CN116419920A - 二聚体造影剂的制造 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备用于磁共振成像(MRI)的二聚体造影剂的方法，特别是[μ‑[1‑[双[2‑(羟基‑κO)‑3‑[4,7,10‑三[(羧基‑κO))甲基]‑1,4,7,10‑四氮杂环十二碳‑1‑基‑κN1,κN4,κN7,κN10]丙基]氨基]‑1‑脱氧‑D‑葡萄糖醇(6‑)]二钆，其中包括在不分离所得中间体的情况下一锅进行的制备步骤。
Description
发明领域
本发明涉及用于磁共振成像(MRI)的造影剂的制备。特别地，本发明涉及制备二聚体造影剂的新方法，特别是[μ-[1-[双[2-(羟基-κO)-3-[4,7,10-三[(羧基-κO))甲基]-1,4,7,10-四氮杂环十二碳-1-基-κN1,κN4,κN7,κN10]丙基]氨基]-1-脱氧-D-葡萄糖醇(6-)]二钆。
背景技术
磁共振成像(MRI)是一种著名的诊断成像技术，越来越多地用于越来越多的适应症的临床诊断。
医学MRI的强大扩展进一步受益于一类化合物，即，MRI造影剂的开发，这些化合物通过引起它们分布的组织/器官/液体中附近水质子弛豫速率的显着变化而起作用，因此，将相关的生理信息添加到通常在未造影的MRI图像中获得的令人印象深刻的解剖分辨率。
用于MRI成像技术的造影剂通常包括顺磁性金属离子，其与环状或非环状螯合配体，更典型地是多氨基多羧基螯合剂配合。最重要的一类MRI造影剂由Gd(III)螯合物代表，其目前用于约1/3的临床测试中。实际上，Gd(III)具有高度顺磁性，具有七个不成对的电子和长的电子弛豫时间，使其成为弛豫剂的优秀候选者。
WO2017098044(与本申请相同的申请人)公开了可用作造影剂(特别是在磁共振成像(MRI)中)的下式的二聚体顺磁配合物，
以及用于它们制备的合成路线。
在许多特定化合物中，本申请公开了下式的1-[双[2-羟基-3-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]丙基]氨基]-1-脱氧-D-葡萄糖醇配体的二钆配合物
下文以其他方式鉴定为“二聚体配合化合物5”或更简单地称为“化合物5”。
该配合物化合物显示出令人感兴趣的性质，特别是在弛豫性和耐受性方面，使其适用于以低于市场造影剂所需剂量的顺磁性配合物进行的体内诊断成像。
在上述国际申请中还公开了制备过程，其方案如以下一般方案1所示：
方案1
所公开的合成方法的主要步骤包括：
a)DO3A三叔丁酯(化合物1A)的制备和分离基本上如Org.Synth.2008,85,10中所披露进行；
b)通过将D-葡糖胺与环氧氯丙烷(摩尔比1:4.95)在MeOH中在50℃下烷基化26小时制备中间体2，并通过蒸发粗反应分离缩合产物；
c)将DO3A三叔丁酯与中间体2在DMSO和Et3N中烷基化，蒸发和在Amberlite
1600上纯化粗残余物，得到受保护的配体3；
d)用TFA酸和TIPS在二氯甲烷中脱保护配体3，蒸发粗反应并在Amberlite XE 750上纯化残余物；
e)将配体4在水中与氯化钆六水合物配合，并在Amberchrome CG161M树脂上纯化通过过滤和蒸发溶液获得的粗产物。
该方法需要合成和分离每种单独的中间体，通常通过蒸发至溶剂残余物来进行。这种分离步骤除了不适合大规模生产外，不可避免地导致该方法的总收率和效率降低。此外，现有技术方法特别不适合用于更大规模的生产，例如在工业过程中，因为它包括使用难以处理的苛刻材料，例如TFA、TIPS和DCM，其可能即引起腐蚀并因此损耗合成装置和/或可能对工人的健康不安全。
发明概述
本发明通常涉及制备二聚体化合物5的优化方法，其包括进行一锅法制备步骤并且无需分离所得中间体，这既节省时间，又提高了总收率和效率。
更具体地说，本发明涉及制备二聚体配合物化合物5的方法
作为主要步骤，该方法包括：
1)制备式1A的DO3A三叔丁酯例如在有机溶剂中的溶液；
2)制备式2中间体例如在有机溶剂中的溶液
3)混合根据步骤1)和2)制备的溶液以获得式3的受保护配体的溶液
4)在没有从步骤3)的溶液中分离受保护的配体的情况下，从受保护的配体中除去叔丁基保护基，得到式4的相应游离配体的溶液
5)在没有从所得溶液中分离式4的游离配体的情况下，将钆金属离子加入到步骤4)的溶液中，得到式5的相应二聚体配合物的溶液；以及
6)分离所述二聚体配合物。
在本发明的优选方面，在制备式3化合物之后的所有步骤中的反应溶剂是含水溶剂或含水溶剂混合物。有利地，所述含水溶剂或含水溶剂混合物不包含苛刻的材料，例如TFA、TIPS和/或DCM。
该方法的步骤1)通常包括制备DO3A三叔丁酯1A的溶液。在一个实施方案中，溶液在有机溶剂中制备，例如通过在溶剂中溶解商业DO3A三叔丁酯或通过使用已知合成方法制备的DO3A三叔丁酯。
在一个优选的实施方案中，1A的溶液在其使用前通过将DO3A三叔丁酯的盐如氢溴酸盐转化为相应的游离碱1A来制备。通常包含氢溴酸盐中和的转化优选在有机溶剂中并在碱或碱性盐(作为强碱和弱酸中和产物的盐，其水解形成碱性溶液)的存在下进行。然后，除去形成的盐和任选浓缩过滤溶液允许获得DO3A三叔丁酯1A在有机溶剂中的溶液，该溶液适合在该方法的后续步骤中直接使用，而不需要酯的任何纯化或分离。
合适的有机溶剂优选包括MeCN、碳酸亚丙酯、乙醇、叔丁醇、己烷等。更优选地，有机溶剂是MeCN。
用于中和起始氢溴酸盐的合适碱或碱性盐例如包括强碱和阴离子交换树脂，例如Diaion PA308，Amberlite IRA 400，KOH，tBuOK，Na2CO3和K2CO3，其中后两者是优选的。更优选地，DO3A三叔丁酯氢溴酸盐的中和在K2CO3存在下进行。
该方法的步骤2)包括制备式2化合物，其可通过D-葡糖胺与环氧氯丙烷的烷基化获得。烷基化在有机溶剂如偶极有机溶剂或其含水混合物中进行。合适的有机溶剂例如包括DMAC，DMF，醇如MeOH及其混合物。更优选地，有机溶剂是DMAC。从混合物中蒸馏出任何含水溶剂和/或过量的环氧氯丙烷，然后得到式2化合物在有机溶剂中的溶液，该溶液适合在该方法的下一步骤中直接使用，无需分离和/或进一步纯化烷基化产物。
该方法的步骤3)基本上包括式2的中间体化合物与DO3A三叔丁酯1A的缩合(或偶联，如本文可互换使用)，形成式3的受保护配体。缩合反应优选在碱存在下进行，例如充当形成的HCl的接受剂。合适的碱例如包括阴离子交换树脂，例如Amberlite GC 400，NMM，tBuOK，Et3N和DIPEA，其中Et3N和DIPEA是优选的并且DIPEA是特别优选的。
在一个实施方案中，通过将碱和直接从步骤1收集的DO3A三叔丁酯1A的有机溶液加入到从步骤2收集的化合物2的溶液中进行缩合反应，得到包含式3的缩合产物在有机溶剂混合物中的有机粗溶液。然后，纯化有机粗产物，导致获得纯化产物的水/有机溶剂混合物，并且任选的最终蒸馏任何有机溶剂，使得可以获得在含水溶剂或含水溶剂混合物中的式3的受保护配体，其可以在方法的下一步中直接使用，无需分离和/或进一步纯化受保护的配体本身。
