JP2023535673A - 二量体造影剤の製造 - Google Patents
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Abstract
本発明は、得られた中間体を単離することなくワンポットで実施する調製工程を含む、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）で使用するための二量体造影剤、特に［μ－［１－［ビス［２－（ヒドロキシ－κＯ）－３－［４，７，１０－トリス［（カルボキシ－κＯ）メチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル－κＮ１，κＮ４，κＮ７，κＮ１０］プロピル］アミノ］－１－デオキシ－Ｄ－グルシトレート（６－）］ジガドリニウム錯体、の製造方法に関する。
Description
発明の分野
本発明は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）で使用する造影剤の製造に関する。特に本発明は、二量体造影剤、特に［μ－［１－［ビス［２－（ヒドロキシ－κＯ）－３－［４，７，１０－トリス［（カルボキシ－κＯ）メチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル－κＮ１，κＮ４，κＮ７，κＮ１０］プロピル］アミノ］－１－デオキシ－Ｄ－グルシトレート（６－）］ジガドリニウム錯体の新しい製造方法に関する。
本発明は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）で使用する造影剤の製造に関する。特に本発明は、二量体造影剤、特に［μ－［１－［ビス［２－（ヒドロキシ－κＯ）－３－［４，７，１０－トリス［（カルボキシ－κＯ）メチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル－κＮ１，κＮ４，κＮ７，κＮ１０］プロピル］アミノ］－１－デオキシ－Ｄ－グルシトレート（６－）］ジガドリニウム錯体の新しい製造方法に関する。
技術水準
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）は、臨床診断においてますます多くの適応症で使用されている画像診断技術として知られている。
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）は、臨床診断においてますます多くの適応症で使用されている画像診断技術として知られている。
医療用ＭＲＩの発展は、ＭＲＩ造影剤と呼ばれる一群の化合物の開発によってもたらされた。造影剤は、それらが分布する組織／臓器／体液中の近傍の水のプロトン緩和率を劇的に変化させることにより作用し、関連する生理学的情報を非造影ＭＲＩ画像で得られる印象深い解剖学的分解能に付加するものである。
ＭＲＩ画像化技術において使用される造影剤は、典型的には、環式または非環式キレートリガンド、より典型的にはポリアミノポリカルボン酸キレート剤、と錯体化した常磁性金属イオンを含む。最も重要な部類のＭＲＩ造影剤は、現在、臨床試験の約１／３で使用されているＧｄ（ＩＩＩ）キレートに代表される。実際、Ｇｄ（ＩＩＩ）は、７つの不対電子および長い電子緩和時間を有する高い常磁性を有し、それにより緩和剤として優れた候補となっている。
ＷＯ２０１７０９８０４４（本願と同一出願人）は、特に磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）において有用な造影剤として、式
で示される二量体常磁性錯体、及びその製造のための合成経路を開示している。
で示される二量体常磁性錯体、及びその製造のための合成経路を開示している。
数多くの特定化合物のうち、本願は、式
で示される、１－［ビス［２－ヒドロキシ－３－［４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］プロピル］アミノ］－１－デオキシ－Ｄ－グルシトールリガンドのジガドリニウム錯体（以下、「二量体錯体化合物５」または、より簡潔に「化合物５」と称する）を開示する。
で示される、１－［ビス［２－ヒドロキシ－３－［４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］プロピル］アミノ］－１－デオキシ－Ｄ－グルシトールリガンドのジガドリニウム錯体（以下、「二量体錯体化合物５」または、より簡潔に「化合物５」と称する）を開示する。
この錯体化合物は、特に緩和能と忍容性の点で興味深い特性を示し、市販の造影剤よりも低い常磁性錯体の投与量で実施される生体内画像診断に適している。
上記の国際出願にはさらに、以下の一般スキーム１で示される製造法が開示されている。
開示された合成法の主な工程は、以下の通りである。
ａ）ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物１Ａ）の調製および単離を、実質的にOrg. Synth. 2008, 85, 10に開示されているように行い；
ｂ）Ｄ－グルカミンをエピクロロヒドリン（モル比１：４．９５）でＭｅＯＨ中５０℃にて２６時間アルキル化し、粗反応物を蒸発させ縮合生成物を単離することにより中間体２を調製し；
ｃ）ＤＭＳＯおよびＥｔ３Ｎ中、ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルを中間体２でアルキル化し、粗残留物を蒸発させ、Amberlite XAD（登録商標）1600で精製して、保護されたリガンド３を得；
ｄ）ジクロロメタン中、ＴＦＡ酸とＴＩＰＳでリガンド３を脱保護し、粗反応物を蒸発させ、残留物をAmberlite XE 750で精製し；
ｅ）水中でリガンド４を塩化ガドリニウム六水和物と錯体形成させ、溶液の濾過と蒸発により得られた粗生成物をAmberchrome CG161M樹脂で精製する。
ａ）ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物１Ａ）の調製および単離を、実質的にOrg. Synth. 2008, 85, 10に開示されているように行い；
ｂ）Ｄ－グルカミンをエピクロロヒドリン（モル比１：４．９５）でＭｅＯＨ中５０℃にて２６時間アルキル化し、粗反応物を蒸発させ縮合生成物を単離することにより中間体２を調製し；
ｃ）ＤＭＳＯおよびＥｔ３Ｎ中、ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルを中間体２でアルキル化し、粗残留物を蒸発させ、Amberlite XAD（登録商標）1600で精製して、保護されたリガンド３を得；
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ｅ）水中でリガンド４を塩化ガドリニウム六水和物と錯体形成させ、溶液の濾過と蒸発により得られた粗生成物をAmberchrome CG161M樹脂で精製する。
この製造法では、個々の中間体について合成と単離が必要であり、一般に溶媒を蒸発させて残留物とすることで行われる。このような単離工程は、大規模な生産には不向きであることに加えて、製造全体の収率と効率の低下が避けられない。さらに、先行技術の製造法は、ＴＦＡ、ＴＩＰＳおよびＤＣＭのような、取り扱いが困難で、すなわち腐食を引き起こし、したがって合成装置を摩耗させる可能性があり、および／または作業者の健康に安全でない可能性がある、刺激の強い物質（harsh materials）を用いるので、例えば工業生産など、より大きな規模で実施するのには特に適していない。
発明の概要
本発明は、一般に、ワンポットで行われる製造工程を含み、得られた中間体を単離することなく、時間短縮と全体の収率と効率の改善の両方を可能にする二量体錯体化合物５の最適化された製造方法に関する。
本発明は、一般に、ワンポットで行われる製造工程を含み、得られた中間体を単離することなく、時間短縮と全体の収率と効率の改善の両方を可能にする二量体錯体化合物５の最適化された製造方法に関する。
より詳細には、本発明は、二量体錯体化合物５
の製造方法であって、主な工程として、以下：
１）例えば有機溶媒中の、式１Ａ
で示されるＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルの溶液を調製すること；
２）例えば有機溶媒中の、式２
で示される中間体の溶液を調製すること；
３）工程１および工程２に従って調製した溶液を混和して、式３
で示される保護されたリガンドの溶液を得ること；
４）工程３の溶液から保護されたリガンドを単離することなく、保護されたリガンドから保護基ｔｅｒｔ－ブチルを除去して、式４
で示されるフリーのリガンド溶液を得ること；
５）得られた溶液から式４で示されるフリーのリガンドを単離することなく、工程４の溶液にガドリニウム金属イオンを添加して、式５の二量体錯体の溶液を得ること；および
６）二量体錯体を単離すること、
を含んでなる方法に関する。
の製造方法であって、主な工程として、以下：
１）例えば有機溶媒中の、式１Ａ
で示されるＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルの溶液を調製すること；
２）例えば有機溶媒中の、式２
で示される中間体の溶液を調製すること；
３）工程１および工程２に従って調製した溶液を混和して、式３
で示される保護されたリガンドの溶液を得ること；
４）工程３の溶液から保護されたリガンドを単離することなく、保護されたリガンドから保護基ｔｅｒｔ－ブチルを除去して、式４
で示されるフリーのリガンド溶液を得ること；
５）得られた溶液から式４で示されるフリーのリガンドを単離することなく、工程４の溶液にガドリニウム金属イオンを添加して、式５の二量体錯体の溶液を得ること；および
６）二量体錯体を単離すること、
を含んでなる方法に関する。
本発明の好ましい態様において、式３の化合物の調製後のすべての工程における反応溶媒は、水性溶媒または水性溶媒混合物である。水性溶媒または水性溶媒混合物は、有利には、ＴＦＡ、ＴＩＰＳおよび／またはＤＣＭのような有害な物質を含まない。
本製法の工程１は、一般に、ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａの溶液を調製することを含んでなる。一実施形態では、溶液は、有機溶媒中で、例えば、市販のＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル、または既知の合成手順を使用して調製されたＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルを溶媒に溶解することによって調製される。
好ましい実施形態において、１Ａの溶液は、使用直前に、ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルの塩、例えば臭化水素塩をそのフリーの塩基１Ａに変換することによって調製される。典型的に臭化水素酸塩の中和を含んでなる変換は、有機溶媒中、塩基または塩基性塩（強塩基と弱酸（塩基性溶液を形成することにより加水分解する）との中和生成物である塩）の存在下に行うことが望ましい。次いで、形成した塩の除去および任意選択で濾液を濃縮することにより、エステルの精製または単離を必要とすることなく本製法の後続の工程でそのまま使用するのに適した、ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａの溶液を有機溶媒中で得ることが可能である。
好適な有機溶媒としては、好ましくは、ＭｅＣＮ、プロピレンカーボネート、エタノール、ｔ－ブタノール、ヘキサンなどが挙げられる。より好ましくは、有機溶媒はＭｅＣＮである。
出発物質の臭化水素酸塩の中和のための好適な塩基又は塩基性塩としては、例えば、強塩基、陰イオン交換樹脂、例えば、Diaon PA308、Amberlite IRA 400、ＫＯＨ、ｔＢｕＯＫ、Ｎａ２ＣＯ３及びＫ２ＣＯ３等が挙げられ、Ｎａ２ＣＯ３及びＫ２ＣＯ３が好ましい。より好ましくは、ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル臭化水素酸塩の中和は、Ｋ２ＣＯ３の存在下で行われる。
本製法の工程２は、式２の化合物の調製を含み、これはＤ－グルカミンをエピクロロヒドリンでアルキル化することによって得ることができる。アルキル化は、有機溶媒、例えば双極性有機溶媒またはその水性混合物中で実施される。例えば好適な有機溶媒としては、ＤＭＡＣ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨなどのアルコール類、およびそれらの混合物が挙げられる。より好ましくは、有機溶媒はＤＭＡＣである。混合物から水性溶媒および／または過剰のエピクロロヒドリンを留去することにより、次いで、アルキル化生成物の単離および／またはさらなる精製なしに、本製法の次の工程でそのまま使用するのに適した、有機溶媒中の式２の化合物の溶液が得られる。
本製法の工程３は、本質的に、式２の中間化合物とＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａとの、式３の保護されたリガンドの形成を伴う縮合（またはカップリング、ここでは交換可能に使用する）を含む。縮合反応は、好ましくは、例えば形成したＨＣｌのアクセプターとして働く塩基の存在下で実施される。例えば好適な塩基としては、Amberlite GC400、ＮＭＭ、ｔＢｕＯＫ、Ｅｔ３Ｎ、およびＤＩＰＥＡなどの陰イオン交換樹脂が挙げられ、Ｅｔ３ＮおよびＤＩＰＥＡが好ましく、ＤＩＰＥＡが特に好ましい。
一実施形態では、縮合反応は、塩基および工程１から直接回収したＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａの有機溶液を、工程２で回収した化合物２の溶液に加えることによって行われ、有機溶媒の混合物中に式３の縮合生成物を含む有機粗製液が得られる。次いで、有機粗製液を精製して水／有機溶媒混合物中で精製物が得られ、さらに任意選択で有機溶媒を最終的に留去することにより、保護されたリガンド自体を単離および／またはさらに精製することなく次の工程でそのまま使用できる、水性溶媒または水性溶媒混合物中の式３の保護されたリガンドが得られる。
本製法の工程４は、実質的に、式３の保護されたリガンドからカルボキシル保護基を除去して、式４で示されるフリーのリガンドの水溶液または水性混合物を得ることを含む。保護基であるｔｅｒｔ－ブチルの加水分解による脱保護は、当業者に公知の反応試薬および条件を用いることにより、酸性および塩基性の両方の条件下で実施することが可能である。一実施形態では、脱保護は、本製法の工程３から直接回収された保護リガンドの水溶液または水性混合物を酸性化することによって実施され、式４で示されるフリーのリガンドの酸性溶液が得られる。酸性化は、例えばＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、およびＨ３ＰＯ４から選択される酸の添加によって実施することが好ましい。好ましい実施形態では、脱保護は、ＨＣｌを用いて行われる。次いで、酸性溶液の中和、その後の精製および得られた混合物の部分濃縮により、単離することなく錯体形成の工程でそのまま使用される、リガンド４の水溶液または水性混合物が得られる。
工程５は、リガンドとガドリニウム金属イオンとの錯体を形成させて、目的の二量体錯体５を得ることを含む。錯体形成反応は、周知の手順に従って、例えば、化学量論量の適当なＧｄ（ＩＩＩ）誘導体、具体的には酸化物（Ｇｄ２Ｏ３など）またはガドリニウム塩をリガンドの溶液に添加することによって都合よく実施することができる。一実施形態では、錯体形成反応は、本製法の工程４から直接回収されたリガンドの溶液にＧｄＣｌ３を添加することによって行われる。得られた混合物をｐＨ約５～約７に調整し、攪拌して、ガドリニウム錯体５の水溶液または水性混合物を得、これを精製および濃縮して、目的の純度を有する目的の二量体錯体５の溶液が得られる。
工程６は、目的のガドリニウム錯体５を最終的に単離することを含む。この工程は、公知の手順に従って便利に実施することができる。一実施形態では、工程５で回収した精製された錯体の溶液を噴霧乾燥して、目的の生成物が、所望の純度を満足する白色固体として得られる。
