KR930002277B1 - 5-(4-히드록시페닐)히단토인의 제조방법 - Google Patents
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Description
본 발명은 다음 구조식(I)로 표현되는 5-(4-히드록시페닐)히단토인의 신규한 제조방법, 좀더 구체적으로 양이온 교환수지 존재하에 글리옥실산, 요소 및 페놀을 온화한 조건에서 반응시켜 양호한 수율로 고순도의 5-(4-히드록시페닐)-히단토인을 제조하는 방법에 관한 것이다.
5-(4-히드록시페닐)히단토인은 반합성 페니실린류 및 반합성 세팔로스포린류 항생제의 제조에 사용되는 D-4-히드록시페닐글리신의 중간체로서 중요한 것이다.
일반적으로, D-4-히드록시페닐글리신은 DL-4-히드록시페닐글리신을 화학적으로 광학분할시켜 제조하였으나, DL-4-히드록시페닐글리신을 광학분할시키기 전에 에스테르화 및 아실화 생성물등의 유도체로 전환시켜야만 하고, 고가의 광학분할제가 소요되며, 또한 불필요한 L체의 라세미화를 위한 공정의 복잡화를 피할 수 없는 단점이 있었다.
그러나, 상술한 광학분할 방법에 의한 D-4-히드록시페닐글리신의 제조방법에서 나타나는 문제점을 해소하고 기술적 및 경제적으로 효과적인 D-4-히드록시페닐글리신의 제조방법이 유럽특허 제0261836호, 영국특허출원 제2022581A호 및 영국특허 제1587116호에 기재되어 있다. 즉, pH7 내지 10의 수성 매질내에서 DL-5-(4-히드록시페닐)히단토인의 특정미생물의 균체 또는 균체처리물을 작용시켜 DL-5-(4-히드록시페닐)히단토인을 D-N-카르바모일-(4-히드록시페닐)글리신으로 전환시킨 다음, 이것과 동몰량의 아질산을 강산 존재하에서 반응시킴으로써 고수율로 D-4-히드록시페닐글리신으로 전환시킬 수 있는 방법이 발견되었다.
따라서, DL-5-(4-히드록시페닐) 히단토인은 D-4-히드록시페닐글리신의 중요한 중간체로 사용되고 있으나, DL-5-(4-히드록시페닐)히단토인의 종래 제조방법은 부산물을 생성할 뿐만 아니라 위험성이 있거나 제조원가의 상승 및 페수량의 증가등과 같은 문제점을 내재하고 있었다.
즉, 종래에는 뷔허러-베르그법에 따라 4-히드록시벤즈알데히드, 중탄산암모늄 및 시안화나트륨을 반응시켜 5-(4-히드록시페닐)히단토인을 제조하였으나, 이 방법에서는 위험한 시안화합물을 사용하여야 하고, 또한 알칼리성 조건하에서는 제조된 5-(4-히드록시페닐)히단토인의 페놀핵이 산화반응을 일으켜 다량의 부생성물을 함유하는 결점이 있었다. 또한, 국내공고특허 제80-1550호에는 글리옥실산과 요소 및 페놀을 수성용매중에서 산존재하 반응시켜 합성하는 방법이 기재되어 있으나, 이는 반응촉매로서 염산이나 황산등의 강산을 반응액내의 농도가 적어도 2N 이상이 되도록 다량 사용하여야 하기 때문에 반응장치가 산에 의하여 부식될 수 있으며, 반응종료 후에 중화제로서 다량의 알칼리를 사용하여야 하므로 제조비용이 과다하게 소요될 뿐만 아니라 페수량이 증가하며, 제조된 5-(4-히드록시페닐)히단토인이 다량의 페놀의 부반응물에 의해 착색되는 경우가 종종 발생하였다.
따라서, 본 발명은 상술한 단점들을 해결하고 온화한 조건에서도 용이하게 제조할 수 있고, 수율이 향상되며 반응종료후 반응액의 pH가 중성이기 때문에 여러가지의 효과를 얻을 수 있는 5-(4-히드록시페닐)히단토인을 제조하는 방법을 제공하는데 목적이 있다.
본 발명은 양이온 교환수지 존재하에서 글리옥실산, 요소 및 페놀을 40℃ 이상의 온도로 반응시켜 5-(4-히드록시페닐)히단토인을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다. 본 발명에 의한 5-(4-히드록시페닐)히단토인의 제조방법을 반응도식으로 표현하면 다음과 같다.
