JPH05500500A - ２，４，６―トリヨード―５―アミノ―ｎ―アルキルイソフタルアミド酸及び２，４，６―トリヨード―５―アミノイソフタルアミド化合物の調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 腫」 本発明は、２，４．６−トリヨード・−５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルア ミド酸及び２，４．６−１−リョードー５−アミノーイソフタルアミド化合物の 合成に関し、更に特定するに、収率を高め且つヨウ素化生成物の品質を向上させ る改良方法に関する。

２．４．６−ドリヨードー５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸または その塩若しくはエステルはＸ−線造影剤の製造で有用な中間体である。例えば、 Ｈｏｅｙの米国特許第３，１４５，１９７号明細書に記載の如く、５−アセトア ミド−Ｎ−アルキル−２，４゜６−トリヨードイソフタルアミド酸化合物は２， ４．６−ドリヨードー５−アミノ−Ｎ−インフタルアミド酸を硫酸若しくは過塩 素酸の如き触媒の存在で低級アシルハロゲン化物若しくは低級アルカン酸の如き アシル化剤で処理することにより製造される。Ｈｏｅｙの特許に記載の大要に従 い、先ず、５−ニトロイソフタル酸をそのジアルキルエステルに転化させ、次い でエステル基の一つを、適当な溶剤中水酸化ナトリウムないしカリウムの如き強 塩基１当量による慎重な処理で選択的に加水分解させる。モノエステルを第一低 級アルキルアミンと反応させて５−ニトロ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸を 生成し、後者中間体を接触水素化に付して、「還元半アミド」またはｒＲＨＡＪ と通称される５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸を生成する。

ＲＨＡは、ヨウ素ハロゲン化物の給源、好ましくはヨードニ塩化カリウム（ＫＩ Ｃ１２）の如き一塩化ヨウ素源との反応によって三ヨウ素化される。Ｈｏ　ｅ　 ｙの方法に従い、ヨウ素化反応は典型的には塩酸溶液中ヨウ素化剤の中程度の正 味過剰で遂行される。しかしながら、ヨウ素化剤の正味全装入量は過剰であるけ れども、Ｈｏｅｙの方法は、先ず水性反応媒体にＲＨＡのすべて若しくはがなり の部分を装入し、次いで成る期間ヨウ素化剤を添加することを包含する。かくし て、反応期間の大部分にわたり、反応帯域にはＲＨＡの実質的過剰がある。Ｈｏ ｅｙが記載している一つの具体化では、先ず塩酸媒体に全ＲＨＡ装入物を溶解さ せ、その後これにヨウ素化剤を添加する。もう一つの具体化では、ＲＨＡを先ず 、化学量論的当量より少ない、水性懸濁物状ヨードニ塩化カリウムと反応させ、 そして数時間復水酸化ナトリウムと残屋のヨードニ塩化物を加え、反応を完結さ せる。

反応の生成物は一般にモノ−ないしジヨウ素化種を小部分含有し、それによって 生成物の収率及び品質のいずれをも減損するとわかった。

ＲＨＡは典型的にはヨウ素化剤の転化に先立ち塩酸媒体に溶解される故に、また いずれにせよ塩酸若しくは他のハロゲン化水素酸が反応生成物である故に、斯界 で既に知られている方法は、反応の少なくともかなりの部分を、反応媒体のｐ、 　Ｈが負になるほど十分高い酸濃度で実施することを包含する。このようなｐＨ 条件は反応の進行を抑制し、かくして反応を完結させるのに極限過剰のヨウ素ハ ロゲン化物源の使用を要求する。ヨウ素ハロゲン化物源は反応媒体から実利的に 回収し得ないので、過剰物は実際上損失し、その結果製造コストに不利な影響を もたらす。更に、過剰のヨウ素化試薬を以てしても、反応は必ずしも十分には完 結されず、そのため製品品質が所望レベルを下回りつる。

ＲＨＡとヨウ素化剤との反応が進行するにつれ、ヨウ素化生成物は反応混合物か ら結晶質固体として沈殿する。反応期間終了時にあける酸性化は、溶液状で残存 するトリョウド生成物を沈殿させる。この生成物はろ過または遠心処理により反 応マスから回収される。ヨウ素化反応生成物の純度及びその、得られる収率はこ の分離の効率に依存する。慣用方法では、反応媒体母液からの生成結晶の効果的 分離に伴いいくらかの困難を経験してきた。これは、ＲＨＡのヨウ素化により生 成される２゜４．６−１−リョードー５−アミノーＮ−アルキルイソフタルアミ ド酸からＸ−線造影剤を製造する際商業上達成しつる収率を減損してきた。

同様に、化合物Ｓ−アミノ−Ｎ、Ｎ−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）− ２，４，６−ドリヨードイソフタルアミドは、Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒド ロキシプロピル）−５［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリコールアミド］−２ ，４，６−ドリヨードイソフタルアミドを調製する際の中間体である。後者化合 物は非イオン性Ｘ−線造影剤である（Ｉ、ｉｎの米国特許第４，３９６．５９８ 号明細書を参照のこと。）従前、５−アミノ−Ｎ、Ｎ”−ビス（２，３−ジヒド ロキシプロピル）インフタルアミド（「還元ジアミド」として知られている）か ら、この化合物を含有する水性反応媒体を３０％塩酸で０．９〜１．０のｐＨに 酸性化させ、得られた溶液を約８１〜８４℃の温度に加熱し、モして一塩化ヨウ 素水溶液を３／４〜１時間添加することにより、５−アミノ−Ｎ、Ｎ’−ビス（ ２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−ドリヨードイソフタルアミドを 調製することは知られている。次いで、溶液を８１〜８４℃の温度で３〜４時間 攪拌加熱する。

反応終了後、溶液を５５〜６０℃に冷却し、亜硫酸水素ナトリウムを加えて過剰 のヨウ素及び（または）−塩化ヨウ素を除去する。溶液を次いで約２５℃に冷却 し、水素化ナトリウム溶液を２５〜４０℃で緩徐に加えてｐＨを４〜７に調節す る。５−アミノ−Ｎ、Ｎ’　−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）　−２， ４，６−１−リョードイソフタルアミドを播種した後、溶液を０〜５℃に冷却し 、攪拌して所期生成物５−アミノ−Ｎ、Ｎ’　−ビス（２，３−ジヒドロキシプ ロピル）−２，４，６−ドリヨードイソフタルアミドの沈殿を生じさせる。

上記方法には成る種の欠点がある。それは不所望にも、加水分解生成物でありう る不純物を含有し且つまた少量の非ヨウ素化還元アミドを含有する生成物を生じ る。更に、還元アミドと一塩化ヨウ素との反応は、反応媒体のｐＨがＯ以下に低 下し且つ不所望にも所期反応を遅延するほど多量の塩酸を生成し、而して所期生 成物の収率を減少させる。

斯界には、高められた収率をもたらし且つより高純度の２．４．６−ドリヨード ー５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸生成物または５−アミノ−Ｎ。

Ｎ゛−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２゜４．６−ドリヨードイソフ タルアミドまたは他の２゜４．６−１−リョードー５−アミノーイソフタルアミ ド化合物を製造する改良方法に対するニーズがあった。

１豆立ＩＪ それ故、本発明のいくつかの目的のうち、２，４゜６−ドリヨードー５−アミノ −Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸若しくは２，４．６−ドリヨードー５−アミ ノ−イソフタルアミド化合物の改良された調製方法を提供すること、高められた 収率をもたらす取上方法を提供すること、高められた品質の生成物をもたらす取 上方法を提供すること、有利な反応速度及び高められた生産性をもたらす方法を 提供すること並びに、２，４．６−ドリヨードー５−アミノ−Ｎ−アルキルイソ フタルアミド酸若しくは２，４．６−ドリヨードー５−アミノ−イソフタルアミ ド化合物及びこれらが中間体であるＸ−線造影剤を比較的低い製造コストで製造 するのを容易にする方法を提供することが注目されつる。