该方法的步骤4)基本上包括从式3的受保护配体中除去羧基保护基，得到式4的相应游离配体的水溶液或含水混合物。通过水解叔丁基保护基的脱保护可以在酸性和碱性条件下，通过使用本领域技术人员已知的反应试剂和条件进行。在一个实施方案中，脱保护通过酸化直接从方法的步骤3)收集的受保护配体的水溶液或含水混合物进行，以获得式4的游离配体的酸性溶液。酸化优选通过加入酸进行，例如选自HCl，H2SO4和H3PO4。在优选的实施方案中，通过使用HCl进行脱保护。然后，中和酸性溶液，随后纯化和部分浓缩所得混合物，导致收集配体4的水溶液或含水混合物，其在配合步骤中直接使用而无需分离。
步骤5)包括配体与钆金属离子配合，得到所需的二聚体配合物5。配合反应可以方便地根据已知方法进行，例如通过化学计量加入合适的Gd(III)衍生物，特别是氧化物如Gd2O3或钆盐到配体溶液中。在一个实施方案中，通过将GdCl3加入到直接从该方法的步骤4)收集的配体溶液中来进行配合反应。将所得混合物调节至约5至约7的pH值并在搅拌下保持，得到钆配合物5的水溶液或含水混合物，然后将其纯化并浓缩，得到具有期望纯度的所需二聚体配合物5的溶液。
步骤6)包括所需钆配合物5的最终分离。该步骤可以方便地根据已知方法进行。在一个实施方案中，将从步骤5)收集的纯化配合物的溶液喷雾干燥，得到所需产物，为满足所需纯度规格的白色固体。
有趣的是，上述方法避免或大大减少了使用苛刻的试剂，如三氟乙酸(TFA)，以及讨厌的溶剂，如二氯甲烷，这是现有技术的方法中所需要的，并且当在更大的规模上生产时难以处理，例如在工业过程中。
此外，它包括进行一锅法的步骤，其适用于大规模实施，并且不需要分离任何制备的前体(例如1A)或中间体。因此，除了促进工艺时间的减少以及如上所述易于在更大规模上实施之外，该工艺有利地允许整体工艺产率从10％(用WO2017098044中公开的工艺获得)显着增加，达到至少20％，优选25％，通常约28％，有利地超过30％的总收率。
发明详述
在本说明书中，除非另有说明，术语“中间体”(例如，用于指衍生自D-葡糖胺与环氧氯丙烷的烷基化反应的式2化合物，或式3的受保护配体)在其含义内包含在该方法的化学合成或制备步骤过程中产生的分子，其本身不是最终产物，但需要一个(或多个)进一步的反应，例如烷基化/脱保护/配合反应，得到该方法的最终产物，即二聚体配合物化合物5。
除非另有说明，否则术语“前体”(例如，用于指化合物1A)在含义内包含参与促进其转化成另一分子的化学反应的分子，所述另一分子包括或衍生自所述前体。
在本描述中，术语“含水溶剂”在含义范围内包括水和盐水水溶液，可能包括少量可与水混溶的有机溶剂，例如体积百分比为10％或更低的可与水混溶的有机溶剂，优选8％或更低，更优选5％或更低，例如，因为本发明的方法是在不分离大部分中间产物的情况下进行的，因此少量有机溶剂可以通过该方法的上游和前面的步骤带进。优选地，含水溶剂是水。
表述“水/有机溶剂混合物”，或更简单地，“含水溶剂混合物”在含义内包括两种或多种溶剂的混合物，所述溶剂包含含水溶剂，例如水和一种或多种彼此都可混溶的有机溶剂的混合物，得到均匀的溶剂混合物，其中所述一种或多种有机溶剂的体积百分比高于10％，优选高于15％，更优选高于20％。合适的实例包括在例如式3化合物的色谱纯化中用作洗脱剂的水和乙腈(或水/MeCN)的混合物，或水/MeCN/DMAC的混合物，例如用水稀释从步骤3的缩合反应得到的粗混合物后得到的。根据本发明的优选方面，含水溶剂混合物内(以及含水溶剂内，当存在时)的一种或多种有机溶剂不是苛刻的溶剂或材料；实际上，所述含水溶剂混合物优选不包含苛刻的溶剂或材料，例如TFA、TIPS和/或DCM。
同样，“水溶液”和“含水混合物”的表述分别在其含义中包括含有水的溶液或混合物。合适的实施例分别包括一种或多种化合物，例如试剂，酸，碱或反应产物在水中(更一般地，在含水混合物中)或在含水溶剂混合物以及混合物中的溶液，例如通过将水或水溶液加入到在有机溶剂或溶剂混合物中的反应混合物中而得到的水/有机混合物。
在本描述中，术语“保护基团”(例如，参照式3的化合物使用)是指适于保持与其结合的基团的功能的保护基团。具体而言，保护基团用于保持羧基官能团。更具体地说，该术语表示通过形成叔丁酯保留配体羧基的螯合功能的叔丁基[参见关于保护基和脱保护条件的一般参考文献，T.W.Green和P.G.M.Wuts；Protective groups in Organic Synthesis，Wiley，N.Y.1999，第三版]。
本发明的一个实施方案涉及基本上如以下一般合成方案2中所示制备二聚体化合物5的方法
方案2
作为主要步骤，其包括：
1)在有机溶剂中中和DO3A三叔丁酯的氢溴酸盐，得到DO3A三叔丁酯1A在有机溶剂中的溶液；
2)使D-葡糖胺与环氧氯丙烷反应，得到式2化合物在有机溶剂如DMAC中的溶液；而且，不需要分离产物
3)在碱的存在下，使步骤2)的式2化合物与步骤1)的DO3A三叔丁酯1A)反应，并任选地浓缩溶液得到有机粗品，用水、水/有机溶剂混合物和/或任选的水溶液稀释有机粗品，以获得水/有机粗品，纯化水/有机粗品和任选的除去任何有机溶剂，得到式3的受保护配体的水溶液或含水混合物；而且，不需要分离产物
4)酸化步骤3)的式3的受保护配体的溶液，得到相应脱保护配体4的酸性水溶液或含水混合物，中和酸性溶液并纯化所得中性溶液，得到脱保护的配体4的水溶液或含水混合物，而且，不需要分离后者，
5)将钆金属离子加入到配体4的溶液中，得到相应的配合物化合物5的溶液；和
6)分离所述配合物。
步骤1
该方法的第一步包括在碱或碱性盐的存在下，通过将DO3A三叔丁基酯的氢溴酸盐直接在有机溶剂中转化为相应的游离碱，制备DO3A三叔丁基酯1A在有机溶剂如MeCN中的溶液。
在优选实施方案中，该方法的步骤1)包括：
i)将DO3A三叔丁基酯的氢溴酸盐与碱或碱性盐如K2CO3一起悬浮在有机溶剂如MeCN中以获得包含形成的盐的悬浮液；
ii)过滤悬浮液；和
iii)收集并任选浓缩过滤后的悬浮液，以获得DO3A三叔丁基酯1A在有机溶剂中的溶液，该溶液适合在随后的缩合反应中直接使用，而不需要任何酯的纯化或分离。
优选在室温下将酯氢溴酸盐和K2CO3悬浮在有机溶剂中，得到一种混合物，然后将该混合物在搅拌下保持在20至30℃，优选约25℃的温度下16至30小时，优选18-20小时。然后处理该混合物以除去所形成的盐，优选通过过滤。
在优选的实施方案中，将通过过滤得到的溶液进行热浓缩，例如通过溶剂的部分蒸馏，得到最终浓度为55-65％，优选约60％(w/w)的三叔丁基酯1A在MeCN中的溶液，该溶液适合在该方法的后续缩合步骤中直接使用。
步骤2
该步骤包括通过使D-葡糖胺与环氧氯丙烷反应制备式2的中间体化合物的溶液。在一个实施方案中，反应在溶剂混合物中进行，优选在水/DMAC中进行，使用化学计量量稍过量的环氧氯丙烷，例如每摩尔D-葡糖胺2至3摩尔，更优选约2.2摩尔环氧氯丙烷。优选地，步骤2)的这种反应通过使用比化学计量的量稍过量的环氧氯丙烷进行，例如每摩尔D-葡糖胺2至3摩尔，更优选2.05至2.5摩尔，甚至更优选约2.2摩尔环氧氯丙烷。
在优选实施方案中，该方法的步骤2)包括：
i)将D-葡糖胺水溶液加入环氧氯丙烷在DMAC中的溶液中，得到在水/DMAC溶剂混合物中的式2的中间体化合物；和
ii)从溶剂混合物中除去水，以获得式2化合物在有机溶剂中的溶液。
向环氧氯丙烷溶液中加入D-葡糖胺优选在室温下进行约2小时，得到混合物，将该混合物在15至30℃、优选15至25℃、更优选20至25℃的温度下搅拌16至24小时、优选16至20小时、更优选约17小时。