興味深いことに、上記の製法は、従来技術の製法では必要とされていた、例えば工業生産で大規模で実施する場合に取り扱い困難な、トリフルオロ酢酸（TFA）のような有害な試薬やジクロロメタンのような厄介な溶媒の使用を、回避または大幅に減らすことが可能である。
さらに、本製法は、大規模での実施に適したワンポットで実施される工程を含んでなり、調製した前駆体（１Ａなど）または中間体を単離する必要がない。その結果、製造時間が短縮され、上記のように大規模に容易に実施できることに加えて、本製法は、有利には、製法全体の収率を、１０％（ＷＯ２０１７０９８０４４に開示の製法で得られる）から、少なくとも２０％、好ましくは２５％、典型的には約２８％、有利には３０％を超えて、大幅に増加させることが可能である。
発明の詳細な記載
本明細書において、特に規定しない限り、用語「中間体」（例えば、Ｄ－グルカミンとエピクロロヒドリンとのアルキル化反応から得られる式２の化合物、または式３の保護されたリガンドに関して使用）は、本製法の化学合成または調製工程の過程で生成する分子であって、それ自体は最終生成物ではなく、本製法の最終生成物、即ち二量体錯体化合物５、を得るためにさらに１つ（または複数）の反応、例えばアルキル化／脱保護／錯体化反応など、を必要とするものを意味する。
本明細書において、特に規定しない限り、用語「中間体」（例えば、Ｄ－グルカミンとエピクロロヒドリンとのアルキル化反応から得られる式２の化合物、または式３の保護されたリガンドに関して使用）は、本製法の化学合成または調製工程の過程で生成する分子であって、それ自体は最終生成物ではなく、本製法の最終生成物、即ち二量体錯体化合物５、を得るためにさらに１つ（または複数）の反応、例えばアルキル化／脱保護／錯体化反応など、を必要とするものを意味する。
他に規定がない限り、用語「前駆体」（例えば、化合物１Ａを参照して使用）は、当該前駆体を含むかまたは当該前駆体から誘導される別の分子への変換を促進する化学反応に関わる分子を意味する。
本明細書において、用語「水性溶媒」は、水および塩の水溶液を意味し、場合によっては、水と混和する少量（例えば、水と混和する有機溶媒の体積割合が１０％以下、好ましくは８％以下、より好ましくは５％以下）の有機溶媒を含有し得る（例えば本発明の製法は、中間生成物をほぼ単離することなく行われ、それにより本製法の上流および最初の工程を通じて少量の有機溶媒が残り得るため）。好ましくは、水性溶媒は水である。
本明細書で互換的に使用される「水／有機溶媒混合物」またはより簡単に「水性溶媒混合物」という表現は、水性溶媒、例えば水と１つ以上の有機溶媒の混合物がすべて互いに混和して、均質な溶媒混合物を与える２つ以上の溶媒混合物を意味し、１つ以上の有機溶媒の容量割合は１０％より高い、１５％より高い、より好ましくは２０％より高い。好適な例としては、例えば式３の化合物のクロマトグラフィー精製において溶離液として用いられる水とアセトニトリルの混合物（または水／ＭｅＣＮ）、または例えば工程３の縮合反応から生じる粗混合物を水で希釈して得られる水／ＭｅＣＮ／ＤＭＡＣの混合物などが挙げられる。本発明の好ましい態様によれば、水性溶媒混合物内の１つ以上の有機溶媒は（存在する場合、水性溶媒内も同様に）、刺激の強い（harsh）溶媒または材料ではない；実際には、水性溶媒混合物は、好ましくはＴＦＡ、ＴＩＰＳおよび／またはＤＣＭなどの過酷な溶媒または材料から構成されない。
同様に、「水溶液」および「水性混合物」という表現は、それぞれ、水を含む溶液または混合物を意味する。好適な例としては、それぞれ、水（より一般的には水性混合物）中または水性溶媒混合物中の、１つ以上の化合物（試薬、酸、溶液、塩基または反応生成物など）の溶液、および、水または水溶液を有機溶媒中の反応混合物に添加した結果得られる水／有機混合物などの混合物が挙げられる。
本明細書において、用語「保護基」（例えば、式３の化合物を参照して使用）は、それが結合している基の機能を保存するのに適した保護基を意味する。具体的には、保護基は、カルボキシル機能を保持するために使用される。より具体的には、この用語は、ｔｅｒｔ－ブチルエステルの形成によってリガンドのカルボキシル基のキレート機能を保存するｔｅｒｔ－ブチル基を指す［保護基および脱保護条件に関する一般的な文献として、T. W. Green and P. G. M. Wuts; Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. 1999, third editionを参照］。
本発明の実施形態は、本質的な以下の一般的合成スキーム２
で示される、二量体化合物５の製造方法であって、主な工程として以下を含む：
１）有機溶媒中でＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルの臭化水素酸塩を中和し、有機溶媒中のＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａの溶液を得ること；
２）Ｄ－グルカミンとエピクロロヒドリンとを反応させて、ＤＭＡＣなどの有機溶媒中の式２の化合物の溶液を得ること；そして、生成物を単離することなく、
３）工程２で得た式２の化合物を、塩基の存在下、工程１で得たＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａと反応させ、任意選択で溶液を濃縮して、有機粗製液を得、この有機粗製液を水、水／有機溶媒混合物および／または任意選択で水溶液で希釈して、水／有機粗製液を得、水／有機粗製液を精製し、任意選択で有機溶媒を除去し、式３の保護リガンドの水溶液または水性混合物を得ること；そして、生成物を単離することなく、
４）工程３で得た式３の保護されたリガンドの溶液を酸性化して、脱保護されたリガンド４の酸性水溶液または水性混合物を得、この酸性溶液を中和し、得られた中性溶液を精製して脱保護されたリガンド４の水溶液または水性混合物を得ること；そして、単離することなく、
５）リガンド４の溶液にガドリニウム金属イオンを加え、対応する錯体化合物５の溶液を得ること；そして
６）この錯体を単離すること。
で示される、二量体化合物５の製造方法であって、主な工程として以下を含む：
１）有機溶媒中でＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルの臭化水素酸塩を中和し、有機溶媒中のＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａの溶液を得ること；
２）Ｄ－グルカミンとエピクロロヒドリンとを反応させて、ＤＭＡＣなどの有機溶媒中の式２の化合物の溶液を得ること；そして、生成物を単離することなく、
３）工程２で得た式２の化合物を、塩基の存在下、工程１で得たＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａと反応させ、任意選択で溶液を濃縮して、有機粗製液を得、この有機粗製液を水、水／有機溶媒混合物および／または任意選択で水溶液で希釈して、水／有機粗製液を得、水／有機粗製液を精製し、任意選択で有機溶媒を除去し、式３の保護リガンドの水溶液または水性混合物を得ること；そして、生成物を単離することなく、
４）工程３で得た式３の保護されたリガンドの溶液を酸性化して、脱保護されたリガンド４の酸性水溶液または水性混合物を得、この酸性溶液を中和し、得られた中性溶液を精製して脱保護されたリガンド４の水溶液または水性混合物を得ること；そして、単離することなく、
５）リガンド４の溶液にガドリニウム金属イオンを加え、対応する錯体化合物５の溶液を得ること；そして
６）この錯体を単離すること。
工程１
本製法の最初の工程は、塩基または塩基性塩の存在下、ＭｅＣＮなどの有機溶媒中でＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルの臭化水素酸塩をそのフリーの塩基に直接変換することによって、有機溶媒中のＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａの溶液を調製することを含む。
本製法の最初の工程は、塩基または塩基性塩の存在下、ＭｅＣＮなどの有機溶媒中でＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルの臭化水素酸塩をそのフリーの塩基に直接変換することによって、有機溶媒中のＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａの溶液を調製することを含む。
好ましい実施形態では、本製法の工程１は、以下を含む：
ｉ）ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルの臭化水素塩を塩基またはＫ２ＣＯ３などの塩基性塩と共にＭｅＣＮなどの有機溶媒中に懸濁し、形成した塩を含む懸濁液を得ること；
ｉｉ）懸濁液を濾過すること；および
ｉｉｉ）濾過した懸濁液を回収し、任意選択で濃縮して、エステルの精製や単離を必要とすることなくその後の縮合反応にそのまま使用するのに適した、有機溶媒中のＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａの溶液を得ること。
ｉ）ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルの臭化水素塩を塩基またはＫ２ＣＯ３などの塩基性塩と共にＭｅＣＮなどの有機溶媒中に懸濁し、形成した塩を含む懸濁液を得ること；
ｉｉ）懸濁液を濾過すること；および
ｉｉｉ）濾過した懸濁液を回収し、任意選択で濃縮して、エステルの精製や単離を必要とすることなくその後の縮合反応にそのまま使用するのに適した、有機溶媒中のＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａの溶液を得ること。
エステルの臭化水素酸塩とＫ２ＣＯ３は、好ましくは室温で有機溶媒に懸濁して混合物を得、この混合物を、２０～３０℃、好ましくは約２５℃の温度で１６～３０時間、好ましくは１８～２０時間の時間、撹拌下に維持する。次いで、混合物を処理し、好ましくは濾過により、生成した塩を除去する。
好ましい実施形態では、濾過によって得られた溶液を加熱して濃縮（例えば溶媒の部分蒸留によって）し、本製法の後続の縮合工程でそのまま使用するのに適した、ＭｅＣＮ中、最終濃度が５５～６５％、好ましくは約６０％（ｗ／ｗ）のトリｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａの溶液を得る。
工程２
この工程は、Ｄ－グルカミンとエピクロロヒドリンとを反応させることにより、式２の中間化合物の溶液を調製することを含む。一実施形態では、この反応は、溶媒の混合物中、好ましくは水／ＤＭＡＣ中で、化学量論量より若干過剰のエピクロロヒドリン、例えばＤ－グルカミン１モル当たり２～３モル、より好ましくは約２．２モルのエピクロロヒドリンを用いることにより実施される。好ましくは、工程２のこのような反応は、化学量論的量よりも若干過剰なエピクロロヒドリン、例えばＤ－グルカミン１モル当たり２～３モル、より好ましくは２．０５～２．５モル、さらに好ましくは約２．２モルのエピクロロヒドリンを用いることによって行われる。
この工程は、Ｄ－グルカミンとエピクロロヒドリンとを反応させることにより、式２の中間化合物の溶液を調製することを含む。一実施形態では、この反応は、溶媒の混合物中、好ましくは水／ＤＭＡＣ中で、化学量論量より若干過剰のエピクロロヒドリン、例えばＤ－グルカミン１モル当たり２～３モル、より好ましくは約２．２モルのエピクロロヒドリンを用いることにより実施される。好ましくは、工程２のこのような反応は、化学量論的量よりも若干過剰なエピクロロヒドリン、例えばＤ－グルカミン１モル当たり２～３モル、より好ましくは２．０５～２．５モル、さらに好ましくは約２．２モルのエピクロロヒドリンを用いることによって行われる。
好ましい実施形態では、本製法の工程２は、以下を含む：
ｉ）Ｄ－グルカミンの水溶液をＤＭＡＣ中のエピクロロヒドリンの溶液に加え、水／ＤＭＡＣ溶媒混合物中の式２の中間化合物を得ること；および
ｉｉ）溶媒混合物から水を除去し、有機溶媒中の式２の化合物の溶液を得ること。
ｉ）Ｄ－グルカミンの水溶液をＤＭＡＣ中のエピクロロヒドリンの溶液に加え、水／ＤＭＡＣ溶媒混合物中の式２の中間化合物を得ること；および
ｉｉ）溶媒混合物から水を除去し、有機溶媒中の式２の化合物の溶液を得ること。
Ｄ－グルカミンを、好ましくは室温にて約２時間かけてエピクロロヒドリンの溶液に添加して混合物を得、１５～３０℃、好ましくは１５～２５℃、より好ましくは２０～２５℃の温度で、１６～２４時間、好ましくは１６～２０時間、より好ましくは約１７時間攪拌する。
次いで、混合物を蒸留して、水および残留したエピクロロヒドリンを除去する。蒸留は、好ましくは減圧で、好ましくは４０～６５℃の温度で行い、残留水分が好ましくは＜２％ｗ／ｗであるＤＭＡＣ中の式２の目的の中間化合物の溶液を得る。得られた溶液は、その後、生成物の単離または精製を必要とすることなく、後続の縮合反応にそのまま使用される。
工程３
この工程は、本質的に、Ｅｔ３Ｎまたはより好ましくはＤＩＰＥＡのような塩基の存在下、ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａと中間体２との縮合を含む。縮合は、好ましくは、塩基および工程１で得たＭｅＣＮ中のエステル１Ａの溶液と、工程２から直接回収したＤＭＡＣ中の中間体２の溶液とを混和することによって行い、ＭｅＣＮ／ＤＭＡＣ有機溶媒の混合物中に式３の保護されたリガンドを含む粗製の溶液を得た後、これを精製する。
この工程は、本質的に、Ｅｔ３Ｎまたはより好ましくはＤＩＰＥＡのような塩基の存在下、ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａと中間体２との縮合を含む。縮合は、好ましくは、塩基および工程１で得たＭｅＣＮ中のエステル１Ａの溶液と、工程２から直接回収したＤＭＡＣ中の中間体２の溶液とを混和することによって行い、ＭｅＣＮ／ＤＭＡＣ有機溶媒の混合物中に式３の保護されたリガンドを含む粗製の溶液を得た後、これを精製する。
一実施形態では、縮合反応から得られる有機粗製液を水で希釈するか、または部分的に濃縮し、次いで水または水性溶媒混合物、好ましくは水／ＭｅＣＮで希釈して、水／有機粗製液または水性粗製液（本明細書で互換的に使用する）が得られる。
好ましい実施形態では、このようにして得られた水／有機粗製液、または好ましくは縮合反応により得られた有機粗製液に、ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル塩酸塩を含む、反応塩の沈殿を促進する水溶液を加え、この沈殿を濾過により除去し、水／有機濾過液が得られる。その後、水／有機粗製液または水／有機濾過液を、好ましくはクロマトグラフィーによって精製する。
一実施形態において、塩酸塩の沈殿を促進するために使用される水溶液は、アンモニア水である。
より具体的には、本製法の工程３は、好ましくは以下を含む：
ｉ）工程２で得た式２の中間体化合物を、塩基、好ましくはＤＩＰＥＡの存在下、工程１で得たＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａと縮合し、有機溶媒混合物中の式３の縮合生成物と反応塩からなる有機粗製液を得、任意選択で有機粗製液を濃縮すること；
ｉｉ）工程ｉの有機粗製液を水または水／有機溶媒混合物、好ましくは水／ＭｅＣＮで希釈し、水／有機粗製液を得ること；
ｉｉｉ）任意選択で、反応塩の沈殿を促進する水溶液を水／有機粗製液に添加し、濾過により除去して水／有機濾過液を得ること；または
ｉｖ）工程ｉの有機粗製液を、濾過により除去される反応塩の沈殿を促進する水溶液で希釈し、水／有機濾過液を得ること；
ｖ）工程ｉｉの水／有機粗製液、または工程ｉｉｉもしくは工程ｉｖの水／有機濾過液を精製して、保護された生成物の単離またはさらなる精製を必要とすることなく本製法の次の脱保護工程で使用できる、水／有機溶媒混合物中の式３の保護されたリガンドの溶液を得ること；および
ｖｉ）任意選択で、混合物から有機溶媒を除去して、保護された生成物の単離またはさらなる精製を必要とすることなく、本製法の次の脱保護工程で使用される、水中の式３の保護されたリガンドの溶液を得ること。
