JP2003026689A - 光学活性３−ホスホグリセリン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】本発明は、安価に入手可能な光学活性セリンま
たはその塩を原料に用いる、医薬、農薬の中間体や生理
活性物質等として有用な、光学活性３−ホスホグリセリ
ン酸またはその塩の製造方法を提供する。 【解決手段】本発明は、光学活性セリンまたはその塩を
原料に用いて、ヒドロキシ基をリン酸化し、ついでアミ
ノ基を酸性条件下、ジアゾ化剤で処理することを特徴と
する、光学活性ホスホグリセリン酸またはその塩の製造
方法を提供するものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、農薬の中間
体や生理活性物質等として有用な光学活性３−ホスホグ
リセリン酸及びその塩の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】光学活性な３−ホスホグリセリン酸誘導
体の製造方法としては、次のような方法が知られてい
る。 （１）ラセミ体ホスホグリセレートを酵素反応により光
学分割する方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｚ．２７６巻、２３
４頁（１９３５年）；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．７１巻、１２
３頁、（１９３８年）；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、６８巻、
２４３頁（１９３５年）；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、３３
巻、１２５７頁（１９３９年））。 （２）光学活性ホスホグリセロールを酸化する方法（Ｃ
ｈｅｍ．Ｂｅｒ．７１巻、１２３頁、（１９３８年）。 （３）光学活性グリセリン酸にメタリン酸を作用させて
リン酸エステルとする方法（Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．３巻、１０５頁（１９４３年））。 （４）Ｄ−ガラクトースまたはＬ−アラビノース等の糖
誘導体から複数の工程を経て誘導される、２位の水酸基
が保護されたグリセリン酸エステル誘導体をリン酸エス
テルとし、脱保護して光学活性３−ホスホグリセレート
とする方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２６巻、１９７
頁、（１９６１年））。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、（１）
に示した分割法は不要な対掌体を廃棄するという点で、
効率面から工業的には適さない形態であり、（２）のホ
スホグリセロールを酸化する方法は低収率であるため、
経済面から工業的に実施しにくい形態である。また、
（３）の方法は２位にリン酸基が導入された２−ホスホ
グリセリン酸が副生成物として生じ、その分離に多工程
の操作を必要とするし、煩雑である。さらに、（４）に
示したＯ−保護グリセリン酸をリン酸エステルとし、脱
保護して３−ホスホグリセレートとする方法は多段階で
の合成であり、工業的に望ましい形態であるとは考えら
れない。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記に鑑
み、鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成するに至っ
た。すなわち本発明は、容易にかつ安価に入手可能な光
学活性セリンまたはその塩を原料に用いて、ヒドロキシ
基をリン酸化し、継いでアミノ基を酸性条件下、ジアゾ
化剤で処理することを特徴とする、光学活性ホスホグリ
セリン酸またはその塩の製造方法を提供するものであ
り、本発明により、高い光学純度のホスホグリセリン酸
およびその塩が提供される。すなわち本発明は一般式
（１）

【０００５】

【化６】 （式中、＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活
性ホスホセリンまたはその塩を、酸性条件下、ジアゾ化
剤と反応させることを特徴とする一般式（２）

【０００６】

【化７】 （式中、＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活
性３−ホスホグリセリン酸またはその塩の製造方法であ
る。また、本発明は一般式（３）

【０００７】

【化８】 （式中、＊は不斉炭素原子を表す。）表される光学活性
セリンまたはその塩をリン酸化し、一般式（１）で表さ
れる光学活性ホスホセリンまたはその塩を製造し、継い
で酸性条件下、ジアゾ化剤と反応させることを特徴とす
る一般式（２）で表される光学活性３−ホスホグリセリ
ン酸またはその塩の製造方法でもある。

