NO327040B1 - Fremgangsmate ved fremstilling av 4-karboksy-5,8,11-tris-(karboksymetyl)-1-fenyl-2-oksa-5,8,11-triazatridekan-13-syre - Google Patents
Fremgangsmate ved fremstilling av 4-karboksy-5,8,11-tris-(karboksymetyl)-1-fenyl-2-oksa-5,8,11-triazatridekan-13-syre Download PDFInfo
- Publication number
- NO327040B1 NO327040B1 NO20006612A NO20006612A NO327040B1 NO 327040 B1 NO327040 B1 NO 327040B1 NO 20006612 A NO20006612 A NO 20006612A NO 20006612 A NO20006612 A NO 20006612A NO 327040 B1 NO327040 B1 NO 327040B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- solution
- carried out
- iii
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 55
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 10
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 33
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 13
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 12
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000001728 nano-filtration Methods 0.000 claims description 9
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 7
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 4
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 4
- 239000012465 retentate Substances 0.000 claims description 4
- -1 2-chloro-3-(phenylmethoxy)propionic acid gallium salt Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 238000005325 percolation Methods 0.000 claims description 3
- GOBUYIKQNYUPDZ-ZDUSSCGKSA-N (2S)-2-[2-(2-aminoethylamino)ethoxy-benzylamino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical class NCCNCCON([C@@H](CO)C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 GOBUYIKQNYUPDZ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 claims 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 claims 1
- 238000002207 thermal evaporation Methods 0.000 claims 1
- XABKQUVFKKGLSX-UHFFFAOYSA-M potassium;2-chloro-3-phenylmethoxypropanoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C(Cl)COCC1=CC=CC=C1 XABKQUVFKKGLSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- QEYBMJSQGBIRHS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)COCC1=CC=CC=C1 QEYBMJSQGBIRHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- LFQULJPVXNYWAG-UHFFFAOYSA-N sodium;phenylmethanolate Chemical compound [Na]OCC1=CC=CC=C1 LFQULJPVXNYWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ACEFWCFOXROUHU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)CCOCC1=CC=CC=C1 ACEFWCFOXROUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical class Br* 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K gadopentetate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K 0.000 description 1
- RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K gadoterate meglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K 0.000 description 1
- GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K gadoteric acid Chemical compound [Gd+3].OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000010930 lactamization Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- XLULSJNVZJOFHA-UHFFFAOYSA-M potassium;2-chloro-4-phenylmethoxybutanoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C(Cl)CCOCC1=CC=CC=C1 XLULSJNVZJOFHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- IELXZZXHLWABSU-ZOWNYOTGSA-M sodium (2S)-2-[2-(2-aminoethylamino)ethoxy-benzylamino]-3-hydroxypropanoate Chemical compound [Na+].NCCNCCON([C@@H](CO)C(=O)[O-])CC1=CC=CC=C1 IELXZZXHLWABSU-ZOWNYOTGSA-M 0.000 description 1
- UTIXQHCSWSIAEC-UHFFFAOYSA-M sodium;2-chloro-3-phenylmethoxypropanoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(Cl)COCC1=CC=CC=C1 UTIXQHCSWSIAEC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001173 tumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
- C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
- C07C227/06—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid
- C07C227/08—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid by reaction of ammonia or amines with acids containing functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/02—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from salts of carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte ved fremstillingen av det chelaterende middel med formel (I), 4-karboksy-5,8,11-tris(karboksymetyl)-1-fenyl-2-oksa-5,8,ll-triazatridekan-13-syre, vanligvis kalt BOPTA.
Komplekser av chelaterende midler med spesifike egnede me-taller anvendes allerede som kontrastmidler i de følgende diagnostiske teknikker: røntgen-imaging, kjernemagnetisk resonansimaging (M.R.I) og scintigrafi.
Spesielt er magnetisk resonansimaging en navngjeten, kraft-full diagnostisk prosedyre anvendt i medisinsk praksis (Stark, D.D., Bradley, W.G., Jr., Eds. "Magnetic Resonance Imaging" The CV. Mosby Company, St. Louis, Missouri (USA), 1988), som hovedsakelig gjør bruk av paramagnetiske farma-søytiske sammensetninger, fortrinnsvis inneholdende chela-terte komplekser av bi- eller trivalente paramagnetiske me-tallioner med aminopolykarboksylsyrer og/eller deres de-rivater eller analoger.
Noen av dem er for tiden i klinisk anvendelse som M.R.I. kontrastmidler (Gd-DTPA, N-metylglukaminsalt av gadolinium-kompleks med dietylentriaminopentaeddiksyre, MAGNEVIST®, Schering; Gd-DOTA, N-metylglukaminsalt av gadoliniumkom-pleks med 1,4,7,10-tetraazacyklododekan-l,4,7,10-tetraed-diksyre, DOTAREM®, Guerbet).
Kontrastmidlene listet over og på markedet er konstruert for en helt generell anvendelse. Etter administrasjon av M.R.I. kontrastmidlet fordeles det faktisk i de ekstracel-lulære rom i forskjellige deler av kroppen før ekskresjon. På denne måten oppfører de seg på en tilsvarende måte som ioderte forbindelser anvendt i røntgenmedisinske diagnoser.
For tiden krever den medisinske profesjon i økende grad kontrastmidler som også er rettet mot spesifike organer, hvilke ikke kan visualiseres godt ved hjelp av de vanlige produkter som allerede er kommersielt tilgjengelige. Spesielt er det behov for kontrastmidler for leveren, etter organ som er spesielt tilbøyelig til tumorale metastaser, som ikke nesten alltid er karsinome metastaser. Blant M.R.I. kontrastmidlene under utvikling har komplekssaltet Gd-BOPTA-Dimeg vist seg å være spesielt egnet, i tillegg til dets generelle anvendelse, også i avbildingen av he-patisk vev ved at det også skilles ut gjennom galleruten (se f.eks. Vittadini G., et al., Invest. Radiol., (1990) 25 (Suppl. 1), S59-S60).