ｉ）工程２で得た式２の中間体化合物を、塩基、好ましくはＤＩＰＥＡの存在下、工程１で得たＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａと縮合し、有機溶媒混合物中の式３の縮合生成物と反応塩からなる有機粗製液を得、任意選択で有機粗製液を濃縮すること；
ｉｉ）工程ｉの有機粗製液を水または水／有機溶媒混合物、好ましくは水／ＭｅＣＮで希釈し、水／有機粗製液を得ること；
ｉｉｉ）任意選択で、反応塩の沈殿を促進する水溶液を水／有機粗製液に添加し、濾過により除去して水／有機濾過液を得ること；または
ｉｖ）工程ｉの有機粗製液を、濾過により除去される反応塩の沈殿を促進する水溶液で希釈し、水／有機濾過液を得ること；
ｖ）工程ｉｉの水／有機粗製液、または工程ｉｉｉもしくは工程ｉｖの水／有機濾過液を精製して、保護された生成物の単離またはさらなる精製を必要とすることなく本製法の次の脱保護工程で使用できる、水／有機溶媒混合物中の式３の保護されたリガンドの溶液を得ること；および
ｖｉ）任意選択で、混合物から有機溶媒を除去して、保護された生成物の単離またはさらなる精製を必要とすることなく、本製法の次の脱保護工程で使用される、水中の式３の保護されたリガンドの溶液を得ること。
縮合反応は、好ましくは、塩基および本製法の工程１で回収したＭｅＣＮ中のエステル１Ａの溶液を、工程２で回収したＤＭＡＣ中の式２の中間化合物の溶液に加えることにより行われる。
塩基およびエステル１Ａの好適な量は、反応に供されるＤ－グルカミンの量に対して都合よく決定される。一実施形態では、縮合反応は、反応に供される出発Ｄ－グルカミン１モル当たり１．６～２．４モル、好ましくは約１．８モルのエステル１Ａ、および２～４モル、好ましくは約２．３モルのＤＩＰＥＡを用いて実施される。
この添加は、好ましくは４０～５０℃の温度で行う。次いで、縮合反応を５０～８０℃、好ましくは６５～７５℃の温度で、例えば６０～８０時間、好ましくは７０～７５時間行い、ＭｅＣＮ／ＤＭＡＣ溶媒混合物中に目的の式３の縮合生成物と塩酸塩を含む粗製液を得る。
一実施形態では、次いで、この粗製液を水で希釈し、好ましくは約２５～３０％、より好ましくは約２５％（ｗ／ｗ）の濃度を有する水／有機粗製液を得る。１つの好ましい実施形態において、水性粗製液は、有機溶媒（具体的には混合物中のＭｅＣＮ）の量に対し重量で少なくとも等しい量の水を含み；より好ましくは、粗製液は約６０：４０の水：ＭｅＣＮ比を有する。
次いで、水性／有機粗製液は、好ましくはクロマトグラフィーによって、より好ましくは樹脂上で、さらにより好ましくはAmberlite XAD（登録商標）1600のような吸着性樹脂上で精製される。好ましい実施形態では、水性粗製液を、水／ＭｅＣＮ混合物を溶離液として用いてAmberlite XAD（登録商標）1600などの吸着性樹脂上で精製し、未反応のＤＯ３Ａトリｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａと純粋な縮合生成物とが、水／ＭｅＣＮ溶媒混合物中の分離されたフラクションとして得られる。
別の実施形態では、縮合反応から得られる粗製液は、まず、ＭｅＣＮの少なくとも一部を除去することによって（例えば、蒸留によって）濃縮される。濃縮された溶液は、次いで、水または水：ＭｅＣＮの混合物で希釈して、上記水：ＭｅＣＮ比を有する水／有機粗製液が得られ、次いで、上記のようにクロマトグラフィーによって精製される。
任意選択で、上記のとおりに得られた水／有機粗製液に、混合物の冷却により未反応のＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルを塩酸塩として沈殿させる水溶液（アンモニア水など）を加え、これを濾過により除去し、任意選択で再利用する。次いで、塩化物塩をほとんど含まない濾過液を、上記のようにAmberlite XAD（登録商標）1600樹脂などの吸着樹脂上を用いるクロマトグラフィーによって精製し、残留したＤＯ３Ａトリｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａと純粋な縮合生成物が、水／有機（例えば水／ＭｅＣＮ）溶媒混合物中の分離されたフラクションとして得られる。
好ましい実施形態において、混合物の冷却によって未反応のＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルを塩酸塩として沈殿させる水溶液（例えばアンモニア水）を、縮合反応で得た有機粗製液に直接加え、次いで濾過によって沈殿を除去し、任意選択でこれを再利用する。塩化物塩をほとんど含まない濾過液を、上記のようにAmberlite XAD（登録商標）1600樹脂などの吸着樹脂上を用いるクロマトグラフィーによって精製し、残留したＤＯ３Ａトリｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａと純粋な縮合生成物が、水／有機（例えば水／ＭｅＣＮ）溶媒混合物中の分離されたフラクションとして得られる。
任意選択で、純粋なフラクションから、有機溶媒を最終的に蒸留する（例えば減圧下で）ことにより、式３の縮合物を、中間体の単離またはさらなる精製を必要とすることなくそのまま後続の脱保護工程での使用に適した、最終濃度５～１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１０％（ｗ／ｗ）の水溶液として得られる。
興味深いことに、上記の工程により、保護された縮合生成物３が水性溶媒または水性溶媒混合物中で得られ、主要な反応溶媒の唯一または１つとして、水、より一般的には水性溶媒または水性溶媒混合物を使用することで、その脱保護と最終の錯体５への錯体形成を行うことが可能になる。水性溶媒中の保護された縮合生成物３は、当業者に公知の種々の方法に従って得ることができる。例えば、上記のように、工程２で得た式２の化合物を工程１で得たＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａと反応させることによって得られる式３の化合物の有機粗製液は、水、水／有機溶媒混合物または水溶液で希釈し、水／有機粗製液を得ることができる。有機溶媒を除去する前に、水／有機粗製液をクロマトグラフィー、好ましくは樹脂、より好ましくは吸着性樹脂、例えばAmberlite XAD（登録商標）1600をにより精製することができる。次いで、有機溶媒を除去して、例えば、減圧下で蒸留することにより、式３の化合物の水溶液を得ることができる。また、水性溶媒混合物中の保護された縮合生成物３は、当業者に公知の種々の方法に従って得ることができる。例えば、工程２で得た式２の化合物を工程１で得たＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａと反応させることによって得られる式３の化合物の有機粗製液は、水、水／有機溶媒混合物または水溶液で希釈することができ、生成物３を単離することなく後続の工程で使用する水／有機溶液を得ることができる。
したがって、本発明の好ましい態様によれば、本発明は、式３の化合物の溶液を、式３の化合物の水溶液に、または式３の化合物の水性混合物に変換するさらなる工程を含む。好ましくは、このさらなる工程は、
（ｉ）式３の化合物の溶液を水、水／有機溶媒混合物、または水溶液で希釈して、水性混合物（または水／有機溶液）を得ること、および
（ｉｉ）任意選択で、有機溶媒を除去（例えば蒸留によって）して、水溶液を得ること
によって行う。
（ｉ）式３の化合物の溶液を水、水／有機溶媒混合物、または水溶液で希釈して、水性混合物（または水／有機溶液）を得ること、および
（ｉｉ）任意選択で、有機溶媒を除去（例えば蒸留によって）して、水溶液を得ること
によって行う。
工程４
この工程は、カルボキシル保護基を除去することにより式３の保護されたリガンドを脱保護して、フリーのリガンド４の水溶液または水性混合物を得ることを含む。この反応は、好ましくは、本製法の工程３から直接回収した式３の保護されたリガンドの水溶液または混合物を酸性化することにより行われる。
この工程は、カルボキシル保護基を除去することにより式３の保護されたリガンドを脱保護して、フリーのリガンド４の水溶液または水性混合物を得ることを含む。この反応は、好ましくは、本製法の工程３から直接回収した式３の保護されたリガンドの水溶液または混合物を酸性化することにより行われる。
一実施形態では、本製法の工程４は、以下を含む：
ｉ）工程３で回収した式３の化合物の水溶液または水性混合物に酸を添加し、フリーのリガンド４の酸性溶液を得ること；
ｉｉ）酸性溶液に塩基を加え、実質的に中和されたリガンド４の溶液を得ること；
ｉｉｉ）中和された溶液を精製し、任意選択で濃縮し、リガンドの単離を必要とすることなく、次の錯体形成反応にそのまま使用するのに適した、フリーのリガンド４の水溶液または水性混合物を得ること。
ｉ）工程３で回収した式３の化合物の水溶液または水性混合物に酸を添加し、フリーのリガンド４の酸性溶液を得ること；
ｉｉ）酸性溶液に塩基を加え、実質的に中和されたリガンド４の溶液を得ること；
ｉｉｉ）中和された溶液を精製し、任意選択で濃縮し、リガンドの単離を必要とすることなく、次の錯体形成反応にそのまま使用するのに適した、フリーのリガンド４の水溶液または水性混合物を得ること。
一実施形態では、式３の保護された化合物の溶液は、酸、例えば３４％水性ＨＣｌの添加により酸性化される。酸性化は、保護された化合物３のモル量の、例えば３０～１００倍、好ましくは３０～８０倍、より好ましくは４０～５０倍の大過剰のＨＣｌを使用することによって実施される。
酸の添加は、２０～３５℃、好ましくは３０～３５℃の温度で実施される。次いで、得られた溶液を３０～４０℃にて、例えばクロマトグラフィーでリガンドの脱保護を追跡することによって、１０～３６時間、好ましくは２５～３０時間、攪拌する。
次いで、酸性溶液を、例えば２５℃で冷却した後、塩基、好ましくはＮａＯＨの添加により中和して、最終ｐＨが６．５～７．５の粗製液を得た後、これを精製する。
精製工程は、好ましくは、
ｉ）中和された溶液を蒸留し、生じたｔ－ブタノールを除去すること、
ｉｉ）蒸留残留物の脱塩、及び
ｉｉｉ）脱塩した溶液のクロマトグラフィー精製
を含む。
ｉ）中和された溶液を蒸留し、生じたｔ－ブタノールを除去すること、
ｉｉ）蒸留残留物の脱塩、及び
ｉｉｉ）脱塩した溶液のクロマトグラフィー精製
を含む。
特に、一実施形態では、塩基を添加して得られた溶液を、好ましくは４０～６０℃の温度で蒸留し、生じたｔ－ブタノールを除去する。次いで、蒸留残留物を、好ましくはナノ濾過により、脱塩し、回収した溶液を精製する。
一実施形態では、ナノ濾過によって得られた溶液を、まず、例えば減圧下、４０～６０℃、好ましくは約５０℃にて、好ましくは２３～２７％（ｗ／ｗ）の濃度まで濃縮し、次いで樹脂、より好ましくはAmberlite XAD（登録商標）1600上で溶出することにより精製される。溶出液は、任意選択でCarbonpuron（登録商標）で処理し、減圧下約５０℃にて濃縮し、リガンドを分離することなくそのまま次の錯体形成反応に使用される最終濃度が好ましくは８～２５％の式４のリガンドの水溶液または水性混合物が得られる。
有利には、上記手順は、水を単独のまたは主要な反応溶媒の１つとして使用するため、上記従来技術の製法が必要とする有機溶媒、特にＤＣＭなどの刺激の強い（harsh）溶媒や、ＴＦＡおよびＴＩＰＳなどの刺激の強い反応成分の使用が回避または低減される。これらの刺激の強い物質は取り扱いが困難であり、したがって大量生産での使用には適さない。さらに、この工程では、単離することなく、目的のリガンドを、錯体形成反応に使用できる水溶液または水性混合物中で得ることができる。
工程５
この工程は、式４の二量体リガンドをガドリニウムイオンと錯体形成させて、目的のキレート化錯体５の水溶液または水性混合物を得ることを含む。
この工程は、式４の二量体リガンドをガドリニウムイオンと錯体形成させて、目的のキレート化錯体５の水溶液または水性混合物を得ることを含む。
より具体的には、本工程は、好ましくは、以下を含む：
ｉ）工程４で回収したリガンドの溶液に、ＧｄＣｌ３などのガドリニウム塩を添加して、二量体キレート錯体５を含む混合物を得ること；
ｉｉ）塩基を加えて、ｐＨが約５～約７の混合物を得ること；
ｉｉｉ）混合物を精製して、式５の二量体錯体の溶液を得ること；および
ｉｖ）回収した溶液を濃縮すること。
ｉ）工程４で回収したリガンドの溶液に、ＧｄＣｌ３などのガドリニウム塩を添加して、二量体キレート錯体５を含む混合物を得ること；
ｉｉ）塩基を加えて、ｐＨが約５～約７の混合物を得ること；
ｉｉｉ）混合物を精製して、式５の二量体錯体の溶液を得ること；および
ｉｖ）回収した溶液を濃縮すること。
この反応は、好ましくは、前の工程で回収したリガンドの溶液に直接ＧｄＣｌ３を添加することにより行われる。添加は、好ましくは、２５～４５℃の温度で行われる。リガンドを完全に錯体化するために必要なＧｄＣｌ３の量は、周知の手順に従い、例えば硫酸銅を滴定剤として用いるリガンド溶液の滴定により決定される。
一実施形態では、式４のリガンドと添加するＧｄＣｌ３との比率は、１：１．９８～１：２．０２（ｍｏｌ／ｍｏｌ）であり、より好ましくは、添加したランタニドイオンの消費を確実にするために１：２．００の比率である。
添加後、得られた混合物のｐＨを、塩基、好ましくはＮａＯＨの添加によって約５～約７．５の範囲に調整する。
一つの代替的な実施形態では、ＧｄＣｌ３およびｐＨを目的の中性の値に維持するために必要な量のＮａＯＨを同時に添加することができ、得られた混合物は、次いで、上記のとおり約２５時間攪拌する。
好ましい実施形態では、ＧｄＣｌ３を添加して得られる混合物のｐＨを、約５～約６、好ましくは５～５．６、より好ましくは約５．３に調整した後、約４０℃にて１～４時間、例えば約２時間、攪拌する。次いで、フリーのＧｄ３＋、リガンドまたは部分的に錯体化したリガンドなどの残留したフリーの化学種の存在を、例えば滴定および／またはＨＰＬＣ法により評価し、計算した量のリガンドまたはＧｄＣｌ３の添加により相殺し、式５の二量体錯体の水溶液または水性混合物を得た後、精製する。
精製は、クロマトグラフィー、好ましくは樹脂上のクロマトグラフィーにより行う。
一実施形態では、精製は、錯体形成反応で得られた混合物を高分子樹脂、好ましくはAmberlite XAD（登録商標）1600樹脂上で溶出することを含む。
別の実施形態では、精製は、最初に錯体形成反応で得られた混合物を、例えば、Hi Trap IMAC FF、Lewatit MonoPlus TP 260、Lewatit TP 208、IRC748I、DIAION CR11、SiliaMets AMPAおよびSiliaMets DOTA、好ましくはDiaion CR11およびAmberlite IRC748から選択されるキレート樹脂上で溶出して遊離ガドリニウム含量を最小限にし、回収した溶出液を、Amberlite XAD（登録商標）1600樹脂などのポリマー樹脂上でさらに精製することを含む。
実際の実施では、ほぼ中性のｐＨ値に調整した混合物を、Amberlite XAD（登録商標）1600樹脂上で溶出することにより適切に精製する。
あるいは、溶液を低いｐＨ値（例えば５～５．６）に調整して得られた混合物を、まずAmberlite IRC748やDiaion CR11樹脂などのキレート樹脂で溶出させることが好ましい。次いで、回収した溶出液を、好ましくは約５．５～６のｐＨ値に再調整し、好ましくは減圧下５０℃にて濃縮し、好ましくは約２５％（ｗ／ｗ）の濃度の二量体錯体の水溶液または水性混合物を得、これをAmberlite XAD（登録商標）1600樹脂上で精製する。
次いで、回収したフラクションを、任意選択でチャコールで処理し、濾過する。次いで、得られた濾液を、好ましくは、例えば減圧下４５～５５℃にて蒸留することにより濃縮し、最終濃度が約２５％（ｗ／ｗ）の二量体錯体５の溶液を得る。
工程６
次いで、式５の二量体錯体を単離する。錯体は、工程５で得た水溶液または水性混合物から、例えば凍結乾燥または噴霧乾燥によって、単離することができる。一つの好ましい実施形態では、目的の二量体錯体は、本製法の工程５から直接回収した溶液を噴霧乾燥することにより、白色固体として得られる。
