NO336375B1

NO336375B1 - Fremgangsmåte ved fremstilling av 2-klor-3-(fenylmetoksy)propionsyre-kaliumsalt (II)

Info

Publication number: NO336375B1
Application number: NO20084254A
Authority: NO
Inventors: Rodolfo Piva; Marina Ausonio; Carlo Distaso; Guiseppe Gerardo Elia; Alessandro Lesignoli; Carlo Secchi; Carlo Felice Viscardi
Original assignee: Bracco Imaging Spa
Priority date: 1998-07-10
Filing date: 2008-10-10
Publication date: 2015-08-10
Also published as: DK1095009T3; NO20006612L; ITMI981583A1; PT1095009E; NO327040B1; EP1588998B1; KR20010071663A; EP1095009B1; ATE535507T1; JP2002520305A; CN1315776C; CN1699325A; CA2336919A1; CA2336919C; WO2000002847A3; CA2696806A1; NO20006612D0; CA2619685A1; ATE297890T1; ES2243063T3

Abstract

En ny fremgangsmåte ved fremstillingen av 2-klor-3-(fenylmetoksy)propionsyre-kaliumsalt (II).

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte ved fremstillingen av 2-klor-3-(fenylmetoksy)propionsyre-kaliumsalt (II), som angitt i kravene 1-16,

som er et nyttig intermediat ved fremstillingen av 4-karboksy-5,8,ll-tris(karboksy-metyl)-l-fenyl-2-oksa-5,8,ll-triazatridekan-13-syre (I), vanligvis kalt BOPTA.

Formålet med foreliggende oppfinnelse er fremstillingen av 2-klor-3-(fenyl-metoksy)propionsyre-kaliumsalt omfattende trinnene representert i det følgende skjema 2, uten isolering av intermediatene:

hvor

i trinn a') metylakrylat kloreres i nærvær av katalytiske mengder av dimetylformamid for å gi 2,3-diklorpropionsyremetylester med formel (V);

i trinn b') forbindelse (V) reageres med vannfri natriumbenzylat, og deretter behandles med natrium hyd roks id for å gi 2-klor-3-(fenylmetoksy)propionsyre-natriumsalt med formel (VI);

i trinn c') den organiske fase fra trinn b') surgjøres for å gi en vandig løsning av 2-klor-3-(fenylmetoksy)propionsyre med formel (VII);

i trinn d') den sure vandige fase fra trinn c') nøytraliseres med kaliumhydroksid og forbindelse (II) gjenvinnes.

Komplekser av chelaterende midler med spesifikke egnede metaller anvendes allerede som kontrastmidler i de følgende diagnostiske teknikker: røntgen-imaging, kjernemagnetisk resonansimaging (M.R.I) og scintigrafi.

Spesielt er magnetisk resonansimaging en navngjeten, kraftfull diagnostisk prosedyre anvendt i medisinsk praksis (Stark, D.D., Bradley, W.G., Jr., Eds. "Magnetic Resonance Imaging" The CV. Mosby Company, St. Louis, Missouri (USA), 1988), som hovedsakelig gjør bruk av paramagnetiske farmasøytiske sammensetninger, fortrinnsvis inneholdende chelaterte komplekser av bi- eller trivalente paramagnetiske metallioner med aminopolykarboksylsyrer og/eller deres derivater eller analoger.

Noen av dem er for tiden i klinisk anvendelse som M.R.I. kontrastmidler (Gd-DTPA, N-metylglukaminsalt av gadoliniumkompleks med dietylentriaminopentaeddiksyre, MAGNEVIST®, Schering; Gd-DOTA, N-metylglukaminsalt av gadoliniumkompleks med l,4,7,10-tetraazacyklododekan-l,4,7,10-tetraeddiksyre, DOTAREM®, Guerbet).

Kontrastmidlene listet over og på markedet er konstruert for en helt generell anvendelse. Etter administrasjon av M.R.I. kontrastmidlet fordeles det faktisk i de ekstracellulære rom i forskjellige deler av kroppen før ekskresjon. På denne måten oppfører de seg på en tilsvarende måte som joderte forbindelser anvendt i røntgen-medisinske diagnoser.

Fortiden krever den medisinske profesjon i økende grad kontrastmidler som også er rettet mot spesifikke organer, hvilke ikke kan visualiseres godt ved hjelp av de vanlige produkter som allerede er kommersielt tilgjengelige. Spesielt er det behov for kontrastmidler for leveren, etter organ som er spesielt tilbøyelig til tumorale metastaser, som ikke nesten alltid er karsinome metastaser. Blant M.R.I. kontrast - midlene under utvikling har komplekssaltet Gd-BOPTA-Dimeg vist seg å være spesielt egnet, i tillegg til dets generelle anvendelse, også i avbildingen av hepatisk vev ved at det også skilles ut gjennom galleruten (se f.eks. Vittadini G., et al., Invest. Radiol., (1990) 25 (Suppl. 1), S59-S60).

