KR20220044249A - 시트룰린의 개선된 합성 및 정제 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 시아네이트를 사용하여 오르니틴의 말단 아미노 기를 유도체화함으로써 오르니틴의 전이금속 착물로부터 시트룰린을 합성하는 것을 제공한다. 본 발명은 또한 시트룰린의 구리 착물의 재침전 단계, 황화물 침전에 의한 착물 형성 금속의 제거 단계, 활성탄 흡착 단계 및 반용매 결정화 단계를 통한, 시아네이트와 오르니틴의 반응에 의해 제조된 시트룰린의 개선된 정제 방법을 제공한다.

Description

시트룰린의 개선된 합성 및 정제 방법
본 발명은 시아네이트를 사용하여 오르니틴의 말단 아미노 기를 유도체화함으로써 오르니틴의 전이금속 착물로부터 시트룰린을 합성하는 것을 제공한다. 본 발명은 또한 시트룰린의 구리 착물의 재침전 단계, 황화물 침전에 의한 착물 형성 금속의 제거 단계, 활성탄 흡착 단계 및 반용매 결정화 단계를 통한, 시아네이트와 오르니틴의 반응에 의해 제조된 시트룰린의 개선된 정제 방법을 제공한다.
오르니틴은 알파 탄소 반대편에 말단 아미노 기를 갖는 알파 아미노산이다. 시트룰린은 오르니틴의 말단 아미노 기와 동일한 위치에 말단 카르바미도 기를 갖는 알파 아미노산이다. 에이 커츠(A. Kurtz) 박사는 1938년 라세미 오르니틴으로부터 라세미 시트룰린을 합성하는 것에 대해 기술하였고 (J. Biol. Chem., 122:477-484), 상기 개시 후에 1949년 l-오르니틴으로부터 광학 활성 l-시트룰린을 합성하는 것에 대해 기술하였다 (J. Biol. Chem., 180:1253-1267). 출발 물질 (l-오르니틴)을 알파 아미노 및 카르복실 기를 통해 전이금속 착물로서 착물을 형성한 후에 말단 아미노 기를 우레아와 반응시켜 카르바미도 유도체를 형성함으로써 광학 활성을 보존하였다 (도 1을 참조). 커스(Kurth)의 1949년 문헌에는 출발 화합물의 알파 아미노산 특성을 보존하면서도 분자의 다른 부분을 유도체화하기 위해 전이금속 착물에 의존하는 수많은 다른 합성이 기술되어 있다. 이러한 합성의 예가 하기 실시예 1에 기술된다.
발명의 요약
본 발명은 구리와 착물을 형성한 말단 아민을 갖는 알파-아미노산을 얻고 그것을 수성 용액 상태에서 과량의 시아네이트에 노출시킴으로써 알파 아미노산에 말단 카르바미드 기를 부가하는 개선된 방법을 제공한다. 시아네이트는 말단 아민과 반응하여, 구리와 착물을 형성한 알파-아미노산의 카르바미도 유도체를 형성하고, 이러한 유도체는 수성 용액으로부터 침전된다. 말단 아민을 갖는 바람직한 알파-아미노산은 오르니틴 또는 리신이고, 결과적으로 생성된 카르바미도 유도체는 시트룰린 또는 호모시트룰린이다. 환류 온도를 사용하여 우레아를 오르니틴과 반응시키는 선행 기술의 합성 방법과는 대조적으로, 본 발명의 방법은 30℃-100℃, 바람직하게는 40℃-80℃, 더 바람직하게는 55℃-65℃에서 수행될 수 있고, 반응은 0.5-5시간, 바람직하게는 1-5시간, 더 바람직하게는 3-4.5시간 이내에 일어날 수 있지만, 55℃-60℃에서 반응은 바람직하게는 적어도 3.5시간 동안 진행된다. 반응이 완료되면, 침전물을 주위 온도에서 여과를 통해 회수할 수 있고, 바람직하게는 여과액에 청색이 더 이상 나타나지 않을 때까지 침전물을 물로 세척할 수 있다.
본 발명은 또한, 시트룰린과 구리의 착물을 형성하고, 침전된 시트룰린:구리 착물을 물로 세척하여 침전물의 오르니틴:시트룰린 비를 감소시킴으로써, 시트룰린의 오르니틴 오염을 저감하는 개선된 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에서, 침전된 시트룰린:구리 착물을 물에 현탁시키고 침전물이 물에 재용해될 때까지 현탁액의 pH를 산을 사용하여 조정한다. 시트룰린:구리 착물 용액의 pH를 염기를 사용하여 조정하여 시트룰린:구리 착물을 재침전시킨다. 바람직하게는, 침전된 시트룰린:구리 착물의 수성 현탁액을 염산을 사용하여 산성화하여 시트룰린을 용액에 도입시킨 후에 염기를 첨가하여 시트룰린-구리 착물을 재침전시킨다. 재침전된 시트룰린:구리 착물을 여과를 통해 회수하고, 회수된 침전물을 여과액에 더 이상 클로라이드가 나타나지 않을 때까지 물로 세척한다. 산성화 및 중화에 의해 발생한 열을, 능동적 냉각을 통해, 바람직하게는 온도를 45℃ 이하로 유지함으로써, 제어할 수 있다.