次いで、式５の二量体錯体を単離する。錯体は、工程５で得た水溶液または水性混合物から、例えば凍結乾燥または噴霧乾燥によって、単離することができる。一つの好ましい実施形態では、目的の二量体錯体は、本製法の工程５から直接回収した溶液を噴霧乾燥することにより、白色固体として得られる。
フリーの塩基ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａとして限定した反応物から求められる本製法の全体収率は、少なくとも２０％、好ましくは２５％、より好ましくは約２８～３０％、または＞３０％である。
興味深いことに、上記の製法は、大規模な実施に適したワンポットで実施される工程を含んでなり、調製された前駆体（式１Ａの化合物など）または反応中間体のいずれも単離する必要がない。その結果、本発明が目的とする合成アプローチは、ＷＯ２０１７０９８０４４に開示された製法よりも少なくとも約１８％増加した全体収率で最終生成物を得ることが可能である。
しかも、中間体の単離がないため、プロセス全体の時間短縮が可能である。
さらに、本製法は、カップリング生成物３の調製後のすべての工程において、反応溶媒として水、より一般的には水性溶媒または水性溶媒混合物を使用するものである。特に、工程３において式３の化合物を有機溶媒中で調製する場合、例えば、工程２で得た式２の化合物を工程１で得たＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａと反応させることにより調製する場合、当業者に知られている方法によって、有機溶媒を水性溶媒または水性溶媒混合物に置換する（例えば、式３の化合物の有機溶液をまず水、水／有機溶媒混合物、または水溶液で希釈した後、任意選択で有機溶媒を除去して、式３の化合物の水溶液を得る）ことができる。カップリング後の全ての工程において反応溶媒として水性溶媒または水性溶媒混合物を使用することは、特にコスト、環境への影響、および工業規模での実施の容易さの観点から非常に有利である。実際、ＷＯ２０１７０９８０４４に開示された製法では、ＤＣＭなどの溶媒やＴＦＡやＴＩＰＳなどの物質が使用されており、これらは高価であることに加え、特にプロセスを工業規模にスケールアップする場合に取り扱いが難しく、また同様に労働者の健康の観点からも安全でない可能性がある。本発明の製法は、式３の化合物の調製後の全ての工程で水性溶媒または水性溶媒混合物を使用することで、有機溶媒の使用が回避されるまたは大幅に減少するため、より大きい規模での実施、例えば工業的プロセスでの実施に適しており容易に実施することができるので、本発明によって従来技術の製法の問題が解決される。さらに、本発明の製法は、驚くべきことに、式３の化合物の調製後に水性溶媒または水性溶媒混合物を使用するだけで、単離された二量体錯体の非常に高い収率（特に従来技術の製法よりも高い収率）をもたらす。
すべての溶媒および出発物質は、エピクロロヒドリン、Ｄ－グルカミンおよびＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルの臭化水素酸塩などの反応試薬を含め、市販されているか、または公知の手順に従って得ることができる。
好ましい実施形態では、エステル１Ａの溶液の調製のための出発物質として使用されるＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルの臭化水素酸塩は、同時係属中のＥＰ１９２１５９００．２特許出願（本願と同一出願人）に記載されている製造法（以下の実験セクションに例示する）を用いて調製し、使用するまで保存する。
本発明の本製法の好ましい実施形態の非限定的な例を、その範囲を限定することなく、本発明をより詳細に説明することを目的として、以下のセクションに記載する。
実験パート
略語と用語の定義
ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル：トリ－ｔｅｒｔ－ブチル １，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリアセテート
ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル－ＨＢｒ：トリ－ｔｅｒｔ－ブチル １，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリアセテート臭化水素酸塩
ＴＡＺＡ：１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン
ｔＢｕＯＫ：カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド
ＤＭＡＣ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＣ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＨＣｌ：塩酸
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮＨ３：アンモニア
ＭＲＩ：磁気共鳴画像法
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＮＭＭ：Ｎ－メチルモルホリン
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＩＰＳ：トリイソプロピルシラン
ＦＬＤ：蛍光検出器
UV/Vis：紫外線／可視光線
略語と用語の定義
ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル：トリ－ｔｅｒｔ－ブチル １，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリアセテート
ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル－ＨＢｒ：トリ－ｔｅｒｔ－ブチル １，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリアセテート臭化水素酸塩
ＴＡＺＡ：１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン
ｔＢｕＯＫ：カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド
ＤＭＡＣ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＣ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＨＣｌ：塩酸
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮＨ３：アンモニア
ＭＲＩ：磁気共鳴画像法
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＮＭＭ：Ｎ－メチルモルホリン
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＩＰＳ：トリイソプロピルシラン
ＦＬＤ：蛍光検出器
UV/Vis：紫外線／可視光線
得られた化合物のＨＰＬＣキャラクタリゼーション
一般的手順
手順１：ＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルのＨＰＬＣキャラクタリゼーションとアッセイの測定
一般的手順
手順１：ＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルのＨＰＬＣキャラクタリゼーションとアッセイの測定
手順２：中間体２の形成のモニタリングのためのＨＰＬＣ法
本法はＤ－グルカミンのアルキル化終了時と水の蒸留後に混合物をモニターするために用いる。
本法はＤ－グルカミンのアルキル化終了時と水の蒸留後に混合物をモニターするために用いる。
手順３：中間体３の生成および精製をモニターするためのＨＰＬＣ法
一般的手順
本方法は中間体３の生成および精製工程のモニタリングに使用する。
移動相Ａ
溶液の調製
１０００ｍＬ容のメスフラスコに酢酸アンモニウム２．０ｇを正確に量り水で希釈する。酢酸アンモニウム溶液６００ｍＬとメタノール３００ｍＬを１０００ｍＬ容のメスフラスコに入れる。３０分間超音波処理する。
一般的手順
本方法は中間体３の生成および精製工程のモニタリングに使用する。
移動相Ａ
溶液の調製
１０００ｍＬ容のメスフラスコに酢酸アンモニウム２．０ｇを正確に量り水で希釈する。酢酸アンモニウム溶液６００ｍＬとメタノール３００ｍＬを１０００ｍＬ容のメスフラスコに入れる。３０分間超音波処理する。
手順４：キレートリガンド４の生成および精製をモニターするためのＨＰＬＣ方法。
一般的手順
二量体リガンド４の形成および精製のモニタリングは、２１０ｎｍでＵＶ検出する逆相ＨＰＬＣにより行った。
一般的手順
二量体リガンド４の形成および精製のモニタリングは、２１０ｎｍでＵＶ検出する逆相ＨＰＬＣにより行った。
実施例１：ＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル臭化水素酸塩の合成
出発物質のＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル臭化水素酸塩の合成は、同時係属中の特許出願ＥＰ１９２１５９００．２（本願と同一出願人）に記載の手順を用いて実施した。具体的には、以下の通りである。
ＤＭＡＣ（９８．０７ｋｇ；１０４．３３Ｌ）中の市販のＴＡＺＡ（１４．３９ｋｇ；８３．５３ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２１．５８ｋｇ；２６３．１２ｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＡＣ（５０．７２ｋｇ；５３．９６Ｌ）中のブロモ酢酸 ｔｅｒｔ－ブチル（５１．３２ｋｇ；２６３．１２ｍｏｌ）の溶液を１０℃にて２．５時間かけて加えた。次いで、温度を２５℃まで上げ、この温度で２４時間攪拌した。水（５７．５６ｋｇ）を０．５時間で加え、２時間後、混合物を遠心分離し、水（２×５７ｋｇ）で洗浄した。湿った固体を減圧下で乾燥させ、３６，６２ｋｇ；６１．４８ｍｏｌのＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル臭化水素酸塩（収率７３．６％）を得た。ＨＰＬＣによる生成物のアッセイ（標準に対して）は１００％ｗ／ｗであり、ＮＭＲによるアッセイ（標準に対して）は９９．８６％ｗ／ｗである。
出発物質のＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル臭化水素酸塩の合成は、同時係属中の特許出願ＥＰ１９２１５９００．２（本願と同一出願人）に記載の手順を用いて実施した。具体的には、以下の通りである。
ＤＭＡＣ（９８．０７ｋｇ；１０４．３３Ｌ）中の市販のＴＡＺＡ（１４．３９ｋｇ；８３．５３ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２１．５８ｋｇ；２６３．１２ｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＡＣ（５０．７２ｋｇ；５３．９６Ｌ）中のブロモ酢酸 ｔｅｒｔ－ブチル（５１．３２ｋｇ；２６３．１２ｍｏｌ）の溶液を１０℃にて２．５時間かけて加えた。次いで、温度を２５℃まで上げ、この温度で２４時間攪拌した。水（５７．５６ｋｇ）を０．５時間で加え、２時間後、混合物を遠心分離し、水（２×５７ｋｇ）で洗浄した。湿った固体を減圧下で乾燥させ、３６，６２ｋｇ；６１．４８ｍｏｌのＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル臭化水素酸塩（収率７３．６％）を得た。ＨＰＬＣによる生成物のアッセイ（標準に対して）は１００％ｗ／ｗであり、ＮＭＲによるアッセイ（標準に対して）は９９．８６％ｗ／ｗである。
実施例２：二量体化合物５の調製
二量体錯体化合物５は、以下に示す合成手順：
を用いることにより得られ、以下を含む：
ａ）臭化水素酸塩を中和しＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａを得る
実施例１の記載に従って得られたＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル－ＨＢｒ（３６．６２ｋｇ；６１．５ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６．９９ｋｇ；１２２．９ｍｏｌ）を、室温でＭｅＣＮ（７２．２９ｋｇ；９１．５０Ｌ）に懸濁し、混合物を２４℃で２０時間撹拌した。次いで、得られた塩を濾過し、濾液を減圧下５０℃で部分蒸留して、ＭｅＣＮ中最終濃度約６２％ｗ／ｗのＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａ（３０．６８ｋｇ；５９．６ｍｏｌ）の溶液を得、これをさらに単離することなく次の工程に使用した。ＨＰＬＣ－ＵＶ法により溶液中の１Ａアッセイを実施した。
ｂ）中間体２の合成
水（１５ｋｇ）中のＤ－グルカミン（６ｋｇ；３３．１ｍｏｌ）を、ＤＭＡＣ（６ｋｇ；６．３８Ｌ）中のエピクロロヒドリン（６．７４ｋｇ；７２．８ｍｏｌ）の溶液に室温にて２時間かけて滴下した。混合物を１７時間撹拌した。次いで、混合物をＤＭＡＣ（１２ｋｇ；１２．７７Ｌ）で希釈し、減圧下４５～５０℃にて水を蒸留し、ＤＭＡＣ中、残留する水の量が＜２．０％の中間体２の溶液を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
二量体錯体化合物５は、以下に示す合成手順：
ａ）臭化水素酸塩を中和しＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａを得る
実施例１の記載に従って得られたＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル－ＨＢｒ（３６．６２ｋｇ；６１．５ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６．９９ｋｇ；１２２．９ｍｏｌ）を、室温でＭｅＣＮ（７２．２９ｋｇ；９１．５０Ｌ）に懸濁し、混合物を２４℃で２０時間撹拌した。次いで、得られた塩を濾過し、濾液を減圧下５０℃で部分蒸留して、ＭｅＣＮ中最終濃度約６２％ｗ／ｗのＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａ（３０．６８ｋｇ；５９．６ｍｏｌ）の溶液を得、これをさらに単離することなく次の工程に使用した。ＨＰＬＣ－ＵＶ法により溶液中の１Ａアッセイを実施した。
ｂ）中間体２の合成
水（１５ｋｇ）中のＤ－グルカミン（６ｋｇ；３３．１ｍｏｌ）を、ＤＭＡＣ（６ｋｇ；６．３８Ｌ）中のエピクロロヒドリン（６．７４ｋｇ；７２．８ｍｏｌ）の溶液に室温にて２時間かけて滴下した。混合物を１７時間撹拌した。次いで、混合物をＤＭＡＣ（１２ｋｇ；１２．７７Ｌ）で希釈し、減圧下４５～５０℃にて水を蒸留し、ＤＭＡＣ中、残留する水の量が＜２．０％の中間体２の溶液を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ｃ）中間体２をＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａでアルキル化し、保護されたリガンド３を得る
ＤＩＰＥＡ（９．７９ｋｇ；７５．８ｍｏｌ）および工程ａで回収した１Ａの溶液を、５０℃に加熱した中間体２の溶液に加えた後、得られた混合物をＨＰＬＣ－ＵＶ法で変換をモニターしながら７０℃で７２時間攪拌した。次いで、この混合物を２０～２５℃に冷却し、１６％ｗ／ｗアンモニア水溶液（３６Ｌ）で希釈した。得られた混合物を２５℃で１５時間攪拌して塩を沈殿させ、これを濾過により除去した。濾液をAmberlite XAD（登録商標）1600（４５０Ｌ：溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジエント）を用いるクロマトグラフィーにより精製した。次いで、純粋なフラクション（HPLC Area ％≧９０）を集め、有機溶媒を留去し、水性残留物を減圧下約５０℃で濃縮して、さらに分離することなく次の工程でそのまま使用するのに適した保護されたリガンド３の水溶液（濃度：約１０％ｗ／ｗ）を得た。