それ故、概括するに、本発明は、２，４．６−ドリヨードー５−アミノ−Ｎ−ア ルキルイソフタルアミド酸、その塩、そのエステル、２．４．６−ドリヨードー ５−アミノ−イソフタルアミド、２，４．．６−ドリヨードー５−アミノ−Ｎ− ヒドロキシアルキル−イソフタルアミド及び２，４．６−ドリヨードー５−アミ ノ−Ｎ。

Ｎ゛−ビスヒドロキシアルキル−イソフタルアミドの中から選ばれるヨウ素化生 成化合物の調製方法における改良に関する。本方法は、５−アミノ−Ｎ−アルキ ルイソフタルアミド酸、その塩、そのエステル、５−アミノ−イソフタルアミド 、５−アミノ−Ｎ−ヒドロキシアルキル−インフタルアミド及び５−アミノ−Ｎ 、Ｎ’　−ビスヒドロキシアルキル−イソフタルアミドの中から選ばれる基質を 水性反応媒体中ヨウ素ハロゲン化物と反応させることを含む。この改良に従λば 、基質及びヨウ素ハロゲン化物源は、添加サイクルの間のいかなる瞬時にも、基 質がＨつ素ハロゲン化物より化学量論的過剰で存在する如き各速度で反応媒体に 添加されるが、しかし該瞬時に媒体に添加されている基質の累積Ｎ（全最終装入 量に対する基質の割合として表わされる）と、該瞬時に媒体に添加されているヨ ウ素ハロゲン化物源の累積量（全最終装入量に対するヨウ素ハロゲン化物源の割 合として表わされる）との算術的差は約１０％を越えない。更にこの改良に従え ば、基質が５−アミノ−イソフタルアミド、５−アミノ−Ｎ−ヒドロキシアルキ ル−インフタルアミドまたは５−アミノ−Ｎ、Ｎ’　−ビスヒドロキシアルキル −インフタルアミドであるとき、ヨウ素ハロゲン化物の累積量は、同一基準で算 定して、基質よりも約１０％以下の化学量論的過剰で存在しつる。

本発明は更に、反応がアルカリ性緩衝剤組成物の存在で実施される上記方法の改 良に関する。アルカリ性緩衝剤組成物の割合は、反応媒体のｐＨが反応過程の間 約Ｏ〜約２範囲に保持される程度で十分である。

本発明は更に、ヨウ素化生成化合物の濃度がヨウ素化反応終了時、反応媒体を含 む液相と反応過程の間沈殿する固形分との組み合わせよりなる反応マス巾約ｏ２ 　。

８モル／ρを越えないように十分な割合の水を反応媒体で保つ上記方法の改良を 包含する。

更に特定するに、本発明は２，４．６−１−リョードー５−アミノーＮ−アルギ ルイソフタルアミド酸、その塩及びそのエステルの中から選ばれるヨウ素化化合 物の調製方法を含む。本方法は、５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸 、その塩及びそのエステルの中から選ばれる基質を含む水性基質溶液と、ヨウ素 ハロゲン化物源を含む水性ヨウ素ハロゲン化物装入溶液を反応容器に加えること を含む、基質は反応容器内の水性媒体中ヨウ素ハロゲン化物源と反応してヨウ素 化化合物を生成する。基質溶液及びヨウ素ハロゲン化物装入溶液の各添加速度は 、実質上添加サイクルを通じいかなる瞬時にも基質がヨウ素ハロゲン化物より過 剰で存在する如きものであるが、しかし該瞬時に媒体に添加されている基質の累 積量（全最終装入量に対する基質の割合として表わされる）と、該瞬時に媒体に 添加されているヨウ素ハロゲン化物源の累積量（全最終装入量に対するヨウ素ハ ロゲン化物源の割合として表わされる）との算術的差は約１０％を越えない。反 応はアルカリ性緩衝剤組成物の存在で実施され、而して該アルカリ性緩衝剤組成 物の割合は、反応媒体のｐＨが反応過程の間約０〜約３範囲に保たれる程度で十 分である。反応初期における反応媒体のｐＨは約２．５〜約３．０範囲である。

ヨウ素化生成化合物の濃度はヨウ素化反応終了時反応マス巾約０．０８モル／β を越えない。反応マスは、反応媒体を含む液相と反応過程の間該媒体から沈殿す る全固形分との組み合わせよりなる。

また、更に特定するに、本発明は、５−アミノ−Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒ ドロキシプロピル）−２，４，６〜トリヨードイソフタルアミドの調製方法を含 む。本方法は、水性反応媒体に５−アミノ−Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロ キシプロピル）イソフタルアミド及びアルカリ性緩衝剤組成物を含有する水溶液 と〜塩化ヨウ素の水溶液を一緒に同時添加し、而して水性反応媒体は、この同時 添加の間７５〜８５℃の温度及び０．５〜２，５範囲のｐＨで保持されるものと し、そして該同時添加を約２〜２．５時間続行することを包含する。

他の目的ないし特徴については、一部明らかであり、また一部は以下で指摘され よう。

ましい　の百日 本発明に従えば、ヨウ素化反応系の未反応ＲＨＡまたはジアミド含量を限定する ことは２，４．６−１リヨ一ド種への基質転化を促進し、それにより最終反応混 合物中のモノ−ないしショート種を最小限にし、また本方法で実現される収率を 高めるとわかった。更に、トリヨード種への転化における改良は副生物アゾ化合 物の形成を何ら有意に高めることなく達成されることが立証されている。加えて 、ＲＨＡの瞬時過剰を約１０％以下に保つことにより、２，４．６−１リョード −５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸への高い転化率がヨウ素ハロゲ ン化物の有意な最終正味過剰を伴わずに達成されるとわかった。かくして、例え ば、基質及びヨウ素ハロゲン化物を、ＲＨＡまたはジアミドの瞬時過剰が約１０ ％を決して越えないような各速度で水性反応媒体に同時添加することにより、反 応は、ＲＨＡまたはジアミドより僅か約１％累積過剰の最終的ヨウ素ハロゲン化 物添加によって本質上完結せしめられつる。

い（つかの、僅かに変わる算定法が、ＲＨＡまたはジアミドの瞬時過剰を決定す るのに用いられつる。例えば、ＲＨＡまたはジアミドの瞬時的過剰は、実質上添 加サイクル全体の任意瞬時における、反応媒体に該瞬時添加されているＲＨＡま たはジアミド当量の累積数と、反応媒体に該瞬時添加されているヨウ素ハロゲン 化物源当量の累積数（添加サイクルにわたるヨウ素ハロゲン化物源の全最終装入 量に対する割合として表わされろ）との差と認めることができる。しかしながら 、ＲＨＡまたはジアミドとヨウ素ハロゲン化物源の全最終反応器装入量は化学量 論量上概ね等しいので、ＲＨＡまたはジアミドの瞬時過剰は好ましくは、所定の 瞬時で反応器に搬送されているＲＨＡまたはジアミドの累積量（ＲＨＡまたはジ アミドの全最終装入量に対する割合として表わされる）と、該瞬時搬送されてい るヨウ素ハロゲン化物源の累積量（ヨウ素ハロゲン化物源の全最終装入量に対す る割合として表わされる）との算術的差により定義される。

どの算定基準が用いられようと、ＲＨＡまたはジアミドの瞬時過剰はＯ〜約１０ ％好ましくは約２％〜約１０％範囲に入るべきである。この結果は反応媒体への 反応体の同時添加（−緒に添加すること）と、連続的基準で或は時折時間ＮＩ隔 を置いて各反応体の装入割合（または媒体中に存在するＲＨＡまたはジアミドの 正味過剰）を慎重にモニターすることによって達成される。熱論、本発明方法の 好ましい具体化の場合のようにＲＨＡまたはジアミドと工Ｃ１の最終装入量が本 質上等しいときは、２〜１０％のＲＨＡまたはジアミド過剰を添加期間にわたり 完全に保持することはできない。しかしながら、例えば、ＩＣＩ添加をＲＨＡま たはジアミド添加より５〜ｌＯ分間長引かせ、そしてその最後の５〜１０分間ま でに２〜１０％過剰を保持することにより、所期過剰は実質上全期間にわたって 保持しつる。