본 발명에 따라, 시트룰린:구리 착물을 물에 현탁시키고; 황화수소를 도입시켜 착물을 용해시킴으로써, 침전된 구리 염을 함유하는 수성 시트룰린 용액을 제조하고; 이어서 여과를 수행하여 상기 용액으로부터 침전된 구리 염을 제거함으로써, 시트룰린:구리 착물로부터 시트룰린을 회수한다. 황화수소 가스를 더 이상의 소모가 관찰되지 않을 때까지 밀봉된 반응 용기 내 현탁액에 첨가한다. 결과적으로 초래된 압력 변화를 관찰함으로써 소모를 모니터링한다. 반응 동안 pH는 4 미만, 바람직하게는 pH ~3까지 떨어지는 한편, 온도는 주위 온도 미만, 바람직하게는 5℃ 미만으로 유지된다. 이어서, 여과 동안 시트룰린을 용액 상태로 유지하여 침전된 구리 염을 제거하기 위해, 온도를 주위 온도 초과, 바람직하게는 30℃ 이상으로 상승시킨다.
본 발명은 시트룰린:구리 착물로부터 회수된 용액 중 시트룰린의 추가의 정제를 제공한다. 회수된 시트룰린 용액을 바람직하게는 pH=5.9±0.2로 조정함으로써 중화시키고, 바람직하게는 중화된 시트룰린 용액을 활성탄 흡착제 층을 통해 순환시킴으로써 활성탄으로 처리한다. 활성탄 처리 후에, 시트룰린 용액을 수-혼화성 반-용매와 혼합하여 수성 용액으로부터 시트룰린을 침전시킨다. 적합한 반-용매는 2-프로판올, 에탄올, 메탄올, 또는 바람직하게는 아세톤을 포함한다. 용매/반-용매 침전을 낮은 온도, 바람직하게는 0℃-10℃에서 수행한다. 시트룰린:구리 착물로부터 시트룰린을 회수한 후의 모든 단계를 바람직하게는 미생물 오염을 최소화하기 위해 밀봉된 용기에서 수행한다. 시트룰린 침전물을 건조시켜 물 및 반-용매를 제거하며, 결과적으로 생성된 생성물은 주사용 치료 조성물에 사용하기에 적합하다.
도 1a는 오르니틴을 우레아와 반응시켜 시트룰린을 합성하는 경우 반응물 및 생성물의 화학 구조를 보여준다.
도 1b는 착물을 무기 황화물로 처리하는 경우 시트룰린:구리 착물 및 결과적으로 생성된 시트룰린의 화학 구조를 보여준다.
도 2a는 오르니틴을 시아네이트와 반응시켜 시트룰린을 합성하는 경우 반응물 및 생성물의 화학 구조를 보여준다.
도 2b는 착물을 황화수소 가스로 처리하는 경우 시트룰린:구리 착물 및 결과적으로 생성된 시트룰린의 화학 구조를 보여준다.
도 3은 필터 프레스의 단면도를 보여준다.
도 4는 필터 프레스의 사진을 보여준다.
제약 등급 시트룰린을 제조하기 위한, 본 발명자들에 의해 개발된 개선된 공정의 다양한 단계의 세부사항이 하기에 논의된다.
오르니틴으로부터의 시트룰린의 합성
본 발명자들은 커스의 1938년 및 1949년 문헌에 의해 보고된 바와 같이 분자의 알파 말단을 전이금속 원자로 착물을 형성함으로써 화합물의 어느 부위에서든 아미노 기의 반응 동안 알파 아미노산의 알파 탄소 주위의 입체화학 구조를 보존하였다. l-오르니틴-구리 착물의 초기 제조를 커츠에 의해 기술된 바와 같이 수행한다. 커츠는 1949년 논문에서 착물 형성 금속으로서 다양한 전이금속에 대해 기술하였지만, 바람직한 금속은 구리(II)인데, 왜냐하면 구리(II)는 안정한 착물을 용이하게 형성하고 후속적으로 생성물로부터 용이하게 제거될 수 있기 때문이다. 구리는 전형적으로 황산제이구리로서 공급되지만, 아세트산구리(II), 탄산제이구리, 또는 산화제이구리로부터의 착물 형성도 보고되어 있긴 하다.
본 발명자들은, 커스에 의해 보고된 우레아 반응이 아닌, 시아네이트를 사용하여, 착물을 형성하는 알파 아미노산의 말단 아미노 기를 유도체화하는 대안적인 방법을 발견하였다. 이러한 개선된 합성의 예가 도 2a에 나와 있고 하기 실시예 3에서 기술된다. 유도체화제로서 시아네이트를 사용하면, 상이한 생성물 화합물들이 더 적게 생성되어, 원하는 시트룰린 생성물의 정제가 단순해지는 것으로 밝혀졌다. 커스는 과량의 우레아의 존재 하에 구리 착물을 환류시킴으로써 우레아 유도체화를 수행하였다. 시아네이트 유도체화를 더 낮은 온도 (예를 들어 55℃-65℃)에서 수행하면, 오르니틴의 초기 양을 기준으로 더 높은 시트룰린 수율을 얻을 수 있다. 시아네이트를 바람직하게는 과량으로 제공하며, 반응은 시트룰린:구리 착물의 침전에 의해 촉진된다. 반응하지 않은 구리를 제거하기 위해, 침전된 착물을 물로 세척한다 (예를 들어, 여과액에 청색 발색이 지속되지 않을 때까지 세척함). 침전된 시트룰린 구리 착물을 회수하고 건조시킬 수 있다.