然后蒸馏混合物，除去水和任何任选的环氧氯丙烷残余物。蒸馏优选在减压下进行，温度优选为40-65℃，从而获得所需的式2中间体化合物在DMAC中的溶液，残余水含量优选<2％w/w。然后将所得溶液直接用于随后的缩合反应，而不需要对产物进行任何分离或纯化。
步骤3
该步骤基本上包括在碱如Et3N或更优选DIPEA存在下DO3A三叔丁基酯1A与中间体2的缩合。缩合优选通过将碱和来自步骤1)的酯1A在MeCN中的溶液与从步骤2)直接收集的中间体2在DMAC中的溶液混合来进行，以得到在MeCN/DMAC有机溶剂的混合物中包含式3的受保护配体的粗溶液(或粗品)，然后将其纯化。
在一个实施方案中，由缩合反应产生的有机粗溶液用水稀释或部分浓缩，然后用水或含水溶剂混合物(优选水/MeCN)稀释，以获得水/有机粗品或含水粗品，如本文可互换使用的。
在优选的实施方案中，将由此获得的水/有机粗品或优选由缩合反应得到的有机粗品加入促进反应盐(包括DO3A三叔丁基酯盐酸盐)沉淀的水溶液，然后通过过滤除去，以提供水/有机过滤溶液。然后优选通过色谱纯化水/有机粗品或水/有机过滤溶液。
在一个实施方案中，用于促进盐酸盐沉淀的水溶液是氨水。
更具体地，该方法的步骤3)优选包括：
i)在碱(优选DIPEA)存在下，将步骤2)的式2的中间体化合物与步骤1)的DO3A三叔丁基酯1A缩合，得到包含式3缩合产物和反应盐的有机溶剂混合物中的有机粗品溶液，并任选浓缩有机粗品；
ii)用水或水/有机溶剂混合物(优选水/MeCN)稀释步骤i)的有机粗品，得到水/有机粗品；
iii)任选向水/有机粗品中加入水溶液，促进反应盐的沉淀，反应盐通过过滤除去，以获得水/有机过滤溶液；或
iv)用促进反应盐(通过过滤除去)沉淀的水溶液稀释步骤i)的有机粗品，得到水/有机过滤溶液；
v)纯化步骤ii)的水/有机粗品或步骤iii)或iv)的水/有机过滤溶液，以得到式3的受保护配体在水/有机溶剂混合物中的溶液，该溶液可用于该方法接下来的脱保护步骤，无需对受保护产物进行任何分离或进一步纯化；和
vi)任选地从混合物中除去任何有机溶剂，以获得式3的受保护配体在水中的溶液，该溶液用于该方法的接下来的脱保护步骤，无需对受保护产物进行任何分离或进一步纯化。
缩合反应优选通过将碱和从该方法的步骤1)收集的酯1A在MeCN中的溶液加入到从步骤2)收集的式2的中间体化合物在DMAC中的溶液中来进行。
适宜的碱和酯1A的量可相对于进行反应的D-葡糖胺的量方便地确定。在一个实施方案中，缩合反应是通过每摩尔进行反应的起始D-葡糖胺使用1.6至2.4摩尔，优选约1.8摩尔酯1A，和2至4摩尔，优选大约2.3摩尔DIPEA进行的。
添加优选在40-50℃的温度下进行。然后，缩合反应在50至80℃，优选65至75℃的温度下进行一段时间，例如60-80小时，优选70-75小时，得到包含式3所需缩合产物和盐酸盐的MeCN/DMAC溶剂混合物的粗溶液。
在一个实施方案中，然后用水稀释粗溶液，得到水/有机粗品，其浓度优选为约25-30％，更优选为约25％(w/w)。在一个优选实施方案中，含水粗品包含的水的量按重量计至少等于混合物中的有机溶剂，特别是MeCN的量；更优选地，所述粗品具有约60:40的水∶MeCN比率。
然后优选通过色谱法，更优选在树脂上，甚至更优选在吸附树脂上，例如Amberlite
1600上纯化水/有机粗品。在优选的实施方案中，通过使用水/MeCN混合物作为洗脱剂，在吸附树脂(例如Amberlite/>
1600)上纯化含水粗品，从而得到未反应的DO3A三叔丁基酯1A和纯的缩合产物，作为在水/MeCN溶剂混合物中分离级分。
在另一个实施方案中，首先通过例如蒸馏除去至少一部分MeCN来浓缩由缩合反应产生的粗溶液。然后用水或水∶MeCN的混合物稀释浓缩溶液，从而获得具有上述水∶MeCN比率的水/有机粗品，然后如上所述通过色谱纯化。
任选地，如上所述获得的水/有机粗品加入水溶液，例如氨水，通过冷却混合物该水溶液促进未反应的DO3A三叔丁基酯作为盐酸盐的沉淀，然后通过过滤除去并任选循环使用。然后，通过在吸附树脂(如上文所述的Amberlite
1600树脂)上的色谱纯化去除了大部分盐酸盐的过滤溶液，得到残余的DO3A三叔丁基酯1A和纯的缩合产物，作为水/有机溶剂(如水/MeCN溶剂混合物)中的分离级分。
在一个优选的实施方案中，将例如包括氨水的水溶液直接添加到由缩合反应产生的有机粗溶液中，通过冷却混合物促进未反应的DO3A三叔丁基酯作为盐酸盐的沉淀，然后通过过滤除去该沉淀，并任选循环使用。然后，通过吸附树脂(如上文所述的Amberlite
1600树脂)上的色谱纯化去除了大部分盐酸盐的滤液，得到残余的DO3A三叔丁基酯1A和纯的缩合产物，作为水/有机溶剂(如水/MeCN溶剂混合物)中的分离级分。
有机溶剂的任选最终蒸馏，例如在减压下，从纯级分中蒸馏，然后获得最终浓度为5-15％(w/w)，优选约10％(w/w)的式3缩合产物的水溶液，该溶液适合直接用于随后的脱保护步骤，而无需中间体的任何分离或额外纯化。
有趣的是，上述工艺步骤允许获得在含水溶剂或含水溶剂混合物中受保护的缩合产物3，从而使得可以通过使用水并且更一般地是含水或含水溶剂混合物作为唯一或主要反应溶剂之一来进行其脱保护和配合至最终配合物5。在含水溶剂中的受保护的缩合产物3可以根据本领域技术人员已知的各种方法获得。例如，如上所述，可以用水、水/有机溶剂混合物或水溶液稀释式3化合物的有机粗溶液(例如通过使来自步骤2)的式2化合物与来自步骤1)的DO3A三叔丁酯1A反应获得)，从而获得水/有机粗品。在去除有机溶剂之前，水/有机粗品可以通过色谱法纯化，优选通过树脂，更优选通过吸附树脂，例如Amberlite
1600。然后，可以去除有机溶剂以获得式3化合物的水溶液，例如通过例如减压蒸馏。在含水溶剂混合物中的受保护的缩合产物3也可以根据本领域技术人员已知的各种方法实现。例如，可以用水、水/有机溶剂混合物或水溶液稀释式3化合物的有机粗溶液(例如通过使来自步骤2)的式2化合物与来自步骤1)的DO3A三叔丁酯1A反应而获得)，从而获得将在后续步骤中使用的水/有机溶液，而无需离产物3。
因此，根据本发明的优选方面，本发明包括将式3化合物的溶液转化为式3化合物水溶液或含水混合物的进一步步骤。优选地，该进一步的步骤通过以下方式进行：(i)用水、水/有机溶剂混合物或水溶液稀释式3化合物的溶液，从而获得含水混合物(或水/有机溶液)，和(ii)任选地例如通过蒸馏除去有机溶剂，由此获得水溶液。
步骤4
该步骤包括通过去除羧基保护基团来对式3的受保护配体进行脱保护，从而获得相应游离配体4的水溶液或水混合物。该反应优选通过酸化从该方法的步骤3)中直接收集的式3的受保护配体的水溶液或混合物来进行。
在一个实施方案中，该方法的步骤4)包括：
i)向步骤3)中收集的式3化合物的水溶液或水混合物中加入酸，以获得游离配体4的酸性溶液；
ii)向酸性溶液中加入碱，以获得配体4的基本中和的溶液；
iii)纯化中和溶液并随后任选浓缩，以得到适合在接下来的配合反应中使用的游离配体4的水溶液或水混合物，无需任何配体的分离。
在一个实施方案中，通过加入酸(例如34％HCl水溶液)酸化式3的受保护化合物的溶液。酸化是通过使用大量过量的HCl进行的，例如30至100，优选30至80，更优选40至50倍于受保护化合物3的摩尔量。
酸的添加在20-35℃，优选30-35℃的温度下进行。然后将所得溶液在30-40℃搅拌下保持10-36小时，优选25-30小时，随后通过例如色谱法对配体进行脱保护。