本発明の改良方法は、２，４．６−ドリヨードー５−アミノ−Ｎ−メチルイソフ タルアミド酸の如き２゜４．６−ドリヨードー５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフ タルアミド酸化合物の調製並びに、２．４．６−ドリヨードー５−アミノ−Ｎ− ヒドロキシメチルイソフタルアミド及び２，４．６−ドリヨードー５−アミノ− ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミドの如き２，４．６−ド リヨードー５−アミノ−イソフタルアミド化合物の調製に適用しつる。基質が５ −アミノ−イソフタルアミド、Ｓ−アミノ−Ｎ−ヒドロキシアルキル−イソフタ ルアミドまたは５−アミノ−Ｎ、Ｎ’　−ビスヒドロキシアルキル−インフタル アミド化合物であるときは、ヨウ素ハロゲン化物より過剰のジアミド基質が上記 の如き約１０％以下に保持され、或は別法としてヨウ素ハロゲン化物の累積量が 、上に詳述した同一基準で算定される、ジアミド基質より約１０％以下の化学量 論的過剰すなわちジアミド基質より瞬時過剰のヨウ素ハロゲン化物であってもよ い。

反応を反応体の同時添加により実施するとき、反応媒体に装入される塩酸量は最 小限にすることができ、それによってこの原料の使用量を少な（しつる。ＨＣＩ 装入装入物量小限化はまた、反応ｐＨをＯより高いレベルに調節することにも貢 献し、斯くしてヨウ素化反応の速度を高め且つ該反応を、ヨウ素ハロゲン化物の いかなる有意な正味最終過剰をも存在させずに完結させるのを助ける。斯（して 、反応を上記の如く同時添加により実施するとき、系に加えられるＭＣＩ量は、 反応系に約３以下の初期ｐＨを確立するのに十分な量に限定できるとわかった。

反応の間、好ましくは酸を反応系に加えない。

結晶化によるヨウ素化生成物の分離を容易にすべく、好ましくは反応終了時、ｐ Ｈを約０３〜０．７に調節する。代表的には、このために少量のＭＣＩを加久る 。

更に、５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸（ＲＨＡ）またはそのエス テルないし塩、或は５−アミノ−イソフタルアミド、５−アミノ−Ｎ−ヒドロキ シアルキル−インフタルアミドまたは５−アミノ−Ｎ。

Ｎ”−ビスヒドロキシアルキル−インフタルアミド（還元ジアミド）を含む基質 のヨウ素化は反応媒体中のアルカリ性緩衝剤組成物の存在により促進されること が発見された。ヨウ素化ハロゲン化物と基質との反応の副生物として生成する水 素ハロゲン化物は緩衝剤によって中和され、それによって反応媒体のｐＨを約０ 〜約２に保持する。この範囲内のｐＨ調節は、さもなければ反応の間ＭＣＩ若し くは他の水素ハロゲン化物の発生により生じる抑制効果を本質上排除する。ｐＨ を０〜２範囲に保持するとき、反応速度の向上は、ヨウ素モノハロゲン化物源の いかなる化学量論的過剰をも使用すること必要とせずに三ヨウ素化反応を完結さ せべ〈実施しうる程度で十分である。反応は完結されるので、生成物は実質上部 分ヨウ素化中間体を含まず、かくして製品品質が更に改良される。次いで、もし 本発明を前記Ｈｏ　ｅ　ｙ特許またはＬｉｎ特許の方法に従う商業上有用なＸ− 線造影剤に変換しつるなら、該製品並びにヨウ素化ＲＨＡまたはジアミド中間体 のより優れた品質は同様に、造影剤の改良品質をもたらす。

また、高められた反応速度は短縮されたヨウ素化バッチサイクルを許容し、その 結果生産性を増大する。

反応速度の増分的益は、ＲＨＡまたはジアミドとヨウ素化剤との同時添加に関連 したＨＣＩ装入物の減少を通して達成される。しかしながら、反応容器への反応 体の全最終装入量におけるヨウ素化剤の少なくとも僅かな正味過剰に対するニー ズは同時添加のみでは排除されない。

アルカリ性緩衝剤でｐ　Ｈを０〜２範囲に調節することにより、ヨウ素化剤の過 剰は本質上排除され得、而して反応は７５〜８５℃の温度における適度に短いバ ッチサイクルで完結せしめられる。生産性の向上及びヨウ素化側消費の低下はト リョウド中間体及びＸ−線造影側最終製品の製造コスト面で有意な経済性をもた らす。　好ましくは、アルカリ性緩衝剤組成物は酢酸ナトリウムの如きアルカリ 金属酢酸塩である。しかしながら、水酸化アンモニウム並びに種々の、強塩基及 び弱酸の無機塩を使用することができる。例えば、アルカリ性緩衝剤組成物は燐 酸のアルカリ金属塩またはクエン酸のアルカリ金属塩を含みつる。プロピオン酸 ないし他のアルカン酸のアルカリ金属塩も亦使用することができるが、しかしそ れらは比較的高いコストの故にさほど好ましくない。どんなアルカリ性緩衝剤組 成物が用いられようと、それは反応媒体に、ヨウ素化反応過程で該媒体のｐＨを 約Ｏ〜約３に保つのに十分な割合で混入される。

水酸化アンモニウムは、反応が進行完結するダイジェスト期間を短縮させる点で 非常に効果的であるとわかった。例えば、基質とヨウ素ハロゲン化物との同時添 加の量水酸化アンモニウムによる二つの別個のｐＨ調節を備えることにより、反 応は８０℃において４時間で完了せしめられつる。酢酸ナトリウムの混入は反応 体の添加を通じｐＨを１〜２．５範囲に保持することを許容し、また反応が３時 間で完結するのを可能にする。純度９８．５％のヨウ素化生成物が反応から得ら れる。

ヨウ素化試薬は塩化ヨウ素または別のヨウ素ハロゲン化物である。代表的には、 ヨウ素ハロゲン化物源は、分子ヨウ素と別の分子ハロゲンとをアルカリ金属ハロ ゲン化物溶液に加えることにより用意される。かくして、例えば、分子ヨウ素及 び塩素ガスを塩化ナトリウム若しくは塩化カリウムの溶液に加久て、ヨウドニ塩 化ナトリウムまたはヨウドニ塩化カリウムのいずれかを生成し得、そしてその各 々は一塩化ヨウ素の給源である。この態様におけるＮ　ａ　Ｉ　Ｃ１ｚまたはＫ ＩＣＩ□の調製は当業者によく知られている。

本発明の、２，４．６−ドリヨードー５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミ ド酸化合物の好ましい調製方法を実施する際、５−アミノ−Ｎ−アルギルイソフ タルアミド酸を含有する水性基質溶液と水性ヨウ素ハロゲン化物溶液は、攪拌機 を備えた反応容器内の水性反応媒体に同時添加される。水性反応媒体は二つの反 応体溶液の初期混合によって簡単に確立され、その後本方法はその媒体への同時 添加を続行することにより進行しつる。

しかしながら、好ましくは、同時添加を開始する前に水性媒体を確立するために 、水または、ＲＨＡの酸性化溶液の初期装入物が反応容器に導入される。もし初 期装入物が蒸留水であるなら、ヨウ素化剤装入物溶液の添加は、ＲＨＡが約３以 上のｐＨに暴露されないよう確かなものとするために基質装入物溶液の添加に僅 かだけ先立って開始される。もし初期装入物が酸性化ＲＨＡ溶液であるなら、初 期装入物の量を制御して、それが全最終ＲＨＡ装入量の約１０％より多く含まな いようにする。

好都合には、基質溶液は約０．０２〜約２モル／ｉのＲＨＡを含有し、ヨウ素ハ ロゲン化物溶液は約０．０５〜約５モル／２のヨウ素ハロゲン化物ないしその給 源を含有する。標準希釈物として、基質装入物溶液は代表的に０．１〜０．３モ ル／ρのＲＨＡを含有し、ヨウ素ハロゲン化物装入物溶液は代表的に０．２〜０ ．５当量／βのヨウ素ハロゲン化物源を含有する。