【０００８】

【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明
する。まず、ホスホセリンの製造工程について述べる。
セリンのリン酸化剤は特に限定されないが、例えば、特
開昭４８−１８２３３の方法に記載されているオキシ塩
化リンのようなハロゲン化リン酸を用いてもよいし、ク
ロロジフェニルリン酸等のジアリールリン酸エステル化
剤でリン酸エステル化した後脱保護を行ってもよいが、
短工程で製造できること、用いる原料の価格などの点か
ら好ましくはオキシ塩化リンによるリン酸エステル化で
ある。以下にオキシ塩化リンを用いたホスホセリンの製
造方法について述べるが、一般的なリン酸モノエステル
を製造する方法によっても取得は可能である。リン酸エ
ステル化における溶媒は含水リン酸溶液若しくは水と任
意に混和する水溶性有機溶媒とリン酸水溶液との混合溶
媒の使用が好ましく、水溶性有機溶媒の例としては、メ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅ
ｒｔ−ブチルアルコール、アセトン、アセトニトリル、
テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。反応は
含水リン酸溶液にオキシ塩化リンを添加した後に光学活
性セリンを添加してもよいし、セリンの含水リン酸溶液
にオキシ塩化リンを添加してもよい。使用するオキシ塩
化リンはセリンまたはその塩に対して１当量以上、高い
反応収率を得るために好ましくは２〜５当量用いられ
る。反応の濃度は反応の仕上がり濃度として通常０．１
重量％〜５０重量％で行うことができるが、反応溶液の
撹拌しやすさ、反応後の単離操作の容易さなどの点から
１重量％〜３０重量％で行うことが好ましい。反応温度
は２０〜１００℃以下で行うことができるが、反応は加
熱することにより促進されるため、高い反応収率を得る
ためには４０〜１００℃で行うことが好ましい。反応後
は反応液中に存在する未反応のオキシ塩化リンを過剰の
水により加水分解し、濃縮により水および水溶性有機溶
媒を除去した後、又は反応液を濃縮することなく例えば
メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の
有機溶媒を添加して希釈することによりホスホセリンを
析出させ、ろ過、遠心分離等の通常の固液分離の手段に
より単離することができる。単離した光学活性ホスホセ
リンは乾燥して次工程に用いてもよいし、湿固体のまま
次工程に用いてもよい。次に光学活性３−ホスホグリセ
リン酸の製造工程について説明する。本反応は通常酸性
条件下で行われるものであるが、光学活性３−ホスホセ
リンの含水溶液は酸性であり、特に他のプロトン酸を加
えなくとも反応は実施可能な方法のひとつであり、加え
たプロトン酸またはその塩を後処理工程で除去する必要
がないという点で好ましい実施方法である。また、反応
系中にプロトン酸を加える場合は、例えば、蟻酸、酢
酸、プロピオン酸等の炭素数１〜３の有機カルボン酸ま
たは硫酸、リン酸等の鉱酸またはメタンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸等のスルホン酸を用いることがで
きる。反応収率、反応後の除去の容易さなどの点から好
ましくは酢酸、蟻酸である。用いる酸の量は、一般的に
ジアゾ化剤から亜硝酸を遊離させる為に、用いるジアゾ
化剤と当量以上であれば特に限定されるものではない
が、使用するホスホセリンに対し０〜２０モル当量が反
応収率、反応後の除去の容易さなどの点から好ましく、
特に好ましくは０〜５当量である。本発明で使用するジ
アゾ化剤としては、一般的に、脂肪族アミンのジアゾ化
反応に使用しうるすべての化合物が使用できるが、例え
ば、亜硝酸リチウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウ
ム、亜硝酸ルビジウム、亜硝酸セシウム等のアルカリ金
属亜硝酸塩、または亜硝酸マグネシウム、亜硝酸カルシ
ウム、亜硝酸ストロンチウム、亜硝酸バリウム等のアル
カリ土類金属亜硝酸塩、または亜硝酸アンモン、ニトロ
シルハライド、ニトロシル酸等、または亜硝酸イソアミ
ル等の有機亜硝酸化合物を例示することができ、反応
後、生成物の単離操作を行いやすいという点で好ましく
は亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸カルシウ
ムである。使用するジアゾ化剤の当量はホスホセリンに
対し１モル当量以上であれば、特に制限されるものでは
ないが、１〜２０モル当量の使用が一般的であり、反応
後、生成物の単離操作を行いやすいという点で好ましく
は１〜１０モル当量以下の使用であり、さらに好ましく
は１〜５モル当量の使用である。反応の溶媒としては通
常、水を溶媒として使用するが、水と任意に混和する水
溶性有機溶媒との混合溶媒を用いることも可能であり、
水溶性有機溶媒の例として、例えば、メタノール、エタ
ノール、イソプロピルアルコール、 ｔｅｒｔ−ブチル
アルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチル
スルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセト
ニトリル等を挙げることができる。これらの溶媒は水に
対し１〜８０容量％の割合で使用できるが、反応を収率
よく進行させるために、好ましくは１〜５０容量％の割
合である。反応温度は特に限定されないが、低温側の下
限としては溶媒の凝固点以上であり、上限は６０℃以下
であり、ラセミ化を防ぎ、高い光学純度で３−ホスホグ
リセリン酸を得るためには−５℃から３０℃が好まし
い。反応濃度に関しても特に限定されるものではない
が、ホスホセリン及び３−ホスホグリセリン酸が０．５
〜５０重量％の範囲が反応の操作性、反応収率の点から
好ましい。反応における試剤添加方法は特に制限され
ず、ホスホセリンを含む溶液にジアゾ化剤を溶液として
滴下して加えてもよいし、そのまま分割添加してもよ
い。また、ジアゾ化剤を含む溶液にホスホセリンを添加
してもよい。反応時間は通常３０分間以上必要とし、２
４時間以内で終了する。反応後の処理方法としては通
常、反応液中に残存している亜硝酸または一酸化窒素の
除去を、減圧脱気を行うか、窒素ガス若しくはアルゴン
ガス等の不活性ガスをバブリングすることにより最初に
行い、続いて生成物の単離操作を行う。生成物の単離方
法として、は反応終了後溶媒を濃縮するか、又は反応液
を濃縮することなく、アルカリ金属塩またはアルカリ土
類金属塩を加えることにより、さらに金属塩を添加する
前、又はその後で酸又は塩基により溶液のｐＨを調整
し、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩として、
またはバリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の
アルカリ土類金属塩として、またはシクロヘキシルアミ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等のアミン塩として結
晶を析出させることができる。このとき得られるホスホ
グリセリン酸塩を構成する対イオンの数は塩形成の際に
用いる金属塩の当量数、溶液のｐＨに応じて異なる。得
られた金属塩はろ過、遠心分離等の通常用いられる固液
分離の方法により単離することができる。また、反応液
をイオン交換樹脂を用いた精製方法により、光学活性ホ
スホグリセリン酸として単離することもができる。本反
応においては（Ｒ）体のホスホセリンからは（Ｒ）体の
３−ホスホグリセリン酸を、また、（Ｓ）体のホスホセ
リンからは（Ｓ）体の３−ホスホグリセリン酸を光学収
率良く製造することができる。