Syntesen av det chelaterende middel med formel (I) ble først brakt for dagen i EP 230893 og videre beskrevet i artikkelen: Uggeri F., et al., Inorg. Chem., 1995, 34(3), 633-42, alltid startende fra dietylentriamin.
Synteseskjemaet beskrevet i de to referanser er de føl-gende :
og det omfatter den selektive monoalkylering av et primært nitrogen i dietylentriamin (DETA) (i et kraftig overskudd, ca. 13 ganger det støkiometriske) med 2-klor-3-fenylmetok-sypropionsyre i nærvær av vann ved en temperatur på 50°C; intermediatet, N-[2-[(2-aminoetyl)amino]etyl]-0-(fenylme-tyl)serin med formel (III) gjenvinnes deretter som trihyd-rokloridsalt.
I det andre trinnet karboksymetyleres det erholdte inter-mediat fullstendig med bromeddiksyre i vann ved pH 10 for å gi forbindelsen med formel (I).
Problemene observert med denne type prosess var de føl-gende : fremstillingen av 2-klor-3-(fenylmetoksy)propionsyre analogt med syntesen av bromderivatet beskrevet i Grassman et al., (Chem-Ber., 1958, 91, 538) involverer slutthydro-lysen av den tilsvarende etylester, tidligere destillert, som har en utilfredsstillende renhet (HPLC analyse: 90-92%) som påvirker prosessen til sluttforbindelsen (I); mengden med saltsyre som er nødvendig for å erstatte alle forbindelsene fra det anioniske resin er bemerkelsesverdig og dets konsentrasjon under varme gir opphav til et biprodukt med formel (IV), som tilsvarer det 6-leddede laktam mellom syregruppen og den nærliggende aminogruppen.
Dannelsen av forbindelse (IV) hadde allerede blitt observert under fremstillingen av forbindelse (I), som et sekun-dært produkt fra kondensasjonsreaksjonen, som hadde blitt gjenvunnet fra det vandige eluat inneholdende overskuddet med DETA på den anioniske resinkolonne i 10%. Den etter-følgende konsentrasjonen av syre-eluatene måtte utføres ved kontrollert temperatur for å unngå dannelse av det ovennevnte produkt (40°C) .
Den industrielle anvendelse av denne prosess i en industriell skala ville derfor kreve konsentrering ved kontrollert temperatur av så store mengder syre-eluater fra fremstil-lingene i en stor skala, og dermed gjøre prosessen uhånd-terlig: i et 110 mol skalaeksperiment hadde ved slutten av den termiske konsentrering ca. 70% av produktet blitt kon-vertert til laktam (IV).
Et problem som ikke har blitt vist i de siterte referanser er dessuten renheten på det resulterende produkt som nød-vendigvis bør oppfylle kravene (for eksempel Federal Re-gister, vol. 61, nr. 3, jan. 4, 1996) og retningslinjene krevet av de forskjellige regulatoriske myndigheter (for eksempel ICH, Specifications test procedures and acceptance criteria for new drug substances and new drug procedures, Chem. Subst., July 16, 1996), som også vurderer den intrin-siske skade involvert ved denne type produkter på grunn av den parenterale administrasjon og den administrerte dose. Disse krav kan oppsummeres således: renhet av forbindelsen (I) høyere enn eller lik 99%, tilstedeværende urenheter lavere enn eller lik 1%, den enkelte urenhet ikke over 0,1%.
Det bør være klart forstått at, i lys av en kommersialiser-ing av dette nye M.R.I.-kontrastmiddel ville en syntese som gir de ovennevnte utbytter være fullstendig utilfredsstillende ut fra det industrielle synspunkt, og således kreve en ny prosess for fremstillingen av forbindelse (I).
Målet til oppfinnelsen er derfor en ny fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelse (I) omfattende trinnene representert i det følgende skjema 1:
hvor
i trinn a) 2-klor-3-(fenylmetoksy)propionsyre kali-umsalt med formel (II) reageres i vann ved 50-70°C og ved en pH på ca. 12 ved tilsetning av et alkali eller alkalijordmetall(Me)oksid eller hydroksid, med et DETA-overskudd 6-7 ganger den molare mengde med (II), for å gi den vandige løsning av den nye forbindelse, N-[2-[(2-aminoety-1)amino]etyl]-0-(fenylmetyl)serinsalt med formel (III) med det tilsvarende metallkation;
i trinn b) løsningen fra trinn a) lastes på et sterkt anionisk resin i OH-formen, elueres deretter med vann og med en NaCl/HCl-løsning, lastes deretter på et polystyrenbasert makroporøst absorberende resin, desaltes ved nanofiltrering, og inndampes termisk for å nå en sluttkonsen-trasjon på 20-50% (vekt/vekt) i forbindelse (III) som kan anvendes som sådan direkte i trinn c);
i trinn c) tilsettes bromeddiksyre langsomt til løsnin-gen fra trinn b) ved pH 11-12, for å gi den vandige løsning med råforbindelse (I);
i trinn d) renses løsningen med forbindelse (I) fra trinn c) og forbindelse (I), som møter renhetskvalitets-spesifikasjonene, isoleres.
Fremgangsmåten av oppfinnelsen tillater å løse problemene involvert i den tidligere kjente prosess, ved at: anvendelsen av 2-klor-3-[(fenylmetoksy)metyl]propionsyre-kaliumsalt tillater å isolere et produkt med mye høy-ere renhet (HPLC-urenheter < 1%). forbindelse (III) gjenvinnes ikke lenger som trihydroklorid, men som et alkali eller alkalin-jordmetallsalt, fortrinnsvis som natriumsalt
og reaksjonen utføres ved kontrollert basisk pH.