初期水装入物またはＲＨＡ溶液を反応容器に導入する場合、この初期装入物を好 ましくは、同時添加の開始前例えば５０〜８０℃範囲の昇温に加熱する。その後 、反応容器への基質溶液とヨウ素ハロゲン化物との同時導入を釣１時間にわたり 実施し完了させ、その間容器の内容物を均質な装入物混合物を生成すべく攪拌す る。攪拌を続行し、そしてこの混合物を代表的には７５〜１００℃範囲の昇温で 保持して反応を完結させる。

アルカリ性緩衝剤組成物は反応体溶液の導入に先立ち或はそれと同時に反応媒体 に導入することができる。

しかしながら、好ましくは、緩衝剤組成物は、それをヨウ素ハロゲン化物溶液と の混合前に基質装入物溶液と予備混合される。

アルカリ性緩衝剤組成物がアルカリ金属酢酸塩である場合、それは好ましくは、 氷酢酸とアルカリ金属水酸化物水溶液とを反応媒体または基質装入物溶液に同時 添加することにより現場調製される。好ましくは、アルカリ金属水酸化物溶液は 、約２５〜約７０重量％最も好ましくは約５０重量％のアルカリ金属水酸化物濃 度を有する。この態様でのアルカリ金属酢酸塩の現場調製は、アルカリ金属水酸 化物溶液と氷酢酸とが容易に取り扱われる易入手性液体物質であるので、プラン ト操業を容易にし、それによって固体アルカリ金属酢酸塩を他の液体加工物質と 混合する必要を排除する。

ヨウ素化反応が進行するにつれ、水性反応混合物から生成物２，４．６〜トリヨ ード−５−アミノルＮ−アルキルイソフタルアミド酸が沈殿する。反応の進行は 、好ましくは高圧リキッドクロマトグラフィーによる試料の分析によって追跡さ れうる。反応終了時、アルカリ金属の亜硫酸水素塩または他のハロゲン脱去剤を 加＾て系に残存するいかなる遊離ヨウ素ハロゲン化物をも制止し、その後反応混 合物を冷却し、また塩酸の添加により約０．５のｐＨに調節する。塩酸の添加は 水性相からの残存生成物の沈殿を遂行する。その後、反応混合物を生成物の回収 のためろ過ないし遠心処理し、モしてろ塊ないし遠心機ケーキを水洗し且つ乾燥 する。

反応が比較的希薄な系で実行されるならば、ヨウ素化生成化合物結晶の酸性化反 応媒体からの分離はかなり改善されるとわかった。従来の方法に従えば、反応媒 体に添加されるＲ）（Ａの全量は典型的には、最終的反応マスｌρ当たり０．０ ５〜０．１５モルの濃度に等しく、一方、添加されるＩＣＩ量は約０．１５〜０ ，７５モル／ｆ２の濃度に等しく、それにより２，４．６−ドリヨードー５−ア ミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸がスラリー反応マス中０．０５〜０．１ ５モル／β範囲の濃度で製造されることになる。本発明に従えば、ヨウ素化生成 化合物が約０．０２〜約０．０４モル／Ｉ２．の濃度で生成されるなら、分離は 実質上促進され、そして得られる結晶生成物の純度は向上することが発見された 。この結果は、比較的希薄な反応体溶液、例えば、約０．０２〜約０．０８モル ／ｉ好ましくは約０．０２〜約０．０４モル／ρの濃度を有する基質溶液及び約 ０．０５〜約０．１モル／βのヨウ素ハロゲン化物源濃度を有するヨウ止剤溶液 により、或は水の実質的初期装入物を反応体溶液の添加を開始する前に反応容器 に導入することによって達成されつる。いずれの場合も、基質及びヨウ素化生成 物の合計量はサイクル中の任意時間に反応混合物巾約０．０８モル／Ｉ２を越え ないことが好ましい。

２．４．６−１−リョードー５−アミノーイソフタルアミド、２，４．６−ドリ ヨードー５−アミノ−Ｎ−ヒドロキシアルキル−イソフタルアミド及び５−アミ ノ−Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨー ドイソフタルアミドの如き２゜４．６−ドリヨードー５−アミノ−Ｎ、Ｎ’　− ビスヒドロキシアルキル−イソフタルアミド化合物を製造するための本発明の好 ましい方法を実施する際、５−アミノ−Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシ プロピル）イソフタルアミド（還元ジアミド）及びアルカリ性緩衝剤組成物を含 む水溶液とヨウ素ハロゲン化物水溶液とを、攪拌器を備えた反応容器内の水性反 応媒体に同時に加える。反応体のこの同時添加は２〜２５時間にわたって実施す るのが好ましく、水性反応媒体は、その同時添加の間に７５〜８５℃範囲の温度 及び０．５〜２．５の範囲のｐＨに保持されるのが好ましい。還元ジアミド及び ヨウ素ハロゲン化物反応体の添加速度は、先に記載の如く、一方の他方を上回る 化学量論的過剰量が約１０％の上限を超えないように調節される。所望のヨウ素 化反応の速度の低下を回避するために、温度は約７５℃未満に低下させないこと が望ましい。

ヨウ素化反応が進行するにつれ、生成物（例えば、５−アミノ−Ｎ、Ｎ’−ビス （２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−）リョードイソフタルアミド ）の形成は、高性能リキッドクロマトグラフィーによる如き試料分析によって追 跡されつる０反応終了時、反応混合物はアルカリ金属亜硫酸水素塩（例えば、亜 硫酸水素ナトリウム）または他のハロゲン脱除剤により処理されて系内に残存す る過剰のヨウ素またはヨウ素ハロゲン化物を除去する。反応媒体は次いで冷却さ れ、ｐＨは４−７に調節され、そして媒体は所望の生成物（例えば、５−アミノ −Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード イソフタルアミド）を播種されてヨウ素化生成物を沈殿する。

５−アミノ−Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６− トリヨードイソフタルアミドのような２，４．６−ドリヨードー５−アミノーイ ソフタルアミド化合物を製造するための本発明の改良方法を用いる際、初期ａ終 生酸物のより早い結晶化及び改良されたろ過性が達成され、また生成物がより高 い収率及びより少ない不純物で得られる。

以下、実施例により本発明を説明する。

宜」Ｌ例」、 ＲＨＡ装入溶液を、氷酢酸（２９ｍｆｆ）及び３５゛ボーメの水酸化ナトリウム 溶液（５０ｍρ）を、ｏ、１５３６ｇ／Ｉ２の５−アミノ−Ｎ−メチルイソフタ ルアミド酸（２６０ｍ℃、０．６１７モルＲＨＡ）溶液に加えることによって調 製した。ＲＨＡ装入溶液のｐＨは６゜５であり、全容量は３８０ｍ℃であった。

水（１１９３ｍ℃）を攪拌下のタンク反応容器に装入し、そこで７４℃の温度に 加熱した。その後、ＲＨＡ装入溶液の約７．５％（すなわち、約２８．５ｍｊ２ ）を反応容器に添加し、次いで容器中のｐＨを１，５５に調節するのに十分な量 の塩酸を加えた。塩酸の添加後、ＲＨＡ装入溶液の残部と一塩化ヨウ素溶液（Ｎ ａ　Ｃ１溶液中ＩＣｌ０．３５６ｇ／Ｉ２；２８５ｍＡ；０．６２５モルのＩＣ Ｉ）とを約２時間にわたり反応容器に同時に添加した。添加の過程における装入 溶液の同時添加のスケジュール及び反応容器内容物のｐＨを第１表に示す。装入 溶液の添加終了後、得られる混合物を３時間攪拌しながら加熱し、その後ｐＨは ０．９７になった。反応混合物を６５℃に冷却し、そこに亜硫酸水素ナトリウム （１，６ｇ）添加した。亜硫酸水素塩で処理した反応混合物を４０℃に冷却し、 ３７％塩酸により９日を０５に調節した。沈殿した生成物２，４．６−１−リョ ードー５＝アミノーＮ−メチル−イソフタルアミド酸をろ過により回収した。ケ ークを水（２００ｍ℃）で洗浄し、３日間９５℃のオーブンで乾燥した。収量は １１４．２９ｇであった。

