KR20010071663A - 4-카르복시-5,8,11-트리스(카르복시메틸)-1-페닐-2-옥사-5,8,11-트리아자트리데칸-13-온산의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 (I)로 표시되는 킬레이트제인 4-카르복시-5,8,11-트리스(카르복시메틸)-1-페닐-2-옥사-5,8,11-트리아자트리데칸-13-온산 (통상 BOPTA로 칭함)의 신규한 제조방법.

Description

4-카르복시-5,8,11-트리스(카르복시메틸)-1-페닐-2-옥사-5,8,11-트리아자트리데칸-13-온산의 제조방법{A process for the preparation of 4-carboxy-5,8,11-tris(carboxymethyl)-1-phenyl-2-oxa-5,8,11-triazatridecan-13-oic acid}
특히, 자기공명영상법은 의학실무 분야에서 사용되는 여러 진단 방법 중에서도 잘 알려진 강력한 진단 방법 [Stark, D.D., Bradley, W.G., Jr., Eds. "Magnetic Resonance Imaging" The C.V. Mosby Company, St. Louis, Missouri(USA), 1988 참조]으로서, 바람직하게는 2가 또는 3가의 상자성 금속 이온과 아미노폴리카르복실산 및/또는 그의 유도체나 그의 동족체의 킬레이트화 착물을 포함하는 상자성 약학적 조성물을 주로 이용한다.
그들중 일부는 현재 M.R.I. 조영제 (Gd-DTPA, 디에틸렌트리아미노펜타아세트산과의 갈돌리늄 착물의 N-메틸글루카민염, MAGNEVIST(R), Schering; GD-DOTA, 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산과의 갈돌리늄 착물의 N-메틸글루카민염, DOTAREM(R), Guerbet)로서 임상용으로 사용된다.
상기 열거된 바와 같은 시판 조영제는 완전히 일반적인 용도로 개발된 것이다. 사실, M.R.I. 조영제를 투여하면 조영제는 배설되기 전에 신체의 각 부분에서 세포외 공간에 분포된다. 이러한 의미에서 볼 때, 이들 조영제는 X선 진단에서 사용되는 요오드 화합물과 유사한 방법으로 거동한다.
현재, 이미 시판중인 통상의 제품에 의해서는 잘 보여지지 않는 특정 장기에 작용하는 조영제에 대한 의학적 요구가 커지고 있다. 특히, 거의 항상 암종성 전이를 나타내는 종양 전이가 되기 쉬운 장기인 간에 대한 조영제가 요구되고 있다. 개발중인 M.R.I. 조영제 중에서는 착물염인 Gd-BOPTA-Dimeg가 일반적인 용도 이외에도 간조직을 조영하는데 특히 적당한 것으로 판명되었는데, 이는 이 조영제가 담즙 경로를 통해서도 분비되기 때문이다 [Vittadini G., et al., Invest. Radiol., (1990), 25(Suppl. 1), S59-S60 참조].
상기 화학식 (I)의 킬레이트제의 합성방법은 최초로 EP230893호에 개시되었고 더 나아가서는 논문 [Uggeri F., et al., Inorg. Chem., 1995, 34(3), 633-42]에 개시되어 있는데, 이 방법은 항상 디에틸렌트리아민을 출발물질로 한다.
상기 두 종류의 참고문헌에 개시된 합성 반응식은 하기와 같다:
이 합성방법은 50℃의 온도에서 물의 존재하에 디에틸렌트리아민 (DETA) (화학량론 대비 약 13배량의 과다량 사용)의 1가 질소를 2-클로로-3-페닐메톡시 프로피온산으로 선택적 모노알킬화시켜서 중간산물인 상기 화학식 (Ⅲ)의 N-[2-[(2-아미노에틸)아미노]에틸]-O-(페닐메틸)세린을 트리히드로클로라이드염으로서 회수한다.
제2 단계에서는, 얻어진 중간산물을 pH 10에서 물에서 브로모아세트산으로 완전하게 카르복시메틸화시켜서 화학식 (I)의 화합물을 수득한다.
이러한 타잎의 반응법에서 나타나는 문제점은 하기와 같다:
- 참고문헌 [Chem. Ber., Grassman et al., 1958, 91, 538]에 개시된 바와 같은 브롬 유도체의 합성법과 유사하게 2-클로로-3-(페닐메톡시)프로피온산을 제조하는 방법은 미리 증류된 상응하는 에틸에스테르의 최종 가수분해와 관련이 있는데, 만족스럽지 않은 순도 (HPLC 분석결과: 90 - 92%)를 나타내기 때문에 최종 생성물인 화학식 (I)의 화합물에 영향을 미친다.
- 음이온성 수지로부터 화합물을 모두 치환하는데 필요한 염산의 양이 많고 그의 열농축물이 산성기와 인접한 아미노기 사이에 형성된 6원 락탐환에 상응하는 하기 화학식 (Ⅳ)의 부산물을 생성한다.
화합물 (Ⅳ)는 화합물 (I)의 제조시 축합 반응의 2차 생성물로서 관측되는데, 음이온성 수지 컬럼 상에서 과량의 DETA를 함유하는 수성 용출물로부터 10%의 비율로 회수된다. 이러한 2차 생성물이 형성되는 것을 막으려면 상기 산성 용출물에 대해 제어된 온도 (40℃)에서 후속의 농축 공정을 실시하여야 한다.
따라서, 본 발명의 반응을 산업적 규모로 적용시키려면 대규모 제조시 발생하는, 상기 반응을 작동시키지 않을 정도의 과다한 산성 용출물을 제어된 온도에서 대규모로 농축시키는 방법이 필요하다; 110mol 규모의 실험에서는 열농축 말기에 약 70%의 생성물이 락탐(Ⅳ)으로 전환된다.
또한, 상기 인용한 참고문헌들에서 명백하게 드러나지 않은 문제점은 생성되는 산물의 순도인데, 비경구 투여 및 투여된 복용량으로 인해 이러한 종류의 생성물과 관련된 본질적인 위험성을 고려할 때 이 순도는 참고문헌 [예를 들면, Federal Register, Vol. 61, n°3, Jan. 4., 1996]에 개시된 요구조건들과, 각종 조절 규정 [예를 들면, ICH, Specifications test procedures and acceptance criteria for new drug substances and new drug procedures, Chem. Subst., July 16, 1996]에서 요구하는 지침을 만족시켜야만 한다. 즉, 이러한 요구조건들을 요약하면 다음과 같다: 화합물 (I)의 순도는 99% 이상이어야 하고 존재하는 불순물 농도는 1% 이하여야 하며 1종의 불순물량은 0.1%를 넘지 않아야 한다.