ＤＩＰＥＡ（９．７９ｋｇ；７５．８ｍｏｌ）および工程ａで回収した１Ａの溶液を、５０℃に加熱した中間体２の溶液に加えた後、得られた混合物をＨＰＬＣ－ＵＶ法で変換をモニターしながら７０℃で７２時間攪拌した。次いで、この混合物を２０～２５℃に冷却し、１６％ｗ／ｗアンモニア水溶液（３６Ｌ）で希釈した。得られた混合物を２５℃で１５時間攪拌して塩を沈殿させ、これを濾過により除去した。濾液をAmberlite XAD（登録商標）1600（４５０Ｌ：溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジエント）を用いるクロマトグラフィーにより精製した。次いで、純粋なフラクション（HPLC Area ％≧９０）を集め、有機溶媒を留去し、水性残留物を減圧下約５０℃で濃縮して、さらに分離することなく次の工程でそのまま使用するのに適した保護されたリガンド３の水溶液（濃度：約１０％ｗ／ｗ）を得た。
ｄ）脱保護
３４％塩酸水溶液（６４．７２ｋｇ；６０３．５ｍｏｌ）を、温度を約３０℃に維持しながら、工程ｃで得た保護されたリガンド３の溶液に添加した。添加終了後、混合物を３５～４０℃に加熱し、３０時間撹拌した。溶液を２０～２５℃に冷却し、３０％水酸化ナトリウム水溶液を添加して中和し（最終ｐＨ約７）、反応副生成物として生じたｔ－ブタノールを留去し、混合物をナノ濾過により脱塩処理した。脱塩した混合物を５０℃にて減圧下で部分濃縮し、最終濃度２５％（ｗ／ｗ）とした後，Amberlite XAD（登録商標）1600（１５０Ｌ：溶離液は水）を用いるクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクション（HPLC Area ％≧９０）をチャコールで処理し、減圧下４５～５５℃で濃縮して目的のリガンド４（１１．４ｍｏｌ）の１０％（ｗ／ｗ）水溶液を得、硫酸銅溶液を滴定剤として用いる電位差滴定により定量した。
３４％塩酸水溶液（６４．７２ｋｇ；６０３．５ｍｏｌ）を、温度を約３０℃に維持しながら、工程ｃで得た保護されたリガンド３の溶液に添加した。添加終了後、混合物を３５～４０℃に加熱し、３０時間撹拌した。溶液を２０～２５℃に冷却し、３０％水酸化ナトリウム水溶液を添加して中和し（最終ｐＨ約７）、反応副生成物として生じたｔ－ブタノールを留去し、混合物をナノ濾過により脱塩処理した。脱塩した混合物を５０℃にて減圧下で部分濃縮し、最終濃度２５％（ｗ／ｗ）とした後，Amberlite XAD（登録商標）1600（１５０Ｌ：溶離液は水）を用いるクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクション（HPLC Area ％≧９０）をチャコールで処理し、減圧下４５～５５℃で濃縮して目的のリガンド４（１１．４ｍｏｌ）の１０％（ｗ／ｗ）水溶液を得、硫酸銅溶液を滴定剤として用いる電位差滴定により定量した。
ｅ）錯体形成
リガンド４の溶液を４０℃に加熱し、温度を４０℃付近に維持しながら塩化ガドリニウムの水溶液（２１．３５ｋｇの溶液；塩化ガドリニウム６．０１ｋｇ；２２．８ｍｏｌ）を添加した。添加後、１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加して溶液のｐＨを５．３に調整し、混合物を４０℃に２時間維持し、常磁性錯体５を形成させた。フリーの化学種の存在を例えば滴定により評価した。Diaion CR11（６Ｌ）で精製して遊離ガドリニウム含量を減少させ、二量体錯体の最終溶液を得る。ロードした後、樹脂を水で洗浄し；回収した溶液をｐＨ５．５に調整し、５０℃にて減圧下で濃縮して２５％ｗ／ｗの水溶液を得、これをｐＨ６．２でAmberlite XAD（登録商標）1600（５００Ｌ：溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジエント）にロードした。選択したフラクションをチャコールで処理し、減圧下５０℃で蒸留して最終濃度約２５％（ｗ／ｗ）の混合物を得、そこからガドリニウム錯体を噴霧乾燥により白色粉末として単離した（１１．７４ｋｇ；無水ベースで１０．８０ｋｇ；８．３ｍｏｌ）。最終の滴定による分析値９９％（ｗ／ｗ％；無水ベース）。
ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａからの全体の収率：２８％
リガンド４の溶液を４０℃に加熱し、温度を４０℃付近に維持しながら塩化ガドリニウムの水溶液（２１．３５ｋｇの溶液；塩化ガドリニウム６．０１ｋｇ；２２．８ｍｏｌ）を添加した。添加後、１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加して溶液のｐＨを５．３に調整し、混合物を４０℃に２時間維持し、常磁性錯体５を形成させた。フリーの化学種の存在を例えば滴定により評価した。Diaion CR11（６Ｌ）で精製して遊離ガドリニウム含量を減少させ、二量体錯体の最終溶液を得る。ロードした後、樹脂を水で洗浄し；回収した溶液をｐＨ５．５に調整し、５０℃にて減圧下で濃縮して２５％ｗ／ｗの水溶液を得、これをｐＨ６．２でAmberlite XAD（登録商標）1600（５００Ｌ：溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジエント）にロードした。選択したフラクションをチャコールで処理し、減圧下５０℃で蒸留して最終濃度約２５％（ｗ／ｗ）の混合物を得、そこからガドリニウム錯体を噴霧乾燥により白色粉末として単離した（１１．７４ｋｇ；無水ベースで１０．８０ｋｇ；８．３ｍｏｌ）。最終の滴定による分析値９９％（ｗ／ｗ％；無水ベース）。
ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａからの全体の収率：２８％
実施例３：化合物５の製造
ａ）ＤＯ３Ａ ３ｔＢｕ－ＨＢｒの中和
ＤＯ３Ａ トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル－ＨＢｒ（２４１．６ｇ；０．４０６ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１２．１ｇ；０．８１１ｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４７７．２ｇ；０．６０４Ｌ）に懸濁し、混合物を２５℃で２０時間攪拌した。次いで、形成した塩を濾過により除去し、濾液を減圧下５０℃で部分蒸留し、ＭｅＣＮ中最終濃度６１％ｗ／ｗのＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａ（２０４．５ｇ；０．３９７ｍｏｌ）の溶液を得、さらに単離することなく次の工程で使用した。溶液中の１Ａを、ＨＰＬＣ－ＵＶ法によりアッセイした。
ａ）ＤＯ３Ａ ３ｔＢｕ－ＨＢｒの中和
ＤＯ３Ａ トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル－ＨＢｒ（２４１．６ｇ；０．４０６ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１２．１ｇ；０．８１１ｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４７７．２ｇ；０．６０４Ｌ）に懸濁し、混合物を２５℃で２０時間攪拌した。次いで、形成した塩を濾過により除去し、濾液を減圧下５０℃で部分蒸留し、ＭｅＣＮ中最終濃度６１％ｗ／ｗのＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａ（２０４．５ｇ；０．３９７ｍｏｌ）の溶液を得、さらに単離することなく次の工程で使用した。溶液中の１Ａを、ＨＰＬＣ－ＵＶ法によりアッセイした。
ｂ）中間体２の合成
水（９９．３ｇ）中のＤ－グルカミン（４０．０ｇ；０．２２１ｍｏｌ）を、ＤＭＡＣ（４０．０ｇ；０．０４３Ｌ）中のエピクロロヒドリン（４４．９ｇ；０．４８６ｍｏｌ）の溶液に２４℃で２時間かけて滴下した。混合物を１７時間撹拌した後、ＤＭＡＣ（８０．０ｇ；０．０８５Ｌ）を加え、水を減圧下５０℃で留去し、ＤＭＡＣ中、残留する水の量が＜２．０％ｗ／ｗの中間体２の溶液を得た。
水（９９．３ｇ）中のＤ－グルカミン（４０．０ｇ；０．２２１ｍｏｌ）を、ＤＭＡＣ（４０．０ｇ；０．０４３Ｌ）中のエピクロロヒドリン（４４．９ｇ；０．４８６ｍｏｌ）の溶液に２４℃で２時間かけて滴下した。混合物を１７時間撹拌した後、ＤＭＡＣ（８０．０ｇ；０．０８５Ｌ）を加え、水を減圧下５０℃で留去し、ＤＭＡＣ中、残留する水の量が＜２．０％ｗ／ｗの中間体２の溶液を得た。
ｃ）中間体２による化合物１Ａのアルキル化
ＤＩＰＥＡ（６５．３ｇ；０．５０５ｍｏｌ）と１Ａの溶液を、５０℃で、工程ｂで得た中間体２の溶液に加えた。ＨＰＬＣ－ＵＶ法により転化率をモニターしながら、混合物をさらに７０℃で７２時間撹拌した後、２５℃に冷却し、１６％ｗ／ｗアンモニア水溶液（０．２４０Ｌ）で希釈した。得られた混合物を２０℃で１５時間撹拌し、塩を沈殿させ、これを濾過により除去した。次いで、濾液を、Amberlite XAD（登録商標）1600（３Ｌ：溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジエント）を用いるクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクション（HPLC Area ％≧９０）を集め、有機溶媒を留去した。次いで、得られた残留物を減圧下５０℃で濃縮し、最終濃度約１０％ｗ／ｗの保護されたリガンド３の水溶液を得、次の工程でそのまま使用した。
ＤＩＰＥＡ（６５．３ｇ；０．５０５ｍｏｌ）と１Ａの溶液を、５０℃で、工程ｂで得た中間体２の溶液に加えた。ＨＰＬＣ－ＵＶ法により転化率をモニターしながら、混合物をさらに７０℃で７２時間撹拌した後、２５℃に冷却し、１６％ｗ／ｗアンモニア水溶液（０．２４０Ｌ）で希釈した。得られた混合物を２０℃で１５時間撹拌し、塩を沈殿させ、これを濾過により除去した。次いで、濾液を、Amberlite XAD（登録商標）1600（３Ｌ：溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジエント）を用いるクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクション（HPLC Area ％≧９０）を集め、有機溶媒を留去した。次いで、得られた残留物を減圧下５０℃で濃縮し、最終濃度約１０％ｗ／ｗの保護されたリガンド３の水溶液を得、次の工程でそのまま使用した。
ｄ）中間体３の脱保護
３４％塩酸水溶液（４３１．５ｇ；４．０２３ｍｏｌ）を、温度を３０～３５℃に維持しながら工程ｃで得た中間体３の溶液に添加した。添加終了後、混合物を３７℃に加熱し、３６時間攪拌した。溶液を２５℃に冷却し、３０％水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、副生成物として生じたｔ－ブタノールを留去し、混合物をナノ濾過により脱塩した。次いで，混合物を減圧下５０℃で２４％ｗ／ｗの濃度まで部分濃縮し、Amberlite XAD（登録商標）1600（１Ｌ；溶離液は水）を用いるクロマトグラフィーにより精製した。ＨＰＬＣ－ＵＶによる評価で選択したフラクションをチャコールで処理し、減圧下５０℃で濃縮して、目的のリガンド４（０．０７５ｍｏｌ）の１０％ｗ／ｗ水溶液を得、硫酸銅溶液を滴定剤とする電位差滴定により定量を行った。。
３４％塩酸水溶液（４３１．５ｇ；４．０２３ｍｏｌ）を、温度を３０～３５℃に維持しながら工程ｃで得た中間体３の溶液に添加した。添加終了後、混合物を３７℃に加熱し、３６時間攪拌した。溶液を２５℃に冷却し、３０％水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、副生成物として生じたｔ－ブタノールを留去し、混合物をナノ濾過により脱塩した。次いで，混合物を減圧下５０℃で２４％ｗ／ｗの濃度まで部分濃縮し、Amberlite XAD（登録商標）1600（１Ｌ；溶離液は水）を用いるクロマトグラフィーにより精製した。ＨＰＬＣ－ＵＶによる評価で選択したフラクションをチャコールで処理し、減圧下５０℃で濃縮して、目的のリガンド４（０．０７５ｍｏｌ）の１０％ｗ／ｗ水溶液を得、硫酸銅溶液を滴定剤とする電位差滴定により定量を行った。。
ｅ）錯体形成
脱保護されたリガンド４の溶液を３７℃に加熱した後、塩化ガドリニウム水溶液（１４０．５ｇの溶液；塩化ガドリニウム３９．５ｇ；０．１５０ｍｏｌ）を、温度を３７～４３℃の範囲に維持しながら添加した。添加終了後、１０％水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを５．３に調整した。この混合物を４０℃で２時間維持し、常磁性錯体５を形成させた。フリーの化学種の存在を例えば滴定により評価した。ついで、この溶液をDiaion CR11キレート樹脂（０．１６Ｌ）で精製し、遊離ガドリニウムの含量を減少させた。ロードした後、樹脂を水で洗浄し、ｐＨを５．５に調整し、溶液を５０℃にて減圧下で濃縮して２５％ｗ／ｗの水溶液を得た。この溶液をｐＨ６でAmberlite XAD（登録商標）1600（３．３Ｌ：溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジエント）にロードした。ＨＰＬＣ－ＦＬＤおよびＵＶによる評価で選択したフラクションをチャコールで処理し、得られた溶液を減圧下５０℃で蒸留した。最終の溶液（２５％ｗ／ｗ）を噴霧乾燥し、ガドリニウム錯体を白色粉末として単離した（８２．０ｇ、無水生成物７４．６ｇに相当；滴定アッセイ：９９％ｗ／ｗ％、無水ベース）。
ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａからの全体の収率：２９％
脱保護されたリガンド４の溶液を３７℃に加熱した後、塩化ガドリニウム水溶液（１４０．５ｇの溶液；塩化ガドリニウム３９．５ｇ；０．１５０ｍｏｌ）を、温度を３７～４３℃の範囲に維持しながら添加した。添加終了後、１０％水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを５．３に調整した。この混合物を４０℃で２時間維持し、常磁性錯体５を形成させた。フリーの化学種の存在を例えば滴定により評価した。ついで、この溶液をDiaion CR11キレート樹脂（０．１６Ｌ）で精製し、遊離ガドリニウムの含量を減少させた。ロードした後、樹脂を水で洗浄し、ｐＨを５．５に調整し、溶液を５０℃にて減圧下で濃縮して２５％ｗ／ｗの水溶液を得た。この溶液をｐＨ６でAmberlite XAD（登録商標）1600（３．３Ｌ：溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジエント）にロードした。ＨＰＬＣ－ＦＬＤおよびＵＶによる評価で選択したフラクションをチャコールで処理し、得られた溶液を減圧下５０℃で蒸留した。最終の溶液（２５％ｗ／ｗ）を噴霧乾燥し、ガドリニウム錯体を白色粉末として単離した（８２．０ｇ、無水生成物７４．６ｇに相当；滴定アッセイ：９９％ｗ／ｗ％、無水ベース）。
ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａからの全体の収率：２９％
実施例４：化合物５の製造
ａ）ＤＯ３Ａ ３ｔＢｕ－ＨＢｒの中和
ＤＯ３Ａ ３ｔＢｕ－ＨＢｒ（２４１．６ｇ；０．４０６ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１２．１ｇ；０．８１１ｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４８０．０ｇ；０．６０８Ｌ）に懸濁し、混合物を２７℃で１８時間攪拌した。次いで、形成した塩を濾過により除去し、濾液を減圧下５０℃で部分蒸留し、ＭｅＣＮ中最終濃度５８％ｗ／ｗのＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａ（２０５．０ｇ；０．３９８ｍｏｌ）の溶液を得、さらに単離することなく次の工程で使用した。溶液中の１Ａを、ＨＰＬＣ－ＵＶ法によりアッセイした。
