2，然後放入充填有100mL之AG 50 W×8陽離子交換樹脂(購自Aldrich公司，200~400mesh，此樹脂為H+ 型式)的管柱(3×20cm)中，透過使用不同濃度(0.5~3.0N)之鹽酸溶液來沖提管柱並收集1.0~2.0N之鹽酸沖提液，最後進行濃縮後，即獲得3.0g(26.3mmol，產率為70.9%)之碳-(1-甲胺基-環丁基)-甲胺1 。結構鑑定結果為：1 H-NMR(D2 O,400MHz),δ(ppm):2.95(s,4H,NH2 CH 2 CCH 2 NH2 ),1.87-1.81(m,6H,CCH 2 CH 2 CH 2 )；13 C-NMR(D2 O,100MHz),δ(ppm):49.93,49.81,36.91,27.73,26.28,14.46；ESI-MS(m /z )：計算值為114.19,發現值為114.76[M+H]+ ；C6 H14 N2 ‧3HCl的分析計算值(發現值)：C,32.44(32.23);H,7.20(7.66);N,12.24(12.53)。
2.　L-苯基丙胺酸甲酯(L-phenylalanine methyl ester,2 )之合成：
在冰浴下，將6.61mL之亞硫醯氯(SOCl2 )加入40mL之甲醇中，接著攪拌30分鐘，再與10g之L-苯胺混合，而獲得一反應液。將反應液加熱至70℃並進行迴流反應24小時。待反應結束後，以減壓濃縮機將反應液之溶劑予以去除，再用乙醚進行再結晶及過濾乾燥，即獲得11.5g(產率為88.3%)之呈白色固體之L-苯基丙胺酸甲酯。結構鑑定結果為：1 H-NMR(D2 O,400MHz),δ(ppm):7.36-7.20(m,5H,Ar),4.36-4.34(t,1H,J =6,H2 NHCH ),3.75(s,3H,OCH 3 ),3.30-3.12(m,2H,CH 2 Ar)；13 C-NMR(D2 O,100MHz),δ(ppm):170.2,133.9,129.5,129.4,129.3,128.3,128.1,54.2,53.7,35.7；ESI-MS(m /z )：計算值為179.22,發現值為180.13[M+H]+ ；C10 H13 NO2 ‧HCl的分析計算值(發現值)：C,55.69(55.32);H,6.45(6.54);N,6.49(6.35)。
3.　2-胺基-氮-((1-(胺甲基)環丁基)甲基)-3-苯丙醯胺[2-amino-N-((1-(aminomethyl)cyclobutyl)methyl)-3-phenyl-propanamide，3 ]之合成：
將3.6g(31.5mmol)之碳-(1-甲胺基-環丁基)-甲胺1 與100mL甲醇混合，接著利用三乙基胺將pH值調整到9~10，即獲得一第一反應液。將5.1g(28.7mmol)之L-苯基丙胺酸甲酯2 與100mL甲醇混合，即獲得一第二反應液。將第二反應液慢慢滴入第一反應液中，以獲得一混合液。使混合液加熱至60~70℃並進行迴流反應19小時。待反應結束後，以減壓濃縮機將混合液之溶劑予以去除，即獲得一粗產物。利用少量氨水來溶解粗產物，再以氯仿及水進行萃取，最後收集有機層，再以減壓濃縮機將有機層之溶劑予以去除，即得到2.9g(11.1mmol，產率為38.6%)呈淡黃色油狀物之2-胺基-氮-((1-(胺甲基)環丁基)甲基)-3-苯丙醯胺3 。結構鑑定結果為：1 H-NMR(D2 O,400MHz),δ(ppm):7.29-7.15(m,5H,Ar),3.57(t,1H,J =3,H2 NCH ),3.20-2.95(m,2H,NHCH 2 ),2.89-2.76(m,2H,CH 2 Ar),2.21-2.05(m,CH 2 NH2 ),1.69-1.66(m,2H,CH2 CH 2 CH2 ),1.52-1.45(m,4H,CH 2 CH2 CH 2 )；13 C-NMR(D2 O,100MHz),δ(ppm):176.88,137.37,129.38,128.90,127.11,56.60,45.82,43.99,42.36,40.90,26.59,26.51,14.27；ESI-MS(m /z )：計算值為261.36,發現值為262.18[M+H]+ ；C15 H23 N3 O‧HCl的分析計算值(發現值)：C,60.94(60.49);H,8.43(8.12);N,14.53(14.11)。
4.　4-苯甲基-8-環丁基-3,6,10-三羧甲基-3,6,10-三氮癸二酸(4-benzyl-8-cyclobutyl-3,6,10-tri-(carboxymethyl)-3,6,10-triazadodecanedioic acid，Bz-CB-TTDA) 之合成：
於氮氣及冰浴下，將36.7mL之濃度為1M的甲硼烷-四氫呋喃溶液[BH3 ：THF=1:4(莫耳比)]慢慢滴入2.4g(9.2mmol)之2-胺基-氮-(1-(胺甲基)環丁基)甲基)-3-苯丙醯胺3 中，以獲得一反應液。使該反應液於冰浴下反應1小時，接著再由冰浴中移出，然後加熱至70℃並反應36小時。待反應結束後，於反應液中加入甲醇，再以減壓濃縮機將甲醇去除，然後在反應液中加入50mL之乙醇以及10mL濃度為6N之鹽酸溶液，接著加熱至80℃並進行迴流反應12小時。待反應結束後，以減壓濃縮機將反應液之溶劑予以去除，再利用少量氨水來溶解，並以氯仿及水進行萃取，最後收集有機層，再以減壓濃縮機將有機層之溶劑予以去除，即得到1.9g(7.7mmol，產率為38.6%)呈黃色油狀物。