이러한 신규의 M.R.I. 조영제의 상품화 측면에서 볼 때 전술한 바와 같은 수율을 제공하는 합성법이 산업적 관점에서는 전적으로 불만족스러울 수 있다는 것을 분명하게 이해하여야 하며, 따라서 화합물 (I)의 신규 제조방법이 요구된다.
본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 킬레이트제로서 통상 BOPTA라고 불리우는 4-카르복시-5,8,11-트리스(카르복시메틸)-1-페닐-2-옥사-5,8,11-트리아자트리데칸-13-온산의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
킬레이트제와 적당한 특정 금속과의 착물은 진작부터 X-선 영상법, 핵자기공명 영상법 (M.R.I) 및 신티그라피와 같은 진단의학 기법에서 조영제로서 사용되고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 반응식에 나타낸 단계를 포함하는 화합물 (I)의 신규한 제조방법을 제공하는 것이다:
반응식 1
상기 반응식에 있어서,
단계 a)에서는 50 - 70℃ 및 약 12의 pH에서 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 (Me)의 산화물 또는 수산화물을 가하면서 물에서 화학식 (Ⅱ)의 2-클로로-3-(페닐메톡시)프로피온산 칼륨염을 상기 화합물 (Ⅱ)의 6 - 7배몰량에 해당하는 과량의 DETA와 반응시켜서 상응하는 금속 양이온을 갖는 신규한 화합물인 화학식 (Ⅲ)의 N-[2-[(2-아미노에틸)아미노]에틸]-O-(페닐메틸)세린염의 수용액을 수득한다;
단계 b)에서는 상기 단계 a)에서 수득한 수용액을 OH-형의 강한 음이온성 수지에 공급한 다음, 물과 NaCl/HCl 용액으로 용출시키고, 이어서 폴리스티렌계 거대다공성 흡착 수지에 공급하여 나노여과법으로 탈염시키고 가열 증발시켜서 화합물 (Ⅲ)의 최종 농도가 후속의 단계 c)에서 직접 사용할 수 있는 정도인 20 - 50% (w/w)가 되도록 한다;
단계 c)에서는 pH 11 - 12에서 브로모아세트산을 상기 단계 b)에서 얻은 용액에 서서히 가하여 조 화합물 (I)의 수용액을 수득한다;
단계 d)에서는 상기 단계 c)에서 얻은 화합물 (I)의 수용액을 정제하여 순도 품질 사양에 부합하는 화합물 (I)을 분리한다.
본 발명의 방법에 따르면
- 2-클로로-3-[(페닐메톡시)메틸]프로피온산 칼륨염을 이용하면 더 높은 순도 (HPLC 불순물 ≤ 1)를 갖는 생성물을 분리할 수 있고;
- 화합물 (Ⅲ)이 더 이상 트리히드로클로라이드로서 회수되는 것이 아니라 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 염, 바람직하게는 하기에 나타낸 바와 같이 나트륨염으로서 회수되며;
- 반응이 제어된 염기성 pH에서 실시된다는 점에서 종래 기술과 관련된 문제점을 극복할 수 있다.
이와 같이 반응을 변형시키면 화합물 (Ⅳ)와 같은 부산물의 형성량이 종래에 비해 현저하게 낮은 수준, 즉 0.8 - 3% 정도의 수준으로 현저하게 감소한다.
또한, 본 발명에 따르면, 화합물 (Ⅲ)을 회수하기 위하여 산성 수용액을 열농축하는 과정이 더 이상 필요하지 않은데, 이는 사실 대부분의 물이 나노여과법에 의해 실온에서 제거되며, 미소량의 잔류수를 제거하기 위해서는 알칼리성 pH에서 열농축을 실시하면 되는데 알칼리성 pH에서는 생성물이 매우 안정하기 때문이다.
본 발명의 방법에 따라서, 정제 단계 b)와 c)를 도입하면 상당히 재현성이 우수한 방법으로 약전 사양에 부합하는 최종 생성물을 항상 수득할 수 있다.
단계 a)는 화합물 (Ⅱ)을 과량의 DETA와 반응시키는 단계 (최적의 비율은 전술한 참고문헌에서보다는 현저하게 낮은 1:5 / 1:8임)를 포함한다. 이 단계의 전반적인 수율은 80%에 육박한다.
DETA 1g당 0.1 내지 0.3g 범위의 물의 존재하에서 반응을 개시하는 것이 바람직하다.
물을 차가운 시약 혼합물에 첨가시 DETA가 물에서 반열 반응을 일으키며 용해됨에 따라 반응 온도가 자발적으로 50℃로 상승한다.
온도가 50℃를 넘어서면 반응이 개시되고 반응이 발열성을 유지함으로 인해 온도가 더 올라가서 약 60℃에 다다르게 되면 반응이 종료된다.
놀랍게도, pH와 물의 양이 증가함에 따라서 락탐화율은 감소한다는 것을 발견하게 되었다.
물이 존재하고 pH가 약 12이면 락탐 (Ⅳ)을 형성하는 제2 반응이 실질적으로 저해되는 반면에, OH-이온들에 의해 유도된 치환 및 제거반응과 관련된 부산물이 현저하게 증가하지 않는다는 것을 발견하였다. 사용가능한 무기 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물인데, 바람직하게는 수산화나트륨 및 수산화칼륨이다.
특히 바람직한 것은 수산화나트륨이며, 사용된 용액은 바람직하게는 30중량%이다.
화합물 (Ⅱ) 1몰당 약 0.9몰의 OH-를 갖는 염기성 용액을 가한다.
이어서, 이 용액을 25℃로 냉각시키고 물로 희석한 다음 단계 b)의 정제 단계를 실시한다.
단계 b)에서는, 먼저 상기 용액을 전술한 참고문헌에 개시된 바와 유사한 방법으로 OH-형의 강한 음이온성 수지상에서 침투 추출 (percolation)한다. 채용가능한 음이온성 수지는 강한 수지, 바람직하게는 트리메틸암모늄 또는 트리에틸암모늄 작용기를 갖는 강한 수지로 이루어진 군으로부터 선택된다.
생성물과 반응 혼합물중에 존재하는 음이온성 불순물은 수지에 흡착되는 반면, DETA, 비음이온성 불순물과 양이온들 (나트륨, 칼륨)은 물로 용출된다.