ａ）ＤＯ３Ａ ３ｔＢｕ－ＨＢｒの中和
ＤＯ３Ａ ３ｔＢｕ－ＨＢｒ（２４１．６ｇ；０．４０６ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１２．１ｇ；０．８１１ｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４８０．０ｇ；０．６０８Ｌ）に懸濁し、混合物を２７℃で１８時間攪拌した。次いで、形成した塩を濾過により除去し、濾液を減圧下５０℃で部分蒸留し、ＭｅＣＮ中最終濃度５８％ｗ／ｗのＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａ（２０５．０ｇ；０．３９８ｍｏｌ）の溶液を得、さらに単離することなく次の工程で使用した。溶液中の１Ａを、ＨＰＬＣ－ＵＶ法によりアッセイした。
ｂ）中間体２の合成
水（１００．０ｇ）中のＤ－グルカミン（４０．０ｇ；０．２２１ｍｏｌ）を、ＤＭＡＣ（４０．０ｇ；０．０４３Ｌ）中のエピクロロヒドリン（４４．９ｇ；０．４８６ｍｏｌ）の溶液に２５℃で２時間かけて滴下した。混合物を１６時間攪拌した後、ＤＭＡＣ（８０．０ｇ；０．０８５Ｌ）を加え、水を減圧下５０℃で留去し、ＤＭＡＣ中、残留する水の量が＜２．０％ｗ／ｗの中間体２の溶液を得た。
水（１００．０ｇ）中のＤ－グルカミン（４０．０ｇ；０．２２１ｍｏｌ）を、ＤＭＡＣ（４０．０ｇ；０．０４３Ｌ）中のエピクロロヒドリン（４４．９ｇ；０．４８６ｍｏｌ）の溶液に２５℃で２時間かけて滴下した。混合物を１６時間攪拌した後、ＤＭＡＣ（８０．０ｇ；０．０８５Ｌ）を加え、水を減圧下５０℃で留去し、ＤＭＡＣ中、残留する水の量が＜２．０％ｗ／ｗの中間体２の溶液を得た。
ｃ）中間体２による化合物１Ａのアルキル化
ＤＩＰＥＡ（６５．３ｇ；０．５０５ｍｏｌ）と１Ａの溶液を、５０℃で、工程ｂで得た中間体２の溶液に加えた。ＨＰＬＣ－ＵＶ法により転化率をモニターしながら、混合物をさらに７５℃で７０時間撹拌した後、減圧下６０℃で部分濃縮した。２３℃まで冷却した後、あらかじめ調製した水（８０．０ｇ）とＭｅＣＮ（１２６．４ｇ；０．１６０Ｌ）の混合物、次いで２５％ｗ／ｗアンモニア水溶液（１４４．５ｇ；０．１６０Ｌ）を添加した。得られた混合物を２２℃で１４時間撹拌した。混合物を濾過し、Amberlite XAD（登録商標）1600（３Ｌ：溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジエント）を用いるクロマトグラフィーにより精製した。溶出後、十分な純度（HPLC Area ％≧９０）のフラクションを集め、有機溶媒を留去し、得られた溶液を減圧下５０℃で濃縮して、保護されたリガンド３の水溶液（濃度：１３％ｗ／ｗ）を得、次の工程でそのまま使用した。
ＤＩＰＥＡ（６５．３ｇ；０．５０５ｍｏｌ）と１Ａの溶液を、５０℃で、工程ｂで得た中間体２の溶液に加えた。ＨＰＬＣ－ＵＶ法により転化率をモニターしながら、混合物をさらに７５℃で７０時間撹拌した後、減圧下６０℃で部分濃縮した。２３℃まで冷却した後、あらかじめ調製した水（８０．０ｇ）とＭｅＣＮ（１２６．４ｇ；０．１６０Ｌ）の混合物、次いで２５％ｗ／ｗアンモニア水溶液（１４４．５ｇ；０．１６０Ｌ）を添加した。得られた混合物を２２℃で１４時間撹拌した。混合物を濾過し、Amberlite XAD（登録商標）1600（３Ｌ：溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジエント）を用いるクロマトグラフィーにより精製した。溶出後、十分な純度（HPLC Area ％≧９０）のフラクションを集め、有機溶媒を留去し、得られた溶液を減圧下５０℃で濃縮して、保護されたリガンド３の水溶液（濃度：１３％ｗ／ｗ）を得、次の工程でそのまま使用した。
ｄ）中間体３の脱保護
３４％塩酸水溶液（４３５．０ｇ；４．０５７ｍｏｌ）を、温度を３０～３５℃に維持しながら、工程ｃで得た中間体３の溶液に添加した。添加終了後、混合物を３５℃に維持しながら３２時間攪拌した。溶液を２３℃に冷却し、３０％水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、副生成物として生じたｔ－ブタノールを留去し、混合物をナノ濾過により脱塩した。次いで、混合物を減圧下５０℃で２２％ｗ／ｗの濃度まで部分濃縮し、Amberlite XAD（登録商標）1600（１Ｌ：溶離液は水）を用いるクロマトグラフィーにより精製した。ＨＰＬＣ－ＵＶによる評価で選択したフラクションをチャコールで処理し、減圧下５０℃で濃縮して、目的のリガンド４（０．０７６ｍｏｌ）の２５％ｗ／ｗ水溶液を得、硫酸銅溶液を滴定剤とする電位差滴定により定量を行った。。
３４％塩酸水溶液（４３５．０ｇ；４．０５７ｍｏｌ）を、温度を３０～３５℃に維持しながら、工程ｃで得た中間体３の溶液に添加した。添加終了後、混合物を３５℃に維持しながら３２時間攪拌した。溶液を２３℃に冷却し、３０％水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、副生成物として生じたｔ－ブタノールを留去し、混合物をナノ濾過により脱塩した。次いで、混合物を減圧下５０℃で２２％ｗ／ｗの濃度まで部分濃縮し、Amberlite XAD（登録商標）1600（１Ｌ：溶離液は水）を用いるクロマトグラフィーにより精製した。ＨＰＬＣ－ＵＶによる評価で選択したフラクションをチャコールで処理し、減圧下５０℃で濃縮して、目的のリガンド４（０．０７６ｍｏｌ）の２５％ｗ／ｗ水溶液を得、硫酸銅溶液を滴定剤とする電位差滴定により定量を行った。。
ｅ）錯体形成
脱保護されたリガンド４の２５℃の溶液に、塩化ガドリニウム水溶液（１４２．４ｇの溶液；塩化ガドリニウム ４０．１ｇ；０．１５２ｍｏｌ）を、温度を２３～２７℃の範囲に維持しながら加え、３０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを７．０～７．５に調整した。この混合物を２５℃で２４時間維持し、常磁性錯体５を形成させた。フリーの化学種の存在を例えば滴定により評価した。得られた溶液をAmberlite XAD（登録商標）1600（３．３Ｌ：溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジエント）で精製した。ＨＰＬＣ－ＦＬＤおよびＵＶによる評価で選択したフラクションをチャコールで処理し、得られた溶液を減圧下５０℃で蒸留した。最終の溶液（２５％ｗ／ｗ）を噴霧乾燥し、ガドリニウム錯体を白色粉末として単離した（７３．５ｇ、無水生成物６６．９ｇに相当；滴定アッセイ：９９％ｗ／ｗ％、無水ベース）。
ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａからの全体の収率：２６％
脱保護されたリガンド４の２５℃の溶液に、塩化ガドリニウム水溶液（１４２．４ｇの溶液；塩化ガドリニウム ４０．１ｇ；０．１５２ｍｏｌ）を、温度を２３～２７℃の範囲に維持しながら加え、３０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを７．０～７．５に調整した。この混合物を２５℃で２４時間維持し、常磁性錯体５を形成させた。フリーの化学種の存在を例えば滴定により評価した。得られた溶液をAmberlite XAD（登録商標）1600（３．３Ｌ：溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジエント）で精製した。ＨＰＬＣ－ＦＬＤおよびＵＶによる評価で選択したフラクションをチャコールで処理し、得られた溶液を減圧下５０℃で蒸留した。最終の溶液（２５％ｗ／ｗ）を噴霧乾燥し、ガドリニウム錯体を白色粉末として単離した（７３．５ｇ、無水生成物６６．９ｇに相当；滴定アッセイ：９９％ｗ／ｗ％、無水ベース）。
ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａからの全体の収率：２６％
実施例５：化合物５の調製
ａ）ＤＯ３Ａ ３ｔＢｕ－ＨＢｒの中和
ＤＯ３Ａ ３ｔＢｕ－ＨＢｒ（７２４．９ｇ；１．２１７ｍｏｌ）および炭酸カリウム（３３６．４ｇ；２．４３４ｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１４３１．７ｇ；１．８１２Ｌ）に懸濁し、混合物を２５℃で１８時間攪拌した。次いで、形成した塩を濾過により除去し、溶液を減圧下５０℃で部分留去し、ＭｅＣＮ中最終濃度５６％ｗ／ｗのＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａ（６１３．９ｇ；１．１９３ｍｏｌ）の溶液を得、さらに単離することなく次の工程で使用した。溶液中の１Ａを、ＨＰＬＣ－ＵＶ法によりアッセイした。
ａ）ＤＯ３Ａ ３ｔＢｕ－ＨＢｒの中和
ＤＯ３Ａ ３ｔＢｕ－ＨＢｒ（７２４．９ｇ；１．２１７ｍｏｌ）および炭酸カリウム（３３６．４ｇ；２．４３４ｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１４３１．７ｇ；１．８１２Ｌ）に懸濁し、混合物を２５℃で１８時間攪拌した。次いで、形成した塩を濾過により除去し、溶液を減圧下５０℃で部分留去し、ＭｅＣＮ中最終濃度５６％ｗ／ｗのＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａ（６１３．９ｇ；１．１９３ｍｏｌ）の溶液を得、さらに単離することなく次の工程で使用した。溶液中の１Ａを、ＨＰＬＣ－ＵＶ法によりアッセイした。
ｂ）中間体２の合成
水（２９８．０ｇ）中のＤ－グルカミン（１２０．０ｇ；０．６６２ｍｏｌ）を、ＤＭＡＣ（１２０．０ｇ；０．１２８Ｌ）中のエピクロロヒドリン（１３４．８ｇ；１．４５７ｍｏｌ）の溶液に２４℃で２時間かけて滴下した。混合物を１８時間攪拌した後、ＤＭＡＣ（２４０．０ｇ；０．２５５Ｌ）を加え、水を減圧下５０℃で留去し、ＤＭＡＣ中、残留する水の量が＜２．０％ｗ／ｗの中間体２の溶液を得た。
水（２９８．０ｇ）中のＤ－グルカミン（１２０．０ｇ；０．６６２ｍｏｌ）を、ＤＭＡＣ（１２０．０ｇ；０．１２８Ｌ）中のエピクロロヒドリン（１３４．８ｇ；１．４５７ｍｏｌ）の溶液に２４℃で２時間かけて滴下した。混合物を１８時間攪拌した後、ＤＭＡＣ（２４０．０ｇ；０．２５５Ｌ）を加え、水を減圧下５０℃で留去し、ＤＭＡＣ中、残留する水の量が＜２．０％ｗ／ｗの中間体２の溶液を得た。
ｃ）中間体２による化合物１Ａのアルキル化
ＤＩＰＥＡ（１９５．９ｇ；１．５１６ｍｏｌ）と１Ａの溶液を、４５℃で中間体２の溶液に添加した。ＨＰＬＣ－ＵＶ法により転化率をモニターしながら、混合物を７０℃で７５時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下６０℃で部分的に濃縮した。残留物を２５℃に冷却し、あらかじめ調製した水（７２０．０ｇ）とＭｅＣＮ（３７９．２ｇ；０．４８０Ｌ）の混合液で希釈した。得られた溶液をAmberlite XAD（登録商標）1600（９Ｌ：溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジエント）を用いたクロマトグラフィーで精製した。十分な純度（HPLC Area ％≧９０）を有するフラクションを回収し、有機溶媒を留去した。こうして得られた水性残留物を減圧下５０℃で濃縮し、次の工程に使用する、最終濃度１５％ｗ／ｗの保護されたリガンド３の水溶液を得た。
ＤＩＰＥＡ（１９５．９ｇ；１．５１６ｍｏｌ）と１Ａの溶液を、４５℃で中間体２の溶液に添加した。ＨＰＬＣ－ＵＶ法により転化率をモニターしながら、混合物を７０℃で７５時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下６０℃で部分的に濃縮した。残留物を２５℃に冷却し、あらかじめ調製した水（７２０．０ｇ）とＭｅＣＮ（３７９．２ｇ；０．４８０Ｌ）の混合液で希釈した。得られた溶液をAmberlite XAD（登録商標）1600（９Ｌ：溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジエント）を用いたクロマトグラフィーで精製した。十分な純度（HPLC Area ％≧９０）を有するフラクションを回収し、有機溶媒を留去した。こうして得られた水性残留物を減圧下５０℃で濃縮し、次の工程に使用する、最終濃度１５％ｗ／ｗの保護されたリガンド３の水溶液を得た。
ｄ）中間体３の脱保護
３４％塩酸水溶液（１２９４．４ｇ；１２．０７０ｍｏｌ）を、温度を３０～３５℃に維持しながら、中間体３の溶液に加えた。添加終了後、混合物を約４０℃に加熱し、この温度で２８時間撹拌した。次いで、溶液を２５℃に冷却し、３０％水酸化ナトリウム水溶液を添加して中和した。生じたｔ－ブタノールを留去し、残留混合物をまずナノ濾過により脱塩し、次いで減圧下５０℃で２６％ｗ／ｗの濃度まで部分濃縮した。濃縮した溶液をAmberlite XAD（登録商標）1600（３Ｌ：溶離液は水）を用いるクロマトグラフィーで精製した。純粋なフラクションを集め、チャコールで処理し、減圧下５０℃で濃縮して，脱保護されたリガンド４の１２％ｗ／ｗ水溶液（０.２２８ｍｏｌ）を得、硫酸銅溶液を滴定剤とする電位差滴定により定量を行った。。
３４％塩酸水溶液（１２９４．４ｇ；１２．０７０ｍｏｌ）を、温度を３０～３５℃に維持しながら、中間体３の溶液に加えた。添加終了後、混合物を約４０℃に加熱し、この温度で２８時間撹拌した。次いで、溶液を２５℃に冷却し、３０％水酸化ナトリウム水溶液を添加して中和した。生じたｔ－ブタノールを留去し、残留混合物をまずナノ濾過により脱塩し、次いで減圧下５０℃で２６％ｗ／ｗの濃度まで部分濃縮した。濃縮した溶液をAmberlite XAD（登録商標）1600（３Ｌ：溶離液は水）を用いるクロマトグラフィーで精製した。純粋なフラクションを集め、チャコールで処理し、減圧下５０℃で濃縮して，脱保護されたリガンド４の１２％ｗ／ｗ水溶液（０.２２８ｍｏｌ）を得、硫酸銅溶液を滴定剤とする電位差滴定により定量を行った。。
ｅ）錯体形成
脱保護されたリガンド４の溶液を３７℃に加熱した後、塩化ガドリニウム水溶液（溶液４２７．１ｇ；塩化ガドリニウム１２０．２ｇ；０．４５６ｍｏｌ）を、温度を３７～４３℃の範囲に維持しながら添加した。添加終了後、１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを５．５に調整し、得られた混合物を４２℃で２時間維持し、常磁性錯体５を形成させた。フリーの化学種の存在を例えば滴定により評価した。この溶液を２５℃でDiaion CR11キレート樹脂（０．４８Ｌ）上で精製し、遊離ガドリニウム含有量を減少させた。ロードした後、樹脂を水で洗浄し、ｐＨを５．８に調整し、溶液を５０℃にて減圧下で濃縮して２６％ｗ／ｗの水溶液を得た。この溶液をｐＨ６．２でAmberlite XAD（登録商標）1600（１０Ｌ：溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジエント）にロードした。ＨＰＬＣ－ＦＬＤおよびＵＶによる評価で選択したフラクションをチャコールで処理し、得られた溶液を減圧下５０℃で蒸留した。最終の溶液（２２％ｗ／ｗ）を噴霧乾燥し、ガドリニウム錯体を白色粉末として単離した（２２６．５ｇ、無水生成物２０８．３ｇに相当；滴定アッセイ：９９％ｗ／ｗ％、無水ベース）。
ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａからの全体の収率：２７％