將此黃色油狀物溶解於250mL之氰甲烷中，以獲得一起始液。於起始液中加入8.0g(57.8mmol)之碳酸鉀，使起始液的pH值維持在約10。接著在起始液中加入6.1mL(42.4mmol)之BrCH2 COOt Bu，而獲得一反應液。使反應液於70℃加熱迴流48小時，再將反應液進行過濾及濃縮，然後加入氯仿及水進行萃取，取出氯仿層並進行濃縮，接著加入100mL濃度為3N之鹽酸溶液而獲得一混合液。使混合液於室溫下反應24小時，待反應結束後，以減壓濃縮機將混合液的溶劑移除而獲得一粗產物。利用水來溶解粗產物並利用氨水調整粗產物的pH值至11~12，最後將粗產物放入充填有100mL之AG1×8陰離子交換樹脂(購自Aldrich公司，200~400mesh，此樹脂為HCOOH型式)的管柱(3×20cm)中，透過使用不同濃度(0.1~3.0N)之甲酸溶液來沖提管柱並收集沖提液，最後收集0.8N之甲酸沖提液並進行濃縮後，即獲得1.4g(2.7mmol，產率為34.8%)之Bz-CB-TTDA。結構鑑定結果為：1 H-NMR(D2 O,400MHz),δ(ppm):7.34-7.23(m,5H,Ar),3.82-3.60(s,10H,CH 2 COOH),3.58-3.28(m,6H,ArCH 2 CH 2 NHCH 2 ),3.16(d,2H,J =14,CH 2 NH2 ),2.71(m,1H,H2 NCH ),1.87(m,6H,CCH 2 CH 2 CH2 )；13 C-NMR(D2 O,100MHz),δ(ppm):185.04,136.48,129.59,129.30,127.52,62.05,60.68,60.27,58.30,57.36,55.36,54.41,53.09,39.39,33.14,30.14,15.86；ESI-MS(m /z )：計算值為537.56,發現值為537.84[M+H]+ ；C25 H35 N3 O10 ‧3HCl‧5H2 O的分析計算值(發現值)：C,40.52(40.74);H,6.57(6.56);N,5.42(5.70)。
[實施例2]配位化合物Bz-TTDA-IL的製備
1.　對-硝基苯基丙胺酸甲酯[p-Nitrophenylalanine methylester，NBPDA ]之合成：
在冰浴下，將10mL的亞硫醯氯加入40mL的甲醇中，並在室溫下攪拌30分鐘。接著，加入0.51g的對-硝基苯基丙胺酸(p-nitrophenyl-alanine)，而獲得一反應液。將此反應液加熱到70℃並迴流反應24小時。反應結束後，以減壓濃縮機將反應液抽乾，然後用乙醚再結晶。最後過濾而獲得0.53g(產率97.0%)呈白色固體之NBPDA。
2.　2-胺基-氮(1-胺甲基)-3-(4-硝基苯基)丙醯胺[2-Amino-N-(1-aminomethyl)-3-(4-nitro-phenyl)-propionamide，NP1 ]的合成：
將2.00g(0.0175mol)之1-胺甲基-甲基胺[(1-amino-methyl)-methylamine]與50mL之甲醇混合，再加入適量的三乙基胺將pH值調至9~10，以獲得一反應液。將2.10g(0.0093mol)之NBPDA與100mL之甲醇予以混合後，再快速滴入反應液中，接著反應12小時。反應結束後，以減壓濃縮將反應液抽乾，可得黃色油狀物。將此油狀物加水溶解並以鹽酸將pH值調至2，以獲得一粗產物。最後將粗產物放入充填有100mL之AG 50W×8陽離子交換樹脂的管柱(3×20cm)進行純化，透過使用不同濃度之鹽酸溶液來沖提管柱並收集2.5~3.5N之鹽酸沖提液，最後進行濃縮後，即獲得1.43g(0.019mol，產率為40.4%)呈橘黃色之NP1。
3.　氮1-(1-(胺基甲基)甲基)-3-(4-硝基苯基)丙胺-1,2-二胺[N1-(1-(aminomethyl)methyl)-3-(4-nitrophenyl)propane-1,2-diamine，NP2 ]的合成：
在氮氣及冰浴下，使6.37g(0.038mol)之NP1、50mL之無水四氫呋喃，300mL之濃度為1M之甲硼烷-四氫呋喃溶液[BH3 ：THF=1:8(莫耳比)]進行混合，以製得一反應液。使此反應液於冰浴下反應1小時，接著將反應液加熱至70℃並反應36小時。反應結束後，以減壓濃縮將反應液抽乾，然後加入100mL之乙醇和10mL之6N鹽酸，獲得一混合液。使此混合液加熱迴流反應12小時。反應結束後，以減壓濃縮將混合液抽乾可得黃色油狀物。將此油狀物加水溶解並以鹽酸將pH值調至2，以獲得一粗產物。最後將粗產物放入充填有100mL之AG 50W×8陽離子交換樹脂的管柱(3×20cm)進行純化，透過使用不同濃度之鹽酸溶液來沖提管柱並收集3.5~4.0N之鹽酸沖提液，最後進行濃縮後，即獲得2.98g(0.019mol，產率為50.0%)之NP2。
4.　4-[(4-硝基)苯甲基]-3,6,10-三羧甲基-3,6,10-三氮癸二酸[4-(4-nitrobenzyl)-3,6,10-tri-(carboxymethyl)-3,6,10-triazadodecanedioic acid，NO 2 -Bz-TTDA ]的合成：