이 단계에서는, 그 생성량이 항상 3중량%를 초과하지 않는 범위내에서 생성되는 부산물인 화학식 (Ⅳ)을 제거할 수 있다.
본 발명의 방법의 다음 단계는 염화나트륨 (약 0.5N) 및 염산 (약 0.3N)을 포함하는 수용액을 이용하여 수지로부터 목적하는 생성물을 용출시키는 단계이다. 이 혼합물은 생성물을 화합물 (Ⅳ)로 전환시키는 과량의 산이 없이도 잔류하는 OH-를 포화시키도록 조절된다: 즉, 수지의 교환 반응은 다음과 같이 표시될 수 있다.
컬럼 출구로부터 얻어지는 실질적으로 중성이거나 약알칼리성인 용출물을 pH 11.5로 조절하고 거대다공성 폴리스티렌계 흡착 수지로 공급하여 생성물 중의 친유성 불순물, 그중에서도 하기 화학식 (Ⅷ)의 화합물을 제거한다.
이러한 목적으로 사용되는 적당한 수지는 8 내지 80%의 가교도를 갖는 거대다공성 폴리스티렌계 수지로 이루어진 군, 예를 들면 바이에르 (Bayer) OC 1062 및 디아이온 (Diaion) HP 21로부터 선택된다.
마지막으로, 염화나트륨과 함께 화합물 (Ⅲ)을 포함하는, 흡착 수지로부터의 용출물을 농축시키고 나노필터법으로 탈염시킨다.
이어서, pH를 12로 조절하여 락탐화 반응이 일어나는 것을 방지하고, 최종 용액을 약 50℃에서 20 - 50%, 바람직하게는 40% (w/w)의 최종 농도로 열농축시킨 다음, NaOH를 이용하여 pH를 12.5로 조절한다.
생성되는 화합물 (Ⅲ) 나트륨염의 수용액을 25℃ 이하로 유지시키고 분석한 다음, 다음 단계에서 직접 사용할 수 있다.
단계 c)에서는, 단계 b)에서 얻어진 화합물 (Ⅲ) 나트륨염의 용액을 55℃ 및 11-12의 염기성 pH에서 브로모아세트산으로 카르복시메틸화 반응시키는데, 이때 브로모아세트산은 화합물 (Ⅲ) 1몰에 대하여 약 6.7몰 비율로 사용된다.
이러한 조건에서는 4급 암모늄염의 과다한 형성을 막으면서 반응을 완결시킬수 있다.
80% w/w 브로모아세트산을 약 4시간에 걸쳐서 화합물(Ⅲ) 나트륨염의 용액에 적가한다; 무기 염기, 특히 30% NaOH를 동시에 첨가하여 브로모아세트산과 반응시 형성되는 브롬 이온 (Br-)과 브로모 아세트산을 염화시키는 알칼리성 조건으로 pH를 유지시킨다.
전술한 참고문헌에 개시된 방법들과 비교했을 때, 본 발명의 방법은 반응물들의 첨가 순서를 역순으로 할 수 있는 반면에, pH는 반응 기간 내내 염기성으로 유지되어야 한다. 이처럼 변형된 방법에 의하면 재생율이 좋아지고 반응물 첨가 시기가 결정적으로 작용하는 경향이 덜하며 보다 우수한 선택율로 인해 수율이 높아진다.
또한, 브로모아세트산을 점진적으로 첨가하면 반응 발열을 보다 잘 제어할 수 있으며, 이로 인해 보다 높은 농도에서의 작동이 가능해진다.
pH를 약 11.5에서 유지시킴으로써 트리카르복시메틸화 화합물 (Ⅲ)의 4급 암모늄염의 형성을 방지할 수 있는데, 낮은 pH에서는 상기 암모늄염의 형성이 화합물 (Ⅰ)의 형성과 경합적 관계에 있다. pH가 높으면 브롬의 치환에서 OH-의 경합으로 인해 다량의 브로모아세트산이 필요하다.
반응은 약 55℃에서 약 5시간 내에 완료된다. 34% 염산 용액 (w/w)을 가하여 용액의 pH를 약 5로 조절하여 조 화합물 (Ⅰ)을 포함하는 수용액을 수득한다.
전술한 참고문헌에는 하기의 두 단계; 즉,
- 수산화암모늄을 용출액으로 이용하는 강산성 양이온성 교환기 상에서 상기에서 생성된 용액을 침투 추출한 다음, 농축시키고 염산으로 산성화시키는 단계; 및
- 물로부터 얻은 잔류물의 비정질 고체를 서서히 분리하여 화합물 (Ⅰ)을 수득하는 단계를 포함하는 생성물의 정제 및 회수 방법이 개시되어 있다.
사실, 상기 두 단계 모두가 산업적 규모로는 생성물에 적합하지 않은 것으로 판명되었다. 이 생성물을 고정시키는데 필요한 양이온성 수지의 용적이 매우 높다; 또한 용출에 소요되는 시간이 상당하고 따라서 이 단계에서의 생성율도 매우 낮다.
또한, 상당량의 암모니아 용출물을 열농축시켜야 한다. 고체 분리 단계에 있어서, 점성이 있는 오일상을 먼저 분리하고 소정 시간내에 고체화시켜서 크러스트를 형성하는데, 이 크러스트는 후속의 단계에서 기계적으로 변형시켜야 한다.
그래서 산업적 규모에서 보다 선호될 수 있는 화합물 (Ⅰ)의 다른 정제 및 회수방법이 연구되어 왔다.
본 발명의 방법은 회수 및 정제시에 하기 단계 d)와 같은 추가의 단계들을 포함한다는 점에서 전술한 것과는 실질적으로 다르다:
d.1. 단계 b)에서 얻어지는 화합물 (Ⅰ)의 최종 용액을 크로마토그래피 수지 상에서 추가로 용출시키는 단계;
d.2. 나노여과법에 의해 농축 및 탈염시키는 단계;
d.3. 화합물 (Ⅰ)의 결정화 단계에서 불용화제인 아세톤을 첨가하는 단계.
본 발명의 정제 방법에 따르면, 종래의 방법에 의해 얻어질 수 있는 것과 동일하거나 보다 우수한 품질을 갖는 최종 생성물을 결정 형태로서 얻을 수 있다.
따라서, 본 발명의 방법에 따르면 양이온 교환기 베드의 사용으로 인한 문제점이 제거되고 화합물 (Ⅰ)이 원심분리가 용이하고 강력한 건조기를 이용하여 산업적 규모로 건조시키기에 적당한 결정 형태로 얻어진다.