Denne modifikasjon av prosedyren reduserer overraskende si-dedannelsen av forbindelse (IV) som dannes i mye lavere prosent enn i den tidligere kjente teknikk, dvs. 0,8-3%.
Videre, i henhold til fremgangsmåten av oppfinnelsen, er ikke lenger den termiske konsentrering av en vandig sur løsning nødvendig for gjenvinningen av forbindelse (III) : mest vann fjernes faktisk ved romtemperatur ved nanofiltrering og den termiske konsentrasjon, for å fjerne den lille mengden med restvann, utføres ved alkalisk pH, ved hvilken produktet overraskende er mer stabilt.
Introduksjonen av rensetrinn b) og c), i henhold til fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse, tillater å erholde et sluttprodukt som alltid er konformt med farmakope-spesifikasjonene på en ganske reproduserbar måte.
Trinn a) omfatter reaksjonen av forbindelse (II) i et DETA-overskudd, det optimale forhold er 1:5/1:8, derfor markert lavere enn i referansene over. Det totale utbyttet i dette trinn kan være opp til 80%.
Det er foretrukket å operere i nærvær av en vannmengde som strekker seg fra 0,1 til 0,3 g pr. gram DETA for å starte reaksjonen.
Under vanntilsetningen til reagensene i kald blanding, øker reaksjonstemperaturen spontant til 50°C som en konsekvens av den eksotermiske oppløsning av DETA i vann.
Når temperaturen overskrider 50°C, starter reaksjonen og temperaturen øker ytterligere på grunn av reaksjonseksoter-men og justeres til ca. 60°C for å fullføre reaksjonen.
Det er overraskende blitt funnet at laktamiseringshastig-heten avtar når pH- og vannmengden øker.
Det har blitt funnet at nærværet av vann og pH på ca. 12 for en stor del inhiberer den sekundære reaksjonen med dannelse av laktam (IV), mens derimot bi-produkter relatert til substitusjonen og eliminasjonen indusert av OH~-ioner ikke signifikant øker. Uorganiske baser som kan anvendes er alkali- eller alkalie-jordmetallhydroksider, fortrinnsvis natrium- og kaliumhydroksider.
Spesielt foretrukket er natriumhydroksid, og den anvendte løsning fortrinnsvis 30 vekt%.
Den basiske løsning tilsettes i mengder på ca. 0,9 mol OH~ pr. mol forbindelse (II).
Løsningen avkjøles deretter til 25°C, fortynnes med vann og underkastes rensetrinnet b).
I trinn b) perkoleres først løsningen på et sterkt anionisk resin i OH~-form, analogt med hva som er beskrevet i refe-ransen over. De anioniske resiner som er anvendbare velges fra gruppen bestående av sterke resiner, fortrinnsvis med trimetylammonium eller trietylammoniumfunksjonelle grupper.
Reaksjonsproduktet og de anioniske urenheter til stede i reaksjonsblandingen adsorberes av resinet, mens derimot DETA, ikke-anioniske urenheter og kationer (natrium, kalium) elueres med vann.
I dette trinnet kan bi-produktet med formel (IV), som alli-kevel ikke overskrider 3 vekt% fjernes.
Det neste trinn i fremgangsmåten er elueringen av det ønskede produkt fra resinet med en vandig løsning inneholdende natriumklorid (ca. 0,5 N) og saltsyre (ca. 0,3 N). Denne blandingen justeres for å mette residual OH~-stedene uten overskudd av syre som ville transformere produktet til forbindelse (IV): utbyttingsreaksjonen på resinet kan således represensteres ved
Det hovedsakelig nøytrale eller svakt alkaliske eluat ved kolonneutløpet kan justeres til pH 11,5 og lastes på et makroporøst polystyrenbasert adsorberende resin, som fjerner de lipofile urenheter i produktet, deriblant forbindelsen med formel (VIII).
Egnede resiner for dette formål velges fra gruppen bestående av: makroporøse polystyren-matriksresiner med kryss-bindingsgrad fra 8 til 80%, for eksempel Bayer OC 1062 og Diaion HP 21.
Eluatet fra det adsorberende resin, som inneholder forbindelse (III) sammen med natriumklorid konsentreres til sist og desaltes ved nanofiltrering.
pH justeres deretter til 12 for å forhindre laktamiseringen og sluttløsningen konsentreres termisk ved ca. 50°C til en 20-50%, fortrinnsvis 40% (vekt/vekt), sluttkonsentrasjonen og pH justeres til 12,5 med NaOH.
Den resulterende vandige løsning av forbindelse (III), natriumsalt kan holdes under 25°C, analyseres og anvendes direkte i det følgende trinn.
I trinn c) underkastes løsningen av forbindelse (III) natriumsalt fra trinn b) for en karboksymetyleringsreaksjon med bromeddiksyre ved 55°C, ved basisk pH på 11-12, i et forhold på ca. 6,7 mol med bromeddiksyre pr. mol forbindelse (III) .
Disse betingelser tillater fullføringen av reaksjonen mens overskuddsdannelse av kvaternære ammoniumssalter unngås.
80% (vekt/vekt) bromeddiksyreløsning dryppes til løsningen med forbindelse (III) natriumsaltet over ca. 4 timer; pH holdes alkalisk ved samtidig tilsetning av en uorganisk base, spesielt 30% NaOH, som danner salt med bromeddiksyre og bromidionene (Br") dannet i reaksjonen.
Sammenlignet med prosedyrene beskrevet i referansene over, reverserer fremgangsmåten av oppfinnelsen tilsetningsrekke-følgen av reaktantene, mens pH holdes basisk gjennom reaksjonen. Disse modifikasjoner resulterer i bedre reprodu-serbarhet, mindre kritisk tilsetningstid av reaktantene og høyere utbytte på grunn av bedre selektivitet.