將2.98g(0.019mol)之NP2溶於250mL之氰甲烷中,再加入10g之碳酸鉀,使pH值維持在10左右後,加入21.19mL(0.143mol)之BrCH2 COOt Bu，以獲得一反應液。使此反應液加熱迴流48小時，然後將反應液進行過濾，將濾液以減壓濃縮抽乾而獲得一粗產物。於粗產物中加入氯仿及水進行萃取，收集氯仿層並將其抽乾，然後再利用矽膠管柱層析法(層析液為二氯甲烷：甲醇=19：1)純化，可得到4.92g(6.18mmol，產率為35.4%)之NO2 -Bz-TTDA。
5.　4-[(4-胺基)苯甲基]-3,6,10-三羧甲基-3,6,10-三氮癸二酸[4-(4-aminobenzyl)-3,6,10-tri-(carboxymethyl)-3,6,10-triazadodecanedioic acid，NH 2 -Bz-TTDA ]的合成：
使1.03g(1.25mmol)之NO2 -Bz-TTDA溶解於50mL之氰甲烷中，然後加入24.8mg之碳鈀(Pd/C)，而獲得一反應液。使反應液於真空系統抽3分鐘，再通入H2 ，使內部壓力達到1.5kg/cm2 ，並在室溫下攪拌4小時。待壓力不改變(表示反應結束)時，將反應液進行減壓濃縮，而獲得一粗產物。再利用矽膠管柱層析法(層析液為二氯甲烷：甲醇=19：1)進行粗產物的純化，可得0.82g(1.03mmol，產率為82.4%)之NH2 -Bz-TTDA。
6.　4-[(4-硫氰基)苯甲基]-3,6,10-三羧甲基-3,6,10-三氮癸二酸[4-(4-thiocyanatobenzyl)-3,6,10-tri-(carboxymethyl)-3,6,10-triazadodecanedioic acid，NCS-Bz-TTDA ]的合成：
於冰浴下，將1.9mL(3.09mmol)之二氯硫化碳(thiophosgene，CSCl2 )、0.82g(1.03mmol)之NH2 -Bz-TTDA、40mL之四氫呋喃與2mL之三乙基胺進行混合，而獲得一反應液。然後使反應液在氮氣下反應12小時。待反應完，利用減壓濃縮將反應液抽乾而取得一粗產物。然後再利用矽膠管柱層析法(層析液為二氯甲烷：甲醇=19：1)進行粗產物的純化，可得0.72g(3.05mmol，產率為83.7%)呈黃色油狀物之NCS-Bz-TTDA。
7.　Bz-TTDA-IL 的合成：
(1)附著有介白素-11之樹脂的製作
以下過程是利用固相胜肽合成儀進行製備。於氮氣下，將156mg(0.1mmol)之樹脂(購自科羅耐公司，樹脂類型為rink amide)與5mL之二甲基甲醯胺放置於反應瓶中並攪拌30分鐘，使樹脂得以膨脹，然後再將二甲基甲醯胺自反應瓶中移除。
(去保護步驟) 於反應瓶中加入10mL之體積比為20%之哌啶-二甲基甲醯胺混合液，以進行去保護反應，待10分鐘後，再重複此步驟一次。利用二甲基甲醯胺清洗樹脂，再取出微量樹脂進行Kaiser test，以確認是否去保護成功(呈藍紫色代表去保護成功)。
(胺基酸配製) 將0.4mmol之胺基酸(介白素-11之胺基酸序列中的一胺基酸)與208mg(0.4mmol)之苯并三唑-1-基-氧-參-吡咯啶鏻六氟磷酸鹽(benzotriazole-1-yl-oxy-tris-pyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphate，PyBOP)置於胺基酸專用瓶中。將3mL之活化試劑[0.4M之氮-甲基嗎啉(N-methylmorpholine，NMM)-二甲基甲醯胺混合液]加入胺基酸專用瓶內，並在室溫下混合10分鐘。
(胺基酸鍵結步驟) 將胺基酸專用瓶內之試劑全部加入反應瓶中並進行4~6小時之偶合反應，反應完成後，以二甲基甲醯胺清洗樹脂，並取出微量樹脂進行Kaiser test，以確認胺基酸是否鍵結至樹脂(樹脂未變色表示胺基酸成功鍵結至樹脂)。
依據介白素-11之胺基酸序列，反覆進行上述之(去保護步驟)、(胺基酸配製)及(胺基酸鍵結步驟)，最後即製得附著有介白素-11之樹脂。
(2)Bz-TTDA-IL 的合成
將0.72g(0.862mmol)之NCS-Bz-TTDA與0.5g(0.31mmol)之附著有介白素-11之樹脂放置於PS3反應瓶中，接著將10mL之二甲基亞碸(DMSO)以及5mL之氮-二異丙基乙基胺(DIPEA)加入反應瓶中，於25℃下反應24小時。待反應完，取0.5g之反應後樹脂與10mL之切除試劑及去保護基溶劑(將三氟醋酸、去離子水、乙二硫醇(ethanedithiol，EDT)及三異丙基矽烷(TIS)依據94.5：2.5：2.5：1之體積比例進行混合所製得)進行震盪攪拌，待1小時30分後，用甲醇及甲苯清洗反應後之樹脂，接著過濾並收集濾液。於濾液中加入三乙基胺，以中和剩餘的三氟醋酸，接著以減壓濃縮機去除濾液中的溶劑，再於冰浴下緩慢滴入冰乙醚，利用離心機進行離心約5分鐘(轉速為1500轉)，此時濾液將分為固體及液體兩層。反覆以乙醚清洗濾液，直至上層液體呈無色透明，再利用滴管將上層液體取出。於上層液體中加入去離子水，並放入冰箱冷凍，最後利用冷凍乾燥方法製得一紅色粉末。此紅色粉末在經乾燥後即製得粗產物，然後利用液相層析儀來純化該粗產物，以製得Bz-TTDA-IL。