단계 d.1.에서, 조 화합물 (Ⅰ)을 포함하는 용액을 크로마토그래피 수지 상에서 침투 추출하여 친유성 불순물을 제거하고 생성물은 물로 용출시킨다.
최종 용액을 한정된 양의 수지 상에서 용출시키면 결정화만으로는 제거하기 어려운 부산물이 현저하게 감소된다.
적당한 크로마토그래피 수지는, 60% 이상 가교된 거대다공성 폴리스티렌계 수지, 예를 들면 롬 앤드 하스 (Rohm & Haas)의 XAD 1600 또는 1600T, 바이에르 (Bayer)의 OC 1064, 디아이온 렐라이트 (Diaion Relite SP 800)의 SP 800으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
단계 d.2.는 용출물을 농축시키고, 글리콜산, 브로모아세트산 및 벤질알콜과 같은 저분자량의 부산물로부터 탈염 및 정제하는 나노여과법으로 이루어진다.
잔류 용액을 40 - 60℃에서 감압하에 열농축하여 조 화합물 (Ⅰ)의 수용액을 수득한다.
이후, 이 용액을 45℃에서 pH 2.0으로 산성화시킨다; 그리고, 단계 d.3., 즉 화합물(Ⅰ)의 결정화 단계를 개시한다.
아세톤을 적절한 농도로 첨가하고, 화합물 (Ⅰ)을 결정 형태로 얻을 수 있는 pH 및 온도 조건이 되도록 하여 모액으로부터 분리후에 매우 무르고 건조가 용이한, 다습한 침전물을 수득한다.
특히 pH값이 표시된 것보다 낮아지지 않도록 하는 것이 중요한데, pH값이 낮으면 생성물의 침전물이 끈적끈적하고 교반하기 어려운 형태가 되므로 결정화의 정제 효과를 얻기 어렵게 된다.
반대로, pH값이 소정치보다 높으면 분리 수율이 급격하게 감소한다.
무수 화합물 (Ⅰ)과 산성화된 수용액에 첨가될 아세톤의 중량비는 1:1.5이다.
용매 중의 아세톤 함량이 낮을수록 조 화합물 (Ⅰ)의 수율에 부정적인 영향이 나타나는 반면, 그 함량이 높아지더라도 (최대 27%) 그에 따른 효과는 없다.
아세톤과 화합물 (Ⅰ)의 결정을 약 41℃에서 가하고, 결정 혼합물을 동일한 온도에서 적어도 18시간 동안 교반하에 유지시킨 다음, 약 5시간 동안 약 25℃에서 서서히 냉각시키고 추가로 24시간 동안 17℃로 냉각시킨다. 원심분리에 의해 얻어진 고체를 10% (w/w) 아세톤 수용액으로 세척한다.
생성되는 생성물이 요구되는 순도 사양을 만족시키지 않는 경우에는 단계 d.3.을 반복할 수도 있다. 특히, 3회의 결정화 단계를 반복적으로 실시하는 것이 바람직하다.
본 발명의 목적은 중간산물을 분리하지 않고, 하기 반응식 2에 나타낸 단계를 포함하는 2-클로로-3-(페닐메톡시)프로피온산 칼륨염의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 반응식에서,
단계 a')에서는 촉매량의 디메틸포름아미드의 존재하에 메틸아크릴레이트를 염소화시켜서 화학식 (Ⅴ)의 2,3-디클로로프로피온산 메틸에스테르를 수득한다;
단계 b')에서는 10℃를 초과하지 않도록 하면서 단계 a')에서 얻은 용액을 벤질알콜과 수산화나트륨의 반응에 의해 제조된 소듐 벤질레이트 무수물 용액에 먼저 가하고, 공비 증류에 의해 탈수시킨 다음, 수산화나트륨으로 처리하여 화학식 (Ⅵ)로 표시되는 2-클로로-3-(페닐메톡시)프로피온산 나트륨염을 포함하는 유기상을 수득한다;
단계 c')에서는 상기 단계 b')에서 얻은 유기상을 염산으로 산성화시켜서 화학식 (Ⅶ)으로 표시되는 2-클로로-3-(페닐메톡시)프로피온산의 수용액을 수득한다;
단계 d')에서는 상기 단계 c')에서 얻은 산성 수성상을 수산화칼륨으로 중화시키고, 2급 부탄올을 가한후 결정화시켜서 하기 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 2-클로로-(페닐메톡시)프로피온산 칼륨염을 회수한다.
상기 단계 a')에서는 메틸아크릴레이트를 촉매인 디메틸포름아미드 약 3몰 존재하에 화학량론적 분량의 염소와 반응시킨다. 실온에서, 염소를 메틸아크릴레이트와 DMF의 반응 용액에 버블링시킨다: 즉시 반응하지 않은 염소는 반응기 상단에서 포화됨으로써 시약 교체를 촉진시킨다. 염소를 공급하여 내압을 대기압보다 0.1바아 이상 높아지지 않도록 한다. 이 반응은 발열반응이며, 수냉에 의해 온도를 약 45℃로 제어한다. 이 반응의 종료 시점은 공급된 화학량론적 분량의 염소가 모두 흡수되는 때인 것으로 간주된다.
온도가 낮을수록 염소 흡수력이 떨어지는 것으로 나타났다.
촉매로서 디메틸포름아미드를 사용하는 것은 필수적이다: 촉매 없이 반응을 실시하는 경우에 염소 흡수에 지나치게 긴 시간이 소요되기 때문에 반응이 완료되지 않는다.
소듐 벤질레이트는 통상 벤질알콜과 30% NaOH 간의 반응에 의해 제조된다. 이종 공비혼합물 (heterogeneous azeotrope)인 물/벤질알콜을 진공 증류시킨 다음, 20mbar보다 낮은 압력 및 110℃의 온도에서 다습한 벤질알콜을 진공 증류시켜서 용액을 탈수시킨다 (잔류수 함량: Karl Fischer에 의하면 0.4%(w/w) 이하).
메틸아크릴레이트에 대하여 화학량론상 120 - 140%량의 소듐 벤질레이트 용액을 5℃로 냉각시킨 다음, 10℃를 초과하지 않도록 하면서 상기 단계 a')로부터 얻은 용액을 적가한다. 마지막으로, 혼합물을 5 - 10℃의 온도에서 15 - 30분 동안의 교반한 다음, 15℃를 초과하지 않도록 하면서 메틸아크릴레이트에 대하여 화학량론상 80 - 100%량의 30% NaOH를 적가한다.