然后将酸性溶液在例如25℃下冷却，然后通过添加碱(优选NaOH)进行中和，以获得最终pH为6.5至7.5的粗溶液，然后将其纯化。
纯化步骤优选包括：i)蒸馏中和的溶液，以除去形成的叔丁醇，ii)蒸馏残余物的脱盐，以及iii)色谱纯化脱盐的溶液。
特别是，在一个实施方案中，首先蒸馏由添加碱产生的溶液，优选在40至60℃的温度下蒸馏，以除去形成的叔丁醇。然后将蒸馏残余物脱盐，优选通过纳滤，并纯化收集的溶液。
在一个实施方案中，通过纳滤获得的溶液首先在例如40至60℃，优选约50℃的温度下真空浓缩至优选23-27％(w/w)的浓度，然后通过在树脂上(更优选在Amberlite
1600上)洗脱纯化。可选地用/>
处理洗脱液，并在约50℃的真空下浓缩，以获得最终浓度优选为8-25％的式4配体的水溶液或水混合物，其在接下来的配合反应中直接使用，而无需分离配体。
有利地，上述步骤包括使用水作为唯一或主要反应溶剂之一，从而避免或减少使用有机溶剂，特别是在上述现有技术的方法中所需的苛刻溶剂，如DCM和苛刻反应试剂，如TFA和TIPS，这些苛刻材料非常难以处理，因此不适合用于大规模生产。此外，该步骤导致获得即可用于配合反应的水溶液或水混合物中的所需配体，而不需要将其分离。
步骤5
该步骤包括将式4的二聚配体与钆离子配合，以获得所需螯合配合物5的水溶液或水混合物。
更具体地，该步骤优选包括：
i)向从步骤4)收集的配体溶液中加入钆盐，例如GdCl3，以获得包含二聚螯合的配合物5的混合物；
ii)加入碱以得到pH值为约5至约7的混合物；
iii)纯化混合物，得到式5的二聚体配合物的溶液；和
iv)浓缩收集的溶液。
该反应优选通过将GdCl3直接添加到从该方法的前一步骤收集的配体溶液中来进行。添加优选在25-45℃的温度下进行。根据已知方法，例如使用硫酸铜作为滴定剂，通过滴定配体溶液，来确定导致配体完全配合所需的GdCl3量。
在一个实施方案中，式4的配体与添加的GdCl3之间的比率为1:1.98至1:2.02(mol/mol)；更优选为1:2.00，以确保所添加的镧系元素离子的耗尽。
加入后，通过加入碱，优选NaOH，将所得混合物的pH值调节至约5至约7.5。
例如，在一个实施方案中，例如在20-25℃的温度下将GdCl3添加到配体溶液中。通过添加NaOH将所得混合物的pH值调节至7-7.5，例如约7，然后在20-25℃下搅拌约25小时，从而实现配体的完全配合。
在一个替代实施方案中，可以同时加入GdCl3和将pH保持在所需中性值的所需量的NaOH，然后如上所述将所获得的混合物在搅拌下保持约25小时。
在一个优选的实施方案中，将添加GdCl3所得的混合物调节至pH值为约5至约6，优选为5至5.6，更优选为约5.3，然后在约40℃搅拌下保持1-4小时，例如约2小时。然后，例如通过滴定和/或HPLC方法评估任选存在的残余游离物种如游离的Gd3+、配体或部分配合的配体，并通过添加计算量的配体或GdCl3进行补偿以得到式5的二聚体配合物的水溶液或水混合物，然后对其进行纯化。
优选通过色谱法、优选在树脂上进行纯化。
在一个实施方案中，纯化包括在聚合物树脂(优选Amberlite
1600树脂)上洗脱配合反应产生的混合物。
在另一个实施方案中，纯化包括在螯合树脂(例如选自Hi-Trap IMAC FF、LewatitMonoPlus TP 260、Lewatit-TP 208、IRC748I、DIAION CR11、SiliaMets AMPA和SiliaMetDOTA，优选选自DIAION CR11和Amberlite IRC748)上的配合反应产生的混合物的第一次洗脱，从而允许最小化任何任选的游离钆含量，以及在聚合树脂(如Amberlite
1600树脂)上进一步纯化收集的洗脱液。
根据实际实施方案，通过在Amberlite
1600树脂上洗脱，将调节至大约中性pH值的混合物适当纯化。
其他方面，将溶液pH调节至较低值(例如5-5.6)所产生的混合物优选首先在螯合树脂(例如Amberlite IRC748或Diaion CR11树脂)上洗脱。然后优选将收集的洗脱液重新调节至约5.5-6的pH值，并优选在50℃真空下浓缩，以获得浓度优选为约25％(w/w)的二聚体配合物的水溶液或水混合物，然后在Amberlite
1600树脂上纯化。
然后任选地用木炭处理收集的级分并过滤。然后优选浓缩所得的过滤溶液，例如通过在45-55℃真空下蒸馏，得到最终浓度约为25％(w/w)的二聚体配合物5的溶液。
步骤6
然后分离式5的二聚体配合物。该配合物可以例如通过冷冻干燥或喷雾干燥从步骤5)的水溶液或水混合物中分离。在一个优选的实施方案中，通过喷雾干燥从该方法的步骤5直接收集的溶液获得所需的二聚体，为白色固体。
从作为游离碱DO3A三叔丁基酯1A的限制性反应物测定，该方法的总产率为至少20％，优选25％，更优选约28-30％，或甚至>30％。
有趣的是，上述方法包括一锅进行的步骤，这些步骤适合大规模实施，并且不需要分离任何制备的前体(例如式1A的化合物)或反应中间体。结果，本发明的合成方法目标允许获得最终产物，其总收率比WO2017098044中公开的方法增加至少约18％。
此外，中间体分离的缺乏允许缩短整个工艺的时间。
此外，所提出的方法包括在制备偶联产物3之后的所有步骤中使用水，或更一般地使用含水溶剂或含水溶剂混合物作为反应溶剂。特别地，当在步骤3)中在有机溶剂中制备式3化合物时，例如当通过使步骤2)中的式2化合物与步骤1)中的DO3A三叔丁基酯1A反应制备时，可以通过本领域技术人员已知的方法用含水溶剂或含水混合物替代有机溶剂，例如首先用水、水/有机溶剂混合物或水溶液稀释式3化合物的有机溶液，然后任选地通过除去有机溶剂获得式3化合物水溶液。在偶联制备之后的所有步骤中使用含水溶剂或含水溶剂混合物作为反应溶剂是非常有利的，特别是从成本、环境影响和工业规模实施的容易性的观点来看。事实上，WO2017098044中公开的方法使用溶剂如DCM和材料如TFA和TIPS，这些材料除了昂贵之外，也很难处理，特别是当以工业规模放大该方法时，并且从工人健康的角度来看也不安全。由于本发明的方法通过在制备式3化合物之后的所有步骤中使用含水溶剂或含水溶剂混合物避免或大大减少了有机溶剂的使用，本发明解决了现有技术方法的问题，例如用于在工业过程中生产。此外，本发明的方法令人惊讶地提供了非常高的分离的二聚体配合物的产率，特别是产率高于现有技术方法的产率，即使其仅包括在制备式3化合物之后使用含水溶剂或含水溶剂混合物。
所有溶剂和起始材料，包括反应试剂，如环氧氯丙烷、D-葡糖胺和DO3A三叔丁基酯的氢溴酸盐，均可商购，或可根据已知方法获得。
在一个优选的实施方案中，用作制备相应酯1A的溶液的起始材料的DO3A三叔丁基酯的氢溴酸盐是通过使用共同未决的EP19215900.2专利申请(与本申请相同的申请人)中描述的制造方法制备的，并储存直至使用。
本发明方法的优选实施方案的非限制性实例在以下章节中报告，旨在更详细地说明本发明而不限制其范围。
实验部分
缩略语和术语定义
DO3A三叔丁酯： 1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸三叔丁酯
DO3A三叔丁基酯HBr： 1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸三叔丁基酯氢溴酸盐