Syntesen av det chelaterende middel med formel (I) ble først brakt for dagen i EP 230893 og videre beskrevet i artikkelen: Uggeri F., et al., Inorg. Chem., 1995, 34(3), 633-42, alltid startende fra dietylentriamin.

Synteseskjemaet beskrevet i de to referanser er de følgende:

og det omfatter den selektive monoalkylering av et primært nitrogen i dietylentriamin (DETA) (i et kraftig overskudd, ca. 13 ganger det støkiometriske) med

2-klor-3-fenylmetoksypropionsyre i nærvær av vann ved en temperatur på 50°C; intermediatet, N-[2-[(2-aminoetyl)amino]etyl]-0-(fenylmetyl)serin med formel (III) gjenvinnes deretter som trihydrokloridsalt.

I det andre trinnet karboksymetyleres det erholdte intermediat fullstendig med bromeddiksyre i vann ved pH 10 for å gi forbindelsen med formel (I).

Problemene observert med denne type prosess var de følgende:

fremstillingen av 2-klor-3-(fenylmetoksy)propionsyre analogt med syntesen av bromderivatet beskrevet i Grassman et al., (Chem-Ber., 1958, 91, 538) involverer slutthydrolysen av den tilsvarende etylester, tidligere destillert, som har en utilfredsstillende renhet (HPLC analyse: 90-92%) som påvirker prosessen til sluttforbindelsen (I); mengden med saltsyre som er nødvendig for å erstatte alle forbindelsene fra det anioniske resin er bemerkelsesverdig og dets konsentrasjon under varme gir opphav til et biprodukt med formel (IV), som tilsvarer det 6-leddede laktam mellom syregruppen og den nærliggende aminogruppen.

Dannelsen av forbindelse (IV) hadde allerede blitt observert under fremstillingen av forbindelse (I), som et sekundært produkt fra kondensasjonsreaksjonen, som hadde blitt gjenvunnet fra det vandige eluat inneholdende overskuddet med DETA på den anioniske resinkolonne i 10%. Den etterfølgende konsentrasjonen av syre-eluatene måtte utføres ved kontrollert temperatur for å unngå dannelse av det ovennevnte produkt (40°C).

Den industrielle anvendelse av denne prosess i en industriell skala ville derfor kreve konsentrering ved kontrollert temperatur av så store mengder syre-eluater fra fremstillingene i en storskala, og dermed gjøre prosessen uhåndterlig: i et 110 mol skalaeksperiment hadde ved slutten av den termiske konsentrering ca. 70% av produktet blitt konvertert til laktam (IV).

Et problem som ikke har blitt vist i de siterte referanser er dessuten renheten på det resulterende produkt som nødvendigvis bør oppfylle kravene (for eksempel Federal Register, vol. 61, nr. 3, jan. 4, 1996) og retningslinjene krevet av de forskjellige regulatoriske myndigheter (for eksempel ICH, Specifications test procedures and acceptance criteria for new drug substances and new drug procedures, Chem. Subst., July 16, 1996), som også vurderer den intrinsiske skade involvert ved denne type produkter på grunn av den parenterale administrasjon og den administrerte dose. Disse krav kan oppsummeres således: renhet av forbindelsen (I) høyere enn eller lik 99%, tilstedeværende urenheter lavere enn eller lik 1%, den enkelte urenhet ikke over 0,1%.

Det bør være klart forstått at, i lys av en kommersialisering av dette nye M.R.I.-kontrastmiddel ville en syntese som gir de ovennevnte utbytter være fullstendig utilfredsstillende ut fra det industrielle synspunkt, og således kreve en fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelse (I) omfattende trinnene representert i det følgende skjema 1:

hvor

i trinn a) 2-klor-3-(fenylmetoksy)propionsyre kaliumsalt med formel (II)

reageres i vann ved 50-70°C og ved en pH på ca. 12 ved tilsetning av et alkali eller alkali-jordmetall(Me)oksid eller hydroksid, med et DETA-overskudd 6-7 ganger den molare mengde med (II), for å gi den vandige løsning av den nye forbindelse, N-[2-[(2-aminoetyl)amino]etyl]-0-(fenylmetyl)serinsalt med formel (III) med det tilsvarende metallkation;