Den gradvise tilsetning av bromeddiksyre tillater videre en bedre kontroll av reaksjonseksotermien, hvilket i sin tur tillater å operere ved høyere konsentrasjoner.
pH holdes ved ca. 11,5 for således å unngå dannelsen av kvaternære ammoniumsalter av den trikarboksymetylerte forbindelse (III), hvis dannelse ved lav pH er konkurrerende
med den til forbindelse (I). Høyere pH-verdier krever større mengder bromeddiksyre på grunn av konkurransen ved OH" i substitusjonen av brom.
Reaksjonen fullføres ved ca. 55°C på ca. 5 timer. Løsning-ens pH justeres til ca. 5 ved tilsetning av en 34% saltsy-reløsning (vekt/vekt) for å gi den vandige løsning inneholdende råforbindelsen (I).
I litteraturreferansen sitert over, er en prosedyre for rensingen og gjenvinningen av produktet rapportert, bestående av to trinn: perkolering av den resulterende løsning på en sterk sur kationbytter, eluering med en ammoniumhydroksidløsning, deretter konsentrering og surgjøring med saltsyre;
langsom separasjon av det amorfe faste stoff av resi-duet erholdt fra vann for å gi forbindelse (I).
Faktisk viste begge trinnene seg å være uegnet for fremstillingen i en industriell skala. Volumet med kationisk resin som var nødvendig for å fiksere produktet er svært høyt; dessuten er den nødvendige tid for elueringstrinnet bemerkelsesverdig, produktiviteten i trinnet er derfor svært lav.
Dessuten skal et bemerkelsesverdig volum med ammoniumeluat konsentreres termisk. I separasjonstrinnet av det faste stoff separeres først en oljeaktig viskøs fase som størkner over tid for å danne skorper som deretter må transformeres mekanisk.
En alternativ fremgangsmåte for rensingen og gjenvinningen av forbindelse (I) hvilken kunne være mer fordelaktig for den industrielle utvikling har derfor blitt studert. Fremgangsmåten av oppfinnelsen skiller seg vesentlig fra den sitert over i gjenvinnings- og renseprosedyrene, hvilke omfatter de følgende ytterligere trinn i trinn d): d.l ytterligere eluering av sluttløsningen med forbindelse (I) fra trinn b) på kromatografisk resin; d.2 konsentrering og desalting ved nanofiltrering; d.3 tilsetning av aceton, som "uløselighetsmiddel", i krystallisasjonstrinnet til forbindelse (I).
Rensemetoden i fremgangsmåten av oppfinnelsen tillater å erholde et sluttprodukt, i krystallinsk form, som har den samme, eller bedre kvalitet enn det oppnåelig med prosedyren i den kjente teknikk.
Den operate prosedyre i oppfinnelsen eliminerer derfor problemene forbundet med anvendelsen av kationbytterbed og gir forbindelse (I) i krystallinsk form som er lett å sentrifu-gere og egnet for tørking selv i en dynamisk tørker og i
den industrielle skala.
I trinn d.l perkoleres løsningen inneholdende råforbindelsen (I) på et kromatografisk resin for å fjerne de lipofile urenheter, produktet elueres med vann.
Elueringen av sluttløsningen på en begrenset mengde resin oppnår en dramatisk reduksjon av bi-produkter, hvilke er vanskelig å fjerne bare gjennom krystallisasjon.
Egnede kromatografiske resiner velges fra gruppen bestående av: makroporøse polystyren-baserte resiner med kryssbinding høyere enn 60%, slik som Rohm & Haas XAD 1600 o 1600 T, Bayer OC 1064, Diaion Relite SP 800.
Trinn d.2 består av nanofiltreringen for å konsentrere eluatet og avsalte og rense det fra lavmolekylære bi-produkter, slik som glykolsyre, bromeddiksyre og benzylalkohol. Retentatløsningen konsentreres termisk under redusert trykk, ved 40-60°C, for å erholde en vandig løsning av råforbindelsen (I).
Etter denne surgjøring til pH 2,0 ved 45°C; og trinn d.3, dvs. krystallisasjonstrinnet i forbindelse (I), starter.
Det er overraskende blitt funnet at tilsetningen av aceton i passende konsentrasjon, pH og temperaturbetingelser tillater å erholde forbindelse (I) i krystallinsk form, som etter separasjon fra moderluten gir et fuktig prespitat som er svært sprøtt og lett å tørke.
Det er viktig, spesielt for å unngå pH-verdier lavere enn de indikert: dette kunne indusere prespitasjonen av produktet i en klebrig, vanskelig-og-røre-form, og således bringe i fare renseeffekten av krystallisasjonen.
Omvendt ville pH-verdier høyere enn de foreskrevet resul-tere i en sterk senkning av det isolerte utbytte.
Vektforholdet av vannfri forbindelse (I) til aceton som skal tilsettes til den surgjorte vandige løsning er 1:1,5.
Lavere acetonprosent i løsningsmidlet ville påvirke utbyttet av råprodukt (I) negativt, mens derimot høyere mengde (opp til 27%) er unyttige.
Aceton og krystaller av forbindelse (I) tilsettes ved ca. 41°C og krystallisasjonsblandingen holdes under omrøring ved den samme temperatur i minst 18 timer; deretter avkjø-les den langsomt i ca. 5 timer ved 25°C og avkjøles til 17°C i ytterligere 24 timer. Det faste stoff oppnås ved sentrifugering, vaskes med en 10% (vekt/vekt) acetonvandig løsning.
Trinn d.3 kan også gjentas når det resulterende produkt ikke tilfredsstiller de krevde renhetsspesifikasjoner. Spesielt er tre krystallisasjonstrinn fortrinnsvis utført.
De følgende eksempler illustrerer de beste eksperimentelle betingelser for å utføre fremgangsmåten av oppfinnelsen.