상기 반응의 주생성물은 5-(4-히드록시페닐)히단토인이고, 비교적 소량으로 그의 이성체인 5-(2-히드록시페닐)히단토인이 생성된다. 그러나, 5-(2-히드록시페닐)히단토인은 결정화가 곤란하기 때문에 5-(4-히드록시페닐)히단토인을 반응혼합물로부터 침전시키고 분리함으로써 용이하게 순도가 높은 5-(4-히드록시페닐)히단토인을 얻을 수 있다.
상기 반응도식으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 방법에 있어서, 화학양론적으로는 글리옥실산 1몰이 요소와 페놀 각 1몰과 반응하지만, 실제로는 요소와 페놀을 과량 사용하는 것이 반응속도를 증가시키기 때문에 글리옥실산 1몰당 요소와 페놀을 각각 2 내지 3몰 및 1.5 내지 2몰을 사용하는 것이 바람직하다.
글리옥실산은 통상적으로 글리옥실산 일수화물 또는 글리옥실산 수용액의 형태로 사용하며, 반응계가 산성으로 유지되는 한 염형태의 글리옥실산을 사용하는 것도 무방하다. 또한, 반응은 통상적으로 수성용매중에서 수행되지만 물-알코올과 같은 혼합용매를 사용할 수도 있다.
반응은 40℃이상, 바람직하게는 50 내지 95℃의 온도에서 행하는 것이 효과적이다. 반응 온도가 50℃ 이하일 경우에는 반응속도가 느리게 되며 특히, 40℃ 미만의 온도에서는 반응이 일어나지 않고, 반응온도가 95℃ 이상이면 양이온 교환수지의 열에 대한 안정성이 떨어져 수율이 감소된다.
본 발명에 있어서 반응은 양이온 교환수지 존재하에서 행하는 것이 필수적이며, 양이온 교환수지는 설포닐기가 도입된 양이온 교환수지가 바람직하다. 이들 양이온 교환수지의 예로는 Dowex 50W-Hydrogen(다우케미컬사 제품), Amberlite 양이온 교환수지(Romh and Haas사 제품) 및 Amberlyst Resin(Romh and Haas사 제품)등이 있다.
양이온 교환수지의 사용량을 증가시킴으로써 반응속도가 증가되며, 이온교환수지의 양은 상한선이 없으나, 반응물과 잘 섞여서 반응할 수 있도록 사용량을 조절하는 것이 바람직하다.
예를들어, 반응혼합액을 총 300ml로 할때에는 Dowex 50W-Hydrogen 50∼150g, Amberlite 양이온 교환수지 및 Amberlyst 수지를 75∼150g을 사용하는 것이 효과적이다.
글리옥실산, 요소 및 페놀을 수성매질내에서 양이온교환수지 존재하에 반응시켜 5-(4-히드록시페닐)히단토인을 제조하는 본 발명은 글리옥실산과 요소를 우선 수성매질중에서 반응시킨 다음, 페놀을 반응혼합물에 첨가하여 반응을 완결시키는 2단계 반응법과 요소, 페놀 및 양이온 교환수지를 함유하는 혼합물에 글리옥실산을 서서히 첨가하는 1단계 반응법으로 목적물질을 제조할 수 있다.
2단계 반응법의 경우에 있어서 반응시간은 양이온 교환수지의 양과 반응온도에 의해 좌우된다.
예를들면, 65℃에서 반응을 행할 경우, 글리옥실산과 요소는 양이온 교환수지의 존재하에 65℃에서 반응시키고, 페놀을 첨가하여 85℃에서 8 내지 12시간을 더 반응시키는 것이 효과적이다. 글리옥실산으로부터 히단토인이 생성되는 수율은 글리옥실산과 거의 동량의 페놀을 사용함으로서 증가시킬 수 있다.
글리옥실산을 서서히 첨가하는 1단계 반응법을 행할 경우에 반응속도를 증가시키기 위해서는 글리옥실산 1몰에 대해 요소 2 내지 3몰 및 페놀 1 내지 2몰을 사용하면 가능하며, 반응시간과 수율은 양이온 교환수지의 양과 반응온도에 따라 달라진다.