TAZA: 1,4,7,10-四氮杂环十二烷
tBuOK 叔丁醇钾
DMAC N,N-二甲基乙酰胺
DMC 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
HCl 盐酸
MeCN 乙腈
NaOH 氢氧化钠
NH3 氨
MRI 核磁共振成像
MeCN 乙腈
NMM N-甲基吗啉
K2CO3 碳酸钾
TFA 三氟乙酸
TIPS 三异丙基硅烷
FLD 荧光检测器
UV/Vis 紫外/可见
所得化合物的HPLC表征。
一般程序
步骤1:DO3A三叔丁酯鉴定的HPLC表征和测定
色谱条件
步骤2：监测中间体2形成的HPLC方法
该方法用于监测D-葡糖胺烷基化结束时和水蒸馏后的混合物。
色谱条件
样品制备：向75μL混合物中加入200μL 5mM乙酸铵溶液，并用稀释溶液稀释至5mL。
步骤3：监测中间体3的形成和纯化的HPLC方法
一般程序
该方法用于监测中间体3的形成和纯化步骤。
分析条件
在1000mL容量瓶中准确称量2.0g乙酸铵，然后用水稀释至刻度。在1000mL容量瓶中转移600mL乙酸铵溶液和300mL甲醇。超声半小时。
步骤4：用于监测螯合配体4的形成和纯化的HPLC方法。
一般程序
二聚配体4的形成和纯化的监测通过在210nm处进行UV检测的反相HPLC进行。
分析条件
实施例1：DO3A三叔丁基酯氢溴酸盐的合成
起始DO3A三叔丁基酯氢溴酸盐的合成是通过使用构成共同未决专利申请EP19215900.2(与本申请相同的申请人)的目的的步骤进行的。特别地：
向市售TAZA(14.39kg；83.53mol)和乙酸钠(21.58kg；263.12mol)在DMAC(98.07kg；104.33L)中的悬浮液中，在10℃下2.5小时内加入溴代乙酸叔丁酯(51.32kg；263.12mol)在DMA(50.72kg；53.96L)中溶液。然后将温度升至25℃，并在此温度下搅拌混合物24小时。然后在0.5小时内加入水(57.56kg)，2小时后将混合物离心并用水(2x57kg)洗涤。在真空下干燥湿固体，得到36,62kg；61.48摩尔DO3A三叔丁基酯氢溴酸盐(73.6％产率)。通过HPLC(对照标准)测定的产物鉴定为100％w/w；通过NMR(对照标准)测定的鉴定为99.86％w/w。
实施例2：二聚体化合物5的制备
二聚体化合物5通过使用下面示意的合成步骤获得
包括：
a)中和氢溴酸盐得到DO3A三叔丁酯1A
将如实施例1所述获得的DO3A三叔丁酯HBr(36.62kg；61.5mol)和碳酸钾(16.99kg；122.9mol)在室温下悬浮于MeCN(72.29kg；91.50L)中并保持混合物在24℃下搅拌20小时。然后滤出所得盐，滤液在50℃真空部分蒸馏，得到DO3A三叔丁酯1A(30.68kg；59.6mol)的MeCN溶液，终浓度为约62％w/w，无需进一步分离即可用于下一步。通过HPLC-UV方法测定溶液中的1A。
b)中间体2的合成
在室温下，在2小时内将D-葡糖胺(6kg；33.1mol)的水(15kg)溶液滴入环氧氯丙烷(6.74kg；72.8mol)的DMAC(6kg；6.38L)溶液中。保持混合物搅拌17小时。然后将混合物用DMAC(12kg；12.77L)稀释，并将水在45-50℃下真空蒸馏，得到中间体2在DMAC中的溶液，残余水含量<2.0％，用于下一步，没有进一步纯化。
c)中间体2与DO3A三叔丁酯1A的烷基化以得到受保护的配体3
将DIPEA(9.79kg；75.8mol)和从步骤a收集的底物1A的溶液加入到在50℃加热的中间体2的溶液中，然后将所得混合物在70℃下搅拌72小时，通过HPLC-UV方法监测转化率。然后将混合物冷却至
用16％w/w氨水溶液(36L)稀释。将所得混合物在25℃下搅拌15小时，得到盐的沉淀，通过过滤除去。然后通过Amberlite/>
1600(450L；洗脱液：水/MeCN梯度)上的色谱法纯化滤液。然后收集纯级分(HPLC面积％≥90)，蒸馏有机溶剂，并将含水残余物在约50℃下真空浓缩，得到受保护的配体3在水中的溶液(浓度约为10％)w/w)，适合于在下一步骤中直接使用而无需任何进一步分离。
d)脱保护
通过将温度保持在约30℃，将34％盐酸水溶液(64.72kg；603.5mol)加入到从步骤c收集的受保护配体3的溶液中。在添加结束时，将混合物加热至
并保持搅拌30小时。将溶液冷却至/>
并通过加入30％氢氧化钠水溶液中和(最终pH约7)，通过蒸馏除去作为反应副产物形成的叔丁醇，并通过纳滤使混合物脱盐。然后将脱盐的混合物在50℃下真空部分浓缩至终浓度为25％(w/w)，并通过Amberlite/>
1600(150L；洗脱剂水)上的色谱法纯化。用木炭处理纯级分(HPLC面积％≥90)并在45-55℃真空浓缩以获得所需配体4(11.4mol)的10％(w/w)水溶液，其通过电位滴定使用硫酸铜溶液作为滴定剂定量。
e)配合
将配体4的溶液加热至40℃，并加入氯化钆水溶液(21.35kg溶液；6.01kg氯化钆；22.8mol)，温度保持在40℃左右。添加后，通过加入10％氢氧化钠水溶液将溶液的pH调节至5.3，并将混合物在40℃下保持2小时，形成相应的顺磁性配合物5。例如通过滴定来评估任何游离物种的存在。由此获得二聚体配合物的最终溶液，其在Diaion CR11(6L)上纯化，减少任何游离钆含量。加载后，用水洗涤树脂；将收集的溶液调节至5.5的pH，然后在50℃真空下浓缩，得到25％w/w的水溶液，其然后在pH 6.2加载到Amberlite
1600(500L；洗脱剂：水/MeCN梯度)上。用木炭处理所选级分，然后在50℃下真空蒸馏，获得最终浓度约为25％(w/w)的混合物，通过喷雾干燥将钆配合物分离，为白色粉末(11.74kg；10.80kg，无水碱；8.3mol)，最终滴定测定为99％(w/w；无水碱)。
由DO3A三叔丁基酯1A确定的总收率：28％。
实施例3：化合物5的制备
a)DO3A 3tBu HBr的中和
将DO3A三叔丁基酯HBr(241.6g；0.406mol)和碳酸钾(112.1g；0.811mol)悬浮在MeCN(477.2g；0.604L)中，并将混合物在25℃下搅拌20小时。然后过滤出形成的盐，在50℃真空下部分蒸馏滤液，得到DO3A三叔丁基酯1A(204.5g；0.397mol)在MeCN中的溶液，最终浓度为61％w/w，用于下一步，无需进一步分离。溶液中的1A测定通过HPLC-UV法确定。
b)中间体2的合成
在24℃下，2小时内将D-葡糖胺(40.0g；0.221mol)/水(99.3g)滴入环氧氯丙烷(44.9g；0.486mol)的DMAC(40.0克；0.043L)溶液中。将混合物保持搅拌17h，然后加入DMAC(80.0g；0.085L)，并在50℃下真空蒸馏出水，以获得中间体2在DMAC中的溶液，残余水含量<2.0％w/w。
c)化合物1A与中间体2的烷基化
在50℃下，将DIPEA(65.3g；0.505mol)和1A的溶液添加到从步骤b)收集的中间体2的溶液中。将混合物在70℃下进一步搅拌72小时，通过HPLC-UV法监测转化率，然后冷却至25℃后，用16％w/w氨水溶液(0.240L)稀释。将所得混合物在20℃下搅拌15小时，获得盐沉淀，其通过过滤除去。然后通过Amberlite