구리 착물로서의 시트룰린의 농후화
본 발명자들은 시트룰린:구리 착물을 재침전시킴으로써 반응 생성물(들)의 상대적 시트룰린 함량을 향상시킬 수 있음을 발견하였다. 침전된 시트룰린 구리 착물 (예를 들어, 물의 존재 하에 오르니틴:구리 착물과 우레아 또는 시아네이트의 반응에 의해 제조됨)을 건조시킬 수 있다. 침전물을 물에 현탁시키고 착물이 용해될 때까지 현탁액을 산성화함으로써 시트룰린:구리 착물을 재용해시킬 수 있다. 교반을 병행하면서 현탁액에 진한 산, 바람직하게는 염화수소를 첨가함으로써 산성화를 달성할 수 있다. 구리:시트룰린 착물 용액이 투명해지면, 염기 (전형적으로 수산화나트륨)를 첨가하여 pH를 7-10까지 높인다. 산성화 단계 및 후속 중화 단계 둘 다에서 능동적 냉각을 (45℃ 이하의 온도로) 수행하여 시트룰린 생성물이 가수분해되지 못하게 하거나 반응하여 부산물을 생성하지 못하게 한다. 침전물을 (예를 들어, 여과액의 탁도를 질산은을 사용하여 확인할 시 여과액에 클로라이드가 없어질 때까지) 물로 세척하고, 이어서 침전물을 건조시킨다. 이러한 조건에서의 재침전은 오르니틴:구리 착물보다 시트룰린:구리 착물에 대해 우선적으로 일어나는데, 왜냐하면 오르니틴 착물이 물에 더 잘 용해되기 때문이다. 건조된 착물이 원하는 오르니틴 오염 수준보다 높은 오염 수준 (예를 들어, NMR에 의한 측정 시, 예를 들어, 10몰% 초과의 오르니틴)을 갖는 경우, 오르니틴의 상대적 양을 추가로 감소시키기 위해, 필요에 따라 착물을 재용해시키고 재침전시킬 수 있다.
시트룰린 구리 착물로부터의 시트룰린의 회수
구리:시트룰린 착물 침전물의 오르니틴 함량이 충분히 낮아지면 (바람직하게는 10몰% 미만의 오르니틴), 침전물을 물에 재현탁시키고, 구리를 무기 침전물로서, 전형적으로 황화구리로서 제거함으로써, 착물로부터 시트룰린을 유리시킨다 (도 2b를 참조함). 황화물을 다양한 염 형태로 도입시킬 수 있지만, 본 발명자들은 황화수소 가스를 황화물 공급원으로서 사용하는 것이 바람직하다는 것을 발견하였다. 바람직하게는, 수성 현탁액을 교반 압력 용기에 넣는다. 이어서 공기를 반응기의 상부 공간 밖으로 펌핑시켜 감압한다. 이어서 수성 현탁액에 황화수소 가스를 가하여 반응기를 재가압한다 (바람직하게는 황화수소의 용해도를 최대화하기 위해 낮은 온도, 예를 들어, 0℃-5℃에서). 이러한 가스가 소모되는 동안 주위 압력과 동등성을 유지하기 위해 황화수소를 반응기에 지속적으로 첨가한다. 구리 염이 침전되어, 시트룰린이 용액에 남게 될 것이다. 황화수소가 소모됨에 따라 용기 내 압력이 저하되며; 압력이 안정화되면 반응이 완료된다. 황화수소와 잔류 구리 염 (예를 들어 염화물 또는 황산염)의 반응은 pH의 저하를 초래할 것이며; 전형적으로 pH는 4 미만, 바람직하게는 pH~3일 것이다. 구리 염은 전형적으로 황화구리(II)를 포함하지만, 황화구리(I) 및 산화구리도 포함할 수 있다. 여과를 위해 용액의 온도를 전형적으로 약 30℃로 상승시켜 시트룰린의 용해도를 높이고 과량의 황화수소 가스를 제거하는 한편, 침전된 구리 염을 여과를 통해 제거한다.