Eksperimentell del
Eksempel 1
Isolering av '[1-(aminoetyl)-2-okso-3-[(fenylmetok-sy)metyl]-piperazin]' fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i EP 230893 og Uggeri F., et el, Inorg. Chem., 1995, 34 (3), 633-42.
49,9 g 2-klor-3-[(fenylmetoksy)metyl]propionsyre (0,2 mol)] reageres med 268,2 g DETA (2,58 mol) ved 50°C i 400 ml vann, og løsningen perkoleres på en Amberlitt ® IRA 400 kolonne (1880 mL), vaskes deretter med vann og den basiske
fase samles. Denne basiske fase inneholder DETA-overskuddet og det ønskede produkt. Løsningen nøytraliseres med 37% HC1 (465 mL) og inndampes til lite volum, sures deretter til pH 2 med 37% HC1 (365 mL). Etter konsentrering til ca. 800 g
og hensatt natten over ved romtemperatur, filtreres løsnin-
gen, vaskes med absolutt etanol og tørkes for å erholde DETA-trihydroklorid (173,5 g, 0,81 mol). Modervæsken konsentreres til ca. 450 g, tas opp i vaskeetanolen anvendt over og 800 mL absolutt etanol, deretter, etter to timer ved 0-5°C, filtreres den, vaskes med absolutt etanol og tørkes for å erholde DETA-trihydroklorid (313,4 g, 1,47 mol). Krystallisasjonvann og vasking kombineres og dampes inn til et residu, hvilket tas opp i etyleter, tretureres, filtreres og tørkes, for å erholde en blanding av DETA-trihydroklorid og det ønskede produkt. Blandingen løses deretter i 80 mL vann og perkoleres på en XAD 2 700 mL kolonne, vaskes med vann. Fraksjoner på ca. 70 mL samles og underkastes TLC (Rf=0,38). Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt samles og dampes inn til et residu, hvilket krystalliseres fra absolutt etanol. Prespitatet filtreres, vaskes med absolutt etanol og tørkes for å erholde 7,1 g av det ønskede produkt (0,021 mol).
Utbytte: 10,5 % smp: 163°C
HPLC-analyse: 95,8% (i areal %)
TLC: Stasjonærfase: silikagelplate 60F 254 Merck
Elevent: CHCl3/AcOH/H20 = 5/5/1
Deteksjon: 1% Kmn04 i en IN NaOH Rf = 0,38
<1>H-NMR, <13>C-NMR, IR og MS spektra er konsistente med den in-dikerte struktur.
Eksempel 2
Fremstilling i forbindelse (III) i en industriell skala i henhold til prosedyren beskrevet i litteraturen sitert i eksempel 1.
Reaksjonen utføres i henhold til konvensjonell prosedyre, ved å anvende 23,7 kg (110 mol) 2-klor-3(fenylmetoksy) propionsyre med 149 kg (1430 mol) DETA i 250 liter vann. Etter perkolering av sluttløsningen på en Amberlite ® IRA 400 kolonne (1000 liter, OH-), og eluering av produktet med IN HC1 inndampes den vanlige løsning surgjort med saltsyre til en konsentrasjon på ca. 1 mol/liter, ekvivalent med 2200 liter.
Løsningen konsentreres til et lite volum over ca. 15 timer ved 50°C. Resulterende residu tas opp i absolutt etanol. Ved avkjøling prespiterer et produkt som filtreres og vaskes med absolutt etanol. Krystallisasjon fra absolutt etanol og etterfølgende tørking gir 24 kg av det ønskede produkt (71,5 mol).
Utbytte: 65%
De fysikalkjemiske karakteristika er i overensstemmelse med de sitert i eksempel 1.
Eksempel 3
2-klor-3-fenylmetoksy)propionsyre
A) Fremstilling av 1,2-diklor-propionsyre-metylester.
3,23 kg metylakrylat og 0,096 kg dimetylformamid lastes i en reaktor under vakuum. Etter fullføring av operasjonen isoleres reaktoren, holdes under redusert trykk og forbin-des med en klorsylinder utstyrt med en strømkontrollventil.
Klor bobles gjennom reaksjonsløsningen ved romtemperatur. Det indre trykk sjekkes til et maksimum på 0,1 bar over at-mosfærisk trykk. Reaksjonen er eksotermisk og temperaturen holdes ved 45°C ved avkjøling med vann. Reaksjonen anses som ferdig når 2,66 kg klor har blitt levert og absorbert. Operasjonen tar ca. 2 timer og 30 minutter. Den leverte klormengde kontrolleres ved veiing av sylinderen. B) Fremstilling av natriumbenzylat i løsning av benzyl alkohol. 34,5 kg benzyl alkohol og 6,7 kg 30% NaOH lastes i en stålreaktor utstyrt med rør og tilpasset for destillasjon under vakuum. Løsningen tørkes, destilleres under vakuum den he-terogene vann/benzylalkoholazeotrop og deretter den fuktige benzylalkohol ved et trykk lavere enn 20 mbar og ved 110°C. C) Fremstilling av 2-klor-3-(fenylmetoksy)propionsyre ka-liumsalt.