1600(3L；洗脱液：水/MeCN梯度)色谱纯化滤液。收集纯的级分(HPLC面积％≥90)并蒸馏以除去有机溶剂。然后将所得残余物在50℃真空下浓缩，得到最终浓度约为10％w/w的受保护配体3的水溶液，该溶液直接用于该方法的下一步。
d)中间体3的脱保护
通过将温度保持在30÷35℃，将34％盐酸水溶液(431.5g；4.023mol)添加到步骤c)的中间体3的溶液中。添加结束时，将混合物加热至37℃并在搅拌下保持36小时。然后将溶液冷却至25℃并通过添加30％氢氧化钠水溶液进行中和，通过蒸馏除去作为副产物形成的叔丁醇，并通过纳滤将混合物脱盐。然后将混合物在50℃真空下部分浓缩至24％w/w的浓度，并通过Amberlite
1600(1L；洗脱剂水)色谱纯化。通过HPLC-UV评估选择的级分用木炭处理，并在50℃真空浓缩，获得所需配体4(0.075摩尔)的10％w/w水溶液，该溶液通过使用硫酸铜溶液作为滴定剂的电位滴定进行定量。
e)配合
将脱保护配体4的溶液加热至37℃，然后加入氯化钆水溶液(140.5g溶液；39.5g氯化钆；0.150mol)，保持温度在37÷43℃范围内。加入结束时，通过加入10％氢氧化钠水溶液将pH调节至5.3。将混合物在40℃下保持2小时，形成相应的顺磁性配合物5。例如通过滴定来评估任何游离物种的存在。然后在Diaion CR11螯合树脂(0.16L)上纯化溶液，减少任何游离钆含量。加载后，用水洗涤树脂，将pH调节至5.5，并在50℃真空下浓缩溶液，获得25％w/w的水溶液。将该溶液在pH6下加载到Amberlite
1600(3.3L；洗脱剂：水/MeCN梯度)上。通过HPLC-FLD和UV评估选择的级分用木炭处理，所得溶液在50℃真空蒸馏。将最终溶液(25％w/w)喷雾干燥以分离出钆配合物，为白色粉末(82.0g，对应于74.6g，作为无水产物；滴定测定：99％w/w，无水碱)。
从DO3A三叔丁基酯1A的总收率：29％。
实施例4：化合物5的制备
a)DO3A 3tBu HBr的中和
将DO3A 3tBu HBr(241.6g；0.406mol)和碳酸钾(112.1g；0.811mol)悬浮在MeCN(480.0g；0.608L)中，并将混合物在27℃下搅拌18小时。然后过滤出形成的盐，在50℃真空下部分蒸馏滤液，得到DO3A三叔丁基酯1A(205.0g；0.398mol)在MeCN中的溶液，最终浓度为58％w/w，用于下一步，无需进一步分离。溶液中的1A测定通过HPLC-UV法确定。
b)中间体2的合成
在25℃下，2小时内将D-葡糖胺(40.0g；0.221mol)/水(100.0g)滴入环氧氯丙烷(44.9g；0.486mol)的DMAC(40.0克；0.043L)溶液中。将混合物在搅拌下保持16小时，然后加入DMAC(80.0g；0.085L)，并在50℃真空蒸馏出水，以获得中间体2在DMAC中的溶液，残余水含量<2.0％w/w。
c)化合物1A与中间体2的烷基化
在50℃下，将DIPEA(65.3g；0.505mol)和1A溶液添加到从步骤b)收集的中间体2的溶液中。将混合物在75℃下进一步搅拌70小时，通过HPLC-UV法监测转化率，然后在60℃真空下部分浓缩。冷却至23℃后，加入先前制备的水(80.0g)和MeCN(126.4g；0.160L)的混合物，然后加入25％w/w氨水溶液(144.5g；0.16L)。将所得混合物在22℃下搅拌14小时。将混合物过滤并通过Amberlite
1600(3L；洗脱液：水/MeCN梯度)色谱纯化。洗脱后，收集具有足够纯度(HPLC面积％≥90)的级分，蒸馏有机溶剂，所得溶液在50℃真空浓缩，得到受保护的配体3的水溶液(浓度：13％w/w)，其直接用于下一步。
d)中间体3的脱保护
通过将温度保持在30÷35℃，将34％盐酸水溶液(435.0g；4.057mol)添加到步骤c)的中间体3的溶液中。添加结束时，将混合物在搅拌下保持在35℃下32小时。之后，将溶液冷却至23℃并通过添加30％氢氧化钠水溶液进行中和，通过蒸馏除去作为副产物形成的叔丁醇，并通过纳滤将混合物脱盐。然后将混合物在50℃真空下部分浓缩至22％w/w的浓度，并通过Amberlite
1600(1L；洗脱液水)色谱纯化。通过HPLC-UV评估选择的级分用木炭处理，并在50℃真空浓缩，以获得所需配体4(0.076摩尔)的25％w/w水溶液，该溶液通过使用硫酸铜溶液作为滴定剂的电位滴定进行定量。
e)配合
25℃下，向脱保护配体4溶液中加入氯化钆水溶液(142.4g溶液；40.1g氯化钆；0.152mol)，将温度保持在23÷27℃范围内，通过加入30％氢氧化钠水溶液将pH调节至7.0÷7.5。将混合物在25℃下保持24小时，形成相应的顺磁性配合物5。例如通过滴定来评估任何游离物种的存在。所得溶液在Amberlite
1600(3.3L；洗脱液：水/MeCN梯度)上纯化。通过HPLC-FLD和UV评估选择的级分用木炭处理，所得溶液在50℃真空蒸馏。将最终溶液(25％w/w)喷雾干燥以分离出钆配合物，为白色粉末(73.5g，对应于66.9g，作为无水产物；滴定测定：99％w/w，无水碱)。
从DO3A三叔丁基酯1A的总收率：26％。
实施例5：化合物5的制备
a)DO3A 3tBu HBr的中和
将DO3A 3tBu HBr(724.9g；1.217mol)和碳酸钾(336.4g；2.434mol)悬浮在MeCN(1431.7g；1.812L)中，并将混合物在25℃下搅拌18小时。然后过滤出形成的盐，在50℃在真空下部分蒸馏溶液，得到DO3A三叔丁基酯1A(613.9g；1.193mol)在MeCN中的溶液，最终浓度为56％w/w，用于下一步，无需进一步分离。溶液中的1A测定通过HPLC-UV法确定。
b)中间体2的合成
在24℃下，2小时内将D-葡糖胺(120.0g；0.662mol)/水(298.0g)滴入环氧氯丙烷(134.8g；1.457mol)的DMAC(120.0克；0.128L)溶液中。将混合物在搅拌下保持18小时，然后加入DMAC(240.0g；0.255L)，并在50℃真空蒸馏出水，以获得中间体2在DMAC中的溶液，残余水含量<2.0％w/w。
c)化合物1A与中间体2的烷基化
在45℃下，将DIPEA(195.9g；1.516mol)和底物1A的溶液添加到中间体2的溶液中。然后将混合物在70℃下搅拌75小时，通过HPLC-UV法监测转化率。然后将混合物在60℃真空下部分浓缩。将残余物冷却至25℃，用先前制备的水(720.0g)和MeCN(379.2g；0.480L)的混合物稀释。然后通过Amberlite
1600(9L；洗脱液：水/MeCN梯度)色谱纯化所得溶液。收集具有足够纯度(HPLC面积％≥90)的级分，蒸馏所得溶液以除去有机溶剂。由此获得含水残留物，将其在50℃真空下浓缩，得到最终浓度为15％w/w的受保护配体3的水溶液，用于下一步。/>
d)中间体3的脱保护
将34％盐酸水溶液(1294.4g；12.070mol)添加到收集的中间体3的溶液中，将温度保持在30÷35℃。添加结束时，将混合物加热至约40℃，并在搅拌下保持该温度28小时。然后将溶液冷却至25℃，并通过添加30％氢氧化钠水溶液进行中和。通过蒸馏除去生成的叔丁醇，并首先通过纳滤将残余混合物脱盐，然后在50℃真空下部分浓缩至26％w/w的浓度。然后通过Amberlite