脱保護されたリガンド４の溶液を３７℃に加熱した後、塩化ガドリニウム水溶液（溶液４２７．１ｇ；塩化ガドリニウム１２０．２ｇ；０．４５６ｍｏｌ）を、温度を３７～４３℃の範囲に維持しながら添加した。添加終了後、１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを５．５に調整し、得られた混合物を４２℃で２時間維持し、常磁性錯体５を形成させた。フリーの化学種の存在を例えば滴定により評価した。この溶液を２５℃でDiaion CR11キレート樹脂（０．４８Ｌ）上で精製し、遊離ガドリニウム含有量を減少させた。ロードした後、樹脂を水で洗浄し、ｐＨを５．８に調整し、溶液を５０℃にて減圧下で濃縮して２６％ｗ／ｗの水溶液を得た。この溶液をｐＨ６．２でAmberlite XAD（登録商標）1600（１０Ｌ：溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジエント）にロードした。ＨＰＬＣ－ＦＬＤおよびＵＶによる評価で選択したフラクションをチャコールで処理し、得られた溶液を減圧下５０℃で蒸留した。最終の溶液（２２％ｗ／ｗ）を噴霧乾燥し、ガドリニウム錯体を白色粉末として単離した（２２６．５ｇ、無水生成物２０８．３ｇに相当；滴定アッセイ：９９％ｗ／ｗ％、無水ベース）。
ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａからの全体の収率：２７％
実施例６：化合物５の製造
ａ）ＤＯ３Ａ ３ｔＢｕ－ＨＢｒの中和
ＤＯ３Ａ ３ｔＢｕ－ＨＢｒ（７２４．９ｇ；１．２１７ｍｏｌ）および炭酸カリウム（３３６．４ｇ；２．４３４ｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１４３５．５ｇ；１．８１７Ｌ）に懸濁し、混合物を２５℃で１８時間攪拌した。次いで、形成した塩を濾過により除去し、溶液を減圧下５０℃で部分留去し、ＭｅＣＮ中最終濃度６２％ｗ／ｗのＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａ（６０７．９ｇ；１．１８１ｍｏｌ）の溶液を得、さらに単離することなく次の工程で使用した。溶液中の１Ａを、ＨＰＬＣ－ＵＶ法によりアッセイした。
ａ）ＤＯ３Ａ ３ｔＢｕ－ＨＢｒの中和
ＤＯ３Ａ ３ｔＢｕ－ＨＢｒ（７２４．９ｇ；１．２１７ｍｏｌ）および炭酸カリウム（３３６．４ｇ；２．４３４ｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１４３５．５ｇ；１．８１７Ｌ）に懸濁し、混合物を２５℃で１８時間攪拌した。次いで、形成した塩を濾過により除去し、溶液を減圧下５０℃で部分留去し、ＭｅＣＮ中最終濃度６２％ｗ／ｗのＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａ（６０７．９ｇ；１．１８１ｍｏｌ）の溶液を得、さらに単離することなく次の工程で使用した。溶液中の１Ａを、ＨＰＬＣ－ＵＶ法によりアッセイした。
ｂ）中間体２の合成
水（３００．０ｇ）中のＤ－グルカミン（１２０．０ｇ；０．６６２ｍｏｌ）を、ＤＭＡＣ（１２０．０ｇ；０．１２８Ｌ）中のエピクロロヒドリン（１３４．８ｇ；１．４５７ｍｏｌ）の溶液に２５℃で２時間かけて滴加した。この混合物を１８時間攪拌した後、ＤＭＡＣ（２４０．０ｇ；０．２５５Ｌ）を加え、減圧下５０℃で水を留去し、ＤＭＡＣ中、残留する水の量が＜２．０％ｗ／ｗの中間体２の溶液を得た。
水（３００．０ｇ）中のＤ－グルカミン（１２０．０ｇ；０．６６２ｍｏｌ）を、ＤＭＡＣ（１２０．０ｇ；０．１２８Ｌ）中のエピクロロヒドリン（１３４．８ｇ；１．４５７ｍｏｌ）の溶液に２５℃で２時間かけて滴加した。この混合物を１８時間攪拌した後、ＤＭＡＣ（２４０．０ｇ；０．２５５Ｌ）を加え、減圧下５０℃で水を留去し、ＤＭＡＣ中、残留する水の量が＜２．０％ｗ／ｗの中間体２の溶液を得た。
ｃ）中間体２による化合物１Ａのアルキル化
ＤＩＰＥＡ（１９６．１ｇ；１．５１７ｍｏｌ）と１Ａの溶液を、５０℃で、２の溶液に添加した。次いで、ＨＰＬＣ－ＵＶ法により転化率をモニターしながら、混合物を７０℃で７０時間攪拌した。２５℃に冷却した後、水（７２０．０ｇ）で希釈した。得られた混合物をAmberlite XAD（登録商標）1600（９Ｌ；溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジエント）を用いるクロマトグラフィーにより精製した。溶出後、適切な純度（HPLC Area ％≧９０）のフラクションを集め、有機溶媒を留去し、得られた溶液を減圧下５０℃で濃縮して、最終濃度１４％ｗ／ｗの保護されたリガンド３の水溶液を得、これを次の工程に使用した。
ＤＩＰＥＡ（１９６．１ｇ；１．５１７ｍｏｌ）と１Ａの溶液を、５０℃で、２の溶液に添加した。次いで、ＨＰＬＣ－ＵＶ法により転化率をモニターしながら、混合物を７０℃で７０時間攪拌した。２５℃に冷却した後、水（７２０．０ｇ）で希釈した。得られた混合物をAmberlite XAD（登録商標）1600（９Ｌ；溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジエント）を用いるクロマトグラフィーにより精製した。溶出後、適切な純度（HPLC Area ％≧９０）のフラクションを集め、有機溶媒を留去し、得られた溶液を減圧下５０℃で濃縮して、最終濃度１４％ｗ／ｗの保護されたリガンド３の水溶液を得、これを次の工程に使用した。
ｄ）中間体３の脱保護
３４％塩酸水溶液（１２９０．０ｇ；１２．０３０ｍｏｌ）を、温度を３０～３５℃に維持しながら中間体３の溶液に添加した。添加終了後、混合物を３８℃に加熱し、３０時間撹拌した。溶液を２５℃に冷却し、３０％水酸化ナトリウム水溶液を添加して中和した。生じたｔ－ブタノールを留去し、残留した混合物をナノ濾過により脱塩し、次いで減圧下５０℃で２２％ｗ／ｗの濃度まで部分濃縮した。濃縮した溶液をAmberlite XAD（登録商標）1600（３Ｌ：溶離液は水）を用いるクロマトグラフィーにより精製した。ＨＰＬＣ－ＵＶによる評価で選択したフラクションをチャコールで処理し、減圧下５０℃で濃縮して目的のリガンド４の２３％ｗ／ｗ水溶液（０，２２６ｍｏｌ）を得、硫酸銅溶液を滴定剤とする電位差滴定により定量を行った。
３４％塩酸水溶液（１２９０．０ｇ；１２．０３０ｍｏｌ）を、温度を３０～３５℃に維持しながら中間体３の溶液に添加した。添加終了後、混合物を３８℃に加熱し、３０時間撹拌した。溶液を２５℃に冷却し、３０％水酸化ナトリウム水溶液を添加して中和した。生じたｔ－ブタノールを留去し、残留した混合物をナノ濾過により脱塩し、次いで減圧下５０℃で２２％ｗ／ｗの濃度まで部分濃縮した。濃縮した溶液をAmberlite XAD（登録商標）1600（３Ｌ：溶離液は水）を用いるクロマトグラフィーにより精製した。ＨＰＬＣ－ＵＶによる評価で選択したフラクションをチャコールで処理し、減圧下５０℃で濃縮して目的のリガンド４の２３％ｗ／ｗ水溶液（０，２２６ｍｏｌ）を得、硫酸銅溶液を滴定剤とする電位差滴定により定量を行った。
ｄ）錯体形成
脱保護されたリガンド４の２５℃溶液に、塩化ガドリニウム水溶液（４２３．３ｇ；１１９．２ｇ；０．４５２ｍｏｌ）を、温度を２３～２７℃の範囲に維持しながら加え、３０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを７．０～７．５に調整した。混合物を２５℃で２４時間維持した。得られた溶液をAmberlite XAD（登録商標）1600（１０Ｌ：溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジエント）で精製した。ＨＰＬＣ－ＦＬＤおよびＵＶによる評価で選択したフラクションをチャコールで処理し、得られた溶液を減圧下５０℃で蒸留した。最終の溶液（２５％ｗ／ｗ）を噴霧乾燥して、ガドリニウム錯体を白色粉末として単離した（２０１．３ｇ、無水生成物１８５．２ｇに相当；滴定アッセイ：９９％ｗ／ｗ％、無水ベース）。
ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａからの全体の収率：２４％
脱保護されたリガンド４の２５℃溶液に、塩化ガドリニウム水溶液（４２３．３ｇ；１１９．２ｇ；０．４５２ｍｏｌ）を、温度を２３～２７℃の範囲に維持しながら加え、３０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを７．０～７．５に調整した。混合物を２５℃で２４時間維持した。得られた溶液をAmberlite XAD（登録商標）1600（１０Ｌ：溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジエント）で精製した。ＨＰＬＣ－ＦＬＤおよびＵＶによる評価で選択したフラクションをチャコールで処理し、得られた溶液を減圧下５０℃で蒸留した。最終の溶液（２５％ｗ／ｗ）を噴霧乾燥して、ガドリニウム錯体を白色粉末として単離した（２０１．３ｇ、無水生成物１８５．２ｇに相当；滴定アッセイ：９９％ｗ／ｗ％、無水ベース）。
ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａからの全体の収率：２４％
実施例７：化合物５の調製
ａ）化合物１の中和
ＤＯ３Ａ ３ｔＢｕ－ＨＢｒ １（７２４．９ｇ；１．２１７ｍｏｌ）および炭酸カリウム（３３６．４ｇ；２．４３４ｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１４３１．７ｇ；１．８１２Ｌ）に懸濁し、混合物を２５℃で１８時間攪拌した。次いで、塩を濾過により除去し、溶液を減圧下５０℃で部分留去し、化合物１Ａ（６１３．６ｇ；１．１９２ｍｏｌ，変換率９８％）のＭｅＣＮ溶液（最終濃度：５６％ｗ／ｗ）を、さらに単離することなく、次の工程まで保存した。
ａ）化合物１の中和
ＤＯ３Ａ ３ｔＢｕ－ＨＢｒ １（７２４．９ｇ；１．２１７ｍｏｌ）および炭酸カリウム（３３６．４ｇ；２．４３４ｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１４３１．７ｇ；１．８１２Ｌ）に懸濁し、混合物を２５℃で１８時間攪拌した。次いで、塩を濾過により除去し、溶液を減圧下５０℃で部分留去し、化合物１Ａ（６１３．６ｇ；１．１９２ｍｏｌ，変換率９８％）のＭｅＣＮ溶液（最終濃度：５６％ｗ／ｗ）を、さらに単離することなく、次の工程まで保存した。
ｂ）中間体２の合成
水（２９８．０ｇ）中のＤ－グルカミン（１２０．０ｇ；０．６６２ｍｏｌ）を、ＤＭＡＣ（１２０．０ｇ；０．１２８Ｌ）中のエピクロロヒドリン（１３４．８ｇ；１．４５７ｍｏｌ）の溶液に２４℃で２時間かけて滴下した。混合物を１８時間攪拌した後、ＤＭＡＣを加え（２４０．０ｇ；０．２５５Ｌ）、水を減圧下５０℃で留去し、ＤＭＡＣ中、残留する水の量が＜２．０％ｗ／ｗの中間体２の溶液を得た。
水（２９８．０ｇ）中のＤ－グルカミン（１２０．０ｇ；０．６６２ｍｏｌ）を、ＤＭＡＣ（１２０．０ｇ；０．１２８Ｌ）中のエピクロロヒドリン（１３４．８ｇ；１．４５７ｍｏｌ）の溶液に２４℃で２時間かけて滴下した。混合物を１８時間攪拌した後、ＤＭＡＣを加え（２４０．０ｇ；０．２５５Ｌ）、水を減圧下５０℃で留去し、ＤＭＡＣ中、残留する水の量が＜２．０％ｗ／ｗの中間体２の溶液を得た。
ｃ）中間体２による化合物１Ａのアルキル化
ＤＩＰＥＡ（１９５．９ｇ；１．５１６ｍｏｌ）と１Ａの溶液を、５０℃で中間体２の溶液に添加した。ＨＰＬＣ－ＵＶ法で転化率をモニターしながら、混合物を７０℃で７５時間撹拌した（HPLC Area ％：７５）。次いで、混合物を減圧下６０℃で部分的に濃縮した。残留物を２５℃に冷却し、あらかじめ調製した水（２４０．０ｇ）とＭｅＣＮ（３７９．２ｇ；０．４８０Ｌ）の混合物で希釈した後、２５％アンモニア水溶液（４３３．４ｇ；０．４８０Ｌ）を加えて混合物を得、これを１６時間撹拌し、生じた塩酸塩の沈殿を濾過した。次いで、濾液を回収し、Amberlite XAD（登録商標）1600（９Ｌ：溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジエント）を用いるクロマトグラフィーにより精製した。十分な純度（ＨＰＬＣ Ａ％≧９０）を有するフラクションを集め、有機溶媒を留去した。こうして得られた水性残留物を減圧下５０℃で濃縮し、最終濃度１４％ｗ／ｗの保護されたリガンド３の水溶液を得、これを次の工程に使用した。
ＤＩＰＥＡ（１９５．９ｇ；１．５１６ｍｏｌ）と１Ａの溶液を、５０℃で中間体２の溶液に添加した。ＨＰＬＣ－ＵＶ法で転化率をモニターしながら、混合物を７０℃で７５時間撹拌した（HPLC Area ％：７５）。次いで、混合物を減圧下６０℃で部分的に濃縮した。残留物を２５℃に冷却し、あらかじめ調製した水（２４０．０ｇ）とＭｅＣＮ（３７９．２ｇ；０．４８０Ｌ）の混合物で希釈した後、２５％アンモニア水溶液（４３３．４ｇ；０．４８０Ｌ）を加えて混合物を得、これを１６時間撹拌し、生じた塩酸塩の沈殿を濾過した。次いで、濾液を回収し、Amberlite XAD（登録商標）1600（９Ｌ：溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジエント）を用いるクロマトグラフィーにより精製した。十分な純度（ＨＰＬＣ Ａ％≧９０）を有するフラクションを集め、有機溶媒を留去した。こうして得られた水性残留物を減圧下５０℃で濃縮し、最終濃度１４％ｗ／ｗの保護されたリガンド３の水溶液を得、これを次の工程に使用した。
ｄ）中間体３の脱保護
３４％塩酸水溶液（１２９４．４ｇ；１２．０７０ｍｏｌ）を、温度を３０～３５℃に維持しながら、中間体３の溶液に添加した。添加終了後、混合物を約４０℃に加熱し、この温度で３０時間攪拌した。次いで、溶液を２５℃に冷却し、３０％水酸化ナトリウム水溶液を添加して中和した。生じたｔ－ブタノールを留去し、残留混合物をナノ濾過により脱塩した後、減圧下５０℃で２６％ｗ／ｗの濃度まで部分濃縮した。濃縮した溶液をAmberlite XAD（登録商標）1600（３Ｌ：溶離液は水）を用いるクロマトグラフィーで精製した。純粋なフラクションを集め、チャコールで処理し、減圧下５０℃で濃縮して、脱保護されたリガンド４の２５％ｗ／ｗ水溶液を得、硫酸銅溶液を滴定剤とする電位差滴定により定量した。
３４％塩酸水溶液（１２９４．４ｇ；１２．０７０ｍｏｌ）を、温度を３０～３５℃に維持しながら、中間体３の溶液に添加した。添加終了後、混合物を約４０℃に加熱し、この温度で３０時間攪拌した。次いで、溶液を２５℃に冷却し、３０％水酸化ナトリウム水溶液を添加して中和した。生じたｔ－ブタノールを留去し、残留混合物をナノ濾過により脱塩した後、減圧下５０℃で２６％ｗ／ｗの濃度まで部分濃縮した。濃縮した溶液をAmberlite XAD（登録商標）1600（３Ｌ：溶離液は水）を用いるクロマトグラフィーで精製した。純粋なフラクションを集め、チャコールで処理し、減圧下５０℃で濃縮して、脱保護されたリガンド４の２５％ｗ／ｗ水溶液を得、硫酸銅溶液を滴定剤とする電位差滴定により定量した。
ｅ）錯体形成
脱保護されたリガンド４の溶液を３７℃に加熱した後、塩化ガドリニウム水溶液（４２７．１ｇ；塩化ガドリニウム １２０．２ｇ；０．４５６ｍｏｌ）を、温度を３７～４３℃の範囲に維持しながら添加した。添加終了後、１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを５．５に調整し、得られた混合物を４２℃で２時間維持した。この溶液を２５℃にてDiaion CR11 キレート樹脂（０．４８Ｌ）で精製し、遊離ガドリニウム含量を減少させた。溶出後、樹脂を水で洗浄し、ｐＨを５．８に調整し、溶液を減圧下で５０℃にて濃縮して２６％ｗ／ｗの水溶液を得た。この溶液をｐＨ６．２でAmberlite XAD（登録商標）1600（１０Ｌ：溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジエント）にロードした。ＨＰＬＣ－ＦＬＤおよびＵＶによる評価で選択したフラクションをチャコールで処理し、得られた溶液を減圧下５０℃にて蒸留した。最終の溶液（２２％ｗ／ｗ）を噴霧乾燥して、ガドリニウム錯体を白色粉末として単離した（２５１．６ｇ、無水生成物２３１．５ｇに相当；滴定アッセイ：９９％ｗ／ｗ％、無水ベース）。
ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａからの全体の収率：３０％