Natriumbenzylatløsning plasseres i en rustfri stålreaktor utstyrt med rører og kjølejakke, avkjølt til 5°C, deretter, uten å overskride 10°C brukes 1,2-diklor-propionsyre metylester deri. Tilsettingstiden avhenger av evnen til utsty-ret til å holde temperaturen innen de forhåndsbestemte grenser; tilsettingstiden bør ikke overskride 4 timer, fordi i dette tilfellet dannes bemerkelsesverdige mengder uønskede biprodukter. Etter fullføring av tilsettingen om-røres blandingen i 15-30 minutter ved 5-10°C; deretter tilsettes 4,4 kg 30% NaOH dråpevis, uten å overskride 15°C. Avkjølingen stoppes og en passende vannmengde tilsettes. Omrøringen fortsetter i 30 minutter, deretter stoppes den og reaksjonsblandingen hensettes inntil fullstendig og markert separasjon av de to faser. Den lavere hovedsakelige vandige fase kastes. Den øvre benzyliske fase inneholdende 2-klor-3-benzyloksypropionsyre natriumsalt tilsettes med en NaCl vannløsning for å fremme separasjonen av fasene og den lavere vandige fase kastes. Den organiske fase omrøres under 20°C og justeres til pH 2,5-3,0 med 34% HC1 v/v. Fasene separeres og den lavere vandige syrefase kastes, vann tilsettes og fasene separeres igjen, ved å fjerne den øvre vandige fasen. Den organiske fase inneholdende 2-klor-3-benzyloksypropionsyre justeres til pH 4,2 med 50% KOH, reaksjonen er eksoterm og temperaturen holdes under 35°C med sirkulerende vann. Løsningen inneholdende den ønskede forbindelse tørkes delvis ved destillasjon ved et partialtrykk på ca. 2 0mbar og ved en temperatur som ikke er over 55°C. Etter det bestemmes vanninnhold ved Karl Fischer og justeres til en verdi ekvivalent med 5%.
Den resulterende løsning tilsettes med 54 kg 2-butanol ved 50°C, og etterlates for spontan kjøling under omrøring. Når den når 40°C kimes løsningen: flest produkt prespiterer mellom 38 og 30°C. Når temperaturen når 25°C, avkjøles løs-ningen til 15°C med sirkulerende vann, denne temperaturen holdes i 1 time, deretter sentrifugeres den og vaskes med 2-butanol for å erholde det fuktige produkt, som tørkes i 10 timer ved ca. 60°C og ved et partialtrykk på 20mbar. 5,8 kg tørrprodukt erholdes.
De fysikjemiske analystiske karakteristika er konsistente med de indikert i artikkelen av Aime S., Inorg. Chem., 1992, 31, 1100.
Eksempel 4
Fremstilling av 1,2-diklor-propionsyremetylester uten DMF.
34,83 g av metylakrylat lastes i en reaktor under vakuum, forbundet med en klorsylinder utstyrt med en kontrollven-til.
Klor bobles gjennom reaksjonsløsningen ved romtemperatur. Klor absorberes svært langsomt. Blandingen varmes til 40°C. To timer senere er 12,5 g klor blitt absorbert. Etter ytterligere 8 timer har 6 g til blitt absorbert. I løpet av 10 timer ved 40°C absorberes bare 18,5 g klor ekvivalent med 64% av teoretisk.
Eksempel 5
Fremstilling av forbindelse (I)
A) Fremstilling av den vandige løsning med N-[2-[(2-amino-etyl)amino]etyl]-0-(fenylmetyl)serin natriumsalt
265 kg med forbindelse (II) (1,05 kmol) reageres med 758 kg DETA (7,35 kmol) i nærvær av 129 kg vann; temperaturen stiger spontant til 50°C. Når temperaturen overskrider 50°C, starter reaksjonen, og temperaturen stiger ytterligere på grunn av reaksjonseksotermien og holdes med ca. 60°C med kjøling med vann. pH holdes ved ca. 12 ved tilsetting av en 30% natriumhydroksid løsning (v/v) i ca. 10 timer, mens temperaturen holdes ved 60°C. Løsningen avkjøles deretter til 25°C, fortynnes med vann og perkoleres på 1200 liter av et polystyrenmatriks sterkt anionisk resin i OH-form. Produktet og de anioniske urenheter absorberes av resinet, mens derimot DETA, ikke-anioniske urenheter og kationer (natrium, kalium) elueres med vann. Etterpå elueres produktet med en vannlig løsning inneholdende natriumklorid og saltsyre, eluatet justeres til pH 11,5 og lastes på en kolonne inneholdende 210 liter av et makroporøst polystyren-adsorberende resin, som fjerner mesteparten av lipofile urenheter fra produktet.
Eluatet fra det adsorberende resin, inneholdende forbindelsen (III) sammen med natriumklorid, konsentreres og avsaltes ved nanofiltrering, etterpå justeres det til pH 12 for å forhindre laktaminering og konsentreres deretter termisk under redusert trykk. 650 kg av en 40% løsning med det ønskede produkt (v/v) erholdes (0,67 kmol, utbytte fra forbindelse (II) 63%) .
Løsningen lagres deretter under 25°C, analyseres og anvendes direkte i det følgende trinn.
B) Fremstilling av forbindelse ( I)
195,4 kg (0,20 kmol) av løsningen med forbindelse (III) natriumsalt varmes til 55°C og reageres med 136,2 kg av en 80% bromeddiksyre vandig løsning, hvilken tilsettes langsomt. pH holdes ved 11,6 med en 30% (v/v) natriumhydroksyd-løsning. Reaksjonen fullføres ved ca. 55°C og ved pH 11,2 på ca. 5 timer. Løsningen avkjøles deretter til 25°C og pH
justeres til ca. 5,5 med en 34% saltsyreløsning (v/v). Løs-ningen inneholdende råforbindelsen (I) perkoleres på et kromatografisk resin (XAD 1600, 150 liter) for å fjerne de lipofile urenheter; produktet elueres med vann og eluatet konsentreres og avsaltes delvis ved nanofiltrering.
Retentatløsningen varmkonsentreres under redusert trykk for å erholde en råløsning som har en forbindelse (I)/vannforhold på ca. 1/6. Etter det justeres pH til 2,0 og temperaturen til 45°C, aceton og krystaller av forbindelse (I) tilsettes ved ca. 41°C. Krystallisasjonsblandingen holdes under omrøring ved den samme temperatur i minst 18 timer; deretter avkjøles den langsomt til 25°C i ca. 5 timer og til 17°C i ytterligere 24 timer.