시트룰린의 정제
제약 용도의 경우, 활성 화합물은 오염 물질을 실질적으로 갖지 않아야 하며, 제약 등급 생성물을 제조하려면 추가의 정제 단계가 필요하다. 본 발명의 목적상, 오염 물질을 실질적으로 갖지 않는다는 것은 하기를 포함하는 것으로 간주된다: 오르니틴 0.8% 이하 (NMT), 개별 특정 불순물 0.15% NMT, 개별 불특정 (알려지지 않은) 불순물 0.1% NMT; 총 관련 물질 1.3% NMT, 및 Cu 10 ppm 이하. 알파 아미노산 관능기를 보호하기 위해 구리 착물을 사용하여 오르니틴으로부터 제조된 시트룰린의 경우, 본 발명자들은 시트룰린이 구리 착물로부터 방출된 후에 오염 물질의 활성탄 흡착 및 활성 제약 성분의 용매/반-용매 결정화를 통해 원하는 정제를 달성할 수 있음을 발견하였다.
침전된 구리 염의 제거 후 잔류하는 시트룰린-함유 수성 용액을 중화하여, 시트룰린을 가수분해에 대해 안정화하고 잔류 구리의 활성탄 흡착을 향상시키고 시트룰린의 용매/반-용매 침전을 용이하게 하며; pH를 바람직하게는 시트룰린의 등전점인 5.9±0.2로 조정한다. 중화된 시트룰린 용액을 나노-필터에 통과시켜, 용액을 오염시키는 임의의 박테리아 및/또는 박테리아의 세포벽 단편을 제거할 수 있다. 나노-여과된 용액을 후속 정제 단계들 사이에서 준비 목적을 위해 반-멸균(semi-sterile) 저장기에 보관할 수 있다. 중화된 시트룰린 용액을 탄소 분진과 혼합하거나 활성탄 흡착제 층에 통과시킴으로써, 상기 용액을 활성탄으로 처리한다. 활성탄으로부터 유래된 수성 시트룰린-함유 유출물을 반-용매와 혼합하여 반-용매 결정화를 유도한다. 적합한 반-용매는 물과 혼화성이며, 지방족 알콜, 예컨대 2-프로판올, 에탄올 또는 메탄올뿐만 아니라, 아세톤을 포함한다. 시트룰린에 대한 바람직한 반용매는 약 2부피의 물과 혼합된 아세톤이다 (예를 들어, 1부피의 물과 혼합된 1.8부피의 아세톤). 아세톤을 바람직하게는, 결과적으로 생성된 현탁액이 0℃-10℃가 되도록, 예비-냉각시킨다. 냉각된 현탁액을 저장기에 수집하거나 즉시 여과 처리하여 시트룰린 침전물을 회수할 수 있다.
미생물 방제:
시트룰린 합성 및 정제는 수성 용액에서 수행되기 때문에 미생물 오염 및 생성물 내 내독소 축적의 위험이 증가한다. 시트룰린:구리 침전물을 세척하고 H2S를 산 용액에 첨가하면 미생물의 임의의 축적이 최소화된다. 착물을 H2S에 노출시킬 때부터 아세톤으로 처리할 때까지 미생물 오염 및 증식을 제한하기 위해 시트룰린의 수성 용액을 바람직하게는 밀봉된 용기에 보관한다. 환경과의 접촉을 최소화하도록 정제 단계를 수행하고 잠재적인 미생물 오염 물질을 포획하기 위해 멸균 필터를 사용하면, 제조를 ISO 8 청정실에서 수행할 수 있게 된다. 대안적으로, 최종 정제 단계를 멸균 투약 제품의 무균 충전에 사용되는 종류의 멸균 GMP 환경 (예를 들어, ISO 등급 5/6)에서 수행할 수 있다.
반-용매 침전 전에 용액을 검사할 때 미생물의 양 또는 내독소 수준이 주사용 치료 조성물에 허용 가능한 수준 (예를 들어, 50 EU/g API, 더 바람직하게는 20 EU/g)을 초과하는 것으로 나타나면, 생성물을 반-용매 침전 및 건조를 통해 회수하기 전에, 미생물 및 내독소를 제거하기 위한 나노-여과에 적용할 수 있다. 시트룰린 및 물 분자는 나노-여과막을 통과하지만 더 큰 박테리아 및 박테리아의 세포벽 단편은 필터에 남는다.
필터 프레스
반응 혼합물을 필터 프레스를 통해 펌핑시켜 현탁된 고체를 수집/제거할 수 있다. 도 3의 일반적인 도면 및 도 4의 첨부 사진을 참조하도록 한다. 프레스는 유압에 의해 함께 가압되는 일련의 플레이트 1로 구성된다. 유압은 시스템의 밀봉을 보장한다. 이어서 현탁액을 중앙 튜브(2)를 통해 펌핑시키면, 거기서 현탁액은 플레이트들 사이의 여러 챔버들(3)을 가로질러 퍼져나간다. 플레이트의 벽들은 여과액으로 하여금 내부 공동(4)을 통해 흘러서 배출될 수 있게 하는 필터 시트를 갖는다.
필터 프레스의 일반적인 이점은 그것이 여과를 위한 높은 표면적을 허용한다는 것이다. 이러한 효과는 착물 및 API의 분획별 수집 및 세척을 상당히 가속화한다. 이러한 시스템은 황화수소에의 노출 후 구리 염을 수집하는 데 사용할 수 있다. 후자의 경우, 현탁액을 반응기로부터 프레스 내로 펌핑시키고, 이어서 여과액을 인-라인 5 μm 필터에 통과시켜 임의의 잔류 입자상 구리를 포집하고, 이어서 보관용 반-멸균 용기의 유입 포트에 있는 인-라인 멸균 0.2 μm 필터에 통과시킬 수 있다.