i trinn b) løsningen fra trinn a) lastes på et sterkt anionisk resin i OH-formen, elueres deretter med vann og med en NaCI/HCI-løsning, lastes deretter på et polystyrenbasert makroporøst absorberende resin, desaltes ved nanofiltrering, og inndampes termisk for å nå en sluttkonsentrasjon på 20-50% (vekt/vekt) i forbindelse (III) som kan anvendes som sådan direkte i trinn c);

i trinn c) tilsettes bromeddiksyre langsomt til løsningen fra trinn b) ved pH 11-12, for å gi den vandige løsning med råforbindelse (I);

i trinn d) renses løsningen med forbindelse (I) fra trinn c) og forbindelse (I), som møter renhetskvalitetsspesifikasjonene, isoleres.

Denne fremgangsmåten tillater å løse problemene involvert i den tidligere kjente prosess, ved at: anvendelsen av 2-klor-3-[(fenylmetoksy)metyl]propionsyre-kaliumsalt tillater å isolere et produkt med mye høyere renhet (HPLC-urenheter < 1%). forbindelse (III) gjenvinnes ikke lenger som trihydroklorid, men som et alkali eller alkalin-jordmetallsalt, fortrinnsvis som natriumsalt

og reaksjonen utføres ved kontrollert basisk pH.

Denne modifikasjon av prosedyren reduserer overraskende sidedannelsen av forbindelse (IV) som dannes i mye lavere prosent enn i den tidligere kjente teknikk, dvs. 0,8-3%.

Videre, er ikke lenger den termiske konsentrering av en vandig sur løsning nødvendig for gjenvinningen av forbindelse (III): mest vann fjernes faktisk ved romtemperatur ved nanofiltrering og den termiske konsentrasjon, for å fjerne den lille mengden med restvann, utføres ved alkalisk pH, ved hvilken produktet overraskende er mer stabilt.

Introduksjonen av rensetrinn b) og c) i denne fremgangsmåten tillater å erholde et sluttprodukt som alltid er konformt med farmakopespesifikasjonene på en ganske reproduserbar måte.

Trinn a) omfatter reaksjonen av forbindelse (II) i et DETA-overskudd, det optimale forhold er 1:5/1:8, derfor markert lavere enn i referansene over. Det totale utbyttet i dette trinn kan være opp til 80%.

Det er foretrukket å operere i nærvær av en vannmengde som strekker seg fra 0,1 til 0,3 g pr. gram DETA for å starte reaksjonen.

Under vanntilsetningen til reagensene i kald blanding, øker reaksjonstemperaturen spontant til 50°C som en konsekvens av den eksotermiske oppløsning av DETA i vann.

Når temperaturen overskrider 50°C, starter reaksjonen og temperaturen øker ytterligere på grunn av reaksjonseksotermen og justeres til ca. 60°C for å fullføre reaksjonen.

Det er overraskende blitt funnet at laktamiseringshastigheten avtar når pH- og vannmengden øker.

Det har blitt funnet at nærværet av vann og pH på ca. 12 for en stor del inhiberer den sekundære reaksjonen med dannelse av laktam (IV), mens derimot bi-produkter relatert til substitusjonen og eliminasjonen indusert av OH"-ioner ikke signifikant øker. Uorganiske baser som kan anvendes er alkali- eller a I ka I i - jordmetallhydroksider, fortrinnsvis natrium- og kaliumhydroksider.

Spesielt foretrukket er natriumhydroksid, og den anvendte løsning fortrinnsvis 30 vekt%.

Den basiske løsning tilsettes i mengder på ca. 0,9 mol OH" pr. mol forbindelse (II).

Løsningen avkjøles deretter til 25°C, fortynnes med vann og underkastes rensetrinnet b).

I trinn b) perkoleres først løsningen på et sterkt anionisk resin i OH"-form, analogt med hva som er beskrevet i referansen over. De anioniske resiner som er anvendbare velges fra gruppen bestående av sterke resiner, fortrinnsvis med trimetylammonium eller trietylammoniumfunksjonelle grupper. Reaksjonsproduktet og de anioniske urenheter til stede i reaksjonsblandingen adsorberes av resinet, mens derimot DETA, ikke-anioniske urenheter og kationer (natrium, kalium) elueres med vann.

I dette trinnet kan bi-produktet med formel (IV), som allikevel ikke overskrider 3 vekt% fjernes.