Det faste stoff gjenvinnes ved sentrifugering og vaskes med en 10% aceton vandig løsning (v/v), deretter løses råpro-duktet i de-ionisert vann ved ca. 55°C. Når oppløsningen er fullstendig, avkjøles løsningen til ca. 47°C; og den tidligere prosedyre med kiming og etterfølgende krystallisasjon gjentas. Det erholdte faste stoff løses deretter igjen i de-ionisert ved ca. 55°C. Når oppløsningen er fullstendig, filtreres løsningen for å fjerne partikler, og dampes delvis inn for å fjerne alle spor av flyktige organiske urenheter inneholdt i acetonen anvendt i de to tidligere krys-tallisasjoner. Løsningen avkjøles deretter til 47°C og krystalliseres under de samme betingelser som definert over.
127 kg fuktig krystallinsk produkt gjenvinnes ved sentrifugering og tørkes ved 35°C og 35 mbar, for å gi 68 kg av det ønskede produkt (0,121 kmol).
Claims (24)
1. Fremgangsmåte ved fremstillingen av en forbindelse med formelen (I) omfattende trinnene representert i det følg-ende skjema 1:
i hvilken
i trinn a) 2-klor-3-(fenylmetoksy)propionsyre galium-salt med formel (II) reageres, i nærvær av et alkali- eller alkalijordmetall (Me) oksid eller hydroksid, med DETA for å gi N-[2-[(2-aminoetyl)amino]etyl]-0-(fenylmetyl)serinsaltet med formel (III) med det tilsvarende metallkation.
I trinn b) løsningen inneholdende forbindelse (III) renses og konsentreres;
I trinn c) forbindelse (III) reageres med bromeddiksyre, mens pH holdes basisk;
I trinn d) forbindelse (I) renses og isoleres.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor reaksjonen i trinn a) utføres i vann.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvor vann er tilstede i en mengde som strekker seg fra 0,1 til 0,3 g pr. gram DETA.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor reaksjonen i trinn a) utføres ved en temperatur på 50-70°C.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, hvor temperaturen er 60°C.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor i trinn a) pH holdes ved ca. 12.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, hvor pH holdes ved ca. 12 ved tilsetting av natriumhydroksid i en mengde på ca. 0,9 mol OH- per mol av forbindelse (II).
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor DETA i trinn a) anvendes i et overskudd 6-7 ganger den molare mengde av (II).
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, hvor det molare forhold av DETA til forbindelse (II) er fra 1:5 til 1:8.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor rensingen av løsnin-gen inneholdende forbindelse (III), i trinn b), utføres behandling av løsningen fra trinn a) med et sterkt anionisk resin i OH—form, etterfulgt av eluering med vann og med en NaCl/HCl-løsning, deretter behandling av eluatet med et makroporøst polystyren adsorberende resin og avsalting ved nanofiltrering.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, hvor de anioniske resiner velges fra sterkere resiner som har trimentylammonium og trietylammonium funksjonelle grupper, det makroporøse adsorberende resin er et polysyren matriksresin med kryssbinding mellom 8 og 80%.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor konsentreringen av løsningen inneholdende forbindelse (III), i trinn b), utfø-res ved termisk inndampning for å nå en 20-50% sluttkonsen-trasjon av forbindelse (III) .
13. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor reaksjonen i trinn c) utføres ved pH 11-12.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, hvor pH er 11,5.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 13-14 hvor pH holdes på ønsket verdi ved tilsetning av natriumhydroksid.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor reaksjonen i trinn c) utføres ved en temperatur på 55°C.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor reaksjonen i trinn c) utføres ved et molart forhold av bromeddiksyre til forbindelse (III) på 6,7:1.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor trinn d) utføres ved perkolering av løsningen inneholdende forbindelse (I) på et kromatografisk resin, eluering med vann, nanofiltrering, konsentrering av retentatløsningen, surgjøring og krystal-lisering ved tilsetning av aceton.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 18, hvor det kromatografiske resin velges fra gruppen bestående av makroporøse polysty-renresiner med kryssbinding høyere enn 60%.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 18, hvor konsentreringen av retentatløsningen utføres under redusert trykk ved 40-60°C.