프레스를 하기를 수집하는 데 사용할 수 있다:
- 조질 시트룰린 구리 착물
- pH에 의해 촉진된 재-침전 후의 착물
- 침전된 구리 염 (시트룰린이 여과액에 용액으로서 남는 경우)
- 건조 전 반-용매 침전에 의해 침전된 시트룰린
반-멸균 용기
유용한 반-멸균 용기는 기본적으로 교반기 및 액체의 첨가 및 제거를 위한 포트, 및 pH 측정기가 장착된 밀폐 용기이다. 용기를 사용 직전에 멸균해야 하며 (예를 들어, 이소프로필 알콜 용액으로 처리하고 물로 헹굼), 사용 동안에는 개봉하지 않아야 한다. 뚜껑에 부착된 멸균 공기 필터는 액체가 펌핑됨에 따라 공기가 용기 내로 흘러 들어갈 수 있도록 한다. pH 조정을 활성탄 처리 전에 이러한 용기에서 수행할 수 있다. 용기는 특히 용액의 장기 저장에 적합하지 않다.
활성탄 흡착제 층
용액을 반-멸균 용기로부터 아르곤으로 예비-세정된 활성탄 층 (과립화된 활성탄으로 채워진 컬럼)을 통해 펌핑시킬 수 있다. 이어서 액체를 인-라인 5 μm 필터 및 유입 포트에 있는 0.2 μm 멸균 필터를 통해 반-멸균 용기로 복귀시킨다. 6시간 이상 동안 활성화된 교반기를 사용하여 용액을 주기적으로 펌핑하는 경우, 멸균 필터는 용액 중 임의의 미생물을 지속적으로 수집하는 "미생물 스크러버(scrubber)"로서 작용한다. 활성탄은 주로 임의의 유기 불순물을 제거하고 임의의 용해된 잔류 구리 이온도 제거할 것이다. 5 μm 필터는 층으로부터 떨어져 나간 임의의 탄소 입자를 포집한다.
멸균 백
활성탄 흡착제 층에서의 처리 후, 용액을 또 다른 멸균 필터를 통해 일회용 멸균 백에 넣을 수 있다. 용액은 반-멸균 용기보다는 백에 더 오랫동안 저장될 수 있다. 이러한 시점에서, 미생물 및/또는 박테리아성 내독소의 존재 여부에 대한 시험을 수행할 수 있다. 내독소가 관찰되면, 차단 (나노-여과) 막을 사용할 수 있다. 그렇지 않으면, 시트룰린은 반-용매 침전에 의해 용액으로부터 회수될 준비가 된 것이다. 용액을 멸균 백에 수집하면, 편리한 분량의 시트룰린 분획을 침전시키고 필터 프레스에서 회수하는 회분식으로 시트룰린 용액을 처리할 수 있다.
용매/반-용매 혼합
수성 시트룰린 용액을 예비-냉각된 반-용매와 혼합하여 용액으로부터 시트룰린을 침전시킨다. 반-용매와의 혼합 후 박테리아 증식에 의한 위협은 다른 API에 대한 것보다 높지 않다. 유기 용매를 첨가하면, 결과적으로 생성된 용액이 최소한 정균성이 된다. 이러한 침전을 수행하면, 시트룰린의 순도가 개선되어, 특히 오르니틴 수준이 감소되어, 용액으로부터 시트룰린을 빠르게 추출할 수 있다.
최종 건조
침전물을 건조시켜 잔류 아세톤 및 물을 제거한다. 건조를 원뿔형 건조기에서 수행하여, 먼저 아세톤 반-용매를 제거하고 이어서 수분을 제거하고 마지막으로 결정화수를 제거할 수 있다. 원뿔형 건조기를 사용하여 생성물을 균질화할 수도 있다. 반-용매 침전의 최종 건조 생성물을 저장할 수 있고, 궁극적으로 치료적 투여를 위해 멸균 수성 희석제에 용해시킬 수 있다.
멸균 수성 매질에 용해 시, 본원에 기술된 바와 같이 제조된 시트룰린은 폐고혈압 (WO/2000/073322), 기관지폐 이형성증 (WO/2009/099998), 겸상적혈구 발증 (WO/2018/157137), 심장 수술 환자 (WO/2005/082042), 심폐 우회술 환자 (WO/2018/125999), 및 지주막하 출혈의 합병증으로서의 혈관경련수축 (WO/2009/099999)을, 본원에 참조로 포함된 이러한 문헌에 기술된 바와 같은 비경구 투여에 의해, 치료하는 데 사용될 수 있다.
실시예
실시예 1. 우레아를 사용한 오르니틴으로부터의 시트룰린의 합성.
L-시트룰린을 L-오르니틴 및 우레아로부터 합성한다. 반응의 흐름도가 도 1a에 나와 있다.