【０００９】

【実施例】以下、本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるもの
ではない。

【００１０】（実施例１） Ｌ−３−ホスホグリセリン
酸 カルシウム塩の製造 L−３−ホスホセリン（９９４ ｍｇ、５．４mmol）に水
（５．０２ ｇ）と酢酸（１．６１ ｇ、２６．８mmol）
の混合液を加え氷冷した。攪拌しながら１０ｗｔ％亜硝
酸カルシウム水溶液（８．６８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）
を一時間かけて滴下し、ついで室温で2時間攪拌後、反
応溶液に窒素ガスを通して溶液中の一酸化窒素ガスを除
いた。減圧下で溶媒を濃縮し、濃縮物に塩化カルシウム
（１．２１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、水（４．００
ｇ）に溶解させた。ｐＨ＝９．００となるまで３０％水
酸化ナトリウム水溶液を加え、析出した白色結晶をろ過
した。この白色結晶がＬ−３−ホスホグリセリン酸であ
ることは高速液体クロマトグラフィーによる分析によっ
て確認された。収量２．１４ｇ、純度５６％、収率８５
％。分析は以下の条件で行った。 カラム：ナカライ コスモシル ５Ｃ１８−ＡＲ（４．６
ｍｍラ２５０ｍｍ） 移動相：[２０ｍＭＫＨ₂ＰＯ₄＋ｎ−Bu₄N・HSO₄ ]／ア
セトニトリル＝９０／１０ 流速：1ｍｌ／ｍｉｎ． 温度：４０℃ 検出：ＵＶ ２１０ ｎｍ¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ４．５７（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）。（実施例 ２） Ｌ−３−ホスホグリセリン酸 カルシウ
ム塩の製造 L−３−ホスホセリン（１．０１ｇ、５．３mmol）に水
（５．０６ ｇ）を加え氷冷した。攪拌しながら１０ｗ
ｔ％亜硝酸カルシウム水溶液（８．６６ｇ、１０．８ｍ
ｍｏｌ）を一時間かけて滴下し、次いで室温で2時間攪
拌後、窒素ガスを通して反応溶液中の一酸化窒素ガスを
除いた。減圧下で溶媒を濃縮し、濃縮物に塩化カルシウ
ム（１．２０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、水（４．０
０ｇ）に溶解させた。ｐＨ＝９．００となるまで３０％
水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出した白色結晶をろ
取した。この白色結晶がＬ−３−ホスホグリセリン酸で
あることは実施例１と同様に高速液体クロマトグラフィ
ーによる分析によって確認された。収量１．９１ｇ、純
度６３％、収率 ８７％。

【００１１】（実施例 ３） Ｌ−３−ホスホグリセリン
酸の製造 Ｌ−３−ホスホセリン（３．６４ｇ、１９．２ｍｍｏ
ｌ）を１Ｎ硫酸４７ｍＬに加え氷冷し、内温５℃〜１０
℃で亜硝酸ナトリウム（６．６４ｇ、９６．２４ｍｍｏ
ｌ）の１０ｗｔ％水溶液を２時間かけて滴下した。反応
溶液を室温に昇温後、２時間撹拌した。反応液の高速液
体クロマトグラフィー分析を行うと、反応溶液中にはＬ
−３−ホスホグリセリン酸として３．１６１ｇを含んで
いた。収率８８．３％。