[實施例3]金屬錯合物[Gd(Bz-CB-TTDA)] 2- 之製備
將0.2mmol之實施例1所製得之配位化合物Bz-CB-TTDA與0.25mmol之氯化釓進行混合，接著再加入5mL去離子水，以獲得一反應液。使此反應液進行加熱迴流反應，待24小時後中止反應。將反應液之pH值調整至8後，可發現有固體析出。待固體已大致析出，再將反應液之pH值調整至7，然後將反應液進行過濾及乾燥，即製得無色之[Gd(Bz-CB-TTDA)]2- 晶體。
[實施例4]金屬錯合物[Gd(Bz-TTDA-IL)] 2- 之製備
除了將Bz-CB-TTDA置換為Bz-TTDA-IL之外，其餘製法與實施例3相同，最後製得無色之[Gd(Bz-TTDA-IL)]2- 晶體。
[比較例1]配位化合物8-環丁基-3,6,10-三羧甲基-3,6,10-三 氮雜十二烷二酸(8-cyclobutyl-3,6,10-tri-(carboxymethyl)-3,6,10-triazadodecanedioic acid，CB-TTDA)之製備
1.　1-氰基-環丁基羧酸甲酯(1-cyano-cyclobutylcarboxylic acid methyl ester，4 )的合成：
將10g(0.1mol)之氰乙酸甲酯(methyl cyanoacetate)與10mL之無水二甲基甲醯胺進行攪拌混合，待攪拌10分鐘後，於10~20℃下，加入33.4g(0.22mol)之1,8-二氮雜二環[5,4,0]十一碳-7-烯(1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene，DBU)，再加熱至50℃並持續反應15分鐘，然後在液態氮及丙酮混合的冰浴中(-5~-10℃)，加入溶於10mL之無水二甲基甲醯胺之20.4g(0.10mol)之1,3-二溴丙烷(1,3-dibromopropane)，而獲得一反應液。於25℃下，使反應液反應15分鐘，再將溫度升至70℃，反應30分鐘。反應結束後，以減壓濃縮將反應液抽乾，加入二氯甲烷與去離子水進行萃取。收集有機層以減壓濃縮機抽乾，再以矽膠管柱層析法(層析液為丙酮：己烷=8：1)進行純化並以減壓濃縮抽乾後，可得8.74g(0.063mol，產率為62.85%)之1-氰基-環丁基羧酸甲酯4 。
2.　1-氰基-環丁基羧酸(2-胺乙基)醯胺[1-cyano-cyclobutylcarboxylic acid(2-amino-ethyl)amide，5 ]的合成：
將8.74g(0.063mol)之1-氰基-環丁基羧酸甲酯4 與50mL之甲醇進行混合，再慢慢滴入3.77g(4.25mL)之乙二胺而獲得一反應液。使反應液於室溫下反應15小時。反應結束後，以減壓濃縮將反應液抽乾可得黃色油狀物，將此油狀物加水溶解並以鹽酸將pH值調至2，以獲得一粗產物。最後將粗產物放入充填有100mL之AG 50W×8陽離子交換樹脂的管柱(3×20cm)進行純化，先以去離子水將未反應之乙二胺沖提出來，再使用不同濃度之鹽酸溶液來沖提管柱並收集0.5~1.0N之鹽酸沖提液，最後進行濃縮後，即獲得6.37g(0.038mol，產率為60.49%)之1-氰基-環丁基羧酸(2-胺乙基)醯胺5 。
3.　氮’-((1-(胺甲基)-環丁基)甲基)乙烷-1,2-二胺[N’ -((1-(aminomethyl)-cyclobutyl)methyl)ethane-1,2-diamine，6 ]的合成：
6.37g(0.038mol)之1-氰基-環丁基羧酸(2-胺乙基)醯胺5 與50mL之無水四氫呋喃進行混合，再於液態氮及丙酮混合的冰浴(-10℃)中及氮氣下，加入300mL之1M甲硼烷-四氫呋喃而獲得一反應液。使反應液於-5~0℃下反應1小時，接著將溫度加熱至70℃並反應36小時。反應結束後，以減壓濃縮將反應液抽乾。將抽乾之固體加入100mL之乙醇和10mL之6N鹽酸，再加熱迴流反應12小時。反應結束後，以減壓濃縮將溶液抽乾可得黃色油狀物，將此油狀物加水溶解並以鹽酸將pH值調至2，以獲得一粗產物。最後將粗產物放入充填有100mL之AG 50W×8陽離子交換樹脂的管柱(3×20cm)進行純化，透過使用不同濃度之鹽酸溶液來沖提管柱並收集3.5~4.0N之鹽酸沖提液，最後進行濃縮後，即獲得2.98g(0.019mol，產率為50%)之氮’-((1-(胺甲基)-環丁基)甲基)乙烷-1,2-二胺6 。
4.　CB-TTDA 的合成：
將2.98g(0.019mol)之氮’-((1-(胺甲基)-環丁基)甲基)乙烷-1,2-二胺6 溶於250mL之氰甲烷中，加入10g之碳酸鉀，使pH值維持在10左右後，加入21.19mL(0.143mol)之BrCH2 COO t Bu而獲得一反應液，使反應液加熱迴流48小時後，將反應混合物過濾，將濾液以減壓濃縮抽乾，加入氯仿及水進行萃取，取氯仿層並將其抽乾，加入100mL之3N鹽酸並於室溫下反應24小時。反應結束後，以減壓濃縮將溶液抽乾後，加水溶解並以氨水將pH值調至11.2以獲得一粗產物。將粗產物放入充填有100mL之AG1×8陰離子交換樹脂的管柱(3×20cm)中，透過使用不同濃度(0.1~3.0N)之甲酸溶液來沖提管柱並收集沖提液，最後收集1.2N之甲酸沖提液並進行濃縮後，即獲得2.72g(0.006mol，產率為31.98%)之CB-TTDA。