L-오르니틴 히드로클로라이드를 출발 물질로 하여 L-시트룰린을 합성적으로 제조한다. 물 약 50리터를 함유하는 120-L 들이 반응기에 L-오르니틴 히드로클로라이드 10킬로그램을 첨가하고 용해시킨다. 상기 용액을 수산화칼륨을 사용하여 중화시키고, 이어서 황산구리 15 kg (몰당량)을 첨가함으로써 그의 구리 착물로 전환시킨다. 화학 반응이 말단 아미노 기 상에서 수행되는 동안에, 구리 착물은 분자의 2-아미노 카르복실산 관능기를 보호한다. 이어서 환류를 병행하면서 L-오르니틴 구리 착물을 과량의 우레아에 노출시켜 그로부터 L-시트룰린의 구리 착물로의 전환을 촉진한다. 이어서 결과적으로 생성된 L-시트룰린의 구리 착물이 침전되며, 그것을 여과를 통해 수집한다.
단리된 L-시트룰린의 구리 착물을 건조시키고 시험을 수행한다. 외관을 확인하고, 진행 적합성을 결정하기 위해 사용 중 성능 시험을 수행한다.
실시예 2. 구리-시트룰린 착물로부터의 시트룰린의 정제.
L-오르니틴 및 우레아로부터 합성된 L-시트룰린을 수지-기반 정제 및 재결정화를 통해 정제한다. 반응의 흐름도가 도 1b에 나와 있다.
120-L 들이 반응기에서, 실시예 1에서 제조된 L-시트룰린 구리 착물 ~13킬로그램을 교반되는 황화나트륨 (Na2S) 수용액 (물 50리터 중 Na2S 약 8킬로그램)에 첨가하여 황화구리의 침전 및 L-시트룰린의 유리를 유발한다. 용액을 여과하여 구리 염을 제거한다. 결과적으로 생성된, L-시트룰린의 나트륨 염 및 잔류 황화나트륨을 함유하는 수성 용액의 pH를 산성 이온 교환 수지 (예컨대 앰버라이트(Amberlite)™)의 첨가를 통해 4로 저하시킨다. 아르곤 가스 스트림을 지속적으로 용액에 통과시킴으로써 잔류 황화물을 이황화수소로서 제거한다. 이어서 수산화나트륨을 사용하여 용액의 pH를 5.9 ± 0.2로 상승시킴으로써 등전성 L-시트룰린을 형성한다. 이어서 활성탄을 반응 혼합물에 첨가하여 잔류 불순물, 특히 잔류 구리 이온을 제거한다. 이어서 고체 (앰버라이트™ 및 활성탄)를 여과를 통해 제거하고 여과액을 (증발 또는 역삼투를 통해) 약 50리터로 농축한다. 이어서 동량의 아세톤을 첨가함으로써 수성 용액으로부터 L-시트룰린을 침전시키고, 혼합물을 거의 0℃로 냉각시킨다. 침전물을 여과를 통해 수집하고 진공 오븐에서 건조시킨다.
이어서 비-멸균 벌크 분말을 재구성하고 내독소 저감 및 멸균 여과 단계를 거친 후에 무균 환경에서 결정화, 건조 및 미세화한다. 이어서 멸균 벌크 분말을, 사용 전에 멸균 희석제로 재구성될 수 있는 완제 의약품을 제조하기 위한, 유리 바이알에 무균 충전되기 위한 "원료"로서 사용한다.
실시예 3. 시아네이트를 사용한 오르니틴으로부터의 시트룰린의 합성
L-오르니틴 히드로클로라이드를 출발 물질로 하여 L-시트룰린을 합성적으로 제조하였다. 물 (170 kg) 중 수산화나트륨 (11 kg)을 함유하는 반응기에, L-오르니틴 히드로클로라이드 (44 kg)를 첨가하고 용해시켰다. 온도를 능동적 냉각을 통해 40℃ 이하로 유지하였다. 이어서 0.5 몰당량의 황산구리 (33 kg)를 첨가하고 주위 온도에서 15분 초과 동안 교반함으로써, 오르니틴을 그의 구리 착물로 전환시켰다. 화학 반응이 말단 아미노 기 상에서 수행되는 동안에, 구리 착물은 분자의 2-아미노 카르복실산 관능기를 보호한다. 이어서 몰과량의 시안산칼륨 (32 kg)을 L-오르니틴 구리 착물에 첨가하고 용액을 4.0-4.5시간 동안 55℃-65℃로 유지하여, 그로부터 L-시트룰린의 구리 착물로의 전환을 촉진한다. 반응 동안, 결과적으로 생성된 L-시트룰린의 구리 착물이 침전되며, 그것을 여과를 통해 수집한다.
실시예 4. 치료 등급 시트룰린의 정제.
실시예 3에서 제조된 건조한 구리:시트룰린 착물을 물을 포함하는 반응기에 첨가하고, 이를 교반하여 착물을 재현탁시킨다. 반응기의 온도를 능동적 냉각을 통해 45℃ 이하로 유지하면서, 진한 염화수소 용액을 첨가하여 착물을 염화구리(II)와 시트룰린 히드로클로라이드의 용액으로 전환시킨다. 반응기 내용물이 용액 상태이면, 온도를 40℃ 이하로 유지하면서 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 7-10으로 상승시킨다. 그러면 시트룰린의 구리 착물이 침전된다. 침전물을 수집하고 여과액에 청색 발색이 지속되지 않을 때까지 물로 세척한다.
세척된 침전물을 상대적인 오르니틴 함량을 결정하기 위한 시험에 적용한다. 오르니틴이 10 몰%를 초과하는 경우, 오르니틴 함량이 10 몰% 이하로 감소될 때까지 침전물을 상기에 기술된 바와 같이 재용해시키고 재현탁시킨다.
침전물이 원하는 오르니틴 함량을 달성하면, 그것을 교반 반응기 내 물에 재현탁시키고, 황화수소 가스를 현탁액에 도입시켜 황화구리를 침전시키고 시트룰린을 용해시킨다. 시트룰린이 완전히 가용화되는 것을 보장하기 위해 용액을 30℃ ± 2℃로 가온하고 침전된 구리 염을 여과를 통해 제거한다. 시트룰린-함유 여과액을 정밀- 및 멸균-여과하고 반-멸균 반응기에 수집한다.
활성탄을 사용하여 잔류 불순물, 특히 유기 성분 및 잔류 구리 이온을 제거한다. 결과적으로 생성된 L-시트룰린 및 잔류 구리를 함유하는 수성 용액의 pH를 수산화나트륨을 사용하여 5.9 ± 0.2로 조정하여 등전성 시트룰린 용액을 형성한다. 등전성 시트룰린 용액을 바람직하게는 활성탄 흡착제 층에 통과시킴으로써 상기 용액을 활성탄 과립으로 처리하고, 활성탄 처리 후 정밀 멸균 필터에 통과시킨다.
이어서 아세톤 반-용매를 첨가함으로써, 수성 용액으로부터 L-시트룰린을 침전시키고, 혼합물을 거의 0℃로 냉각시킨다. 1.5 내지 2 부피 당량의 아세톤을 첨가하여 시트룰린의 이수화물 결정을 제조한다. 침전물을 여과를 통해 수집한다. 결정을 45℃ 이하의 온도에서 원뿔형 건조기에서 진공 건조시켜 아세톤 및 물을 제거하여 무수 결정성 고체를 생성한다. 이러한 고체 시트룰린은 문헌(Allouchi, et al., 2014 (Cryst. Growth Des., 14:1279-1286))에 의해 보고된 사방정계 δ형 무수 결정에 상응한다.
이수화물 결정 또는 무수 결정을 치료적으로 사용할 수 있다. 고체 또는 수성 용액/현탁액을 장내 투여할 수 있거나, 고체를 비경구 투여를 위해 재용해시킬 수 있다. 최종 치료 제품을 제조하기 위해, 비-멸균 벌크 분말을 재구성하고 내독소 저감 및 멸균 여과 단계를 거친 후에 무균 환경에서 결정화, 건조 및 미세화하였다. 이어서 멸균 벌크 분말을, 사용 전에 멸균 희석제로 재구성된 완제 의약품을 제조하기 위한, 유리 바이알에 무균 충전되기 위한 "원료"로서 사용하였다.

Claims (39)

  1. (a) 수성 용액 중 구리와 착물을 형성한 말단 아민을 갖는 알파-아미노산을 수득하는 단계;
    (b) 말단 아민을 갖는 알파 아미노산을 시아네이트와 반응시키는 단계; 및
    (c) 구리와 착물을 형성한 알파-아미노산의 카르바미도 유도체를 침전물로서 회수하는 단계
    를 포함하는, 알파 아미노산에 말단 카르바미도 기를 부가하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 말단 아민을 갖는 알파-아미노산이 오르니틴 또는 리신으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 알파-아미노산의 카르바미도 유도체가 시트룰린 또는 호모시트룰린으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b) 동안의 온도가 30℃ 내지 100℃, 바람직하게는 40℃ 내지 80℃, 더 바람직하게는 55℃ 내지 65℃인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)에서의 반응 시간이 0.5 내지 5시간, 바람직하게는 1 내지 5시간, 더 바람직하게는 3 내지 4.5시간인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 시간이 적어도 3.5시간인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)에 의해 반응 혼합물이 생성되는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 반응 혼합물을 단계 (c) 전에 적어도 주위 온도로 또는 그 미만으로 냉각시키는 것인 반응 혼합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)에서 회수된 침전물을 물로 추가로 세척하는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 침전물을, 청색이 더 이상 나타나지 않을 때까지, 물로 세척하는 것인 방법.