【００１２】（実施例 ４） Ｌ−３−ホスホグリセリン
酸の製造 Ｌ−３−ホスホセリン（５０．４３ｇ、２７２．４ｍｍ
ｏｌ）を水２５０ｍＬ、酢酸８１．７８ｇに加え氷冷
し、内温５℃〜１０℃で亜硝酸ナトリウム（３７．６０
ｇ、５４４．９ｍｍｏｌ）の１０ｗｔ％水溶液を２時間
かけて滴下した。反応溶液を室温に昇温後２時間撹拌し
た。反応液の高速液体クロマトグラフィー分析を行う
と、反応溶液中にはＬ−３−ホスホグリセリン酸として
３９．１６ｇを含んでいた。収率７７．３％。（実施例 ５） Ｌ−３−ホスホグリセリン酸の製造 Ｌ−セリン１０．５ｇ（０．１０ｍｏｌ）を８５％リン
酸５０ｇに溶解し、内温を５０〜６０℃に保ちながら、
４５分かけてオキシ塩化リン５６ｇ（０．３０ｍｏｌ）
を滴下した。４時間後、水５０ｍＬを滴下し、内温を８
０℃まで上昇させ、１５分撹拌した後、水を減圧下濃縮
し、エタノール３００ｍＬを添加し、氷冷、撹拌を行っ
た。析出した白色結晶をろ過したところ、１５．８４ｇ
のＬ−ホスホセリンが得られた。収率８５％。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ４．２０（ｍ、
１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１
Ｈ）。 上記によりで得られたＬ−ホスホセリン３．８０ｇ（２
０．５３ｍｍｏｌ）を水１５ｇ、酢酸６．０９ｇ（２
４．０ｍｍｏｌ）に加え、氷冷し、内温５℃〜１０℃で
亜硝酸ナトリウム（３．５２ｇ、５１．１４ｍｍｏｌ）
の１０ｗｔ％水溶液を２時間かけて滴下した。反応溶液
を室温に昇温後、２時間撹拌した。反応液の高速液体ク
ロマトグラフィー分析を行うと、反応溶液にはＬ−３−
ホスホグリセリン酸として３．０９ｇを含んでいた。収
率８３．０％。この液を１／３容量に濃縮し、６Ｎ−Ｎ
ａＯＨでｐＨを９．０に調整した後、塩化バリウム２．
１６ｇの水１０ｍＬ溶液を加えて生じた結晶をろ過し、
取得した。収量４．１６ｇ、純度５１．２％。

【００１３】

【発明の効果】本発明は、光学活性ホスホセリンから、
光学活性３−ホスホグリセリン酸またはその塩を工業的
に有利に製造する方法を提供する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC81 BA28 BA36 BA50 BE02 4H050 AA02 AB84 AC40 AC81 BA36 BA66

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１） 【化１】 （式中、＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活
   性ホスホセリンまたはその塩を、酸性条件下、ジアゾ化
   剤と反応させることを特徴とする一般式（２） 【化２】 （式中、＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活
   性３−ホスホグリセリン酸またはその塩の製造方法。
2. 【請求項２】ジアゾ化剤として亜硝酸金属塩を用いる請
   求項１記載の製造方法。
3. 【請求項３】亜硝酸金属塩がアルカリ金属又はアルカリ
   土類金属の塩である請求項１または２いずれかに記載の
   製造方法。
4. 【請求項４】反応時に炭素数１から３の有機カルボン酸
   又は硫酸を共存させて反応を行う請求項１〜３いずれか
   に記載の製造方法。
5. 【請求項５】反応時に酸を添加させることなく反応を行
   う請求項１〜３いずれかに記載の製造方法。
6. 【請求項６】一般式（３） 【化３】 （式中、＊は不斉炭素原子を表す。）表される光学活性
   セリンまたはその塩をリン酸化し、一般式（１） 【化４】 （式中、＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活
   性ホスホセリンまたはその塩を製造し、継いで酸性条件
   下、ジアゾ化剤と反応させることを特徴とする一般式
   （２） 【化５】 （式中、＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活
   性３−ホスホグリセリン酸またはその塩の製造方法。
7. 【請求項７】ジアゾ化剤として亜硝酸金属塩を用いる請
   求項６記載の製造方法。
8. 【請求項８】亜硝酸金属塩がアルカリ金属又はアルカリ
   土類金属の塩である請求項６又は７いずれかに記載の製
   造方法。
9. 【請求項９】反応時に炭素数１から３の有機カルボン酸
   又は硫酸を共存させて反応を行う請求項６〜８いずれか
   に記載の製造方法。
10. 【請求項１０】反応時に酸を添加させることなく反応を
    行う請求項６〜８いずれかに記載の製造方法。