[比較例2]金屬錯合物[Gd(CB-TTDA)] 2- 之製備
除了將Bz-CB-TTDA置換為CB-TTDA之外，其餘製法與實施例3相同，最後製得無色之[Gd(CB-TTDA)]2- 晶體。
[測試]
1.　配位化合物Bz-CB-TTDA之內層水分子數的測試：
首先依據實施例3之步驟並將氯化釓置換為氯化銪，以分別製備銪金屬錯合物[Eu(Bz-CB-TTDA)]2- 及[Eu(CB-TTDA)]2- 。
利用螢光方法測定，以D2 O及H2 O分別配製4mM的銪金屬錯合物[Eu(Bz-CB-TTDA)]2- 及[Eu(CB-TTDA)]2- ，再利用螢光光譜儀(購自Varian公司，型號為Cary-Eclipse)分別測定半生期τ值，接著將所測得之τ值代入下式(i)及(ii)，即可求得內層水分子數(q )，測試結果如下表1所示：
　A =1.05　(i)
　(ii)
[結果]
由上述測試及計算結果，可知[Eu(Bz-CB-TTDA)]2- 及[Eu(CB-TTDA)]2- 的內層水分子數大約為1，證明Bz-CB-TTDA及CB-TTDA與TTDA的基本架構相同，皆可與釓離子螯合而產生穩定的八配位金屬錯合物，其中有一個位子可與一內層水分子進行螯合。
2.　金屬錯合物[Gd(Bz-CB-TTDA)] 2- 之弛緩率( r 1 )測試：
利用20MHz之弛緩量測儀並在T 1 模式下進行T 1 量測，再將所得T 1 之倒數對不同濃度之[Gd(Bz-CB-TTDA)]2- 作圖，再計算圖式之斜率，即可獲得弛緩率r 1 為4.29mM-1 s-1 。
依據上述相同方式量測比較例2之[Gd(CB-TTDA)]2- 的弛緩率，最後測試及計算結果如下表2所示。([Gd(TTDA)]2- 的數據是取自Inorg. Chem. ,2005 ,44,382；及[Gd(DTPA)]2- 的數據是取自Am. J. Roentgenol. ,1984 ,142 ,619-624。)
[結果]
由表2可知，[Gd(Bz-CB-TTDA)]2- 的弛緩率高於[Gd(CB-TTDA)]2- 及[Gd(TTDA)]2- ，顯示當結構中同時引入苯甲基及1,1-伸環丁基，除了可提高分子量之外，還可提昇弛緩率。此外，[Gd(Bz-CB-TTDA)]2- 的弛緩率亦高於市售對比劑[Gd(DTPA)]2- ，證明本發明之金屬錯合物適於製備磁振造影對比劑。
3.　金屬錯合物[Gd(Bz-CB-TTDA)] 2- 之內層水分子交換速率( k ex )及分子轉動相關時間(τ R )測試：
金屬錯合物之弛緩率主要受到內層水分子數及相關時間(τc )的影響(參見Chem. Rev .,1999 ,99,2293-2352)。由先前測試可知Bz-CB-TTDA及CB-TTDA的內層水分子數相似，因此可知弛緩率主要是受到相關時間(τc )的影響。相關時間τc 主要受到以下三因素影響：(1)分子轉動相關時間τR ；(2)電子縱向及橫向自旋弛緩時間T 1e 、T 2e 及(3)內層水分子存在時間或其交換速率τm -1 =k ex )。
此三因素是利用17 O-NMR進行測試，並透過在磁場9.4T下，測定不同溫度(273~343K)之金屬錯合物[Gd(Bz-CB-TTDA)]2- 及[Gd(CB-TTDA)]2- 的17 O弛緩率時間(T 1 、T 2 )及化學位移(ω)、以及酸水的17 O弛緩率時間(T 1A 、T 2A )及化學位移(ωA )。此外，再計算出弛緩率及化學位移間的差值(1/T 1r 、1/T 2r 、Δωr )。接著，將上述數值利用代入相關公式，同時進行數據逼近(data fitting)，而得到溫度對T 1 、T 2 及化學位移的分析圖，並進一步得到表3之k ex 298 及τR 298 (k ex 298 表示298K溫度下之內層水分子交換速率；τR 298 表示298K溫度下之分子轉動相關時間)。
(結果)
表3之結果顯示[Gd(Bz-CB-TTDA)]2- 的內層水分子交換速率與[Gd(CB-TTDA)]2- 接近，並高於[Gd(TTDA)]2- ，且遠比[Gd(DTPA)]2- 高很多。[Gd(Bz-CB-TTDA)]2- 的分子轉動相關時間高於[Gd(CB-TTDA)]2- 、[Gd(TTDA)]2- 及[Gd(DTPA)]2- 。由上述結果證明，[Gd(Bz-CB-TTDA)]2- 的內層水分子交換速率較快且分子轉動相關時間較長，因而可讓[Gd(Bz-CB-TTDA)]2- 的弛緩率較佳。
4.金屬錯合物[Gd(Bz-CB-TTDA)] 2- 與人類血清蛋白(以下簡稱HSA)之鍵結弛緩率( r 1 b )測試：
金屬錯合物[Gd(Bz-CB-TTDA)]2- 及[Gd(CB-TTDA)]2- 與HSA之鍵結能力是利用質子弛緩增強法[proton relaxation enhancement(PRE)method]所測得之鍵結弛緩率(r 1 b )進行評估，測試結果整理於下表4中。([Gd(BOPTA)]2- 、MS-325及[Gd(S)-EOB-DTPA]2- 為市售商品，結構分別如下且數據分別取自Inorg. Chem. ,1995 ,34,633-642、J. Biol. Inorg. Chem. ,1999,4,766-774及J. Biol. Inorg. Chem. ,2001 ,6,196-200。