냉각을 중단시키고 물을 가한다. 교반후, 두 개의 상을 완전하고 뚜렷하게 분리될 때까지 이 혼합물을 그대로 둔다.
주로 수성인 하층상을 버린다. 2-클로로-3-벤질옥시프로피온산 나트륨염을 포함하는 벤질 상층상을 염화나트륨 용액과 함께 가한다. 통상의 과정을 거친후, 뚜렷하고 완전하게 두 개의 상으로 분리되면 하층인 산성 수성상을 버린다.
단계 c')에서는, 20℃ 이하의 온도에서 교반하면서, 34% w/w HCl을 이용하여 유기상을 pH 2.5로 산성화시키고, 교반을 중지한 다음, 두 개의 상이 뚜렷하고 완전하게 분리될 때까지 혼합물을 그대로 둔다.
단계 d')에서는, 2-클로로-3-벤질옥시프로피온산을 포함하는 유기상에 50% KOH를 가하여 그의 pH를 7.2로 조절한다.
칼륨염이 형성되는 반응은 반열반응이며, 물을 순환시켜서 온도를 통상 30℃ 아래로 유지시킨다.
화합물 (Ⅱ)를 포함하는 용액을 약 20mbar의 분압 및 55℃ 이하의 온도에서 증류시켜서 부분 탈수시킨다. 물의 함량은 4 - 10% w/w 범위에 있어야 한다. 물의 함량이 낮거나 높으면 물을 더 첨가하거나 증류시켜서 보정해야 한다.
50℃에서, 서냉하면서 2-부탄올을 가하여 목적하는 생성물을 결정화시킨다. 생성되는 다습한 생성물을 60℃에서 감압하에, 바람직하게는 20mbar의 압력하에서 건조시킨다.
메틸아크릴레이트로부터의 수율은 약 60 - 70%이다.
하기의 실시예는 최적의 실험 조건으로 본 발명의 방법을 실시한 예를 설명한 것이다.
실험예 부분
실시예 1
유럽 특허 EP230893호 및 참고문헌 [Uggeri F., et al., Inorg. Chem., 1995, 34(3), 633-42]에 개시된 방법에 따라 제조된 1-(아미노에틸)-2-옥소-3-[(페닐메톡시)메틸]-피페라진의 분리방법
42.9g의 2-클로로-3-[(페닐메톡시)메틸]프로피온산 (0.2mol)을 50℃에서 400mL의 물에서 268.2g의 DETA (2.58mol)과 반응시키고, 이 용액을 암버라이트 (Amberlite)(R)IRA 400 컬럼 (1880mL) 상에서 침투 추출한 다음, 물로 세척하여 염기성 상을 수거한다. 이 염기성 상은 과량의 DETA와 목적하는 생성물을 포함한다. 이 용액을 37% HCl (465mL)로 중화시키고 소량이 되도록 증발시킨 다음, 37% HCl (365mL)을 이용하여 pH 2로 산성화시킨다. 약 800g으로 농축시키고 실온에서 밤새 방치한 후에, 이 용액을 여과하고 무수 에탄올로 세척한 다음 건조시켜서 DETA 트리히드로클로라이드(173.5g, 0.81mol)를 수득한다. 모액을 약 450g으로 농축시키고 상기에서 사용한 세척용 에탄올 및 800mL의 무수 알콜로 용해시킨 다음, 0 - 5℃에서 2시간이 경과한 후에 무수 에탄올로 세척하고 건조시켜서 DETA 트리히드로클로라이드 (313.4g, 1.47mol)을 수득한다. 결정화수와 세척물을 합하고 증발시켜서 잔류물을 얻고, 이 잔류물을 에틸에테르로 용해시키고 분쇄하며 여과 및 건조시켜서 DETA 트리히드로클로라이드와 목적하는 생성물의 혼합물을 수득한다. 이어서, 이 혼합물을 80mL의 물에 용해시키고, XAD 2 700mL 컬럼 상에서 침투 추출한 다음, 물로 세척한다. 약 70mL의 분획을 수거한 다음 TLC를 실시한다 (Rf=0.38). 목적하는 생성물을 포함하는 분획을 수거하고 증발시켜서 잔류물을 얻은 다음, 이것을 무수 에탄올로 결정화시킨다. 침전물을 여과시키고 무수 에탄올로 세척한 다음, 건조시켜서 소망하는 생성물 7.1g (0.021mol)을 수득한다.
수율 : 10.5% m.p. : 163℃
HPLC 분석 : 95.8% (면적%)
원소 분석 C H Cl N
실험치 (%) 50.0 6.89 21.08 12.50
실측치 (%) 49.64 6.73 21.24 12.72
TLC: 정지상: 실리카겔 플레이트 60F 254 (Merck)
용출액 : CHCl3/AcOH/H2O = 5/5/1
검출 : 1N NaOH중의 1% KMnO4, Rf = 0.38
1H-NMR,13C-NMR, IR 및 MS 스펙트럼은 나타난 구조와 일치한다.
실시예 2
실시예 1에서 언급한 유럽 특허 및 참고문헌에 개시된 방법에 따라서 화합물 (Ⅲ)을 산업적 규모로 제조하는 방법
통상의 방법에 따라서 반응을 실시하는데, 즉 23.7㎏ (110mol)의 2-클로로-3-(페닐메톡시)프로피온산을 250L의 물에서 149㎏ (1430mol)의 DETA와 반응시킨다. 최종 용액을 암버라이트 (Amberlite)(R)IRA 400 컬럼 (1000mL, OH-)상에서 침투 추출한 다음, 생성물을 1N HCl로 용출시키고, 염산으로 산성화시킨 수용액을 약 1mol/L의 농도 (2200L에 상응)가 되도록 농축시킨다.
이 용액을 50℃에서 약 15시간 동안 소량으로 농축시킨다. 생성되는 잔류물을 무수 에탄올로 용해시킨다. 냉각 후, 생성물을 침전시키고 여과한 다음 무수 에탄올로 세척한다. 무수 에탄올로부터 결정화시킨 다음 건조시켜서 24㎏의 목적하는 생성물을 수득한다 (71.5mol).
수율 : 65%
화학적-물리적 특성은 실싱예 1에서 언급한 바와 일치한다.