Det neste trinn i fremgangsmåten er elueringen av det ønskede produkt fra resinet med en vandig løsning inneholdende natriumklorid (ca. 0,5 N) og saltsyre (ca. 0,3 N). Denne blandingen justeres for å mette residual OH"-stedene uten overskudd av syre som ville transformere produktet til forbindelse (IV): utbyttingsreaksjonen på resinet kan således representeres ved

Det hovedsakelig nøytrale eller svakt alkaliske eluat ved kolonneutløpet kan justeres til pH 11,5 og lastes på et makroporøst polystyrenbasert adsorberende resin, som fjerner de lipofile urenheter i produktet, deriblant forbindelsen med formel (VIII).

Egnede resiner for dette formål velges fra gruppen bestående av: makroporøse polystyren-matriksresiner med kryssbindingsgrad fra 8 til 80%, for eksempel Bayer OC 1062 og Diaion HP 21.

Eluatet fra det adsorberende resin, som inneholder forbindelse (III) sammen med natriumklorid konsentreres til sist og desaltes ved nanofiltrering.

pH justeres deretter til 12 for å forhindre laktamiseringen og sluttløsningen konsentreres termisk ved ca. 50°C til en 20-50%, fortrinnsvis 40% (vekt/vekt), sluttkonsentrasjonen og pH justeres til 12,5 med NaOH.

Den resulterende vandige løsning av forbindelse (III), natriumsalt kan holdes under 25°C, analyseres og anvendes direkte i det følgende trinn.

I trinn c) underkastes løsningen av forbindelse (III) natriumsalt fra trinn b) for en karboksymetyleringsreaksjon med bromeddiksyre ved 55°C, ved basisk pH på 11-12, i et forhold på ca. 6,7 mol med bromeddiksyre pr. mol forbindelse (III).

Disse betingelser tillater fullføringen av reaksjonen mens overskuddsdannelse av kvaternære ammoniumssalter unngås.

80% (vekt/vekt) bromeddiksyreløsning dryppes til løsningen med forbindelse (III) natriumsaltet over ca. 4 timer; pH holdes alkalisk ved samtidig tilsetning av en uorganisk base, spesielt 30% NaOH, som danner salt med bromeddiksyre og bromidionene (Br ) dannet i reaksjonen.

Sammenlignet med prosedyrene beskrevet i referansene over, reverserer fremgangsmåten tilsetningsrekkefølgen av reaktantene, mens pH holdes basisk gjennom reaksjonen. Disse modifikasjoner resulterer i bedre reproduserbarhet, mindre kritisk tilsetningstid av reaktantene og høyere utbytte på grunn av bedre selektivitet.

Den gradvise tilsetning av bromeddiksyre tillater videre en bedre kontroll av reaksjonseksotermien, hvilket i sin tur tillater å operere ved høyere konsentrasjoner.

pH holdes ved ca. 11,5 for således å unngå dannelsen av kvaternære ammonium-salter av den trikarboksymetylerte forbindelse (III), hvis dannelse ved lav pH er konkurrerende med den til forbindelse (I). Høyere pH-verdier krever større mengder bromeddiksyre på grunn av konkurransen ved OH" i substitusjonen av brom.

Reaksjonen fullføres ved ca. 55°C på ca. 5 timer. Løsningens pH justeres til ca. 5 ved tilsetning av en 34% saltsyreløsning (vekt/vekt) for å gi den vandige løsning inneholdende råforbindelsen (I).

I litteraturreferansen sitert over, er en prosedyre for rensingen og gjenvinningen av produktet rapportert, bestående av to trinn: perkolering av den resulterende løsning på en sterk sur kationbytter, eluering med en ammoniumhydroksidløsning, deretter konsentrering og surgjøring med saltsyre;

langsom separasjon av det amorfe faste stoff av residuet erholdt fra vann for å gi forbindelse (I).

Faktisk viste begge trinnene seg å være uegnet for fremstillingen i en industriell skala. Volumet med kationisk resin som var nødvendig for å fiksere produktet er svært høyt; dessuten er den nødvendige tid for elueringstrinnet bemerkelsesverdig, produktiviteten i trinnet er derfor svært lav.

Dessuten skal et bemerkelsesverdig volum med ammoniumeluat konsentreres termisk. I separasjonstrinnet av det faste stoff separeres først en oljeaktig viskøs fase som størkner over tid for å danne skorper som deretter må transformeres mekanisk.

En alternativ fremgangsmåte for rensingen og gjenvinningen av forbindelse (I) hvilken kunne være mer fordelaktig forden industrielle utvikling har derfor blitt studert.

Denne fremgangsmåten skiller seg vesentlig fra den sitert over i gjenvinnings- og renseprosedyrene, hvilke omfatter de følgende ytterligere trinn i trinn d): d.l ytterligere eluering av sluttløsningen med forbindelse (I) fra trinn b) på kromatografisk resin; d.2 konsentrering og desalting ved nanofiltrering; d.3 tilsetning av aceton, som "uløselighetsmiddel", i krystallisasjonstrinnet til forbindelse (I).