(結果)
[Gd(Bz-CB-TTDA)]2- 的鍵結弛緩率明顯較其他金屬錯合物高，推測是因為[Gd(Bz-CB-TTDA)]2- 之內層水分子交換速率快及脂溶性高，而易與HSA產生鍵結。
由上述測試，可證明本發明之金屬錯合物明顯具備較佳之鍵結能力，適於製備血池造影對比劑。
5.　金屬錯合物[Gd(Bz-CB-TTDA)] 2- 之動力學穩定測試：
人體內的鈣、鋅及銅等金屬離子可能會和金屬錯合物產生金屬交換而釋出有毒金屬離子，其中又以濃度較高之鋅離子最易發生。因此，動力學穩定測試將以鋅離子進行測試。
分別將2.5 mM之[Gd(Bz-CB-TTDA)]2- 、[Gd(CB-TTDA)]2- 及[Gd(DTPA)]2- 置於pH值為7.4之磷酸鹽緩衝液(Phosphate Buffer saline，PBS)中，接著再分別加入2.5 mM之氯化鋅，以分別獲得一樣品。分別使以上所有樣品於37±0.1℃下進行反應，接著在反應3天後(t=3天)，利用20 MHz之核磁共振光譜儀測量各個樣品之縱向弛緩時間T 1 (t)，其倒數為縱向弛緩速率R 1 P (t)，最後以R 1 P (t)/R 1 P (0)表示金屬錯合物對鋅離子之穩定性，所得結果整理於下表5中。
(結果)
由上述結果可發現，[Gd(Bz-CB-TTDA)]2- 所測得數值與[Gd(CB-TTDA)]2- 和已商業化之[Gd(DTPA)]2- 相似，顯示[Gd(Bz-CB-TTDA)]2- 的動力學穩定度與[Gd(DTPA)]2- 相近，證明[Gd(Bz-CB-TTDA)]2- 對鋅離子有足夠之動力學穩定性。
6.金屬錯合物[Gd(Bz-CB-TTDA)] 2- 之體內(In vivo )影像研究：
選用三隻大鼠(屬遠交系大鼠，購自國家實驗動物中心)，分別對其靜脈注射10 μmol/kg之金屬錯合物[Gd(Bz-CB-TTDA)]2- 與市售商品Gadovist，接著放入動物線圈(直徑3.8 cm)，再以3.0 T之整體磁振造影掃描儀進行掃描(條件為T1 dynamic pulse sequence，TR/TE=800/12)，所得影像如圖1所示(圖1之(A)為[Gd(Bz-CB-TTDA)]2- 所得影像；(B)為Gadovist所得影像)。
(結果)
由圖1之影像可發現，[Gd(Bz-CB-TTDA)]2- 與Gadovist在老鼠的動脈血管皆有影像。進一步比較影像訊號強度可知，[Gd(Bz-CB-TTDA)]2- 的訊號強度與Gadovist近似，證明本發明之金屬錯合物具有發展為血池造影對比劑之潛力。
7.金屬錯合物[Gd(Bz-TTDA-IL)] 2- 之體外(In vitro )影像研究：
選用對IL-11Rα過度表現之負型細胞株(negative cell line)：MDA-MB-231[購自生物資源保存及研究中心(Bioresource Collection and Research Center，BCRC)]以及對IL-11Rα低度表現之正型細胞株(positive cell line)：HT-1080(購自生物資源保存及研究中心)。依據下表6之成分及濃度或細胞數，分別將金屬錯合物[Gd(Bz-TTDA-IL)]2- 及/或正型細胞株及負型細胞株進行混合，接著放置在37.0 ±0.1℃下培養1小時，再以PBS反覆清洗三次，即獲得樣品A~D。然後使樣品A~D分別利用3.0T之磁振造影掃描儀的T1 加權影像進行掃描並取得影像，而所得訊號強度則整理於下表6中。
(結果)
由表6可發現，樣品B的訊號強度遠高於A，而樣品D的訊號強度也高於C，如此顯示當樣品中含有[Gd(Bz-TTDA-IL)]2- 時，訊號強度明顯較高，且在正型細胞株中有更顯著的顯影效果。由此可證明本發明之金屬錯合物適於製備目標化之磁振造影對比劑。
綜上所述，本發明金屬錯合物具備不錯的弛緩率，且與人類血清蛋白具備不錯的鍵結能力，且在磁振造影中也可呈現明顯的顯影效果，顯示本發明之金屬錯合物適於用來製備血池造影對比劑或目標化之磁振造影對比劑。
惟以上所述者，僅為本發明之較佳實施例而已，當不能以此限定本發明實施之範圍，即大凡依本發明申請專利範圍及發明說明內容所作之簡單的等效變化與修飾，皆仍屬本發明專利涵蓋之範圍內。
圖1是一照片，說明注射金屬錯合物[Gd(Bz-CB-TTDA)]2- 與市售商品Gadovist之大鼠以整體磁振造影掃描儀進行掃描所得之影像結果。

Claims (8)

  1. 一種式(I)所示之配位化合物：，其中，X表示1,1-伸環丁基、1,1-伸環戊基或1,1-伸環己基；A1 、A2 及A3 各自表示氫、C1 ~C3 之烷基、C1 ~C3 之苯烷基、C1 ~C3 之甲氧基苯烷基、二苯甲基或C1 ~C3 之異硫氰苯烷基；A4 為氫、硝基、胺基、硫氰基、或-Z-Y，Z為，以及Y是衍生自介白素-11；及R1 、R2 、R3 及R4 各自表示氫。
  2. 依據申請專利範圍第1項所述之配位化合物，其中，A1 、A2 及A3 各自選自於氫、甲基、苯甲基、甲氧基苯甲基、二苯甲基或異硫氰苯甲基。