！−１−ス ８：４５　３５１．５　９２．５　２８５　１０ロ　７．５　１．５５８：５０ 　３３５　ｇ８．１６　２７２　９５．４４　７．２８１．４５９：００　３０ ４　８０　２４６　８６゜３２　Ｇ、３２　１．３２９：０５　２８５　７５　 ２３３　８１．７５　６，７５１．３０９：］、０　２７０　７１．１　２２０ 　７７、］、９　６．０９１．３４９：２１　２３６　６２．１１　１９６　６ Ｌ７７　６．６６１．４０９：３０　２０６　５４．０１　１７４　６１．０５ 　６．８４１．３８９：４０　１７８　４Ｇ、８４　１５３　５３．６８　６， ８４１．４３９：５０　１４５　３８．１６　１３２　４６．３２　ｇ、１６１ ．４８１０：００　１１５　３０．２６　１０７　３７．５４　７．２８１．４ ７１０＋１０　８３　２１．４８　８５　２９．８２　７．９８　１．４８１０ ：２０　５２　１３．６８　６４　２０．４６　８．７ｇ１．５０１０：３０　 ２０　５．２６　３９　１３．６ｇ　８．４２１．５０１０：４０　７．５０ １０：５０　添加終了 ！１ｄ引ｌ 概ね実施例１に記載した操作に従い、２，４．６−ドリヨードー５−アミノ−Ｎ −メチルイソフタルアミド酸を製造した。この実施例の調製では、０．１５３６ ｇ／Ｉ２のＲＨＡ装入溶液（２６０ｍＡ；０．６１７モルＲＨＡ）及び０．３５ ６ｇ／βの一塩化ヨウ素の装入溶液（２８１，４３ｍρ；０．６１７モルＩＣＩ ）を用いた。装入溶液の同時添加のスケジュールを第２表に記載する。装入溶液 の添加後、得られる混合物を３時間、９０’Ｃに加熱し、次いで７５℃に冷却し た。亜硫酸水素ナトリウム（１，２５ｇ）を冷却した反応混合物に添加し、その 後ｐＨが１．１２になった。反応溶液の亜硫酸水素塩による処理後、それに３７ ％の塩酸溶液を加えて０．５２のｐＨにした。回収された生成物の乾量は１１４ ．５ｇであった。高圧リキッドクロマトグラフィ＝（ＨＰＬＣ）による生成物の 分析は、生成物が、９７．４１％の２．４．６−ドリヨードー５−アミノ−Ｎ− メチルイソフタルアミド酸、０．２１４％のショート種及び１．７５％のモノヨ ード種を含むことを示した。

！一旦−人 添カロすべき ３５１．５　９２．５　０　、＋００　７．５　１．４９９＝０５　３４０　８ ９．４７　２７０　９６．４３　６．９６１．４７９：１０　３２５　ｇ５．５ ３　２６１．４　９２，８９　７，３６１．４１９＋２０　３０４　８０　２４ ６　８７．４１　７．４１１．３７ｐｐｔ沈殿開始　９：２０ ９：２５　２８７　７５．５　２３６　ｇ３．８６　８．３３１．４２９：３５ 　２６４　６９．４７　２１８　７７．４６　７，９９１．４６９：４０　２４ ７　６５　２０８　７３．９１　８，９１１．５２９：５０　２２３　５８．６ ８　１８９　６７．１６　８．４ｇ　１．４９１０：００　２００　５２．６３ 　１６９　６０．０５　７．４２１．４２１０：１０　１７０　４４．７４　１ ５０　５３．３０　８．５０１．５３１０：２５　１３３　３５　１２２　４３ ．３５　８．３５１．５８１．０＋３５　１０７　２８．１６　１０３　３６． ６０　ｇ、４４１．５８１０：５０　６７　１７．６３　７５　２６．６５　９ ．０２１．６８６７　１７．６３　７０　２４．８７　７．２４　１．５４１に 〇〇　４４　１．１．５８　５５　１９．５４　７．９６１．６４１１：１５　 −　０　１．１ｉ０ １１：２０　０　１．１４ １１：４０　Ｔ＝９２℃ 犬１０ｉユ ２．４．６−ドリヨードー５−アミノ−Ｎ−メヂルイソフタルアミド酸を、慨ね 実施例２に記載した操作に従って製造した。しかしながら、この例では、反応容 器への最初の水の装入は１１００ｍＪ２とし、装入溶液を加える前に水を８５℃ に加熱した。次いで、ＲＨＡ装入溶ｔｉ（全体の７．５％；　２８．５ｒｎＡ） を装入してそして３７％の塩酸を加えてｐ）（１，４８にした。次いで一塩化ヨ ウ素溶液の一部（全体の７．５％；２０ｍβ）を加え、得られた混合物を８５℃ で１０〜１５分間攪拌し、その後結晶化が始まった０次いで、ＲＨＡ及びＩＣＩ 装入溶液の同時添加を、第３表に記載したスケジュールに従い実施した。装入溶 液の同時添加が終了した後、得られる混合物を９２℃に加熱し、その温度で３時 間維持した。次いで、反応溶液を７５℃に冷却し、そして亜硫酸水素ナトリウム （０，８９ｇ）を加えた。亜硫酸水素塩で処理した後、溶液を３５−４０℃に冷 却し、そして３７％の塩酸（３５ｍｆ２）を添加することによりｐＨを０．４９ に調節した。続いてｐＨが約０．６に上昇したことが観測され、３７％塩酸の別 の部分（１５ｍβ）を加久てｐ　Ｈを０．５に下げた。結晶質の沈殿生成物をろ 過により回収し、次いでケークを水（２００ｍＪ２）で洗浄し、そして週末にわ たり９５℃で乾燥した。生成物の乾量は１１３．８４であった。生成物のＨＰＬ Ｃによる分析は、生成物が９７．７６重里％の２．４．６−）リヨードー５−ア ミノーＮ−メチルイソフタルアミド酸、１．１３重量％のモノヨード種及び０． ２７重量％のショート種を含むことを示した。

！一旦−犬 ３５］、、５　９２．５　２８１．４３　１，００　７．５　１．４８７．５　 ３７％ＨＣｌ ９：１３　３５１．５　９２．５　２６１．４３　９２．８９　．３９．９７９ ：２０　沈殿開始 ９＋２５　ＲＨＡ３．５％−４％過剰を維持するようにＲＨＡ／ＩＣＩ開始９： ３６　３２２　ｇ４．７４　２５０　８８．８３　４．０９１．＋１９：４３　 ３１０　８１．５８　２３９　８４．９２　３，３４１．０９９：４９　２９０ 　７６．３２　２２６　８Ｑ、３Ｑ　３．９１ｉ１．＋３９・５７　２Ｇ５　６ ９．７４　２０８　７３．９Ｌ　＋１７１．１６１［］：１１　２３０　６ｉ） 、５３　１．８１　Ｂ４，３１　３．７８１．１９１０＋１９　２０３　５３． ４２　１６２　５１．５６　４．１４１．．２０１０：２７　１８５　４８．６ ８　１４６　５１．８７　３．１９１．２０１０：３８　１ｓ４４０．５３　１ ２０　４２．６４　２．１１１．１９１０：４４　１３０　３４．２１　１０４ 　３６．９５　２．７４］、、ｌ６１１：００　１１０　２８．９５　８０　２ ８．４３　］、、ｌ１２９．７３　２４．９３　８０　２８．４７　３．５２　 １．２０１．１＋１２　８３　２１．８４　６９　２４．５２　２．６８］、、 ２３１１：２０　５３　１３．９５　５３　１ｇ、８３　４，８８１．３６１１ ：３５　３ｏ　７．８９　４０　１４．２］、　６，３０１．４５１１＋４５　 ０　１５　５．３２　１．４５０　１．１２ ｍ糺Ａ 蒸留水（１３４８ｍ！２）を、温度計、ｐＨ検出計、水面下にあるＲＨＡ入口管 、水面上にある塩化ヨウ素入口管、攪拌機及び加熱マントルを備えた２Ｉ２四つ 口丸底フラスコに装入した。サーモウォッチ温度調節器をフラスコ内容物の温度 調節に用いるべく装着した。反応溶液を各々、添加速度調節用マスターフレック ス計測ポンプを通じて装入物溶液源から入口管に供給した。