Rensemetoden i fremgangsmåten tillater å erholde et sluttprodukt, i krystallinsk form, som har den samme, eller bedre kvalitet enn det oppnåelig med prosedyren i den kjente teknikk.

Den operate prosedyre eliminerer derfor problemene forbundet med anvendelsen av kationbytterbed og gir forbindelse (I) i krystallinsk form som er lett å sentrifu-gere og egnet for tørking selv i en dynamisk tørker og i den industrielle skala.

I trinn d.l perkoleres løsningen inneholdende råforbindelsen (I) på et kromatografisk resin for å fjerne de lipofile urenheter, produktet elueres med vann.

Elueringen av sluttløsningen på en begrenset mengde resin oppnår en dramatisk reduksjon av bi-produkter, hvilke er vanskelig å fjerne bare gjennom krystallisasjon.

Egnede kromatografiske resiner velges fra gruppen bestående av: makroporøse polystyren-baserte resiner med kryssbinding høyere enn 60%, slik som Rohm & Haas XAD 1600 o 1600 T, Bayer OC 1064, Diaion Relite SP 800.

Trinn d.2 består av nanofiltreringen for å konsentrere eluatet og avsalte og rense det fra lavmolekylære bi-produkter, slik som glykolsyre, bromeddiksyre og benzylalkohol.

Retentatløsningen konsentreres termisk under redusert trykk, ved 40-60°C, for å erholde en vandig løsning av råforbindelsen (I).

Etter denne surgjøring til pH 2,0 ved 45°C; og trinn d.3, dvs. krystallisasjonstrinnet i forbindelse (I), starter.

Det er overraskende blitt funnet at tilsetningen av aceton i passende konsentrasjon, pH og temperaturbetingelser tillater å erholde forbindelse (I) i krystallinsk form, som etter separasjon fra moderluten gir et fuktig presipitat som er svært sprøtt og lett å tørke.

Det er viktig, spesielt for å unngå pH-verdier lavere enn de indikert: dette kunne indusere presipitasjonen av produktet i en klebrig, vanskelig-og-røre-form, og således bringe i fare renseeffekten av krystallisasjonen.

Omvendt ville pH-verdier høyere enn de foreskrevet resultere i en sterk senkning av det isolerte utbytte.

Vektforholdet av vannfri forbindelse (I) til aceton som skal tilsettes til den surgjorte vandige løsning er 1:1,5.

Lavere acetonprosent i løsningsmidlet ville påvirke utbyttet av råprodukt (I) negativt, mens derimot høyere mengde (opp til 27%) er unyttige.

Aceton og krystaller av forbindelse (I) tilsettes ved ca. 41°C og krystallisasjonsblandingen holdes under omrøring ved den samme temperatur i minst 18 timer; deretter avkjøles den langsomt i ca. 5 timer ved 25°C og avkjøles til 17°C i ytterligere 24 timer. Det faste stoff oppnås ved sentrifugering, vaskes med en 10%

(vekt/vekt) acetonvandig løsning.

Trinn d.3 kan også gjentas når det resulterende produkt ikke tilfredsstiller de krevde renhetsspesifikasjoner. Spesielt er tre krystallisasjonstrinn fortrinnsvis utført.

Eksperimentell del

Eksempel 1

Isolering av '[l-(aminoetyl)-2-okso-3-[(fenylmetoksy)metyl]-piperazin]'fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i EP 230893 og Uggeri F., et el, Inorg. Chem., 1995, 34 (3), 633-42.

49,9 g 2-klor-3-[(fenylmetoksy)metyl]propionsyre (0,2 mol)] reageres med 268,2 g DETA (2,58 mol) ved 50°C i 400 ml vann, og løsningen perkoleres på en Amberlitt ® IRA 400 kolonne (1880 mL), vaskes deretter med vann og den basiske fase samles. Denne basiske fase inneholder DETA-overskuddet og det ønskede produkt. Løsningen nøytraliseres med 37% HCI (465 mL) og inndampes til lite volum, sures deretter til pH 2 med 37% HCI (365 mL). Etter konsentrering til ca. 800 g og