실시예 3
2-클로로-3-(페닐메톡시)프로피온산
A) 1,2-디클로로프로피온산 메틸에스테르의 제조방법
3.23㎏의 메틸아크릴레이트와 0.096㎏의 디메틸포름아미드를 진공 상태의 반응기에 넣는다. 이 작업이 완료되면 반응기를 분리하고 감압을 유지시키면서 유속 제어 밸브가 장착된 염소 실린더와 연결한다.
실온에서, 염소를 반응 용액에 버블링시킨다. 내압이 대기압보다 0.1bar 이상 높아지지 않았는지를 확인한다. 반응은 발열반응이며, 물로 냉각시켜서 온도를 45℃로 유지한다. 2.66㎏의 염소를 공급하여 모두 흡수되었을 때를 반응 종료 시점으로 본다. 이 반응에 소요되는 시간은 약 2시간 30이다. 실린더의 무게를 달아 공급된 염소의 양을 조절한다.
B) 벤질알콜 용액 중에서 소듐 벤질레이트를 제조하는 방법
34.5㎏의 벤질알콜과 6.7㎏의 30% NaOH를 교반기가 장착되어 있으며 진공 증류용으로 고안된 스틸제 반응기에 넣는다. 용액을 건조시켜서 이종 공비 혼합물인 물/벤질알콜을 진공 증류시킨 다음 20mbar보다 낮은 압력 및 110℃의 온도에서 다습한 벤질알콜을 진공 증류시킨다.
C) 2-클로로-3-(페닐메톡시)프로피온산 칼륨염의 제조방법
소듐 벤질레이트 용액을 교반기와 냉각 자켓이 구비된 스테인레스 스틸제 반응기에 넣고 5℃로 냉각시킨 다음, 10℃를 초과하지 않도록 하면서 1,2-디클로로프로피온산 메틸에스테르를 적가한다. 첨가에 소요되는 시간은 온도를 소정 한도 내에서 유지시킬 수 있는 설비의 능력에 따라 좌우되는데, 4시간을 초과하지는 않아야 한다. 이는, 4시간을 넘길 경우 바람직하지 못한 부산물이 상당량 형성되기 때문이다. 첨가 완료후, 혼합물을 5 - 10℃에서 15 - 30분 동안 교반한 다음, 15℃를 초과하지 않으면서 4.4㎏의 30% NaOH를 적가한다. 냉각을 중단하고 적당량의 물을 가한다. 30분 동안 지속적으로 교반하다가 중지하고, 두개의 상으로 뚜렷하고 완전하게 분리될 때까지 반응 혼합물을 그대로 둔다. 주로 수성인 하층상을 버린다. 2-클로로-3-벤질옥시프로피온산 나트륨염을 포함하는 벤질 상층상에 NaCl 수용액을 첨가하여 상분리를 촉진시키고, 하층인 수성상을 버린다. 유기상을 20℃ 이하에서 교반하고, 34% HCl w/w를 이용하여 pH를 2.5 - 3.0으로 조절한다. 상들을 분리시키고, 하층인 산성 수성상을 버린 다음, 물을 가하여 다시 상을 분리시켜서 상층인 수성상을 제거한다. 2-클로로-3-벤질옥시프로피온산을 포함하는 유기상에 50% KOH를 가하여 그 pH를 7.2로 조절한다. 반응은 발열반응이며, 물을 순환시켜서 온도를 35℃ 이하로 유지시킨다. 목적하는 화합물을 포함하는 용액을 약 20mbar의 분압 및 55℃ 이하의 온도에서 증류시켜서 부분 건조시킨다. 이어서, 칼 피셔법에 따라서 물 함량을 측정하고 그 값이 5%가 되도록 조절한다.
50℃에서, 생성되는 용액에 54㎏의 2-부탄올을 가하고, 교반하에 자발적으로 냉각되도록 한다. 온도가 40℃가 되면, 용액을 접종시킨다: 대부분의 생성물을 38℃ 및 30℃ 사이에서 침전된다. 온도가 25℃가 되면, 물을 순환시켜서 용액을 15℃로 냉각시키고 이 온도가 1시간 동안 유지되도록 한 다음, 원심분리하고, 2-부탄올로 세척하여 다습한 생성물을 수득한다. 얻어진 다습한 생성물을 60℃ 및 20mbar의 분압에서 10시간 동안 건조시켜서, 5.8㎏의 건조 생성물을 수득한다.
수율 : 66% (출발물질인 메틸아크릴레이트의 몰을 기준으로 함)
K.F. : 3.0% (w/w)
HPLC 분석 : 100.0% (ext. st..) HPLC 불순물: 0.15% (% 면적)
컬럼 : 리크로스퍼 (LiChrospher) 100 RP8 (5㎜, 25㎝ x 4㎜)
이동상 : A) 1.2mL/L의 85% H3PO4(w/w)를 포함하는 수용액
B) 아세토니트릴
구배 : 직선상
t (분) %B(v/v)
0 40
15 60
25 60
26 40
36 40
유속 : 1mL/분
온도 : 30℃
검출 : UV, 215nm
화학적-물리적 분석 특성은 논문 [Aime S., Inorg. Chem., 1992, 31, 1100]에 나타난 것과 일치한다.
실시예 4
DMF를 사용하지 않고 1,2-디클로로프로피온산 메틸에스테르를 제조하는 방법
유속 제어 밸브가 장착된 염소 실린더와 연결된 진공 상태의 반응기에 34.83g의 메틸아크릴레이트를 넣는다.
실온에서, 염소를 반응 용액에 버블링시킨다. 염소는 매우 서서히 흡수된다. 이 혼합물을 40℃로 가열한다. 2시간 후, 12.5g의 염소가 흡수되었다. 추가로 8시간이 더 경과한 후에, 6g의 염소가 더 흡수되었다. 40℃에서 10시간 동안 18.5g의 염소만이 흡수되었는데, 이는 이론상 64%에 해당하는 분량이다.