  3. 依據申請專利範圍第1項所述之配位化合物，其中，X為1,1-伸環丁基，及A1 、A2 、A3 及A4 各自為氫。
  4. 一種用於製備血池及目標化對比劑之金屬錯合物，包含：一順磁性金屬離子；以及一與金屬離子螯合且由下式所示之配位化合物： ，於式(i)中，X表示1,1-伸環丁基、1,1-伸環戊基或1,1-伸環己基；A1 、A2 及A3 各自表示氫、C1 ~C3 之烷基、C1 ~C3 之苯烷基、C1 ~C3 之甲氧基苯烷基、二苯甲基或C1 ~C3 之異硫氰苯烷基；A4 為氫、硝基、胺基、硫氰基、或-Z-Y，Z為，以及Y是衍生自介白素-11；及R1 、R2 、R3 及R4 各自表示氫。
  5. 依據申請專利範圍第4項所述之金屬錯合物，其中，該金屬離子係選自於鑭系金屬離子、錳離子或鐵離子。
  6. 依據申請專利範圍第5項所述之金屬錯合物，其中，該金屬離子是選自於釓離子、錳離子或鐵離子。
  7. 依據申請專利範圍第4項所述之金屬錯合物，其中，A1 、A2 及A3 各自選自於氫、甲基、苯甲基、甲氧基苯甲基、二苯甲基或異硫氰苯甲基。
  8. 依據申請專利範圍第4項所述之金屬錯合物，其中，X為1,1-伸環丁基，及A1 、A2 、A3 及A4 各自為氫。
TW098131213A 2009-09-16 2009-09-16 配位化合物及用於製備血池及目標化對比劑之金屬錯合物 TWI382851B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TW098131213A TWI382851B (zh) 2009-09-16 2009-09-16 配位化合物及用於製備血池及目標化對比劑之金屬錯合物
US12/658,332 US8354512B2 (en) 2009-09-16 2010-02-08 Ligand and metal complex

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TW098131213A TWI382851B (zh) 2009-09-16 2009-09-16 配位化合物及用於製備血池及目標化對比劑之金屬錯合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201110987A TW201110987A (en) 2011-04-01
TWI382851B true TWI382851B (zh) 2013-01-21

Family

ID=43731202

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW098131213A TWI382851B (zh) 2009-09-16 2009-09-16 配位化合物及用於製備血池及目標化對比劑之金屬錯合物

Country Status (2)

Country Link
US (1) US8354512B2 (zh)
TW (1) TWI382851B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10166211B1 (en) 2017-10-24 2019-01-01 National Chiao Tung University Nitric oxide releasing compound, pharmaceutical composition, use and synthesis method thereof

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8961928B2 (en) * 2012-05-09 2015-02-24 National Chiao Tung University Ligand and metal complex having the same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chemistry-A EUROPEAN JOURNAL, vol.11, 2005, p3064-3076 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10166211B1 (en) 2017-10-24 2019-01-01 National Chiao Tung University Nitric oxide releasing compound, pharmaceutical composition, use and synthesis method thereof
TWI650326B (zh) * 2017-10-24 2019-02-11 國立交通大學 醫藥組合物、化合物的用途及合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
TW201110987A (en) 2011-04-01
US8354512B2 (en) 2013-01-15
US20110065905A1 (en) 2011-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6652835B1 (en) Targeting multimeric imaging agents through multilocus binding