hensatt natten over ved romtemperatur, filtreres løsningen, vaskes med absolutt etanol og tørkes for å erholde DETA-trihydroklorid (173,5 g, 0,81 mol). Modervæsken konsentreres til ca. 450 g, tas opp i vaskeetanolen anvendt over og 800 mL absolutt etanol, deretter, etter to timer ved 0-5°C, filtreres den, vaskes med absolutt etanol og tørkes for å erholde DETA-trihydroklorid (313,4 g, 1,47 mol). Krystallisasjonsvann og vasking kombineres og dampes inn til et residu, hvilket tas opp i etyleter, tretureres, filtreres og tørkes, for å erholde en blanding av DETA-trihydroklorid og det ønskede produkt. Blandingen løses deretter i 80 mL vann og perkoleres på en XAD 2 700 mL kolonne, vaskes med vann. Fraksjoner på ca. 70 mL samles og underkastes TLC (Rf=0,38). Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt samles og dampes inn til et residu, hvilket krystalliseres fra absolutt etanol. Presipitatet filtreres, vaskes med absolutt etanol og tørkes for å erholde 7,1 g av det ønskede produkt (0,021 mol).

<1>H-NMR,<13>C-NMR, IR og MS spektra er konsistente med den indikerte struktur.

Eksempel 2

Fremstilling i forbindelse (III) i en industriell skala i henhold til prosedyren beskrevet i litteraturen sitert i eksempel 1.

Reaksjonen utføres i henhold til konvensjonell prosedyre, ved å anvende 23,7 kg (110 mol) 2-klor-3(fenylmetoksy) propionsyre med 149 kg (1430 mol) DETA i 250 liter vann. Etter perkolering av sluttløsningen på en Amberlite ® IRA 400 kolonne (1000 liter, OH-), og eluering av produktet med IN HCI inndampes den vanlige løsning surgjort med saltsyre til en konsentrasjon på ca. 1 mol/liter, ekvivalent med 2200 liter.

Løsningen konsentreres til et lite volum over ca. 15 timer ved 50°C. Resulterende residu tas opp i absolutt etanol. Ved avkjøling presipiterer et produkt som filtreres og vaskes med absolutt etanol. Krystallisasjon fra absolutt etanol og etterfølgende tørking gir 24 kg av det ønskede produkt (71,5 mol).

Utbytte: 65%

De fysikalsk-kjemiske karakteristika er i overensstemmelse med de sitert i eksempel 1.

Eksempel 3

2-klor-3-fenylmetoksy)propionsyre

A) Fremstilling av 1,2-diklor-propionsyre-metylester.

3,23 kg metylakrylat og 0,096 kg dimetylformamid lastes i en reaktor under vakuum. Etter fullføring av operasjonen isoleres reaktoren, holdes under redusert trykk og forbindes med en klorsylinder utstyrt med en strømkontrollventil.

Klor bobles gjennom reaksjonsløsningen ved romtemperatur. Det indre trykk sjekkes til et maksimum på 0,1 bar over atmosfærisk trykk. Reaksjonen er eksotermisk og temperaturen holdes ved 45°C ved avkjøling med vann. Reaksjonen anses som ferdig når 2,66 kg klor har blitt levert og absorbert. Operasjonen tar ca. 2 timer og 30 minutter. Den leverte klormengde kontrolleres ved veiing av sylinderen.

B) Fremstilling av natriumbenzylat i løsning av benzylalkohol.

34,5 kg benzyl alkohol og 6,7 kg 30% NaOH lastes i en stål reaktor utstyrt med rør og tilpasset for destillasjon under vakuum. Løsningen tørkes, destilleres under vakuum den heterogene vann/benzylalkoholazeotrop og deretter den fuktige benzylalkohol ved et trykk lavere enn 20 mbar og ved 110°C. C) Fremstilling av 2-klor-3-(fenylmetoksy)propionsyre kaliumsalt.

Natriumbenzylatløsning plasseres i en rustfri stålreaktor utstyrt med rører og kjølejakke, avkjølt til 5°C, deretter, uten å overskride 10°C brukes 1,2-diklor-propionsyre metylester deri. Tilsettingstiden avhenger av evnen til utstyret til å holde temperaturen innen de forhåndsbestemte grenser; tilsettingstiden bør ikke overskride 4 timer, fordi i dette tilfellet dannes bemerkelsesverdige mengder uønskede biprodukter. Etter fullføring av tilsettingen om røres blandingen i 15-30 minutter ved 5-10°C; deretter tilsettes 4,4 kg 30% NaOH dråpevis, uten å overskride 15°C. Avkjølingen stoppes og en passende vannmengde tilsettes. Omrøringen fortsetter i 30 minutter, deretter stoppes den og reaksjonsblandingen hensettes inntil fullstendig og markert separasjon av de to faser. Den lavere hovedsakelige vandige fase kastes. Den øvre benzyliske fase inneholdende 2-klor-3-benzyloksypropionsyre natriumsalt tilsettes med en NaCI vannløsning for å fremme separasjonen av fasene og den lavere vandige fase kastes. Den organiske fase omrøres under 20°C og justeres til pH 2,5-3,0 med 34% HCI v/v. Fasene separeres og den lavere vandige syrefase kastes, vann tilsettes og fasene separeres igjen, ved å fjerne den øvre vandige fasen. Den organiske fase inneholdende 2-klor-3-benzyloksypropionsyre justeres til pH 4,2 med 50% KOH, reaksjonen er eksoterm og temperaturen holdes under 35°C med sirkulerende vann. Løsningen inneholdende den ønskede forbindelse tørkes delvis ved destillasjon ved et partialtrykk på ca. 20mbar og ved en temperatur som ikke er over 55°C. Etter det bestemmes vanninnhold ved Karl Fischer og justeres til en verdi ekvivalent med 5%.