水製入物を８０−８２℃の温度に加熱した。その後、２時間にわたり０．３９４ ｇ／ｍβの塩化ヨウ素の装入溶液（２９７，０９ｍβ；　１１７．０５ｇ；０． ７２１０モル）及び０．２１３ｇ／ｍＡのＲＨＡ装入溶液（２１１，１７ｍｊ２ ；４５ｇ；０．２３１８モル）を反応フラスコに加えた。塩化ヨウ素溶液の反応 媒体への導入は、ＲＨＡの装入溶液を加える直前に開始して、望ましくない反応 を防止するのにｐＨが十分低くなるようにした。しかしながら、塩化ヨウ素の導 入開始直後、ＲＨＡ装入溶液の添加を開始し、そして二つの装入溶液を、後の２ 時間の添加を通じＲＨＡが塩化ヨウ素より中位過剰になるような各々の速度で添 加し続けた。特に、各添加速度は、添加サイクル中緒かなる瞬時においても、媒 体に加えられているＲＨＡの累積量（基質の全最終装入物に対する割合とする） は、媒体に加えられている塩化ヨウ素源の累積量（塩化ヨウ素源の全最終装入量 に対する割合とする）を超えるが、それらの割合の算術的差が０〜７％の範囲に 維持されるように調節される。

約１０％のＲＨＡが反応フラスコに装入されたとき、ヨウ素化生成物化合物の沈 殿が始まった。ＲＨＡ及びヨウ素化塩化物装入溶液の添加終了時、反応媒体のｐ Ｈは０．７〜０．８の範囲であった。装入溶液の添加終了後１反応物質を９５℃ に加熱し、その温度を３時間維持した。この熟成期間の間、熱を除去し、撹拌を 周期的に停止し、反応母液試料を採取して反応の終了を試験した。各々の反応試 料に、それらをＨＰ　Ｌ　Ｃにより分析する前に、少量の亜硫酸水素ナトリウム を加えた。３時間の反応期間の終りに、反応物質を７０℃に冷却し、反応母液が 澱粉紙に負の応答を示すまで亜硫酸水素ナトリウムで処理した。反応物質をつい で４０℃に冷却して濾過ケークを蒸留水（２２５１Ｉｌｌ）で洗浄した。濾過で 回収した固形分を真空オーブン中で９５〜１００℃で一晩中乾燥した。純度９’ ７．６〜９７．８％を有する明るいクリーム色の結晶が１２８．６６ｇの収量で 得られた。従って、この収率％は、従来の方法による収率４．２８％を上回って いる。ＨＰＬＣ分析より、完全な反応が得られ、そして特にジーまたはモノヨー ド種は無視できることがわかった。

ＨＰＬＣを、希釈しなかった製品についてそして２ｍｇ／ｍｌのレベルで分離し た製品について実施した。ＨＰＬＣの条件は以下の通りである；半径５ミクロン の圧縮カラム、溶媒Ａ−Ｂ、５％／分、傾斜プログラムＢ、実施時間２５分、フ ローセット４．５及びフロー３．０）及立土二 実施例４に記載したのと同様の操作を用いて、一連のヨウ素化反応を、温度、反 応時間、塩化ヨウ素の正味の最終的な過剰量、亜硫酸水素ナトリウムの後反応処 理量を種々に組み合わせて実施した。

ゼ ｇ［ 巨巨■呵百ＦＪ国Ｎ阿姑臣姑　巨 これらの結果は、本発明の同時添加の方法の計画に従って操作するときに、最小 過剰の塩化ヨウ素で高い収率が達成されることを示している。３．６８％過剰の ＩＣＩの同時添加の条件下における操作は、標準的操作条件下での同じ過剰分を 用いる操作に比べてヨウ素化生成物の重量収率を０．９〜１，２％増加するので 、同時添加は、生成物の重量収率をより高いＩＣＩ過剰分での標準的方法に比べ て０．６〜０．９％の絶対増加を達成しながら、ＩＣＩの過剰分を、例えば１％ 低減させることがわかる。

上に要約したような結果より、ＩＣＩに関する収率は、約１％のＩＣＩの正味の 最終過剰分、８０〜９２℃の熟成温度及び５〜８時間の熟成時間で最適化される ことがわかる。

夫」Ｕ引１ ２．４．６−ドリヨードー５−アミノ−Ｎ−メチルイソフタルアミド酸を、概ね 実施例１に記載した操作に従って製造した。反応容器への初期の装入物は、水（ １３２０ｍ℃）及び３７％の塩酸（２，５ｍＡ）から構成した。ＲＨＡ装入溶液 の濃度は、実施例１での濃度と同様であるが、ＲＨＡ装入溶液の全容量は１１１ ．６ｍ尼であった。ＩＣＩ装入溶液は、０．３５２　ｇ　／　ｍ℃の濃度及び１ ６６．２ｍρの全容量を有していた。添加の過程における装入溶液の同時添加の スケジュール及び反応容器の内容物のｐＨを第５表に記載する。同時添加の終了 後、反応容器中の混合物を２時間半で９５℃に加熱し、その後ｐＨは０．９２に なった。３７％の塩酸（２０ｍ℃）を添加することによりｐＨを０．６２に調節 した。反応混合物を７０℃に冷却し、亜硫酸水素ナトリウム（０，４ｇ）を添加 した。結晶化によって得られた生成物は極めて明るいクリーム色の結晶であり、 ろ過により容易に回収された。収率は、６５．２９ｇであった。

２．４．６−１−リョードー５−アミノーＮ−メチルイソフタルアミド酸のアン モニウム塩（ＮＨ，、ＴＩＡ）を次のような方法で調製した　ヨウ素化生成物の 一部（２５ｇ）を水（２００ｍＡ）中に溶解し、３５゜ボーメの水酸化ナトリウ ム溶液を添加してｐＨ４，５〜６．０にし、得られる溶液を６０〜７０℃に加熱 し、塩化アンモニウム（２ｓ　ｇ）を溶液に添加し、溶液を４５℃に冷却してＮ Ｈ，、ＴＩＡ結晶を析出し、結晶を母液からろ過して分離し、そしてろ過ケーク を塩化アンモニウム溶液（０，２ｇ／ｍβ）のアリコートで洗浄する。

夫」Ｕ硼ニ ７５％燐酸（約９７５ボンド）及び３５°ボーメの水酸化ナトリウム溶液（約１ ０３０ボンド）を、保持タンク中の５−アミノ−Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒ ドロキシプロピル）イソフタルアミド（約７８０ボンド）を含む溶液中にゆっく りと加えてｐ　Ｈを４〜４．５に調節する。その溶液（約６７０ガロン）と−塩 化ヨウ素溶液（約３７８ガロン、ＮａＩＣ１２を７．４ポンドモル含む）を、同 時に、８０℃の水を４７０ガロン含む、２０００ガロンの反応器に２〜２．５時 間にわたり攪拌しならがら添加した。この同時添加を実施するために、反応器に 加えられる前記溶液の各１．７ガロンに対して、約１ガロンの一塩化ヨウ素溶液 が加えられるように添加速度を調節した。添加の間、反応混合物を反応器のジャ ケット中の温水により約８０℃に維持する。添加後１．混合物を攪拌してそして ７７〜８２℃で３−４時間加熱した。

反応が終了した後、亜硫酸水素ナトリウム（約１１０ボンド）を加えて過剰のヨ ウ素または一塩化ヨウ素を失活させてそして溶液を攪拌してそして約７０　”Ｃ に冷却した。水酸化ナトリウム（３５°ボーメ、約１６２０ボンド）を７０〜８ ０℃にてゆっくりと加Ａてｐ　ｌ（を４〜７に調節した。