  11. 시트룰린과 구리의 착물을 형성하여, 침전된 시트룰린-구리 착물을 생성하는 것을 포함하는, 시트룰린의 오르니틴 오염을 저감하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 침전된 시트룰린-구리 착물을 물로 세척하는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 침전된 시트룰린-구리 착물의 물-세척을
    (a) 침전된 시트룰린-구리 착물을 물에 현탁시키는 단계;
    (b) 단계 (a)의 현탁액을 산성화하여 시트룰린을 용해시키는 단계;
    (c) 단계 (b)의 용액을 알칼리화하여 시트룰린-구리 착물을 재침전시키는 단계; 및
    (d) 시트룰린-구리 침전물을 회수하는 단계
    를 통해 달성하는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 단계 (d)의 시트룰린-구리 침전물을 클로라이드가 더 이상 나타나지 않을 때까지 물로 세척하는 것인 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 시트룰린-구리 침전물이 단계 (a)의 침전된 시트룰린-구리 착물에 함유된 구리의 양 이하의 구리를 함유하는 것인 방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b) 및 (c)에서 재용해된 시트룰린의 온도가 85℃ 이하, 바람직하게는 55℃ 이하, 더 바람직하게는 45℃ 이하인 방법.
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 침전된 시트룰린-구리 착물을 세척하여, 침전된 시트룰린-구리 착물의 오르니틴:시트룰린의 비를 감소시키는 것인 방법.
  18. 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 침전된 시트룰린-구리 착물을 물에 재현탁하고, 침전된 시트룰린-구리 착물이 물에 재용해될 때까지 pH를 산을 사용하여 조정한 후에, pH를 염기를 사용하여 재조정하여 시트룰린-구리 착물을 재침전시키는 것인 방법.
  19. 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 오르니틴을 우레아와 반응시킴으로써 시트룰린을 제조하는 것인 방법.
  20. 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 오르니틴을 시아네이트 이온과 반응시킴으로써 시트룰린을 제조하는 것인 방법.
  21. (a) 임의로 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 방법을 구성하는 단계를 사용하여, 시트룰린:구리 착물을 수득하는 단계;
    (b) 시트룰린:구리 착물을 물에 현탁시키는 단계;
    (c) 황화수소를 도입하여 시트룰린:구리 착물을 용해시켜 침전된 구리 염을 함유하는 수성 시트룰린 용액을 제조하는 단계; 및
    (d) 수성 시트룰린 용액으로부터 침전된 구리 염을 여과를 통해 제거하는 단계
    를 포함하는, 시트룰린의 정제 방법.
  22. 제21항에 있어서, 구리와 착물을 형성한 오르니틴의 카르바미도 유도체를 형성함으로써 단계 (a)의 시트룰린:구리 착물을 제조하거나, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 방법을 구성하는 단계를 통해 시트룰린:구리 착물을 수득하는 것인 방법.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 단계 (c)의 시트룰린:구리 착물을 더 이상의 가스 소모가 관찰되지 않을 때까지 황화수소에 노출시키는 것인 방법.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c) 동안 온도를 주위 온도 미만, 바람직하게는 5℃ 미만, 또는 임의로 0℃ 내지 5℃로 유지하는 것인 방법.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (d)에서 온도를 주위 온도 초과, 바람직하게는 30℃ 이상으로 상승시키는 것인 방법.
  26. 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (d)에서 제거되는 구리 염을 필터 프레스에서 제거하는 것인 방법.
  27. 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이
    (e) 침전된 구리 염의 제거 후 수성 시트룰린 용액의 pH를 조정하여, 바람직하게는 pH를 pH = 5.9±0.2로 조정하여, 수성 시트룰린 용액을 중화시키는 단계
    를 추가로 포함하는 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 방법이
    (f) 단계 (e)의 중화된 수성 시트룰린 용액을 활성탄으로 처리하는 단계
    를 추가로 포함하는 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 방법이
    (f) 단계 (e)의 중화된 수성 시트룰린 용액을 주기적으로 활성탄 흡착제 층에 통과시키는 단계
    를 추가로 포함하는 것인 방법.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 방법이
    (g) 활성탄 처리 후 중화된 수성 시트룰린 용액에 수-혼화성 반-용매를 첨가하여, 중화된 수성 시트룰린 용액으로부터 시트룰린을 침전시키는 단계
    를 추가로 포함하는 것인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 수-혼화성 반-용매가 수-혼화성 유기 용매인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 수-혼화성 반-용매가 2-프로판올, 에탄올, 메탄올, 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원이며, 바람직하게는 아세톤인 방법.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 수-혼화성 반-용매:물 비가 0.5:3, 바람직하게는 1.0:2.5, 더 바람직하게는 1.5:2.2인 방법.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 아세톤:물 비가 약 1.8:1인 방법.
  35. 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (g) 동안의 온도가 -5℃ 내지 20℃, 바람직하게는 0℃ 내지 20℃, 더 바람직하게는 0℃ 내지 10℃인 방법.
  36. 제27항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (e), (f), 및/또는 (g)를 낮은 미생물 오염 환경에서 수행하는 것인 방법.
  37. 제36항에 있어서, 단계 (e), (f) 및/또는 (g)를 밀봉된 용기에서 수행함으로써, 낮은 미생물 오염 환경을 유지하는 것인 방법.
  38. 제36항에 있어서, 단계 (e), (f) 및/또는 (g)를 청정실 환경에서 수행함으로써, 낮은 미생물 오염 환경을 유지하는 것인 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된, 비경구 투여에 적합한 시트룰린-함유 제품.
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