Den resulterende løsning tilsettes med 54 kg 2-butanol ved 50°C, og etterlates for spontan kjøling under omrøring. Når den når40°C kimes løsningen: flest produkt presipiterer mellom 38 og 30°C. Når temperaturen når 25°C, avkjøles løsningen til 15°C med sirkulerende vann, denne temperaturen holdes i 1 time, deretter sentrifugeres den og vaskes med 2-butanol for å erholde det fuktige produkt, som tørkes i 10 timer ved ca. 60°C og ved et partialtrykk på 20mbar. 5,8 kg tørrprodukt erholdes.

De fysikalsk-kjemiske analytiske karakteristika er konsistente med de indikert i artikkelen av Aime S., Inorg. Chem., 1992, 31, 1100.

Eksempel 4

Fremstilling av 1,2-diklor-propionsyremetylester uten DMF.

34,83 g av metylakrylat lastes i en reaktor under vakuum, forbundet med en klorsylinder utstyrt med en kontrollventil.

Klor bobles gjennom reaksjonsløsningen ved romtemperatur. Klor absorberes svært langsomt. Blandingen varmes til 40°C. To timer senere er 12,5 g klor blitt absorbert. Etter ytterligere 8 timer har 6 g til blitt absorbert. I løpet av 10 timer ved 40°C absorberes bare 18,5 g klor ekvivalent med 64% av teoretisk.

Eksempel 5

Fremstilling av forbindelse (I)

A) Fremstilling av den vandige løsning med N-[2-[(2-aminoetyl)amino]etyl]-0-(fenylmetyl)serin natriumsalt

265 kg med forbindelse (II) (1,05 kmol) reageres med 758 kg DETA (7,35 kmol) i nærvær av 129 kg vann; temperaturen stiger spontant til 50°C. Når temperaturen overskrider 50°C, starter reaksjonen, og temperaturen stiger ytterligere på grunn av reaksjonseksotermien og holdes med ca. 60°C med kjøling med vann. pH holdes ved ca. 12 ved tilsetting av en 30% natriumhydroksidløsning (v/v) i ca. 10 timer, mens temperaturen holdes ved 60°C. Løsningen avkjøles deretter til 25°C, fortynnes med vann og perkoleres på 1200 liter av et polystyrenmatriks sterkt anionisk resin i OH-form. Produktet og de anioniske urenheter absorberes av resinet, mens derimot DETA, ikke-anioniske urenheter og kationer (natrium, kalium) elueres med vann. Etterpå elueres produktet med en vannlig løsning inneholdende natriumklorid og saltsyre, eluatet justeres til pH 11,5 og lastes på en kolonne inneholdende 210 liter av et makroporøst polystyrenadsorberende resin, som fjerner mesteparten av lipofile urenheter fra produktet.

Eluatet fra det adsorberende resin, inneholdende forbindelsen (III) sammen med natriumklorid, konsentreres og avsaltes ved nanofiltrering, etterpå justeres det til pH 12 for å forhindre laktaminering og konsentreres deretter termisk under redusert trykk. 650 kg av en 40% løsning med det ønskede produkt (v/v) erholdes (0,67 kmol, utbytte fra forbindelse (II) 63%).

Løsningen lagres deretter under 25°C, analyseres og anvendes direkte i det følgende trinn.