실시예 5
화합물 (I)의 제조방법
A) N-[2[(2-아미노에틸)아미노]에틸]-O-(페닐메틸)세린 나트륨염의 수용액을 제조하는 방법
265㎏의 화합물 (Ⅱ) (1.05kmol)을 129㎏의 물의 존재하에서 758㎏의 DETA (7.35kmol)과 반응시킨다; 온도가 자발적으로 50℃로 상승한다. 온도가 50℃를 초과할 때 반응이 개시되며, 반응이 발열반응이기 때문에 이 온도는 더 올라가는데, 수냉에 의해 온도를 약 60℃로 유지시킨다. 온도를 60℃로 유지시키면서, 약 10시간 동안 30% (w/w) 수산화나트륨 용액을 가하여 pH를 약 12로 유지시킨다. 이어서,용액을 25℃로 냉각시키고, 물로 희석한 다음, OH-형태의 강한 폴리스티렌-매트릭스 음이온성 수지 1200L 상에서 침투 추출한다. 생성물과 음이온성 불순물은 수지로 흡착되는 반면, DETA, 비음이온성 불순물 및 양이온 (나트륨, 칼륨)은 물로 용출된다. 이어서, 생성물을 염화나트륨과 염산을 포함하는 수용액으로 용출시키고 용출물의 pH를 11.5로 유지하며, 210L의 거대다공성 폴리스티렌 흡착 수지를 포함하는 컬럼에 공급하여 생성물중 대부분의 친유성 불순물을 제거한다.
흡착 수지로부터 얻어지며 염화나트륨과 함께 화합물 (Ⅲ)을 포함하는 용출물을 나노여과법으로 농축 및 탈염시킨 다음, 그 pH를 12로 조절하여 락탐화를 방지하고, 이어서 감압하에 열농축시킨다. 목적하는 생성물의 40% (w/w) 용액 650㎏을 수득한다 (0.67kmol, 화합물 (Ⅲ)으로부터의 수율은 63%).
이어서, 이 용액을 25℃ 이하에서 보관하고, 분석한 다음, 다음 단계에서 직접 사용한다.
B) 화합물 (I)의 제조방법
화합물 (Ⅲ) 나트륨염의 수용액 195.4㎏ (0.20kmol)을 55℃로 가열하고 136.2㎏의 80% 브로모아세트산 수용액을 서서히 가하여 반응시킨다. 30% (w/w) 수산화나트륨 수용액을 이용하여 pH를 11.6으로 유지시킨다. 약 55℃의 온도 및 11.2의 pH에서 약 5시간 동안 반응시켜 반응을 완결한다. 이어서, 용액을 25℃로 냉각하고 34% (w/w) 염산 용액을 이용하여 pH를 약 5.5로 유지시킨다. 조 화합물 (I)을 포함하는 용액을 크로마토그래피 수지 (XAD 1600, 150L) 상에서 침투 추출하여 친유성 불순물을 제거한다; 생성물을 물로 용출시키고, 나노여과법으로 이 용출물을 농축시키고 부분 탈염시킨다.
잔류 용액을 감압하에 가온 농축시켜서 화합물 (I)/물이 약 1/6의 비율로 포함된 조 용액을 수득한다. 이후, pH를 2.0으로, 온도를 45℃로 조절한다. 약 41℃에서 아세톤과 화합물 (I)의 결정을 가한다. 결정화 혼합물을 상기 온도에서 교반하에 적어도 18시간 유지시킨다; 이어서, 이 용액을 25℃로 약 5시간 동안 서서히 냉각시키고, 추가로 24시간 동안 17℃로 냉각시킨다.
원심분리에 의해 고체를 회수하고, 10% (w/w) 아세톤 수용액으로 세척한 다음, 약 55℃에서 조 생성물을 탈이온수에 용해시킨다. 용해가 끝나면, 이 용액을 약 47℃로 냉각시킨다. 접종 이전 단계와 후속의 결정화 단계를 반복한다. 이어서, 얻어진 고체를 약 55℃에서 다시 탈이온수에 용해시킨다. 용해가 끝나면, 이 용액을 여과하여 입자상 물질들을 제거하고, 부분적으로 증발시켜서 두 번에 걸친 이전의 결정화 단계에서 사용된 아세톤 중에 포함되어 있던 미량의 휘발성 유기 불순물을 제거한다. 이어서, 이 용액을 47℃로 냉각시키고, 전술한 바와 동일한 조건하에서 결정화시킨다.
127㎏의 다습한 결정성 생성물을 원심분리에 의해 회수하고 35℃ 및 35mbar에서 건조시켜서 목적하는 생성물 68㎏ (0.121kmol)을 수득한다.
수율 : 화합물 (Ⅱ)로부터 60.5%
K.F. : 8% (w/w)
역가 : 100.1% (ext. standard)
HPLC 불순물 : 0.15%

Claims (42)

  1. 하기 반응식 1에 나타난 단계들을 포함하는 화학식 (I)의 화합물 제조방법:
    반응식 1
    상기 반응식에 있어서,
    단계 a)에서는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 (Me)의 산화물 또는 수산화물의 존재하에 화학식 (Ⅱ)의 2-클로로-3-(페닐메톡시)프로피온산 칼륨염을 DETA와 반응시켜서 상응하는 금속 양이온을 갖는 화학식 (Ⅲ)의 N-[2-[(2-아미노에틸)아미노]에틸]-O-(페닐메틸)세린염을 수득하고;
    단계 b)에서는 화합물 (Ⅲ)을 포함하는 용액을 정제 및 농축시키며;
    단계 c)에서는 pH를 염기성으로 유지시키면서 화합물 (Ⅲ)을 브로모아세트산과 반응시키고;
    단계 d)에서는 화합물 (I)을 정제 및 분리한다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 단계 a)의 반응이 물에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 물의 양이 DETA 1g당 0.1 내지 0.3g 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 단계 a)의 반응이 50 - 70℃ 범위의 온도에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 온도가 60℃인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 단계 a)에서 pH를 약 12로 유지하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 화합물 (Ⅱ) 1몰당 약 0.9몰의 OH-에 상응하는 분량의수산화나트륨을 첨가하여 pH를 약 12로 유지시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 단계 a)에서, DETA를 상기 화합물 (Ⅱ)의 6 - 7배몰량으로 과량 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 화합물 (Ⅱ)에 대한 DETA의 몰비가 1:5 내지 1:8인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 단계 b)에서, OH-형태의 강한 음이온성 수지를 이용하여 상기 단계 a)로부터 얻은 용액을 처리한 다음 물과 NaCl/HCl 용액으로 용출시키고, 이어서 이 용출물을 거대다공성 폴리스티렌 흡착 수지로 처리하고 나노여과법에 의해 탈염시켜서 화학물 (Ⅲ)을 포함하는 용액의 정제를 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 음이온성 수지가 트리메틸암모늄 및 트리에틸암모늄 작용기를 갖는 강한 수지들로부터 선택되고 거대다공성 흡착 수지는 8 내지 80%가 가교된 폴리스티렌 매트릭스 수지인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 단계 b)에서, 화합물 (Ⅲ)을 포함하는 용액을 가열 증발시켜서 화합물 (Ⅲ)의 최종 농도가 20 - 50%가 되도록 상기 용액을 농축시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 단계 c)의 반응이 pH 11 - 12에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 pH가 11.5인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제13항 또는 14항에 있어서, 수산화나트륨을 첨가하여 상기 pH를 유지시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 단계 c)의 반응이 55℃의 온도에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 단계 c)의 반응이 브로모아세트산과 화합물 (Ⅲ)의 몰비가 6.7:1인 조건 하에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제1항에 있어서, 상기 단계 d)가 화합물 (I)을 