脱保護されたリガンド４の溶液を３７℃に加熱した後、塩化ガドリニウム水溶液（４２７．１ｇ；塩化ガドリニウム １２０．２ｇ；０．４５６ｍｏｌ）を、温度を３７～４３℃の範囲に維持しながら添加した。添加終了後、１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを５．５に調整し、得られた混合物を４２℃で２時間維持した。この溶液を２５℃にてDiaion CR11 キレート樹脂（０．４８Ｌ）で精製し、遊離ガドリニウム含量を減少させた。溶出後、樹脂を水で洗浄し、ｐＨを５．８に調整し、溶液を減圧下で５０℃にて濃縮して２６％ｗ／ｗの水溶液を得た。この溶液をｐＨ６．２でAmberlite XAD（登録商標）1600（１０Ｌ：溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジエント）にロードした。ＨＰＬＣ－ＦＬＤおよびＵＶによる評価で選択したフラクションをチャコールで処理し、得られた溶液を減圧下５０℃にて蒸留した。最終の溶液（２２％ｗ／ｗ）を噴霧乾燥して、ガドリニウム錯体を白色粉末として単離した（２５１．６ｇ、無水生成物２３１．５ｇに相当；滴定アッセイ：９９％ｗ／ｗ％、無水ベース）。
ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａからの全体の収率：３０％
実施例８：二量体化合物５の製造
ａ）臭化水素酸塩を中和しＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａを得る
実施例１の記載に従って得られたＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル－ＨＢｒ（３６．６０ｋｇ；６１．４ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６．９９ｋｇ；１２２．９ｍｏｌ）を、室温（すなわち２５℃）にてＭｅＣＮ（７２．５０ｋｇ；９１．７７Ｌ）に懸濁し、混合物を２４℃で１９時間攪拌した。次いで、生じた塩を濾過により除去し、濾液を減圧下５０℃で部分蒸留して、ＭｅＣＮ中最終濃度約５６％ｗ／ｗのＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａ（３１．０７ｋｇ；６０．４ｍｏｌ）溶液を得、さらに単離することなく次の工程で使用した。溶液中の１Ａを、ＨＰＬＣ－ＵＶ法によりアッセイした。
ａ）臭化水素酸塩を中和しＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａを得る
実施例１の記載に従って得られたＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル－ＨＢｒ（３６．６０ｋｇ；６１．４ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６．９９ｋｇ；１２２．９ｍｏｌ）を、室温（すなわち２５℃）にてＭｅＣＮ（７２．５０ｋｇ；９１．７７Ｌ）に懸濁し、混合物を２４℃で１９時間攪拌した。次いで、生じた塩を濾過により除去し、濾液を減圧下５０℃で部分蒸留して、ＭｅＣＮ中最終濃度約５６％ｗ／ｗのＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａ（３１．０７ｋｇ；６０．４ｍｏｌ）溶液を得、さらに単離することなく次の工程で使用した。溶液中の１Ａを、ＨＰＬＣ－ＵＶ法によりアッセイした。
ｂ）中間体２の合成
水（１５．１ｋｇ）中のＤ－グルカミン（６ｋｇ；３３．１ｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＡＣ（６．２ｋｇ；６．６０Ｌ）中のエピクロロヒドリン（６．７５ｋｇ；７３．０ｍｏｌ）に室温にて２時間かけて滴下した。混合物を１６時間撹拌した。次いで、この混合物をＤＭＡＣ（１２．２ｋｇ；１２．９８Ｌ）で希釈し、水を減圧下５５～６０℃にて留去して、ＤＭＡＣ中、残留する水の量が＜２．０％の中間体２の溶液を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
水（１５．１ｋｇ）中のＤ－グルカミン（６ｋｇ；３３．１ｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＡＣ（６．２ｋｇ；６．６０Ｌ）中のエピクロロヒドリン（６．７５ｋｇ；７３．０ｍｏｌ）に室温にて２時間かけて滴下した。混合物を１６時間撹拌した。次いで、この混合物をＤＭＡＣ（１２．２ｋｇ；１２．９８Ｌ）で希釈し、水を減圧下５５～６０℃にて留去して、ＤＭＡＣ中、残留する水の量が＜２．０％の中間体２の溶液を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ｃ）中間体２をＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａでアルキル化し、保護されたリガンド３を得る
ＤＩＰＥＡ（９．８０ｋｇ；７５．８ｍｏｌ）および工程ａで回収した１Ａの溶液を、５０℃に加熱した中間体２の溶液に加え、得られた混合物を、ＨＰＬＣ－ＵＶ法で変換をモニターしながら、７０℃で８０時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下６０℃で部分的に濃縮した。残留物を２５℃に冷却し、あらかじめ調製した水（１２．２ｋｇ）とＭｅＣＮ（１９．０ｋｇ；２４．０５Ｌ）の混合物で希釈した後、２５％アンモニア水溶液（２１．７ｋｇ；２４．０３Ｌ）で希釈して、混合物を得、これを１５時間攪拌し、生じた塩酸塩の沈殿を濾過により除去した。濾液を集め、Amberlite XAD（登録商標）1600（４５０Ｌ：溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジエント）を用いるクロマトグラフィーにより精製した。次いで、純粋なフラクション（HPLC Area ％≧９０）を集め、有機溶媒を留去し、水性の残留物を減圧下約５０℃で濃縮し、さらに単離することなく次の工程でそのまま使用するのに適した、保護されたリガンド３の水溶液（濃度：約１０％ｗ／ｗ）を得た。
ＤＩＰＥＡ（９．８０ｋｇ；７５．８ｍｏｌ）および工程ａで回収した１Ａの溶液を、５０℃に加熱した中間体２の溶液に加え、得られた混合物を、ＨＰＬＣ－ＵＶ法で変換をモニターしながら、７０℃で８０時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下６０℃で部分的に濃縮した。残留物を２５℃に冷却し、あらかじめ調製した水（１２．２ｋｇ）とＭｅＣＮ（１９．０ｋｇ；２４．０５Ｌ）の混合物で希釈した後、２５％アンモニア水溶液（２１．７ｋｇ；２４．０３Ｌ）で希釈して、混合物を得、これを１５時間攪拌し、生じた塩酸塩の沈殿を濾過により除去した。濾液を集め、Amberlite XAD（登録商標）1600（４５０Ｌ：溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジエント）を用いるクロマトグラフィーにより精製した。次いで、純粋なフラクション（HPLC Area ％≧９０）を集め、有機溶媒を留去し、水性の残留物を減圧下約５０℃で濃縮し、さらに単離することなく次の工程でそのまま使用するのに適した、保護されたリガンド３の水溶液（濃度：約１０％ｗ／ｗ）を得た。
ｄ）脱保護
３４％塩酸水溶液（６４．７５ｋｇ；６０３．８ｍｏｌ）を、温度を約３０℃に維持しながら、工程ｃで回収した保護されたリガンド３の溶液に添加した。添加終了後、混合物を３５～４０℃に加熱し、３０時間撹拌した。溶液を２０～２５℃に冷却し、３０％水酸化ナトリウム水溶液を添加して中和し（最終ｐＨ約７）、反応副生成物として生じたｔ－ブタノールを留去し、混合物をナノ濾過により脱塩処理した。脱塩した混合物を５０℃にて減圧下で部分濃縮し、最終濃度２５％（ｗ／ｗ）とした後，Amberlite XAD（登録商標）1600（１５０Ｌ：溶離液は水）を用いるクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクション（HPLC Area ％≧９０）をチャコールで処理し、減圧下４５～５５℃で濃縮して目的のリガンド４（１５．３ｍｏｌ）の１２％（ｗ／ｗ）水溶液を得、硫酸銅溶液を滴定剤とする電位差滴定により定量した。
３４％塩酸水溶液（６４．７５ｋｇ；６０３．８ｍｏｌ）を、温度を約３０℃に維持しながら、工程ｃで回収した保護されたリガンド３の溶液に添加した。添加終了後、混合物を３５～４０℃に加熱し、３０時間撹拌した。溶液を２０～２５℃に冷却し、３０％水酸化ナトリウム水溶液を添加して中和し（最終ｐＨ約７）、反応副生成物として生じたｔ－ブタノールを留去し、混合物をナノ濾過により脱塩処理した。脱塩した混合物を５０℃にて減圧下で部分濃縮し、最終濃度２５％（ｗ／ｗ）とした後，Amberlite XAD（登録商標）1600（１５０Ｌ：溶離液は水）を用いるクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクション（HPLC Area ％≧９０）をチャコールで処理し、減圧下４５～５５℃で濃縮して目的のリガンド４（１５．３ｍｏｌ）の１２％（ｗ／ｗ）水溶液を得、硫酸銅溶液を滴定剤とする電位差滴定により定量した。
ｅ）錯体形成
リガンド４の溶液を４０℃に加熱し、温度を４０℃付近に維持しながら塩化ガドリニウムの水溶液（溶液２７．７９ｋｇ；塩化ガドリニウム ８．１０ｋｇ；３０．７ｍｏｌ）を加えた。添加後、１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加して溶液のｐＨを５．５に調整し、混合物を４０℃で２時間保持し、常磁性錯体５を形成させた。フリーの化学種の存在を例えば滴定によって評価した。こうして得られた二量体錯体の最終溶液を、Diaion CR11（６Ｌ）で精製し、遊離ガドリニウム含量を減少させた。ロードした後、樹脂を水で洗浄し、回収した溶液をｐＨ５．５に調整し、減圧下５０℃で濃縮して２３％ｗ／ｗの水溶液を得、これをｐＨ５．７でAmberlite XAD（登録商標）1600（５００Ｌ：溶離液：水／ＭｅＣＮグラジエント）にロードした。選択したフラクションをチャコールで処理し、減圧下５０℃で蒸留して、最終濃度約２８％（ｗ／ｗ）の混合物を得、そこからガドリニウム錯体を噴霧乾燥により白色粉末として単離した（１３．３８ｋｇ；無水ベースで１２．５８ｋｇ；９．７ｍｏｌ）。最終の滴定による分析値９９％（ｗ／ｗ％；無水ベース）。
ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａからの全体の収率：３３％
リガンド４の溶液を４０℃に加熱し、温度を４０℃付近に維持しながら塩化ガドリニウムの水溶液（溶液２７．７９ｋｇ；塩化ガドリニウム ８．１０ｋｇ；３０．７ｍｏｌ）を加えた。添加後、１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加して溶液のｐＨを５．５に調整し、混合物を４０℃で２時間保持し、常磁性錯体５を形成させた。フリーの化学種の存在を例えば滴定によって評価した。こうして得られた二量体錯体の最終溶液を、Diaion CR11（６Ｌ）で精製し、遊離ガドリニウム含量を減少させた。ロードした後、樹脂を水で洗浄し、回収した溶液をｐＨ５．５に調整し、減圧下５０℃で濃縮して２３％ｗ／ｗの水溶液を得、これをｐＨ５．７でAmberlite XAD（登録商標）1600（５００Ｌ：溶離液：水／ＭｅＣＮグラジエント）にロードした。選択したフラクションをチャコールで処理し、減圧下５０℃で蒸留して、最終濃度約２８％（ｗ／ｗ）の混合物を得、そこからガドリニウム錯体を噴霧乾燥により白色粉末として単離した（１３．３８ｋｇ；無水ベースで１２．５８ｋｇ；９．７ｍｏｌ）。最終の滴定による分析値９９％（ｗ／ｗ％；無水ベース）。
ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａからの全体の収率：３３％
Claims (15)
- 次式
１）有機溶媒中の、式１Ａ
２）有機溶媒中の、式２
３）工程１および工程２に従って調製した溶液を混和して、式３
４）工程３の溶液から化合物を単離することなく、式３の化合物から保護基ｔｅｒｔ－ブチルを除去して、式４
５）式４で示されるフリーのリガンドを単離することなく、工程４の溶液にガドリニウム金属イオンを添加して、式５の二量体錯体の溶液を得ること；および
６）二量体錯体を単離すること、
を含んでなり、式３の化合物の調製後のすべての工程における反応溶媒が水性溶媒である、方法。 - 工程１のＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａの溶液が、ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルの臭化水素酸塩から調製される、請求項１記載の製造方法。
- 工程１が以下を含む、請求項１または２に記載の製造方法：
ｉ）ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルの臭化水素酸塩を塩基または塩基性塩と共に有機溶媒中に懸濁し、懸濁液を得ること；
ｉｉ）懸濁液を濾過すること；および
ｉｉｉ）濾過した懸濁液を回収し、任意選択で濃縮して、有機溶媒中のＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａの溶液を得ること。 - 工程２が、Ｄ－グルカミンとエピクロロヒドリンとを反応させて有機溶媒中の式２の化合物の溶液を得ることを含む、請求項１～３のいずれかに記載の製造方法。
- 以下を含む請求項４記載の製造方法：
ｉ）Ｄ－グルカミンの水溶液を有機溶媒中のエピクロロヒドリンの溶液に加え、水／有機溶媒混合物中の式２の化合物を得ることであって；好ましくはエピクロロヒドリンの量が化学量論量より若干過剰であること；および
ｉｉ）混合物から水を除去し、有機溶媒中の式２の化合物の溶液を得ること。 - 有機溶媒がジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）である、請求項４または５記載の製造方法。
- 工程３が以下を含む、請求項１～６のいずれかに記載の製造方法：
ａ．工程２で得た式２の化合物を、塩基の存在下、工程１で得たＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａと反応させ、有機粗製液を得ること；
ｂ．得られた有機粗製液を水、水／有機溶媒混合物または水溶液で希釈して、水／有機粗製液を得ること；
ｃ．水／有機粗製液を精製し、水／有機溶媒混合物中で式３の化合物を得ること、および
ｄ．任意選択で混合物から有機溶媒を除去し、式３の化合物の水溶液を得ること。 - 有機粗製液を水／有機溶媒混合物で希釈して得られる工程ｂの水／有機粗製液に、水溶液を添加することを含む、請求項７に記載の製造方法。
- 工程ｃの水／有機粗製液の精製がクロマトグラフィーによって行われる、請求項７または８に記載の製造方法。
- 工程４が以下を含む、請求項１～９のいずれかに記載の製造方法：
ｉ）工程３で得た式３の化合物の水溶液に酸を添加して保護基ｔｅｒｔ－ブチルを除去し、式４で示されるフリーのリガンドの酸性水溶液を得ること；
ｉｉ）該酸性溶液に塩基を加え、フリーのリガンドの実質的に中性の水溶液を得ること；
ｉｉｉ）得られた中性溶液を精製し、任意選択で濃縮して、式４で示されるフリーのリガンドの水溶液を得ること。 - 工程ｉｉｉ）が、中性溶液を蒸留して生じたｔ－ブタノールを除去すること、蒸留残留物を脱塩すること、脱塩した溶液をクロマトグラフィーによって精製して、式４で示されるリガンドの水溶液を得ること、および任意選択で該水溶液を濃縮することを含む、請求項１０に記載の製造方法。
- 得られた式４で示されるリガンドの水溶液の濃度が８～２５％（ｗ／ｗ）である、請求項１０または１１に記載の製造方法。
- 工程５が以下を含む、請求項１～１２のいずれかに記載の製造方法：
ｉ）工程４で得た式４で示されるリガンドの溶液にガドリニウム塩を添加し、式５で示される二量体錯体を含む混合物を得ること；
ｉｉ）混合物を精製して、二量体錯体の溶液を得ること；および
ｉｉｉ）該溶液を濃縮すること。 - 工程ｉｉ）がクロマトグラフィーによって混合物を精製することを含む、請求項１３に記載の製造方法。
- 工程６が、工程５から直接回収した溶液を噴霧乾燥することにより、式５で示される二量体錯体を白色固体として単離することを含む、請求項１～１４のいずれかに記載の製造方法。
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