５−アミノ−Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６− ドリヨー　ドイソフタルアミド（約２ボンド）で種付けした後、溶液を３時間か けて約３０℃にゆっ（つと冷却する。次いで、溶液を１０〜２０℃に冷却してそ して１５〜３０時間攪拌して生成物を沈殿させた。沈殿の終了は、その溶液のＨ ＰＬＣ分析によって決定する。生成物を、遠心分離により集めて脱イオン水で洗 浄して乾燥機中、４５〜６０℃で水含有量が１重量％以下になるまで乾燥する。

１１土玉 脱イオン水（３５ｒｒ＋ｊｌ！　；　ｐＨ４，２）で希釈した５−アミノ−Ｎ、 Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミドの溶液（７７， ６ｇの溶液。

０．０６０モＪｌ、）に、８５％のＨ，ＰＯ４（２５，２ｍ℃、４２．９ｇ、０ ．３７２モル）を加えた後、５０％のＮａＯＨ（２９，８ｇ、２０．　Ｏｒｒ＋ ｊ２．０３７２モル）を加えた。この溶液を、７６℃の温度の水（ｐＨが濃塩酸 により１．４に調製された）８２ｍｆｆを含むフラスコに、−塩化ヨウ素（８５ ，８ｍ℃、１８６ミリモル）と同時に、約２時間の期間をかけて添加した。同時 添加の過程における還元ジアミドと一塩化ヨウ素の溶液との同時添加のスケジュ ール及び反応フラスコ内容物のｐ、　Ｈを以下の表に示す。

装入溶液の同時添加後、亜硫酸水素ナトリウム（１，９ｇ）を添加して反応を終 了させてそして溶液のｐＨを、５０％のＮａＯＨ溶液（１２ｍｊ２）の添加によ り１．４６から４．２７に調節した。温度は８８℃に上昇した。５−アミノ−Ｎ 、Ｎ”−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−ドリヨードイソ フタルアミドで種付けした後、溶液をゆっくりと３０℃に冷却してそして生成物 が沈殿し、その収率は約８３．５％であった。

！一旦−入 ８：５８　８６　１５０　１．３８　７６℃９：０１　８３　１４２　１．９５ 　７９℃９：０４　８１．５　１３９　２．０５　７９℃９：］、５　７２　１ １８　２．１６　７９°Ｃ９：１９　６８　１１０　２．１５　７９℃９：２６ 　６２．５　９９　２．１１　７９℃９：２９　５９　９２　２．０９　７９℃ ９：３２　５７　８９　２．０８　７９℃９：３５　５４　８３　２．０６　７ ９℃９：４］、　４８　７５　２．０２　７９℃９：４５　４５　７０　２．０ １　７９℃９：４８　４２　６５　１．９８　７８℃９：５１　３５　５４　１ ．９５　７８℃１０：０２　２９．５　４６　１．９３　７９℃１０：５０　添 加終了 実」Ｌ凱」− 水（２０ｍｆｆ）で希釈した５−アミノ−Ｎ、Ｎ’　−ビス（２，３−ジヒドロ キシプロピル）インフタルアミドの溶液（７７，６ｇの溶液；ｏ、ｏｓｏモル） に、８５％のＨ−ＰＯ４（１５，２ｒｒ＋４２．２５．７ｇ、２２３ミリモル） を加えた後、５０％のＮａＯＨ（１６，４ｇ、１０．９ｍｕ、２０５ミリモル） を加えた。この溶液を、７６℃の温度の水（０，０５ｒｒ＋１２の濃塩酸により ｐＨ１，４４に調製された）に、ＩＣＩ　（８５，８ｍ４．１８６ミリモル）と −緒に加久た。同時添加に２時間かけそして同時添加の過程における同時添加の スケジュール及び反応媒体のｐＨを以下の表に示す。

同時添加の終了後、実施例８で記載した操作を続け、所望の生成物を約８０．４ ％の収率で得た。

！−ヱー人 Ｌ４３　８６　１１４　１．４４　７６℃８：４５　ｇ４　１１２　１．５７　 ７５℃８：４Ｂ　８１　１０８　１．３９　７５℃８：５１　７９．５　１０４ 　１．３７　７８℃８：５４　７８　１０１　１．３３　−−８：５６　７５　 ９８　１．３０−− ９＋０２　７１　９１　１．１８　−−９：０８　６６．５　８６　１．０１　 −−９＋２５　５２　６８　０．９８　−−９：４４　３７　４８　０．８６　 −＝９：５７　２６　３４　０．８３　７６℃１０：１３　１３．５　１７　０ ．７９　７６℃１０：３９　添加終了　０．６８　７６℃叉ＪＬ伝」一旦 ８０℃の水（１００ｍβ）を含むフラスコに、燐酸−ナトリウム（２５ｇ、１８ １ミリモル）及び５−アミノ〜Ｎ、Ｎ’　−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピ ル）イソフタルアミド（９８，４ｇ、６０．５ミリモル）の水溶液と一塩化ヨウ 素の水溶液（７７，４ｍ℃、１８８ミリモル）を同時に加えた。同時添加は約２ 時間の期間をかけて行われ、その間、水性反応媒体のｐＨは０．７４〜２．ＯＯ の範囲に維持し、媒体の温度は７９〜８５℃に維持した。

同時添加が終了した後、実施例８に記載した操作を続け、そして所望の製品であ る５〜アミノ−Ｎ、Ｎ’　−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４， ６−ドリヨードイソフタルアミドが約８６％の収率で得られた。

大ＪＬ伝」＝１ ８０℃の水を含む５００ｍ℃のフラスコに、８５％のＨ，ＰＯ，（４３，５ｇ、 ３７８ミリモル）及びＮａＯＨ（３０ｇ、３７５ミリモル）を含む５−ｙミｙ− Ｎ、Ｎ゛−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミド（９８，４ ｇ、６０５ミリモル）の溶液を、−塩化ヨウ素の水溶液（７７，４，ｍｆ２）と −緒に添加した。同時添加は約１．５時間の期間をかけて行われ、その間、その 反応媒体のｐＨは１５７〜２．１１のｖ２囲に維持され、媒体の温度は約８０℃ に維持された。

同時添加が終了した後、実施例８に記載した操作を続け、そして所望の製品が約 ８１．５％の収率で得られた。

上の説明を考慮して、本発明の種々の目的が目的が達成されそして他の有利な結 果が得られることがわかろう。

本発明の領域を＃ねることなく上記の方法において種々の変化をなすことができ るので、上の記載に含まれまたは図面に示されたすべての事項は例示として解釈 されるべきであり、本発明を制限するものではない。