포함하는 용액을 크로마토그래피 수지 상에서 침투 추출하고 물로 용출하며 나노여과시키고 잔류 용액을 농축하며 산성화시키고 아세톤을 첨가하여 결정화시킴으로써 실시되는 것을 특징으로하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 크로마토그래피 수지가 60% 이상 가교된 거대다공성 폴리스티렌 수지로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제18항에 있어서, 상기 잔류 용액의 농축이 40 - 60℃에서 감압하에 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제18항에 있어서, 상기 산성화가 45℃에서 2.0의 pH에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제18항에 있어서, 무수 화합물 (I)과 아세톤의 중량비가 1:15인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제18항에 있어서, 결정화 단계를 3회 이상 반복하는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 중간산물을 분리하지 않고, 하기 반응식 2에 나타낸 단계를 포함하는 2-클로로-3-(페닐메톡시)프로피온산 칼륨염을 제조하는 방법:
    상기 반응식에 있어서,
    단계 a')에서는 메틸아크릴레이트를 염소화시켜서 화학식 (Ⅴ)의 2,3-디클로로프로피온산 메틸에스테르를 수득하고;
    단계 b')에서는 화학물 (Ⅴ)를 무수 소듐벤질레이트와 반응시킨 다음 수산화나트륨으로 처리하여 화학식 (Ⅵ)의 2-클로로-3-(페닐메톡시)프로피온산 나트륨염을 수득하며;
    단계 c')에서는 상기 단계 b')에서 얻은 유기상을 산성화시켜서 화학식 (Ⅶ)로 표시되는 2-클로로-3-(페닐메톡시)프로피온산의 수용액을 수득하고;
    단계 d')에서는 상기 단계 c')에서 얻은 산성 수성상을 수산화칼륨으로 중화시키고 화합물 (Ⅱ)을 회수한다.
  25. 제24항에 있어서, 상기 단계 a')가 촉매량의 디메틸포름아미드의 존재하에실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 디메틸포름아미드 촉매의 양이 약 3몰%인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제24항에 있어서, 상기 단계 a')가 대기압보다 0.1mbar를 넘지 않는 내압에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제24항에 있어서, 상기 단계 a')가 45℃의 온도에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제24항에 있어서, 상기 단계 b')가 10℃ 이하의 온도에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제24항에 있어서, 벤질알콜과 수산화나트륨을 반응시킨 다음 공비 증류법에 의해 탈수시켜서 상기 단계 b')의 소듐 벤질레이트를 수득하는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제24항에 있어서, 상기 단계 b')에서 사용된 소듐 벤질레이트가 0.4% w/w보다 낮은 잔류수 함량을 갖는 용액 상태인 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제24항에 있어서, 상기 단계 b')에서, 제31항 기재의 소듐벤질레이트 용액이 메틸아크릴레이트에 대하여 화학량론상 120 - 140%량만큼 첨가된 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제24항에 있어서, 상기 단계 b')에서, 30% 수산화나트륨이 메틸아크릴레이트에 대하여 화학량론상 80 - 100%량만큼 사용된 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제24항에 있어서, 상기 단계 c')의 산성화가 34% w/w HCl을 이용하여 pH 2.5로 산성화시키는 것임을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 24항에 있어서, 상기 단계 d')의 중화가 50% KOH를 첨가하여 pH 7.2로 중화시키는 것임을 특징으로 하는 방법.
  36. 제24항에 있어서, 상기 단계 d')의 화합물 (Ⅲ)의 분리가 결정화에 의해 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 분리가 화합물 (Ⅱ)을 포함하는 용액을 부분 탈수한 다음 결정화 용매인 2-부탄올을 첨가함으로써 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 부분 탈수가 약 20mbar의 분압 및 55℃ 이하의 온도에서 증류시켜서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 증류가 4 내지 10% w/w 범위의 물 함량을 갖도록 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제37항에 있어서, 2-부탄올의 첨가가 50℃의 온도에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제24항 내지 40항중 어느 한항 기재에 의해 수득된 2-클로로-(페닐메톡시)프로피온산 (Ⅱ) 칼륨염.
  42. 제1항 내지 23항중 어느 한항에 있어서, 제24항 내지 40항중 어느 한항 기재의 방법에 의해 수득된 화합물 (Ⅱ)을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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GB0325762D0 (en) * 2003-11-05 2003-12-10 Eastman Kodak Co Photographic bleach composition
EP1762563A1 (en) * 2005-09-13 2007-03-14 BRACCO IMAGING S.p.A. Process for the preparation of contrast agents
TWI386384B (zh) * 2006-03-01 2013-02-21 Univ Kaohsiung Medical 以環烷基三胺基五羧酸化合物作為配位子之具順磁性金屬錯合物
EP2338874A1 (en) * 2009-12-16 2011-06-29 Bracco Imaging S.p.A Process for the preparation of chelated compounds
CN102408348A (zh) * 2011-07-26 2012-04-11 天津市海文普宁科技发展有限公司 一种钆贝葡胺的制备新方法
CN102603550B (zh) * 2012-02-16 2014-11-26 佛山普正医药科技有限公司 一种中间体bopta的制备方法
EP2977369A1 (en) * 2014-07-24 2016-01-27 Bracco Imaging SPA Preparation of a solid form of gadobenate dimeglumine

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2820816A (en) * 1956-12-17 1958-01-21 Gen Aniline & Film Corp Preparation of alpha, beta-dichloropropionic acid esters
IT1213029B (it) * 1986-01-30 1989-12-07 Bracco Ind Chimica Spa Chelati di ioni metallici paramagnetici.
DE3814887C1 (ko) * 1988-05-02 1989-09-21 Medice Chem.-Pharm. Fabrik Puetter Gmbh & Co Kg, 5860 Iserlohn, De

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