예를들면, 요소, 페놀 및 양이온 교환수지를 함유하는 수용액을 55℃ 내지 95℃로 유지시키면서 글리옥실산을 1 내지 15시간에 걸쳐 서서히 첨가한 후, 계속해서 상기 온도를 유지하고 교반하면서 10 내지 15시간을 더 반응시켜 반응을 완결하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 양이온 교환수지 존재하에 글리옥실산, 요소 및 페놀을 반응시켜 제조한 5-(4-히드록시페닐)히단토인은 양이온 교환수지를 1차적으로 여과한 다음, 여과액을 냉각시켜 히단토인을 침전시킨후 침전된 히단토인을 여별하여 반응혼합물로부터 용이하게 분리할 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 구체적으로 설명하는 것이지만, 본 발명의 범주를 한정하는 것은 아니다. 또한, 각각의 실시예에 있어서 "수율"이란 용어는 사용된 글리옥실산에 대하여 5-(4-히드록시페닐)히단토인의 몰%를 의미하는 것이다.
[실시예 1]
50wt%의 글리옥실산 수용액 27.5ml(0.25몰), 요소 37.5g(0.625몰), 물 150ml 및 양이온 교환수지로서 수분함량이 78%이고 입경이 50∼100메쉬(mesh)인 Dowex 50w X 2(이하 "수지 A"라 칭한다) 75.0g의 혼합물을 65℃에서 60분간 교반하고, 99.5% 페놀 35.5g(0.375몰) 및 물 50ml을 가한 다음, 다시 85℃에서 15시간 더 교반하여 반응시켰다.
반응종료후, 반응혼합물에 100ml의 물을 넣고 100℃에서 30분간 교반시킨 후, 공극 크기가 100∼200μm인 신터드 여과기를 이용하여 수지를 걸러내고 반응혼합물을 방치시켜 백색침전물을 생성시킨 다음, 백색침전물을 여과하여 세척하고 건조하여 5-(4-히드록시페닐)히단토인 26.4g을 얻었다. 순도는 98% 이상이고 수율은 55.0몰%이었다.
상술한 방법으로 얻은 침전물을 물로 재결정하여 정제한 5-(4-히드록시페닐)히단토인 25.7g을 얻었다. 이의 융점은 263 내지 265℃(분해)이었는데, 이것은 J. Amer, Chem. Soc. Vol.47.191(1925)에 기재된 융점과 일치하였다.
상술한 방법에서 사용된 수지를 10%의 묽은 황산 수용액으로 씻어주고 물로 세척한 후, 상술한 방법과 동일한 방법으로 5-(4-히드록시페닐)히단토인의 제조시 재사용한 결과, 25.7g의 5-(4-히드록시페닐)히단토인을 얻었다(수율 : 53.6몰%). 또한, 양이온 교환수지를 10회 이상 반복하여 사용하여도 수율에는 큰변화가 없었다.
[실시예 2]
50wt%의 글리옥실산 수용액 27.5ml(0.25몰), 요소 30.1g(0.50몰), 물 150ml 및 수지 A 75.0g의 혼합물을 75℃에서 60분간 교반하고, 99.5% 페놀 23.4g(0.25몰) 및 물 50ml를 가한 다음, 다시 95℃에서 10시간동안 더 교반하면서 반응시켰다. 반응종료후에, 반응혼합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 5-(4-히드록시페닐)히단토인 24.9g을 얻었다. 순도는 98%이상, 수율은 51.8몰%이었다.
[실시예 3]
요소 45.1g(0.75몰), 99.5%의 페놀 46.8g(0.5몰), 물 200ml 및 수지 A 75.0g의 혼합물을 65℃에서 60분간 교반한 다음, 50wt%의 글리옥실산 수용액 27.5ml(0.25몰)을 첨가한 후 교반하면서 65℃에서 반응을 12시간 더 진행시켰다. 반응종료후, 반응혼합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 5-(4-히드록시페닐)히단토인 29.1g을 얻었다. 순도는 98%이상, 수율은 60.6몰%이었다.
[실시예 4]
요소 30.1g(0.50몰), 99.5%의 페놀 35.3g(0.375몰), 물 200ml 및 수지 A 32.5g의 혼합물을 95℃에서 30분간 교반하고, 이 혼합물에 50wt%의 글리옥실산 수용액 27.5ml(0.25몰)을 첨가한 다음, 95℃에서 교반하면서 10시간동안 반응을 진행시켰다. 반응종료후, 반응혼합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 5-(4-히드록시페 닐)히단토인 20.4g을 얻었다. 순도는 98%이상, 수율은 42.5몰%이었다.
[실시예 5]
요소 37.5g(0.625몰), 99.5%의 페놀 46.8g(0.50몰) 및 물 200ml의 혼합액에 표 1에 기재된 바와 같은 양의 양이온 교환수지 즉, 수지 A를 첨가한 후에 교반하면서 65℃에서 50wt%의 글리옥실산 수용액 27.5ml(0.25몰)을 3시간에 걸쳐 적하한 다음, 교반하면서 15시간을 더 반응시킨 후, 반응혼합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 5-(4-히드록시페닐)히단토인을 제조하였다.
제조된 5-(4-히드록시페닐)히단토인의 양 및 수율을 표 1에 기재하였다.
[표 1a]
[표 1b]
[실시예 6]
요소 75.0g(1.25몰), 99.5%의 페놀 70.9g(0.75몰), 물 150ml 및 수지 A 150g의 혼합물에 50wt%의 글리옥실산 수용액 55.0ml(0.50몰)을 교반하면서 85℃에서 표 2에 기재된 시간에 걸쳐 적하하여 반응을 진행시킨 다음, 반응혼합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 5-(4-히드록시페닐)히단토인을 얻었다. 제조된 5-(4-히드록시페닐)히단토인의 수율을 표 2에 기재하였다.
또한, 2단계 반응법과 비교하기 위하여 상술한 방법과 동일한 양의 50wt% 글리옥실산 수용액, 요소 및 수지혼합물을 65℃에서 60분간 교반하고, 페놀을 첨가하여 85℃에서 다시 15시간 반응시킨 다음, 제조된 5-(4-히드록시페닐)히단토인의 수율을 표 2에 기재하였다.
[표 2]
[실시예 7]
요소 45.1g(0.75몰), 99.5%의 페놀 46.8g(0.50몰), 수지 A 100g 및 물 200ml의 혼합액에 50wt% 글리옥실산 수용액 27.5ml(0.25몰)을 65℃에서 4시간에 걸쳐 교반하면서 적하한 다음, 75℃에서 15시간 더 반응시켰다.
반응종료 후, 반응혼합물을 실시예 1의 방법과 동일한 방법으로 처리하여 5-(4-히드록시페닐)히단토인 30.3g을 얻었다. 순도는 98%이상, 수율은 63.0몰%이었다.
상술한 방법에 사용된 양과 동일한 양의 글리옥실산 수용액, 요소 및 수지의 혼합액을 교반하면서 65℃에서 페놀을 4시간에 걸쳐 첨가하고, 다시 75℃에서 15시간 교반하면서 반응시킨 다음, 실시예 1과 동일한 방법으로 반응혼합물을 처리하여 5-(4-히드록시페닐)히단토인을 얻었다. 수득량은 27.6g이고, 수율은 57.5몰%이었다.
[실시예 8]
요소 45.1g(0.75몰), 99.5%의 페놀 46.8g(0.50몰), 수지 A 75.0g 및 물 200ml의 혼합물을 교반하면서 65℃에서 30분간 가열한 다음, 50wt% 글리옥실산 수용액 27.5ml(0.25몰)을 3시간에 걸쳐 적하한 후, 표 3에 기재된 온도와 시간조건하에서 반응을 더 진행시켰다.
반응종료 후, 반응혼합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 5-(4-히드록시페닐)히단토인을 얻었으며, 이의 수득량 및 수율을 표 3에 기재하였다.
[표 3a]
[표 3b]
상술한 실시예로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명은 양이온 교환수지 존재하에 산의 첨가없이 글리옥실산, 요소 및 페놀을 반응시킴으로써 양호한 수율로 고순도의 5-(4-히드록시페닐)히단토인을 용이하게 제조할 수 있으며, 양이온 교환수지를 재사용할 수 있어 원가를 절감할 수 있고, 고농도의 산폐수를 중화시키는 공정을 생략할 수 있으므로 공정의 간단화와 경비의 절감등 여러가지 잇점이 있음을 알 수 있다.
Claims (3)
- 글리옥실산, 요소 및 페놀을 수성용매중에서 반응시켜 5-(4-히드록시페닐)히단토인을 제조함에 있어서, 반응을 양이온 교환수지 존재하에서 40℃ 이상으로 반응시킴을 특징으로 하는 5-(4-히드록시페닐)히단토인의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 반응을 50 내지 95℃의 범위에서 행함을 특징으로 하는 5-(4-히드록시페닐)히단토인의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 양이온 교환수지는 설포닐기가 도입된 것임을 특징으로 하는 5-(4-히드록시페닐)히단토인의 제조방법.
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