B) Fremstillin<g>av forbindelse ( D

195,4 kg (0,20 kmol) av løsningen med forbindelse (III) natriumsalt varmes til 55°C og reageres med 136,2 kg av en 80% vandig bromeddiksyreløsning, hvilken tilsettes langsomt. pH holdes ved 11,6 med en 30% (v/v) natriumhydroksidløsning. Reaksjonen fullføres ved ca. 55°C og ved pH 11,2 på ca. 5 timer. Løsningen avkjøles deretter til 25°C og pH justeres til ca. 5,5 med en 34% saltsyreløsning (v/v). Løsningen inneholdende råforbindelsen (I) perkoleres på et kromatografisk resin (XAD 1600, 150 liter) for å fjerne de lipofile urenheter; produktet elueres med vann og eluatet konsentreres og avsaltes delvis ved nanofiltrering.

Retentatløsningen varmkonsentreres under redusert trykk for å erholde en råløsning som haren forbindelse (I)/vannforhold på ca. 1/6. Etter det justeres pH til 2,0 og temperaturen til 45°C, aceton og krystaller av forbindelse (I) tilsettes ved ca. 41°C. Krystallisasjonsblandingen holdes under omrøring ved den samme temperatur i minst 18 timer; deretter avkjøles den langsomt til 25°C i ca. 5 timer og til 17°C i ytterligere 24 timer.

Det faste stoff gjenvinnes ved sentrifugering og vaskes med en 10% aceton vandig løsning (v/v), deretter løses råproduktet i de-ionisert vann ved ca. 55°C. Når oppløsningen er fullstendig, avkjøles løsningen til ca. 47°C; og den tidligere prosedyre med kiming og etterfølgende krystallisasjon gjentas. Det erholdte faste stoff løses deretter igjen i de-ionisert ved ca. 55°C. Når oppløsningen er fullstendig, filtreres løsningen for å fjerne partikler, og dampes delvis inn for å fjerne alle spor av flyktige organiske urenheter inneholdt i acetonet anvendt i de to tidligere krys-tallisasjoner. Løsningen avkjøles deretter til 47°C og krystalliseres under de samme betingelser som definert over.

127 kg fuktig krystallinsk produkt gjenvinnes ved sentrifugering og tørkes ved 35°C og 35 mbar, for å gi 68 kg av det ønskede produkt (0,121 kmol).

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 2-klor-3-(fenylmetoksy)propionsyre-kaliumsalt (II) omfattende trinnene representert i det følgende skjema 2, uten isolering av intermediatene:

hvor i trinn a') metylakrylat kloreres i nærvær av katalytiske mengder av dimetylformamid for å gi 2,3-diklorpropionsyremetylester med formel (V); i trinn b') forbindelse (V) reageres med vannfri natriumbenzylat, og deretter behandles med natrium hyd roks id for å gi 2-klor-3-(fenylmetoksy)propionsyre-natriumsalt med formel (VI); i trinn c') den organiske fase fra trinn b') surgjøres for å gi en vandig løsning av 2-klor-3-(fenylmetoksy)propionsyre med formel (VII); i trinn d') den sure vandige fase fra trinn c') nøytraliseres med kaliumhydroksid og forbindelse (II) gjenvinnes.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor mengden dimetylformamidkatalysator er ca. 3 mol%.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor trinn a') utføres ved et indre trykk opp til et maksimum på 0,1 bar over det atmosfæriske trykk.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor trinn a') utføres ved en temperatur på 45°C.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor trinn b') utføres ved en temperatur under10°C.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor natriumbenzylat i trinn b') erholdes ved reaksjon mellom benzylalkohol og natriumhydroksid og deretter dehydrering ved azeotropisk destillasjon.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor natriumbenzylat anvendt i trinn b') er en løsning med et restvanninnhold lavere enn 0,4% vekt/vekt.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori trinn b') natriumbenzylatløsningen i krav 7 tilsettes i mengder ekvivalent med 120-140% til den støkiometriske mengde metylakrylat.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori trinn b') en mengde 30% natriumhydroksid anvendes ekvivalent til 80-100% av den støkiometriske mengde metylakrylat.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor surgjøringen i trinn c') utføres med 34% vekt/vekt HCI til pH 2,5.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor nøytraliseringen i trinn d') utføres ved tilsetning av 50% KOH til pH 7,2.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor isoleringen av forbindelse (II) i trinn d') utføres ved krystallisasjon.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, hvor isoleringen utføres ved partiell dehydrering av løsningen inneholdende forbindelse (II) og etterfølgende tilsetning av 2-butanol som krystalliseringsløsningsmiddel.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, hvor den partielle dehydrering utføres ved destillasjon ved et partialtrykk på ca. 20 mbar, og ved en temperatur under 55°C.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, hvor destillasjonen utføres til et vanninnhold som strekker seg fra 4 til 10% vekt/vekt.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 13, hvor tilsetningen av 2-butanol utføres ved en temperatur på 50°C.