国際調査報告

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸、その塩、そのエステル、５ −アミノ−イソフタルアミド、５−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−アルキル−イソフ タルアミド及び５−アミノ−Ｎ，Ｎ′−ビスヒドロキシアルキル−イソフタルア ミドよりなる群から選ばれる基質とヨウ素ハロゲン化物とを水性反応媒体中で反 応させることを含む、２，４，６−トリヨード−５−アミノ−Ｎ−アルキルイソ フタルアミド酸、その塩、そのエステル、２，４，６−トリヨード−５−アミノ −イソフタルアミド、２，４，６−トリヨード−５−アミノ−Ｎ−ヒドロキシア ルキル−イソフタルアミド及び２，４，６−トリヨード−５−アミノ−Ｎ，Ｎ′ −ビスヒドロキシアルキルーイソフタルアミドよりなる群から選ばれる化合物を 製造する方法において、 前記基質が、実質上該基質と前記ヨウ素ハロゲン化物源とを前記反応媒体に添加 するサイクルを通じいかなる瞬時においても、該ヨウ素ハロゲン化物より化学量 論的過剰で存在するが、しかし該瞬時に前記媒体に添加されている基質の累積量 （該基質の全最終装入量に対する割合として表される）と、該瞬時に前記媒体に 添加されているヨウ素ハロゲン化物源の累積量（該ヨウ素ハロゲン化物の全最終 装入量に対する割合として表される）との算術的差が約１０％を超えないようよ うな各添加速度で前記基質及び前記ヨウ素ハロゲン化物源を反応媒体に添加し、 但し前記基質が５−アミノ−イソフタルアミド、５−アミノ−Ｎ−ヒドロキシア ルキル−イソフタルアミドまたは５−アミノ−Ｎ，Ｎ′−ビスヒドロキシアルキ ルーイソフタルアミドであるとき、上記ヨウ素ハロゲン化物の累積量が、同一基 準で算定して前記基質より約１０％以下の化学量論的過剰でありうることを特徴 とする方法。
2. ２．算術的差が約２％〜約１０％に保持される、請求項１に記載の方法。
3. ３．反応媒体のｐＨが反応過程の間約３以下に保持される、請求項１の方法。
4. ４．ヨウ素化生成物化合物の濃度がヨウ素化反応の終了時反応マス中約０．０８ モル／ｌを超えず、また該反応マスが、反応媒体を含む液相と反応過程の間該媒 体から沈殿するすべての固形物との組み合わせを含む、請求項１に記載の方法。
5. ５．５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸、その塩、そのエステル、５ −アミノ−イソフタルアミド、５−アミノ−Ｎ−ヒドロキシアルキル−イソフタ ルアミド及び５−アミノ−Ｎ，Ｎ′−ビスヒドロキシ−アルキル−イソフタルア ミドよりなる群から選ばれる基質とヨウ素ハロゲン化物とを水性反応媒体中で反 応させることを含む、２，４，６−トリヨード−５−アミノ−Ｎ−アルキルイソ フタルアミド酸、その塩、そのエステル、２，４，６−トリヨード−５−アミノ −イソフタルアミド、２，４，６−トリヨード−５−アミノ−Ｎ−ヒドロキシア ルキル−イソフタルアミド及び２，４，６−トリヨード−５−アミノ−Ｎ，Ｎ′ −ビスヒドロキシアルキルーイソフタルアミドよりなる群から選ばれる化合物を 製造する方法において、 前記反応をアルカリ性緩衝剤組成物の存在で実施することを含み、また該アルカ リ性緩衝剤組成物の割合は、前記反応媒体のｐＨが反応過程の間約０〜約３に保 持されるのに十分であることを特徴とする上記方法。
6. ６．緩衝剤組成物が、アルカリ金属の酢酸塩、水酸化アンモニウム、アルカリ金 属燐酸塩及びアルカリ金属クエン酸塩よりなる群から選ばれる、請求項５に記載 の方法。
7. ７．緩衝剤組成物が、約２５〜約７０重量％のアルカリ金属水酸化物を含有する 水溶液形状で添加される、請求項６に記載の方法。
8. ８．５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸、その塩、そのエステル、５ −アミノ−イソフタルアミド、５−アミノ−Ｎ−ヒドロキシアルキル−イソフタ ルアミド及び５−アミノ−Ｎ，Ｎ′−ビスヒドロキシ−アルキル−イソフタルア ミドとからなる群から選ばれる基質とヨウ素ハロゲン化物とを水性反応媒体中で 反応させることを含む、２，４，６−トリヨード−５−アミノ−Ｎ−アルキルイ ソフタルアミド酸、その塩、そのエステル、２，４，６−トリヨード−５−アミ ノ−イソフタルアミド、２，４，６−トリヨード−５−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ アルキル−イソフタルアミド及び２，４，６−トリヨード−５−アミノ−Ｎ，Ｎ ′−ビスヒドロキシアルキル−イソフタルアミドよりなる群から選ばれる化合物 を製造する方法において、 前記基質及びヨウ素ハロゲン化物源を前記反応媒体にアルカリ性緩衝剤組成物の 存在で且つ、実質上該基質及びヨウ素ハロゲン化物源の添加サイクルを通じいか なる瞬時においても、該基質が該ヨウ素ハロゲン化物より化学量論的過剰で存在 するが、該瞬間に前記媒体に添加されている基質の累積量（基質の全最終装入量 に対する割合として表わされる）と、該瞬間に前記媒体に添加されているヨウ素 ハロゲン化物源の累積量（ヨウ素ハロゲン化物の全最終装入量に対する割合とし て表わされる）との算術的差が約１０％を超えないような速度で添加し、また前 記アルカリ性緩衝剤組成物の割合は、前記反応媒体のｐＨが反応過程の間約０〜 約３に保持されるように十分であり、但し前記基質が５−アミノ−イソフタルア ミド、５−アミノ−Ｎ−ヒドロキシアルキル−イソフタルアミドまたは５−アミ ノ−Ｎ，Ｎ′−ビスヒドロキシアルキル−イソフタルアミドであるとき、前記ヨ ウ素ハロゲン化物の累積量は同一基準で算定して該基質より約１０％以下の化学 量論的過剰でありうることを特徴とする方法。
9. ９．５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸、その塩及びそのエステルよ りなる群から選ばれる基質とヨウ素ハロゲン化物とを水性反応媒体中で反応させ ることを含む、２，４，６−トリヨード−５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタル アミド酸、その塩及びそのエステルよりなる群から選ばれるヨウ素化生成物化合 物を製造する方法において、 前記ヨウ素化生成物化合物の濃度がヨウ素化反応の終了時反応マス中約０．０４ モル／ｌを超えないように反応媒体中十分な割合の水を保持することを含み、ま た前記反応マスが前記媒質を含む液相と反応過程の間沈殿するすべての固形分と の組み合わせを含むことを特徴とする方法。
10. １０．ヨウ素化生成物化合物の濃度が、ヨウ素化反応サイクルの問いずれの時間 においても、反応マス中約０．０８モル／ｌを超えない、請求項９の方法。
11. １１．２，４，６−トリヨード−５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸 、その塩及びそのエステルよりなる群から選ばれるヨウ素化化合物の製造方法に して、 基質の水溶液及びヨウ素ハロゲン化物装入物の水溶液を反応容器に添加し、而し て該基質の溶液が５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸、その塩及びそ のエステルよりなる群から選ばれる基質を含み、また前記ヨウ素ハロゲン化物装 入物の溶液がヨウ素ハロゲン化物源を含ものとし； 該基質とヨウ素ハロゲン化物源とを前記容器内の水性媒体中で反応させてヨウ素 化化合物を生成することを含み、 前記基質溶液とヨウ素ハロゲン化物装入溶液とを前記容器に添加する各々の速度 は、実質上添加サイクルを通じいかなる瞬時においても、基質がヨウ素ハロゲン 化物より過剰で存在するが、しかし前記媒体に添加されている基質の累積量（基 質の全最終装入量に対する割合として表わされる）と、該瞬時に前記媒体に添加 されているヨウ素ハロゲン化物源の累積量（ヨウ素ハロゲン化物源の全最終装入 量に対する割合として表わされる）との算術的差が約７．５％を超えず、 反応がアルカリ性緩衝剤組成物の存在で実施され、該アルカリ性緩衝剤組成物の 割合は、前記反応媒体のｐＨが反応過程の間約０〜約３に保持されるのに十分で あり、反応初期の反応媒体のｐＨが約２．５〜約３．０であり、そして前記ヨウ 素化生成物化合物の濃度がヨウ素化反応の終了時反応媒体中で約０．０８モル／ ｌを超えず、前記反応マスが前記媒体を含む液相と反応過程の間沈殿する固形分 との組み合わせを含む、上記方法。
12. １２．５−アミノ−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）イソフタ ルアミド及び燐酸−ナトリウムを含む水溶液と−塩化ヨウ素の水溶液とを水性反 応媒体に同時添加し、而して該水性反応媒体が上記同時添加の間７５〜８５℃範 囲の温度及び０．５〜２．５範囲のｐＨに保持されるものとし、そして前記同時 添加を約２〜２．５時間続けることを含む、５−アミノ−Ｎ，Ｎ′−ビス（２， ３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドの製造 方法。