EP1420681B1 (en) Peptide-based multimeric targeted contrast agents
US8048906B2 (en) Optically pure and enriched isomers of chelating ligands and contrast agents
AU2016368545B2 (en) Dimeric contrast agents
KR20040030825A (ko) 마크로시클릭 금속 착물과 생체분자와의 콘쥬게이트 및ｎｍｒ 진단 및 방사성진단 및 방사성치료에 사용하기위한 약제의 제조를 위한 그의 이용
RU2305096C2 (ru) Соединение, способ его получения
WO2016138448A1 (en) Transmetalation methods for the synthesis of pet and spect imaging agents
Gugliotta et al. AAZTA-based bifunctional chelating agents for the synthesis of multimeric/dendrimeric MRI contrast agents
TWI382851B (zh) 配位化合物及用於製備血池及目標化對比劑之金屬錯合物
CN100579583C (zh) 用于＂cest＂应用的磁共振位移试剂和包含可交换质子的底物的加合物
US20240025866A1 (en) Synthesis of prostate specific membrane antigen (psma) ligands
KR20000070544A (ko) 중합체
Miyake et al. Synthesis and functional evaluation of chiral dendrimer-triamine-coordinated Gd complexes with polyaminoalcohol end groups as highly sensitive MRI contrast agents
EP0661267A1 (en) Chelating agent for attaching metal ions to proteins
US20240018099A1 (en) Synthesis of prostate specific membrane antigen (psma) ligands
PT1590317E (pt) Áçido (4s, 8s) - e (4r, 8r) -4-p-nitrobenzil-8-metil-3, 6, 9, triaza-sp 3/sp n, sp 6/sp n, sp 9/sp n-tricarboximetil-1, 11-undecanóico enantiomericamente puro e seus derivados, processo para a sua preparação e utilização para a preparação de agentes
US8961928B2 (en) Ligand and metal complex having the same
TWI386384B (zh) 以環烷基三胺基五羧酸化合物作為配位子之具順磁性金屬錯合物
TWI255270B (en) Galactopyrannosyltriaminetetracarboxylate as ligands for bio-activated paramagnetic metal complexes
US20080176338A1 (en) Labeling reactant
EP3941899A1 (en) Rigidified pentadentate chelating agents useful for the [al18f]2+ labelling of biomolecules
AU2005202428B2 (en) Targeting Multimeric Imaging Agents Through Multilocus Binding
WO2001028982A1 (fr) Derives d&#39;acide diethylenetriaminepenta acetique
US20070003484A1 (en) Hydroxypyridinone derivatives, metal complexes thereof and the use thereof for preparing conjugates with biomolecules
MXPA05012639A (en) Optically pure and enriched isomers of chelating ligands and contrast agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees