JPS58188862A - Ｎ−アシルカルノシンの製造法 - Google Patents
Ｎ−アシルカルノシンの製造法Info
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- JPS58188862A JPS58188862A JP57071772A JP7177282A JPS58188862A JP S58188862 A JPS58188862 A JP S58188862A JP 57071772 A JP57071772 A JP 57071772A JP 7177282 A JP7177282 A JP 7177282A JP S58188862 A JPS58188862 A JP S58188862A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はＮ−アシルカルノシンの製造法ｔこ関する。
Ｎ−７シルカルノシンはＮ−アシル−β−１ラニルヒス
チジンの構造を有するもので、特【Ｎ−アセチル−Ｌ−
カルノシンはＬ−カルノシンと同様に大脳辺縁系ζこ強
力な抑制作用を有するなど、医薬品として有用である。
チジンの構造を有するもので、特【Ｎ−アセチル−Ｌ−
カルノシンはＬ−カルノシンと同様に大脳辺縁系ζこ強
力な抑制作用を有するなど、医薬品として有用である。
又、そのアルミニウム塩は優れた抗潰瘍性を有している
。
。
従来、Ｎ−アシルカルノシンの製造法としては、’ｆｌ
ｌ Ｌ−カルノシンを無水酢酸を用いてアセチル化して
Ｎ−７セチルカルノシンを製造スる方法（Ａ、 Ｃｏ１
ｔ ａｎｄ Ｇ、 Ｃ１ｔｙ、 Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈ
ｅｍ、。
ｌ Ｌ−カルノシンを無水酢酸を用いてアセチル化して
Ｎ−７セチルカルノシンを製造スる方法（Ａ、 Ｃｏ１
ｔ ａｎｄ Ｇ、 Ｃ１ｔｙ、 Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈ
ｅｍ、。
旦、 ６１７（１９６１）、（２）７ンル基がアセチ
ル又はベンゾイルである３−アシルアミノプロピオ７ｍ
とＰ−二トロフェノールをジシクロへキンル力ルポシイ
ミトの存在下に反応させて３−アシル７ミノプｐピオン
酸−Ｐ−ニトロフェニルエステルを合成し、これをヒス
チジンメチルエステルと縮合させてＮ−７シルカルノン
ンメチルエステルを生成せしめ、次いでこれを加水分解
してＮ−アシルカルノシンを製造する方法（Ｇ、 Ｂａ
１ｌｉｎ ａｎｄＡ、 ｔ、ｕｋｔｏｎｌ Ｊ、 Ｏｒ
ｇ、 Ｃｈｅｍ、＋ ２７ ＋ ６８４（＋９６２
））および（３）３−アシル７ミノプｐピオン酸とヒス
チジンメチルエステルをシンクロヘキシルカルボジイミ
ドの存在下に縮合させてＮ−アヒチルカルノシソメチル
エステルを生成せしめ、次いで脱メチル化してＮ−アセ
チル力ルノ／ンを製造する方法（特公昭４１−１４７４
１号公報）が知られている。しかし、１１）の方法にお
いては、原料り一力ルノノンがラセミ化してしまうヒに
、辻スチジン核にある窒素原子もアセチル化され、副生
成物が生じ易い等の欠点があり、又、（２）、（３）の
方法においては、いずれも縮合試薬として用いるジシク
ロへキシルカルボジイミドが高価であり、又、眼粘膜刺
激性が高く、安全性（問題があり、さらに、Ｌ−ヒスチ
ジンメチルエステルを経由スる為、工程数が長い等の欠
点があり、工業的規模での実施には有利なし一７シルカ
ルノシンの製造方法とは言えない。
ル又はベンゾイルである３−アシルアミノプロピオ７ｍ
とＰ−二トロフェノールをジシクロへキンル力ルポシイ
ミトの存在下に反応させて３−アシル７ミノプｐピオン
酸−Ｐ−ニトロフェニルエステルを合成し、これをヒス
チジンメチルエステルと縮合させてＮ−７シルカルノン
ンメチルエステルを生成せしめ、次いでこれを加水分解
してＮ−アシルカルノシンを製造する方法（Ｇ、 Ｂａ
１ｌｉｎ ａｎｄＡ、 ｔ、ｕｋｔｏｎｌ Ｊ、 Ｏｒ
ｇ、 Ｃｈｅｍ、＋ ２７ ＋ ６８４（＋９６２
））および（３）３−アシル７ミノプｐピオン酸とヒス
チジンメチルエステルをシンクロヘキシルカルボジイミ
ドの存在下に縮合させてＮ−アヒチルカルノシソメチル
エステルを生成せしめ、次いで脱メチル化してＮ−アセ
チル力ルノ／ンを製造する方法（特公昭４１−１４７４
１号公報）が知られている。しかし、１１）の方法にお
いては、原料り一力ルノノンがラセミ化してしまうヒに
、辻スチジン核にある窒素原子もアセチル化され、副生
成物が生じ易い等の欠点があり、又、（２）、（３）の
方法においては、いずれも縮合試薬として用いるジシク
ロへキシルカルボジイミドが高価であり、又、眼粘膜刺
激性が高く、安全性（問題があり、さらに、Ｌ−ヒスチ
ジンメチルエステルを経由スる為、工程数が長い等の欠
点があり、工業的規模での実施には有利なし一７シルカ
ルノシンの製造方法とは言えない。
本発明者は鋭意検討した結果、３−７シルアミノプロピ
オン酸無水物とヒスチジンとを塩基性条件下に反応させ
ることによりＮ−７シルカルノシンが高収率で製造取得
し得ることを見出し、本発明を完成した。
オン酸無水物とヒスチジンとを塩基性条件下に反応させ
ることによりＮ−７シルカルノシンが高収率で製造取得
し得ることを見出し、本発明を完成した。
本発明の製造法を反応式で示すと、次のとおりである。
（１） （ｔｌ）■ｌ）
Ｈ （財） 〔但し、（Ｉ）、（ト）及び（財）式中、Ｒはアルキル
、アリール又はアラルキル基を示す〕 水沫は反応工程が短く、工業的に極めて有利である。原
料として用いる３−７ゾルアミノブロピオン酸無水物は
、３−アシルアミノプロピオン酸を例えば無水酢酸のよ
うな低級脂肪酸の酸無水物など一般的な脱水剤を用いる
方法ｔこより容易ニ得られる。（一般的な方法とｔ７て
は、例えばＪ、 ＭＷａｌｌａｃｅ＋ 、］ｒ、＋
Ｊ、 Ｅ、 Ｃｏｐｅｎｈａｖｅｒ＋Ｊ、八ｍ、ｃｈｅ
ｍ、Ｓｏｃ、、 ６３． ６９９（１９４１）参照） 又、３−アシルアミノプロピオン酸無水物ｔこおけるア
シル基としては、脂肪族アシル又は万香族アンル又は芳
香族アシル基のいずれであってもよい。
Ｈ （財） 〔但し、（Ｉ）、（ト）及び（財）式中、Ｒはアルキル
、アリール又はアラルキル基を示す〕 水沫は反応工程が短く、工業的に極めて有利である。原
料として用いる３−７ゾルアミノブロピオン酸無水物は
、３−アシルアミノプロピオン酸を例えば無水酢酸のよ
うな低級脂肪酸の酸無水物など一般的な脱水剤を用いる
方法ｔこより容易ニ得られる。（一般的な方法とｔ７て
は、例えばＪ、 ＭＷａｌｌａｃｅ＋ 、］ｒ、＋
Ｊ、 Ｅ、 Ｃｏｐｅｎｈａｖｅｒ＋Ｊ、八ｍ、ｃｈｅ
ｍ、Ｓｏｃ、、 ６３． ６９９（１９４１）参照） 又、３−アシルアミノプロピオン酸無水物ｔこおけるア
シル基としては、脂肪族アシル又は万香族アンル又は芳
香族アシル基のいずれであってもよい。
脂肪族７ンル基としては例えばアセチル、プロピオニル
、ブチリル、ラウロイル、パルミドル、ステアリル等が
挙げられ、又、芳香族アシル基としては、例えばべ／ジ
イル、ナフトイル、フェニルアセチル基等が挙げられる
。
、ブチリル、ラウロイル、パルミドル、ステアリル等が
挙げられ、又、芳香族アシル基としては、例えばべ／ジ
イル、ナフトイル、フェニルアセチル基等が挙げられる
。
尚一方の原料であるヒスチジンは遊離ヒスチジンの他、
塩酸塩であってもよく、又、ラセミ体又は光学活性体の
いずれでもよいが、通常り一体が使用される。
塩酸塩であってもよく、又、ラセミ体又は光学活性体の
いずれでもよいが、通常り一体が使用される。
一般に反応は、ヒスチジンの水溶液又は水と水溶性有機
溶剤との混合溶液に、塩基性条件下、３−アシルアミノ
プロピオン酸無水物をそのまま、あるいは有機溶剤に溶
解して加えることｒこよって行われる。水溶性有機溶剤
としては、例えばアセトン、アセトニトリル、メタノー
ル等力用いられ、有機溶剤としては例えばアセトン、ア
セトニトリル、クロロホルム、ジクロルメタ／、エチレ
ンジクロリド、メチルイソブチルケトン等が使用される
。
溶剤との混合溶液に、塩基性条件下、３−アシルアミノ
プロピオン酸無水物をそのまま、あるいは有機溶剤に溶
解して加えることｒこよって行われる。水溶性有機溶剤
としては、例えばアセトン、アセトニトリル、メタノー
ル等力用いられ、有機溶剤としては例えばアセトン、ア
セトニトリル、クロロホルム、ジクロルメタ／、エチレ
ンジクロリド、メチルイソブチルケトン等が使用される
。
塩基性条件としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等の無機塩基あるいはトリエチルアミン、トリーローブ
チルアミン、ピリジン等の有機塩基を使用して反応媒体
のｐＨを９．０〜１３、好ましくは９．５〜１０．５に
保持し、これによって副反応が極力抑制し目的とするＮ
−アンルヵルノンンが高収率で得られる。
等の無機塩基あるいはトリエチルアミン、トリーローブ
チルアミン、ピリジン等の有機塩基を使用して反応媒体
のｐＨを９．０〜１３、好ましくは９．５〜１０．５に
保持し、これによって副反応が極力抑制し目的とするＮ
−アンルヵルノンンが高収率で得られる。
反応中も上記ｐＨ範囲ｒ−保持する為に３−ア／ルア；
ノプロピオン酸無水物と塩基溶液を同時ｔこヒスチジン
溶液に加えるのが好ましい。
ノプロピオン酸無水物と塩基溶液を同時ｔこヒスチジン
溶液に加えるのが好ましい。
反応温度は５ｏｔｒ以下、好ましくは５〜１５Ｕが宅ま
しい。尚、原料に光学活性ヒスチジンを使用してもラセ
ミ化の危険性はない。
しい。尚、原料に光学活性ヒスチジンを使用してもラセ
ミ化の危険性はない。
ヒスチジンは一般に３−アシルアミノプロピオ／酸無水
物より高価であるので、反応を完結させるためｔこ３−
アシルアミノプロピオ／酸無水物が過剰ｔこ用いられる
。好ましくは１．１〜２．５倍モルの３−７ンルアミノ
プｐピオン酸無水物が使用される。
物より高価であるので、反応を完結させるためｔこ３−
アシルアミノプロピオ／酸無水物が過剰ｔこ用いられる
。好ましくは１．１〜２．５倍モルの３−７ンルアミノ
プｐピオン酸無水物が使用される。
反応終了後、反応混合物を例えばダイヤイオン５Ｋ−Ｉ
Ｂ、アンバーライトＩＲ−１２０．ダウエクスＳＯＷ等
の強酸性イオン交換樹＠（Ｈ−型）で処理すれば、目的
物は樹脂に吸着されるので、副生ずる３−アシルアミノ
プロピオン酸および無機物等と効果的に分別される。吸
着されずに溶出する３−アシルアミノプロピオ／酸は回
収することができ、再び無水物に変換することｔこより
、再使用できる。吸着されたＮ−７シルカルノシン及び
未反応ヒスチジンは、樹脂よりアンモニア水にて溶１１
１１、ａＷｉ脱アファンアｅ、７ンバーライトＩ ＲＣ
−５０等の弱酸性イオン交換樹＠（Ｈ−型）に通過せ１
めて、少量残在してい゛る未反応ヒスチジンおよびアン
モニアを除去すれば、高純度の目的物が容易に得られる
。
Ｂ、アンバーライトＩＲ−１２０．ダウエクスＳＯＷ等
の強酸性イオン交換樹＠（Ｈ−型）で処理すれば、目的
物は樹脂に吸着されるので、副生ずる３−アシルアミノ
プロピオン酸および無機物等と効果的に分別される。吸
着されずに溶出する３−アシルアミノプロピオ／酸は回
収することができ、再び無水物に変換することｔこより
、再使用できる。吸着されたＮ−７シルカルノシン及び
未反応ヒスチジンは、樹脂よりアンモニア水にて溶１１
１１、ａＷｉ脱アファンアｅ、７ンバーライトＩ ＲＣ
−５０等の弱酸性イオン交換樹＠（Ｈ−型）に通過せ１
めて、少量残在してい゛る未反応ヒスチジンおよびアン
モニアを除去すれば、高純度の目的物が容易に得られる
。
又、反応混合物を電気透析処理あるいは濃縮後残渣をメ
タノール等の水溶性有機溶剤で目的物を抽出することに
より、容易に脱塩を行うことが出来、しかるのち必９Ｅ
応じて上述のような樹脂処理を行つ°Ｃもよい。
タノール等の水溶性有機溶剤で目的物を抽出することに
より、容易に脱塩を行うことが出来、しかるのち必９Ｅ
応じて上述のような樹脂処理を行つ°Ｃもよい。
このようｔこして得らｔまたＮ−７シルカルノン／はこ
のままでも充分に高純度であるが、これをさらに、例え
ば水−イツブロバノール混合溶媒などから晶析させると
とｔこより精製品となすこともできる。
のままでも充分に高純度であるが、これをさらに、例え
ば水−イツブロバノール混合溶媒などから晶析させると
とｔこより精製品となすこともできる。
以下実施例により具体的ｔこ説明する。
実施例Ｉ
Ｌ−ヒスチジン塩酸塩−水和物４．８１９に水１５−を
加えた後、約８ｍ１０４Ｎ水酸化す） ＩＪウム水溶液
で、溶液のｐＨを１０．５ｒ−調整した。この溶液の温
度およびｐ Ｈをそれぞれ５〜ＩＯＣおよびｐＨ１０，
０〜１Ｏ９５の範囲に保持しつつ、攪１丁、３−７セチ
ルアミノブロビオン酸無水物（Ｎ−７セチルーβ−アラ
ニンのｍ無水物）５．７１Ｐｆ７）エチレンンクロリド
ｆｆ７液４０＊ｌト４ Ｎ水酸化ナトリウム水溶液約１
１４を約２０分間かけて同時ｔこ滴卜した。滴下終了後
、同温度でさらに１時間攪拌した。
加えた後、約８ｍ１０４Ｎ水酸化す） ＩＪウム水溶液
で、溶液のｐＨを１０．５ｒ−調整した。この溶液の温
度およびｐ Ｈをそれぞれ５〜ＩＯＣおよびｐＨ１０，
０〜１Ｏ９５の範囲に保持しつつ、攪１丁、３−７セチ
ルアミノブロビオン酸無水物（Ｎ−７セチルーβ−アラ
ニンのｍ無水物）５．７１Ｐｆ７）エチレンンクロリド
ｆｆ７液４０＊ｌト４ Ｎ水酸化ナトリウム水溶液約１
１４を約２０分間かけて同時ｔこ滴卜した。滴下終了後
、同温度でさらに１時間攪拌した。
反応液を静１トし、Ｆ層のヱチレンジクロリド層を除去
し、水層をダイヤイオン５Ｋ−ＩＢ（Ｈ型）１００−の
カラムに通液させ、生成したＮ−アセチル−し−カルノ
シンを吸着させた。しかる後、中性になるまでカラムを
水洗し、１．５８７ンモニア水溶液１５０肩／で溶出し
、さらに水２５０ｍ１で洗浄した。溶出液と洗液を合わ
せて、減圧下ｔこ７０−まで濃縮し、その溶液をアンバ
ーライトＩＲＣ−５０（Ｈ型）２０ｄに通液させ、次い
でカラムを中性まで洗浄する。貫流液と洗液を合わせて
減圧下に１２ｍ／まで濃縮した。この濃縮液を５ｏｒＩ
Ｃ加温し、イソプロピルアルコール５６＃／を徐々に加
えた後、−晩、室温まで放冷し、析出した結晶な濾別、
乾燥し粗Ｎ−アセチｌレーＬ−カルノシン５．４２ ｆ
が得られた。
し、水層をダイヤイオン５Ｋ−ＩＢ（Ｈ型）１００−の
カラムに通液させ、生成したＮ−アセチル−し−カルノ
シンを吸着させた。しかる後、中性になるまでカラムを
水洗し、１．５８７ンモニア水溶液１５０肩／で溶出し
、さらに水２５０ｍ１で洗浄した。溶出液と洗液を合わ
せて、減圧下ｔこ７０−まで濃縮し、その溶液をアンバ
ーライトＩＲＣ−５０（Ｈ型）２０ｄに通液させ、次い
でカラムを中性まで洗浄する。貫流液と洗液を合わせて
減圧下に１２ｍ／まで濃縮した。この濃縮液を５ｏｒＩ
Ｃ加温し、イソプロピルアルコール５６＃／を徐々に加
えた後、−晩、室温まで放冷し、析出した結晶な濾別、
乾燥し粗Ｎ−アセチｌレーＬ−カルノシン５．４２ ｆ
が得られた。
この結晶５．４２ Ｆを水３０ｍ／に溶解し活性炭５０
０ＩＩｇを加えて脱色した後、活性炭を縛過、水５ ｍ
ｌで洗浄した。脱色液と洗液を合わせて減圧Ｆにｌｌａ
／まで濃縮した。この濃縮液を６０ Ｃ１こ加温シ、イ
ンプルピルアルコール５０璽／を加えた後、−晩、室温
まで放冷し、析出した結晶を１別、乾燥し、Ｎ−７セチ
ルーＬ−カルツノ７４．８７ ｆが得られた。
０ＩＩｇを加えて脱色した後、活性炭を縛過、水５ ｍ
ｌで洗浄した。脱色液と洗液を合わせて減圧Ｆにｌｌａ
／まで濃縮した。この濃縮液を６０ Ｃ１こ加温シ、イ
ンプルピルアルコール５０璽／を加えた後、−晩、室温
まで放冷し、析出した結晶を１別、乾燥し、Ｎ−７セチ
ルーＬ−カルツノ７４．８７ ｆが得られた。
本物質は、ニンヒドリンで発色せず、水Ｅ ５ｆ溶、ア
セトン、エーテル、石油エーテルに不溶であった。
セトン、エーテル、石油エーテルに不溶であった。
七〇比旋光度は〔α）’ｐ：’ ＝＋２６．５（Ｃ−３
。
。
Ｈ，Ｏ）を示した。また、その赤外線吸収スペクトル（
ＩＲ）、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ’）は、標品と
一致した。
ＩＲ）、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ’）は、標品と
一致した。
実施例２
Ｌ−ヒスチジン３．ＩＰｒこ水４０ｍ／とアセトン４０
ｇ／を加えて懸濁させ、４Ｎ水酸化プトリウノ、水溶成
約３ ｖ／を加起てｐ）（１０，０に調整しｔこ溶液に
、ＷＮ２千、反応温度５〜ｆｏｒで、３−ベンゾイルア
ミノプロビオノ酸無木物９．２２のア七トノ溶液４０ｄ
と、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液約１０−を同時に滴下
する。、滴下終了後、室温で３０分間攪拌した後ｔこ、
減用下でアセト／を留去し、水６（１＋ｌを加えた後り
ご実施例１と同様に強酸性樹脂処理、弱酸性樹鴫旨処理
後、水−イソプロピルアルコールから晶析精製を行い、
Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−力にノゾンの結晶３．７Ｆを得た
。このものは融点２１６〜２１８Ｃを有し、旋光度、Ｉ
Ｒ。
ｇ／を加えて懸濁させ、４Ｎ水酸化プトリウノ、水溶成
約３ ｖ／を加起てｐ）（１０，０に調整しｔこ溶液に
、ＷＮ２千、反応温度５〜ｆｏｒで、３−ベンゾイルア
ミノプロビオノ酸無木物９．２２のア七トノ溶液４０ｄ
と、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液約１０−を同時に滴下
する。、滴下終了後、室温で３０分間攪拌した後ｔこ、
減用下でアセト／を留去し、水６（１＋ｌを加えた後り
ご実施例１と同様に強酸性樹脂処理、弱酸性樹鴫旨処理
後、水−イソプロピルアルコールから晶析精製を行い、
Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−力にノゾンの結晶３．７Ｆを得た
。このものは融点２１６〜２１８Ｃを有し、旋光度、Ｉ
Ｒ。
ＮＭＲとも標品と一致した。
特許出願人 味の素株式会社
Claims (1)
- ヒスチジンと３−アシルアミノプロピオン酸無水物を塩
基性条件下に反応させることを特徴トスるＮ−アシルカ
ルノシンの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57071772A JPS58188862A (ja) | 1982-04-28 | 1982-04-28 | Ｎ−アシルカルノシンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57071772A JPS58188862A (ja) | 1982-04-28 | 1982-04-28 | Ｎ−アシルカルノシンの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58188862A true JPS58188862A (ja) | 1983-11-04 |
Family
ID=13470173
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57071772A Pending JPS58188862A (ja) | 1982-04-28 | 1982-04-28 | Ｎ−アシルカルノシンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58188862A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4656269A (en) * | 1986-04-15 | 1987-04-07 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Histidine derivatives |
| US5503776A (en) * | 1991-02-19 | 1996-04-02 | National Food Research Institute Ministry Of Agriculture, Forestry And Fisheries | N-acylcarnosines and their use as antioxidants |
| WO2019049824A1 (ja) * | 2017-09-05 | 2019-03-14 | 株式会社トクヤマ | 保護ｌ－カルノシン誘導体、ｌ－カルノシン、および結晶性ｌ－カルノシン亜鉛錯体の製造方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52111572A (en) * | 1976-03-16 | 1977-09-19 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Nn*mercapto substituted acyl**hystidine |
-
1982
- 1982-04-28 JP JP57071772A patent/JPS58188862A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52111572A (en) * | 1976-03-16 | 1977-09-19 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Nn*mercapto substituted acyl**hystidine |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4656269A (en) * | 1986-04-15 | 1987-04-07 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Histidine derivatives |
| US5503776A (en) * | 1991-02-19 | 1996-04-02 | National Food Research Institute Ministry Of Agriculture, Forestry And Fisheries | N-acylcarnosines and their use as antioxidants |
| WO2019049824A1 (ja) * | 2017-09-05 | 2019-03-14 | 株式会社トクヤマ | 保護ｌ－カルノシン誘導体、ｌ－カルノシン、および結晶性ｌ－カルノシン亜鉛錯体の製造方法 |
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