1600(3L；洗脱液水)色谱纯化浓缩溶液。收集纯级分，用木炭处理，并在50℃真空浓缩，获得脱保护配体4(0,228mol)的12％w/w水溶液，该溶液通过使用硫酸铜溶液作为滴定剂的电位滴定进行定量。
e)配合
将脱保护配体4的溶液加热至37℃，然后加入氯化钆水溶液(427.1g溶液；120.2g氯化钆；0.456mol)，保持温度在37÷43℃范围内。添加结束时，通过添加10％氢氧化钠水溶液将pH调节至5.5，并将所得混合物在42℃下保持2小时，形成相应的顺磁性配合物5。例如通过滴定来评估任何游离物种的存在。溶液在25℃下用Diaion CR11螯合树脂(0.48L)纯化，以减少任何游离钆含量。加载后，用水洗涤树脂，将pH调节至5.8，并在50℃真空下浓缩溶液，获得26％w/w的水溶液。将该溶液在pH 6.2下加载到Amberlite
1600(10L；洗脱液：水/MeCN梯度)上。通过HPLC-FLD和UV评估选择的级分用木炭处理，所得溶液在50℃真空蒸馏。将最终溶液(22％w/w)喷雾干燥以分离出钆配合物,为白色粉末(226.5g，对应于208.3g，无水产物；滴定测定：99％w/w，无水碱)。
从DO3A三叔丁基酯1A的总收率：27％。
实施例6：化合物5的制备
a)DO3A 3tBu HBr的中和
将DO3A 3tBu HBr(724.9g；1.217mol)和碳酸钾(336.4g；2.434mol)悬浮在MeCN(1435.5g；1.817L)中，并将混合物在25℃下搅拌18小时。然后过滤出形成的盐，在50℃在真空下部分蒸馏溶液，得到DO3A三叔丁基酯1A(607.9g；1.181mol)在MeCN中的溶液，最终浓度为62％w/w，用于下一步，无需进一步分离。溶液中的1A测定通过HPLC-UV法确定。
b)中间体2的合成
在25℃下，将D-葡糖胺(120.0g；0.662mol)/水(300.0g)滴入环氧氯丙烷(134.8g；1.457mol)的DMAC(120.0克；0.128L)溶液中，持续2小时。将混合物在搅拌下保持18小时，然后加入DMAC(240.0g；0.255L)，并在50℃真空蒸馏出水，以获得中间体2在DMAC中的溶液，残余水含量<2.0％w/w。
c)化合物1A与中间体2的烷基化
在50℃下，将DIPEA(196.1g；1.517mol)和底物1A的溶液添加到2的溶液中。然后将混合物在70℃下搅拌70小时，通过HPLC-UV法监测转化率，然后在冷却至25℃后用水(720.0g)稀释。然后通过Amberlite
1600(9L；洗脱液：水/MeCN梯度)色谱法纯化所得混合物。洗脱后，收集具有足够纯度(HPLC面积％≥90)的级分，蒸馏有机溶剂，在50℃下真空浓缩所得溶液，得到最终浓度为14％w/w的受保护配体3的水溶液，用于下一步。
d)中间体3的脱保护
将34％盐酸水溶液(1290.0g；12.030mol)添加到中间体3的溶液中，将温度保持在30÷35℃。添加结束时，将混合物加热至38℃并在搅拌下保持30小时。然后将溶液冷却至25℃并通过添加30％氢氧化钠水溶液进行中和。通过蒸馏除去生成的叔丁醇，并首先通过纳滤将残余混合物脱盐，然后在50℃真空下部分浓缩至浓度为22％w/w。然后通过Amberlite
1600(3L；洗脱液水)色谱纯化浓缩溶液。通过HPLC-UV评估选择的级分用木炭处理，并在50℃真空下浓缩，获得所需配体4(0,226mol)的23％w/w水溶液，该溶液通过使用硫酸铜溶液作为滴定剂的电位滴定进行定量。
d)配合
25℃下，向脱保护配体4的溶液中添加氯化钆水溶液(423.3g溶液；119.2g氯化钆；0.452mol)，保持温度在23÷27℃范围内，通过添加30％氢氧化钠水溶液将pH调节至7.0÷7.5。将混合物在25℃下保持24小时。所得溶液在Amberlite
1600(10L；洗脱液：水/MeCN梯度)上纯化。通过HPLC-FLD和UV评估选择的级分用木炭处理，所得溶液在50℃真空下蒸馏。将最终溶液(25％w/w)喷雾干燥以分离出钆配合物，为白色粉末(201.3g，对应于185.2g，无水产物；滴定测定：99％w/w，无水碱)。
从DO3A三叔丁基酯1A的总收率：24％。
实施例7：化合物5的制备
a)化合物1的中和。
然后将DO3A 3tBu HBr 1(724.9g；1.217mol)和碳酸钾(336.4g；2.434mol)悬浮在MeCN(1431.7g；1.812L)中，并将混合物在25℃下搅拌18小时。然后滤出盐，在50℃真空下部分蒸馏溶液，将化合物1A(613.6g；1.192mol，98％转化率)保持在MeCN溶液中(最终浓度：56％w/w)，直到下一步，无需进一步分离。
b)中间体2的合成。
在24℃下，2小时内将D-葡糖胺(120.0g；0.662mol)/水(298.0g)滴入环氧氯丙烷(134.8g；1.457mol)的DMAC(120.0克；0.128L)溶液中。将混合物在搅拌下保持18小时，然后加入DMAC(240.0g；0.255L)，并在50℃下真空蒸馏出水，以获得中间体2在DMAC中的溶液，残余水含量<2.0％w/w。
c)化合物1A与中间体2的烷基化
在50℃下，将DIPEA(195.9g；1.516mol)和底物1A的溶液添加到中间体2的溶液中。然后将混合物在70℃下搅拌75小时，通过HPLC-UV法(HPLC面积％:75)监测转化率。然后将混合物在60℃真空下部分浓缩。将残余物冷却至25℃，用先前制备的水(240.0g)和MeCN(379.2g；0.480L)的混合物稀释，然后用25％氨水溶液(433.4g；0.480L)稀释，将所得混合物在搅拌下保持16小时，获得盐酸盐沉淀，将其过滤。然后收集滤液并通过Amberlite
1600(9L；洗脱液：水/MeCN梯度)色谱纯化。收集具有足够纯度(HPLC A％≥90)的级分，蒸馏所得溶液以除去有机溶剂。由此获得含水残留物，将其在50℃真空下浓缩，得到最终浓度为14％w/w的受保护配体3的水溶液，用于下一步。
d)中间体3的脱保护。
将34％盐酸水溶液(1294.4g；12.070mol)添加到收集的中间体3的溶液中，将温度保持在30÷35℃。添加结束时，将混合物加热至约40℃，并在搅拌下保持该温度30小时。然后将溶液冷却至25℃，并通过添加30％氢氧化钠水溶液进行中和。通过蒸馏除去生成的叔丁醇，并首先通过纳滤将残余混合物脱盐，然后在50℃真空下部分浓缩至26％w/w的浓度。然后通过Amberlite
1600(3L；洗脱液水)色谱纯化浓缩溶液。收集纯级分，用木炭处理，并在50℃下真空浓缩，获得脱保护配体4的25％w/w水溶液，通过使用硫酸铜溶液作为滴定剂的电位滴定对其进行定量。
e)配合
将脱保护配体4的溶液加热至37℃，然后加入氯化钆水溶液(427.1g；120.2g氯化钆；0.456mol)，保持温度在37÷43℃范围内。添加结束时，通过添加10％氢氧化钠水溶液将pH调节至5.5，将所得混合物在42℃下保持2小时。将溶液在25℃下用Diaion CR11螯合树脂(0.48L)纯化，以减少任何游离钆含量。洗脱后，用水洗涤树脂，将pH调节至5.8，并在50℃真空下浓缩溶液，得到26％w/w的水溶液。将该溶液在pH 6.2下加载到Amberlite
1600(10L；洗脱液：水/MeCN梯度)上。通过HPLC-FLD和UV评估选择的级分用木炭处理，所得溶液在50℃下真空蒸馏。将最终溶液(22％w/w)喷雾干燥以分离出钆配合物，为白色粉末(251.6g，对应于231.5g，无水产物；滴定测定：99％w/w，无水碱)。
从DO3A三叔丁酯1A的总收率：30％。
实施例8：二聚体化合物5的制备
a)中和氢溴酸盐得到DO3A三叔丁酯1A
在室温(即25℃)下，将如实施例1中所述获得的DO3A三叔丁酯HBr(36.60kg；61.4mol)和碳酸钾(16.99kg；122.9mol)悬浮于MeCN(72.50kg；91.77L)中并将混合物在24℃下搅拌19小时。然后滤出所得盐，滤液在50℃真空部分蒸馏，得到DO3A三叔丁酯1A(31.07kg；60.4mol)的MeCN溶液，终浓度为约56％w/w，无需进一步分离即可用于下一步。通过HPLC-UV方法进行溶液中的1A测定。
b)中间体2的合成
在室温下，2小时内将D-葡糖胺(6kg；33.1mol)/水(15.1kg)滴入环氧氯丙烷(6.75kg；73.0mol)的DMAC(6.2kg；6.60L)溶液中。混合物保持在搅拌下16小时。然后将混合物用DMAC(12.2kg；12.98L)稀释，并将水在55-60℃下真空蒸馏，得到中间体2在DMAC中的溶液，残余水含量<2.0％，用于下一步，没有进一步纯化。
c)中间体2与DO3A三叔丁酯1A的烷基化得到受保护的配体3
将DIPEA(9.80kg；75.8mol)和从步骤a收集的底物1A的溶液加入到在50℃加热的中间体2的溶液中，然后将所得混合物在70℃下搅拌80小时，通过HPLC-UV方法监测转化率。然后将混合物在60℃下真空部分浓缩。将残余物冷却至25℃，用预先制备的水(12.2kg)和MeCN(19.0kg；24.05L)的混合物稀释，然后用25％氨水溶液(21.7kg；24.03L)稀释，将得到混合物在搅拌下保持15小时。过滤获得的盐酸盐沉淀。然后收集滤液并通过Amberlite
1600(450L；洗脱液：水/MeCN梯度)上的色谱法纯化。然后收集纯级分(HPLC面积％≥90)，蒸馏有机溶剂，并将含水残余物在约50℃下真空浓缩，得到受保护的配体3在水中的溶液(浓度约为10％)w/w)，适合于在下一步骤中直接使用而无需任何进一步分离。
d)脱保护
将34％盐酸水溶液(64.75kg；603.8mol)加入到从步骤c收集的受保护配体3的溶液中，将温度保持在约30℃。在添加结束时，将混合物加热至
并保持搅拌30小时。将溶液冷却至/>
并通过加入30％氢氧化钠水溶液中和(最终pH约7)，通过蒸馏除去作为反应副产物形成的叔丁醇，并通过纳滤使混合物脱盐。然后将脱盐的混合物在50℃下真空部分浓缩至终浓度为25％(w/w)，并通过Amberlite/>
1600(150L；洗脱水)上的色谱法纯化。用木炭处理纯级分(HPLC面积％≥90)并在45-55℃真空浓缩以获得所需配体4(15.3mol)的12％(w/w)水溶液，其通过使用硫酸铜溶液作为滴定剂的电位滴定来定量。
e)配合
将配体4的溶液加热至40℃，并加入氯化钆水溶液(27.79kg溶液；8.10kg氯化钆；30.7mol)，保持温度在40℃左右。添加后，通过加入10％氢氧化钠水溶液将溶液的pH调节至5.5，并将混合物在40℃下保持2小时，形成相应的顺磁性配合物5。例如通过滴定评估任何游离物质的存在。由此获得二聚体配合物的最终溶液，其在Diaion CR11(6L)上纯化，降低任何游离钆含量。加载后，用水洗涤树脂；将收集的溶液调节至pH 5.5，然后在50℃下真空浓缩，得到23％w/w水溶液，然后将其在pH 5.7下加载到Amberlite
1600(500L；洗脱液：梯度水/MeCN)。将所选级分用木炭处理，然后在50℃下真空蒸馏，得到终浓度为约28％(w/w)的混合物，通过喷雾干燥从中分离出钆配合物，为白色粉末(13.38kg；无水碱12.58kg；9.7mol)，最终滴定测定为99％，(w/w％；无水碱)。
由DO3A三叔丁酯1A测定的总收率：33％。
Claims (15)
1.一种用于制备下式的二聚体配合化合物5的方法
该方法包括：
1)制备式1A的DO3A三叔丁酯在有机溶剂中的溶液；
2)制备式2化合物在有机溶剂中的溶液
3)混合根据步骤1)和2)制备的溶液以获得式3化合物的溶液
4)在没有从步骤3的溶液中分离所述化合物的情况下，从式3的化合物中除去叔丁基保护基，得到式4的相应游离配体的溶液
5)在没有分离式4的游离配体的情况下，将钆金属离子加入到步骤4的溶液中，得到式5的相应二聚体配合物的溶液；和
6)分离所述二聚体配合物，
其中在制备式3化合物之后的所有步骤中的反应溶剂是含水溶剂。
2.权利要求1的方法，其中步骤1的DO3A三叔丁酯1A的溶液由DO3A三叔丁酯的氢溴酸盐制备。
3.权利要求1或2的方法，其中步骤1)包括：
i)将DO3A三叔丁酯的氢溴酸盐与碱或碱性盐一起悬浮在有机溶剂中以获得悬浮液；
ii)过滤悬浮液；和
iii)收集并任选浓缩过滤的悬浮液，得到DO3A三叔丁酯1A在有机溶剂中的溶液。
4.权利要求1-3的方法，其中步骤2)包括使D-葡糖胺与环氧氯丙烷反应，得到式2化合物在有机溶剂中的溶液。
5.权利要求4的方法，其包括：
i)将D-葡糖胺水溶液加入到环氧氯丙烷的有机溶剂溶液中，得到式2化合物的水/有机溶剂混合物；优选环氧氯丙烷的量略高于化学计量的量；和
ii)从混合物中除去水，得到式2化合物在有机溶剂中的溶液。
6.权利要求4或5的方法，其中所述有机溶剂是二甲基乙酰胺(DMAC)。
7.权利要求1-6的方法，其中步骤3)包括
a、使步骤2)的式2化合物与步骤1)的DO3A三叔丁酯1A在碱存在下反应，得到有机粗溶液；
b、用水、水/有机溶剂混合物或水溶液稀释所得的有机粗溶液，得到水/有机粗品；
c、纯化所述水/有机粗品，得到式3化合物的水/有机溶剂混合物，以及
d、任选地从混合物中除去有机溶剂，得到式3化合物的水溶液。
8.权利要求7的方法，其包括将水溶液加入到步骤b)的水/有机粗品中，所述步骤b)的水/有机粗品由用水/有机溶剂混合物稀释有机粗溶液得到。
9.权利要求7-8的方法，其中步骤c)的水/有机粗品的纯化通过色谱法进行。
10.权利要求1-9任一项的方法，其中步骤4)包括：
i)向步骤3的式3化合物的水溶液中加入酸，除去保护的叔丁基，得到式4相应游离配体的酸性水溶液；
ii)向该酸性溶液中加入碱以获得游离配体的基本中性的水溶液；
iii)纯化，然后任选浓缩所得中性溶液，得到式4游离配体的水溶液。
11.权利要求10的方法，其中步骤iii)包括：蒸馏所述中性溶液以除去形成的叔丁醇；对蒸馏残余物进行脱盐处理；通过色谱法纯化脱盐溶液，以得到式4配体的水溶液；并任选浓缩所述水溶液。
12.权利要求10-11的方法，其中所获得的式4配体水溶液的浓度为8-25％(w/w)。
13.权利要求1-12任一项的方法，其中步骤5)包括：
i)将钆盐加入到步骤4的式4配体溶液中，得到包含式5的二聚体配合物的混合物；
ii)纯化所述混合物，得到二聚体配合物溶液；和
iii)浓缩所述溶液。
14.权利要求13的方法，其中步骤ii)包括通过色谱法纯化所述混合物。
15.权利要求1-14的方法，其中步骤6)包括通过喷雾干燥直接从步骤5)收集的溶液来分离式5的二聚体配合物，为白色固体。
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