21. Fremgangsmåte ifølge krav 18, hvor surgjøringen utfø-res ved pH 2,0 ved 4 5°C.
22. Fremgangsmåte ifølge krav 18, hvor vektforholdet av vannfri forbindelse (I) til aceton er 1:15.
23. Fremgangsmåte ifølge krav 18, hvor krystalliserings-trinnet gjentas minst tre ganger.
24. Fremgangsmåte ifølge krav 1 - 23, hvor forbindelse (II) anvendes.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT98MI001583A ITMI981583A1 (it) | 1998-07-10 | 1998-07-10 | Processo per la preparazione dell'acido 4 -carbossi-5,8,11-tris (carbossimetil)-1-fenil-2-oxa-5,8,11-triazatridecan-13-oico |
PCT/EP1999/004478 WO2000002847A2 (en) | 1998-07-10 | 1999-06-29 | A process for the preparation of 4-carboxy- 5,8,11- tris(carboxymethyl)- 1-phenyl- 2-oxa- 5,8,11- triazatridecan- 13-oic acid |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20006612D0 NO20006612D0 (no) | 2000-12-22 |
NO20006612L NO20006612L (no) | 2001-01-10 |
NO327040B1 true NO327040B1 (no) | 2009-04-06 |
Family
ID=11380412
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20006612A NO327040B1 (no) | 1998-07-10 | 2000-12-22 | Fremgangsmate ved fremstilling av 4-karboksy-5,8,11-tris-(karboksymetyl)-1-fenyl-2-oksa-5,8,11-triazatridekan-13-syre |
NO20084254A NO336375B1 (no) | 1998-07-10 | 2008-10-10 | Fremgangsmåte ved fremstilling av 2-klor-3-(fenylmetoksy)propionsyre-kaliumsalt (II) |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20084254A NO336375B1 (no) | 1998-07-10 | 2008-10-10 | Fremgangsmåte ved fremstilling av 2-klor-3-(fenylmetoksy)propionsyre-kaliumsalt (II) |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6162947A (no) |
EP (2) | EP1095009B1 (no) |
JP (1) | JP4476486B2 (no) |
KR (1) | KR100651071B1 (no) |
CN (2) | CN1210252C (no) |
AT (2) | ATE535507T1 (no) |
AU (1) | AU770081B2 (no) |
CA (3) | CA2336919C (no) |
DE (1) | DE69925836T2 (no) |
DK (1) | DK1095009T3 (no) |
ES (1) | ES2243063T3 (no) |
IL (1) | IL140497A (no) |
IT (1) | ITMI981583A1 (no) |
NO (2) | NO327040B1 (no) |
PT (1) | PT1095009E (no) |
WO (1) | WO2000002847A2 (no) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0325762D0 (en) * | 2003-11-05 | 2003-12-10 | Eastman Kodak Co | Photographic bleach composition |
EP1762563A1 (en) * | 2005-09-13 | 2007-03-14 | BRACCO IMAGING S.p.A. | Process for the preparation of contrast agents |
TWI386384B (zh) * | 2006-03-01 | 2013-02-21 | Univ Kaohsiung Medical | 以環烷基三胺基五羧酸化合物作為配位子之具順磁性金屬錯合物 |
EP2338874A1 (en) * | 2009-12-16 | 2011-06-29 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the preparation of chelated compounds |
CN102408348A (zh) * | 2011-07-26 | 2012-04-11 | 天津市海文普宁科技发展有限公司 | 一种钆贝葡胺的制备新方法 |
CN102603550B (zh) * | 2012-02-16 | 2014-11-26 | 佛山普正医药科技有限公司 | 一种中间体bopta的制备方法 |
EP2977369A1 (en) * | 2014-07-24 | 2016-01-27 | Bracco Imaging SPA | Preparation of a solid form of gadobenate dimeglumine |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2820816A (en) * | 1956-12-17 | 1958-01-21 | Gen Aniline & Film Corp | Preparation of alpha, beta-dichloropropionic acid esters |
IT1213029B (it) * | 1986-01-30 | 1989-12-07 | Bracco Ind Chimica Spa | Chelati di ioni metallici paramagnetici. |
DE3814887C1 (no) * | 1988-05-02 | 1989-09-21 | Medice Chem.-Pharm. Fabrik Puetter Gmbh & Co Kg, 5860 Iserlohn, De |
-
1998
- 1998-07-10 IT IT98MI001583A patent/ITMI981583A1/it unknown
-
1999
- 1999-06-29 CN CNB99807991XA patent/CN1210252C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-29 AT AT05007144T patent/ATE535507T1/de active
- 1999-06-29 KR KR1020007014904A patent/KR100651071B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-06-29 DK DK99931207T patent/DK1095009T3/da active
- 1999-06-29 IL IL14049799A patent/IL140497A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-06-29 WO PCT/EP1999/004478 patent/WO2000002847A2/en active IP Right Grant
- 1999-06-29 CN CNB2005100713118A patent/CN1315776C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-29 AU AU47791/99A patent/AU770081B2/en not_active Expired
- 1999-06-29 PT PT99931207T patent/PT1095009E/pt unknown
- 1999-06-29 JP JP2000559078A patent/JP4476486B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-29 AT AT99931207T patent/ATE297890T1/de active
- 1999-06-29 CA CA002336919A patent/CA2336919C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-29 EP EP99931207A patent/EP1095009B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-29 CA CA2696806A patent/CA2696806C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-29 ES ES99931207T patent/ES2243063T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-29 CA CA2619685A patent/CA2619685C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-29 DE DE69925836T patent/DE69925836T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-29 EP EP05007144A patent/EP1588998B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-08 US US09/349,449 patent/US6162947A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-12-22 NO NO20006612A patent/NO327040B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-10 NO NO20084254A patent/NO336375B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO336375B1 (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av 2-klor-3-(fenylmetoksy)propionsyre-kaliumsalt (II) | |
CA1321787C (en) | Process for preparing erythromycin a oxime or a salt thereof | |
JP5204724B2 (ja) | 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−三酢酸及びその誘導体の調製のための方法 | |
JPH0363556B2 (no) | ||
US6894151B2 (en) | Lithium complexes of N-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane, their production and use | |
CA2621339C (en) | Process for the preparation of contrast agents | |
ES2930948T3 (es) | Método para producir calcobutrol | |
CA2351717C (en) | A process for the preparation of n,n'-bis[2,3-dihydroxypropyl]-5-[(hydroxyacetyl)methylamino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxamide | |
JPH0357895B2 (no) | ||
JP2947492B2 (ja) | テアニンの製造法 | |
JP7090645B2 (ja) | イオシメノールの製造方法 | |
US4124636A (en) | Method of preparing monopotassium L-malate and its monohydrate | |
JP3176261B2 (ja) | アントラキノン系化合物の製造方法 | |
JPH0335308B2 (no) | ||
KR20220044249A (ko) | 시트룰린의 개선된 합성 및 정제 방법 | |
PT1603863E (pt) | Processo para a preparação de ácidos amino-metil-cicloalcano-acéticos | |
CN111909044A (zh) | 2-(烷基氨基)乙基苯甲酸酯类化合物的合成方法 | |
JP2537204B2 (ja) | ヒダントイン類の製造方法 | |
WO2006098705A1 (en) | Process for producing biphenyl-tetrazole compounds | |
WO2016198117A1 (en) | New crystal forms of minodronic acid | |
WO2003066657A1 (en) | A process for preparing ursodeoxycholic acid dusulphate and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
JPS649309B2 (no) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |