JPS58135868A - N−アシルカルノシンの製造法 - Google Patents
N−アシルカルノシンの製造法Info
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- JPS58135868A JPS58135868A JP57017090A JP1709082A JPS58135868A JP S58135868 A JPS58135868 A JP S58135868A JP 57017090 A JP57017090 A JP 57017090A JP 1709082 A JP1709082 A JP 1709082A JP S58135868 A JPS58135868 A JP S58135868A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発@はN−アシルカルノシンの製造法に関するON−
アシルカルノシンriN−7シルーβ−72ニルヒスチ
ジンの栴Aを有するもので、特にN−アセチル−し−力
ルノシンはL−カルノシンと同様に大脳辺縁系に強力な
抑制作用を有するなど、k桑品として有用である。又、
そのアルミニウム塩に優れた抗潰瘍性を有している。
アシルカルノシンriN−7シルーβ−72ニルヒスチ
ジンの栴Aを有するもので、特にN−アセチル−し−力
ルノシンはL−カルノシンと同様に大脳辺縁系に強力な
抑制作用を有するなど、k桑品として有用である。又、
そのアルミニウム塩に優れた抗潰瘍性を有している。
従来、N−アシルカルノシンの製造法としてU、+II
L−カルノシンを無水酢酸を用いてアセチル化してN−
アセチルカルノシンを製造する方法(A、 Co11
and G、 C1ty、 J、 Org、 Chem
、。
L−カルノシンを無水酢酸を用いてアセチル化してN−
アセチルカルノシンを製造する方法(A、 Co11
and G、 C1ty、 J、 Org、 Chem
、。
26.617(1961)i21アシル基がアセチル又
はベンゾイルである3−アシルアミノプロピオン酸とP
−ニトロフェノールをジシクロへキシルカルボジイミド
の存在下に反応させて3−アシルアミノ10ピオン酸−
P−ニドcIフェニルエステルを合゛成し、これをヒス
チジンメチルエステルと縮合させてN−アシルカルノシ
ンメチルエステルを生成せしめ、次いでこれを加水分解
してN−アシルカルノシンを製造する方法(G、 Ba
1lln andA、 Lukto4 J、 Org、
Chem、 Ll、 684 (1962) )およ
び+313−アセチルアミノプロピオン酸とヒスチジン
メチルエステルをジシクロへキシルカルボシイオドの存
在下K11J合させてN−アセチルカルノシンメチルエ
ステルを生成せしめ、次いで脱メチル化してN−丁セチ
ルカルノシンを製造する方法(特公昭41−14741
号公報)が知られている。しかし、(りの方法ttCお
いてニ、原料り一カルノシンがラセミ化してしまう上に
、ヒスチジン核にある窒素原子もアセチル化され、−j
生成智が生じ易い等の欠点かl、又、12)、(3)の
方法においてに、いずれも縮合試薬として用いるジシク
ロへキシルカルボジイミドが高価であり、又、眼粘膜刺
激性か尚く、安全性に間−があり、さらに、L−ヒスチ
ジンメチルエステルを経由する為、工程数が長い勢の欠
点があり、工業的NL僕での実施には有利なL−アシル
カルノシンの製造方法とONえない。
はベンゾイルである3−アシルアミノプロピオン酸とP
−ニトロフェノールをジシクロへキシルカルボジイミド
の存在下に反応させて3−アシルアミノ10ピオン酸−
P−ニドcIフェニルエステルを合゛成し、これをヒス
チジンメチルエステルと縮合させてN−アシルカルノシ
ンメチルエステルを生成せしめ、次いでこれを加水分解
してN−アシルカルノシンを製造する方法(G、 Ba
1lln andA、 Lukto4 J、 Org、
Chem、 Ll、 684 (1962) )およ
び+313−アセチルアミノプロピオン酸とヒスチジン
メチルエステルをジシクロへキシルカルボシイオドの存
在下K11J合させてN−アセチルカルノシンメチルエ
ステルを生成せしめ、次いで脱メチル化してN−丁セチ
ルカルノシンを製造する方法(特公昭41−14741
号公報)が知られている。しかし、(りの方法ttCお
いてニ、原料り一カルノシンがラセミ化してしまう上に
、ヒスチジン核にある窒素原子もアセチル化され、−j
生成智が生じ易い等の欠点かl、又、12)、(3)の
方法においてに、いずれも縮合試薬として用いるジシク
ロへキシルカルボジイミドが高価であり、又、眼粘膜刺
激性か尚く、安全性に間−があり、さらに、L−ヒスチ
ジンメチルエステルを経由する為、工程数が長い勢の欠
点があり、工業的NL僕での実施には有利なL−アシル
カルノシンの製造方法とONえない。
先に本発明者は工業的に有利なN−アシルカルノシンの
製造法として3−アシルアミノプロピオン酸クロライド
とヒスチジンとを塩基性条件下に反応させることにより
目的とするN−アシルカルノシンが好収率で得られるこ
とを見出し、特許出願したが(%願昭55−14090
6号)、その後引続き鋭意検討した結果、3−アシルア
ミノプロピオン酸に適当なカルボン酸活性化試剤、例え
は無水ik酸、りpルスルホン敵、クロルギ酸アk キ
kxステル、オキシ塩化燐等を作用させて得られる3−
アシルアミノプロピオン酸反応性誘導体とヒスチジンと
を塩基性条件下に反応させることによりN−アシルカル
ノシンが高収率で製造取得し得ることを見出し、本発明
を完成した〇本発明の製造法を反応式で示すと、次のと
おりである。
製造法として3−アシルアミノプロピオン酸クロライド
とヒスチジンとを塩基性条件下に反応させることにより
目的とするN−アシルカルノシンが好収率で得られるこ
とを見出し、特許出願したが(%願昭55−14090
6号)、その後引続き鋭意検討した結果、3−アシルア
ミノプロピオン酸に適当なカルボン酸活性化試剤、例え
は無水ik酸、りpルスルホン敵、クロルギ酸アk キ
kxステル、オキシ塩化燐等を作用させて得られる3−
アシルアミノプロピオン酸反応性誘導体とヒスチジンと
を塩基性条件下に反応させることによりN−アシルカル
ノシンが高収率で製造取得し得ることを見出し、本発明
を完成した〇本発明の製造法を反応式で示すと、次のと
おりである。
(1) ([1塩基性条件下
(2)
〔但し、(1)および(2)式中、Rはアルキル、アリ
ール又はアラルキル基、0)式中、X[、例えば−08
On’k”(但し、Yψは第カルボン酸反応性騎導基(
但し、X=Cυ場合を除く)を示す〕。
ール又はアラルキル基、0)式中、X[、例えば−08
On’k”(但し、Yψは第カルボン酸反応性騎導基(
但し、X=Cυ場合を除く)を示す〕。
本法は反応工程が蝮か(、N、N−ジシクロへキシルカ
ルボジイミドのよりなIIi!+価な試乗を使用せずν
ζ、従来法に比較して工業的に極めて有利な方法である
。
ルボジイミドのよりなIIi!+価な試乗を使用せずν
ζ、従来法に比較して工業的に極めて有利な方法である
。
本発8Aにおいて、ヒスチジンと反応させゐ3−アシル
アミツブルビオン酸反応性誘導体は、3−アシルアミノ
プロピオン酸と対応するカルボン籠活性化試乗とを塩化
メチレン、エチレンジクロリド、ジオキサン、テトラヒ
ドロ7ラン、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン等の
有機溶媒中で反応させることにより容易に#製される。
アミツブルビオン酸反応性誘導体は、3−アシルアミノ
プロピオン酸と対応するカルボン籠活性化試乗とを塩化
メチレン、エチレンジクロリド、ジオキサン、テトラヒ
ドロ7ラン、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン等の
有機溶媒中で反応させることにより容易に#製される。
例えは、Xが一08O1θY69で Y69が第三級ア
ミンカチオンであるところの3−アシルアミノプロピオ
ン酸とJIILmからなる混合酸無水物の第三級アミン
塩は、3−アミルアミノプロピオン酸と無水+tL酸あ
るいはクロルスルホン酸を、例えばトリメチルアミン、
トリエチルアミン、トリーn−ブチルアミン、N−メチ
ルモルフォリン勢の第三級アミンの存在下に、5〜40
℃で反応させることKより1ill製される。又、Yφ
がアルカリ金属イオンの場合KFi例えは、3−アシル
アミノプロピオン酸と髄厳からなる混合酸無水物のリチ
ウム塩のように、3−アシルアミノ10ピオン酸のアル
カリ金属塩と無水憾#を反応させると巌酸モノアルキル
エステルとの混合酸無水物は、3−アシルアミノプロピ
オン酸とクロルギ酸アルキルエステルとを第三級アミン
の存在下に、−15℃から0℃で反応させることによっ
て得られる◇上記式中に′ハ例えは、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソブチル基、イソブチル基、アミル
基等のC+<sのアルキル基が好ましい・ Xが一〇POC/、である場合には、3−アシルアミノ
プロピオン酸とオキシ塩化リンとを第三級アミンの存在
下に一20’Cがら一5℃で反応させることにより調製
される。
ミンカチオンであるところの3−アシルアミノプロピオ
ン酸とJIILmからなる混合酸無水物の第三級アミン
塩は、3−アミルアミノプロピオン酸と無水+tL酸あ
るいはクロルスルホン酸を、例えばトリメチルアミン、
トリエチルアミン、トリーn−ブチルアミン、N−メチ
ルモルフォリン勢の第三級アミンの存在下に、5〜40
℃で反応させることKより1ill製される。又、Yφ
がアルカリ金属イオンの場合KFi例えは、3−アシル
アミノプロピオン酸と髄厳からなる混合酸無水物のリチ
ウム塩のように、3−アシルアミノ10ピオン酸のアル
カリ金属塩と無水憾#を反応させると巌酸モノアルキル
エステルとの混合酸無水物は、3−アシルアミノプロピ
オン酸とクロルギ酸アルキルエステルとを第三級アミン
の存在下に、−15℃から0℃で反応させることによっ
て得られる◇上記式中に′ハ例えは、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソブチル基、イソブチル基、アミル
基等のC+<sのアルキル基が好ましい・ Xが一〇POC/、である場合には、3−アシルアミノ
プロピオン酸とオキシ塩化リンとを第三級アミンの存在
下に一20’Cがら一5℃で反応させることにより調製
される。
反応にいずれも10分〜4時間で終了する〇又、3−ア
シルアミノプロピオン酸反応性M4体におtlアシル基
としては、脂肪族アシル又は芳香族アシル基のいずれで
あってもよい。
シルアミノプロピオン酸反応性M4体におtlアシル基
としては、脂肪族アシル又は芳香族アシル基のいずれで
あってもよい。
又、芳香族アシル基としては、例えはベンゾイル、ナフ
トイル、フェニルアセチル基等が挙けられる〇 尚一方の原料であるヒスチジンは遊離ヒスチジンの他、
塩酸塩であってもよく、又、ラセミ体又は光字活性体の
いずれでもよいが、通常り一体が使用きれる。
トイル、フェニルアセチル基等が挙けられる〇 尚一方の原料であるヒスチジンは遊離ヒスチジンの他、
塩酸塩であってもよく、又、ラセミ体又は光字活性体の
いずれでもよいが、通常り一体が使用きれる。
一般に反応は、ヒスチジンの水溶猷又rJ水と水溶性有
機溶剤との混合′#I液に、塩基性条件下、3−アシル
アミノプロピオン酸反応性s4体をその11、あるいは
有機浴剤に浴鱗して加えることによって行われる・水溶
性有機溶剤としては、例えはアセトン、アセトニトリル
、メタノール勢が用いられ、1機溶剤としては例えはア
セトン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロルメタ
ン、エチレンジクロリド、メチルイソブチルケトン等が
使用される。
機溶剤との混合′#I液に、塩基性条件下、3−アシル
アミノプロピオン酸反応性s4体をその11、あるいは
有機浴剤に浴鱗して加えることによって行われる・水溶
性有機溶剤としては、例えはアセトン、アセトニトリル
、メタノール勢が用いられ、1機溶剤としては例えはア
セトン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロルメタ
ン、エチレンジクロリド、メチルイソブチルケトン等が
使用される。
塩基性条件としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等の無機塩基弗るいにトリエチルアミン、トリーn−ブ
チルアミン、ピリジン等の有機塩基を使用して反応媒体
の−を90〜12、好ましく ris、 s〜10.5
に保持し、これによって副反応が極力抑制し目的とする
N−アシルカルノシンが高収率で得られる。
等の無機塩基弗るいにトリエチルアミン、トリーn−ブ
チルアミン、ピリジン等の有機塩基を使用して反応媒体
の−を90〜12、好ましく ris、 s〜10.5
に保持し、これによって副反応が極力抑制し目的とする
N−アシルカルノシンが高収率で得られる。
反応中も上記p11範囲&C保持する為tこ3−アシル
アミノフロピオン#に反応性酩導体と塩基溶液を同時に
ヒスチジン溶液FC加えるのが好ましい。
アミノフロピオン#に反応性酩導体と塩基溶液を同時に
ヒスチジン溶液FC加えるのが好ましい。
反応温度に30℃以下、好ましくは5〜10℃が望筐・
しい。
しい。
尚、原料に光学活性ヒスチジンを使用してもシセミ化の
危険性はない。
危険性はない。
ヒスチジンは一般に3−アシルアミノプロピオン酸反応
性誘導体よりjll+価であるので、反応を完結させる
ために3−アシルアミノフロピオン#に反応性綽導体が
過剰に用いられる0好ましく t’11.5〜25倍モ
ルの3−アシルアミノ10ピオン酸反応性誌導体が使用
される。
性誘導体よりjll+価であるので、反応を完結させる
ために3−アシルアミノフロピオン#に反応性綽導体が
過剰に用いられる0好ましく t’11.5〜25倍モ
ルの3−アシルアミノ10ピオン酸反応性誌導体が使用
される。
反応終了健、反応混合物を例えにダイヤイオン5K−I
B。
B。
アンバーライ)IR−120,ダウエクス50W等の強
飯性イ1ン交換@h(H−m)テlAll−1しri、
目的物t!IIJkiK@着されるので、未反応の3−
アシルアミノプロピオン毅反応性妨導体が加水分解して
生成した3−アシルアミノプロピオン酸および無機−等
と効果的に分別される。ついで、*脂よりアン七ニア水
にて溶離し、濃縮脱アンモニア後、アンバーライトIR
C−50等の弱酸性イオン交換樹脂(H−型)K通過せ
しめて、少量残在している未反応ヒスチジンおよびアン
モニアを除去すれは、高純度の目的物が容易に得られる
。
飯性イ1ン交換@h(H−m)テlAll−1しri、
目的物t!IIJkiK@着されるので、未反応の3−
アシルアミノプロピオン毅反応性妨導体が加水分解して
生成した3−アシルアミノプロピオン酸および無機−等
と効果的に分別される。ついで、*脂よりアン七ニア水
にて溶離し、濃縮脱アンモニア後、アンバーライトIR
C−50等の弱酸性イオン交換樹脂(H−型)K通過せ
しめて、少量残在している未反応ヒスチジンおよびアン
モニアを除去すれは、高純度の目的物が容易に得られる
。
父、反応混合物を電気透析処理あるいは濃縮後残渣をメ
タノール等の水溶性有機溶剤で目的物を抽出することK
より、容易に脱塩を行うことが出来、しかるのち必l!
に応じて上述のような樹脂処理を行ってもよい。
タノール等の水溶性有機溶剤で目的物を抽出することK
より、容易に脱塩を行うことが出来、しかるのち必l!
に応じて上述のような樹脂処理を行ってもよい。
このようKして得られfiN−アシルカルノミンはこの
ままでも充分に高純度であるが、これをさらに1例えは
水−イングロバノール混合溶媒などから晶析させるとと
Kより精製品となすこともできる。
ままでも充分に高純度であるが、これをさらに1例えは
水−イングロバノール混合溶媒などから晶析させるとと
Kより精製品となすこともできる。
以下実施例により具体的に説明する。
実施例1゜
3−アセチルアミノプロピオン酸524gを塩化メチレ
ン4゜璽しとトリエチルアミン404gの混合溶媒に溶
解し、攪拌下に、反応温度10℃以下に保持しつつ、無
水mm32gを含む塩化メチレン溶液70■Lを滴下し
た。滴下終了後、室温で10分間攪拌し、3−アセチル
アミノプロピオン酸ii*混合酸無水物トリエチルアミ
ン塩124.8gを含む塩化メチレン溶液220mt、
t−#製した。
ン4゜璽しとトリエチルアミン404gの混合溶媒に溶
解し、攪拌下に、反応温度10℃以下に保持しつつ、無
水mm32gを含む塩化メチレン溶液70■Lを滴下し
た。滴下終了後、室温で10分間攪拌し、3−アセチル
アミノプロピオン酸ii*混合酸無水物トリエチルアミ
ン塩124.8gを含む塩化メチレン溶液220mt、
t−#製した。
他方、L−ヒスチジン31.Ogに水401)+Lを加
えた後、約50mLの2N−水酸化ナトリウム水溶液で
溶液の−を10.50に調製した。この溶液の温度を5
〜10℃および−10,3〜10.5の範囲に保持しつ
つ、先KvI4製した3−アセチルアミノプロピオン酸
1kWR混合酸無水物トリエチルアミン塩1248gを
含む塩化メチレン溶液220■Lと2N−水酸化ナトリ
ウム水溶液350mj、を−]時に滴下した・滴下終了
後、室温で30分間攪拌(た。反応液を静置し、下層の
塩化メチレン層を除去し、水層をダイヤイオン5K−I
B(H型)1.0/+7)カラムに通液させ、生成し7
’jN−7セチルーL−カルノシンを@着させる0しが
る後、中性ecなるまでカラムを水洗し、1.5 Nア
ンモニア水jl’Ak 1.51で浴出し、さらに水2
.51で洗浄する0治山液と洗液を合せて減圧下に70
0wajまでamし、その溶液をアンバーライ、)I)
tc−50(Hffi)200111、に通液させ、次
いでカラムを中性まで洗浄する。貫流敵と洗液を合せて
減圧下に75mLまで凝縮する0このa翻敵を501貧
・ ℃に加温し、イソフ゛ロビルアルコール430■lを−
々に加えり後、1晩、室温1で放冷し、析出した結晶を
V別、1に、諏し粗N−アセチルーL−カルノシン42
.1gが得られ九〇この結晶423gを水240■t、
に溶解し活性炭60gを加えて脱色した後、活性炭をV
過、水50.して洗浄する。脱色液と洗液を合せて減圧
下に70■Lまで#I縮した。この濃1IIIi液を6
0℃に加温し、イングロビルアルコール360mL、を
加えた猿、1晩、室1!壕で放冷し、析出した結晶をF
別、乾燥し、N−アセチル−し−カルノシン38.0g
が得られた0 本物[U、ニンヒドリンで発色せず、水に可溶、アセト
ン、エーテル、石油エーテルに不溶である。
えた後、約50mLの2N−水酸化ナトリウム水溶液で
溶液の−を10.50に調製した。この溶液の温度を5
〜10℃および−10,3〜10.5の範囲に保持しつ
つ、先KvI4製した3−アセチルアミノプロピオン酸
1kWR混合酸無水物トリエチルアミン塩1248gを
含む塩化メチレン溶液220■Lと2N−水酸化ナトリ
ウム水溶液350mj、を−]時に滴下した・滴下終了
後、室温で30分間攪拌(た。反応液を静置し、下層の
塩化メチレン層を除去し、水層をダイヤイオン5K−I
B(H型)1.0/+7)カラムに通液させ、生成し7
’jN−7セチルーL−カルノシンを@着させる0しが
る後、中性ecなるまでカラムを水洗し、1.5 Nア
ンモニア水jl’Ak 1.51で浴出し、さらに水2
.51で洗浄する0治山液と洗液を合せて減圧下に70
0wajまでamし、その溶液をアンバーライ、)I)
tc−50(Hffi)200111、に通液させ、次
いでカラムを中性まで洗浄する。貫流敵と洗液を合せて
減圧下に75mLまで凝縮する0このa翻敵を501貧
・ ℃に加温し、イソフ゛ロビルアルコール430■lを−
々に加えり後、1晩、室温1で放冷し、析出した結晶を
V別、1に、諏し粗N−アセチルーL−カルノシン42
.1gが得られ九〇この結晶423gを水240■t、
に溶解し活性炭60gを加えて脱色した後、活性炭をV
過、水50.して洗浄する。脱色液と洗液を合せて減圧
下に70■Lまで#I縮した。この濃1IIIi液を6
0℃に加温し、イングロビルアルコール360mL、を
加えた猿、1晩、室1!壕で放冷し、析出した結晶をF
別、乾燥し、N−アセチル−し−カルノシン38.0g
が得られた0 本物[U、ニンヒドリンで発色せず、水に可溶、アセト
ン、エーテル、石油エーテルに不溶である。
その比論光11は(a)’d=+2s6(C=3、H2
O)ヲ示シタ〇又、その赤外−吸収スペクトル(IR)
、鳥分解能核磁気共鳴吸収スペクトル(NMR)rt、
神品と一致した。
O)ヲ示シタ〇又、その赤外−吸収スペクトル(IR)
、鳥分解能核磁気共鳴吸収スペクトル(NMR)rt、
神品と一致した。
実施例2
3−アセチルアミノプロピオン$49.1gとトリーn
−ブチルアミン730gをメチルイソブチルケトン68
璽LVc浴解した。そこへクロルスルホン1145.7
g!:)un−ブチルアミン729gをメチルイソプチ
ルクトン200mLK溶解した沿を反応温度をlO℃〜
5℃に保持しつつ、授拌下に滴下した。滴下終了後、室
温で4時間攪拌し、3−7セチルアミノプロピオンar
m酸混合酸無水物トリーn−ブチルアミン塩148.6
gを含むメチルイソブチルケトン溶液370m1、を調
製(また。
−ブチルアミン730gをメチルイソブチルケトン68
璽LVc浴解した。そこへクロルスルホン1145.7
g!:)un−ブチルアミン729gをメチルイソプチ
ルクトン200mLK溶解した沿を反応温度をlO℃〜
5℃に保持しつつ、授拌下に滴下した。滴下終了後、室
温で4時間攪拌し、3−7セチルアミノプロピオンar
m酸混合酸無水物トリーn−ブチルアミン塩148.6
gを含むメチルイソブチルケトン溶液370m1、を調
製(また。
他方、L−ヒスチジン塩酸塩l水和物52.4gを水4
00■1に溶解した後、約112■Lの4N−水酸化ナ
トリウム水溶液で−10,5FK調整した。この無液の
温1を5〜10’Cおよび−1103〜105の範囲に
保持しつつ、先に調製した3−アセチルアミノプロピオ
ン#l硫酸混合酸無水物) リーn−ブチルアきン塩1
4g6gを含むメチルインブチルケトン+1I370■
Lと4N−水酸化ナトリウム水溶液330献を同時に滴
下した。滴)終了後、室温で30分間攪拌し、約30m
1の4N−水酸化ナトリウム水IvfaLでp1113
.0に#整した後、反応液を静置した。
00■1に溶解した後、約112■Lの4N−水酸化ナ
トリウム水溶液で−10,5FK調整した。この無液の
温1を5〜10’Cおよび−1103〜105の範囲に
保持しつつ、先に調製した3−アセチルアミノプロピオ
ン#l硫酸混合酸無水物) リーn−ブチルアきン塩1
4g6gを含むメチルインブチルケトン+1I370■
Lと4N−水酸化ナトリウム水溶液330献を同時に滴
下した。滴)終了後、室温で30分間攪拌し、約30m
1の4N−水酸化ナトリウム水IvfaLでp1113
.0に#整した後、反応液を静置した。
上層のメチルイソブチルケトン場を除去し、以彼、下層
の水層を実施例1と同様の処理、操作をくり返し、N−
アセチルカルノシンの結晶49.6 gを得た。
の水層を実施例1と同様の処理、操作をくり返し、N−
アセチルカルノシンの結晶49.6 gを得た。
−tcD比&光駄Fi L ” ) ]) = 26.
8°(C=3、HxO)をボした。
8°(C=3、HxO)をボした。
又、その亦外細吸収スペクトル(IR)、^分解能核憾
共鳴吸収スペクトル(NMR)は、神品と一致した。
共鳴吸収スペクトル(NMR)は、神品と一致した。
実施例3
3−アセチルアミノプロピオン#5.24 gをクロロ
ホルム25献とトリエチルアミン4.04 gの混合#
r媒に溶解し、これに攪拌下、反応5it−s℃以下に
保持しつつ、クロルギ酸イノブチルエステル6.83f
t−滴下した。滴下終了後、室温で20分間攪拌した。
ホルム25献とトリエチルアミン4.04 gの混合#
r媒に溶解し、これに攪拌下、反応5it−s℃以下に
保持しつつ、クロルギ酸イノブチルエステル6.83f
t−滴下した。滴下終了後、室温で20分間攪拌した。
このW!を液を、pH10,50に調整したし一ヒスチ
ジン3.10gを含む水i@1lk45−に、攪拌下、
反応i!度10℃以下、および田1030〜1050の
範filを保持しつつ、2N−水酸化ナトリウム水溶液
20■1.とlWj時に滴下したO滴下終了後、室温で
30分間攪拌した0反応液を静置し、下階のクロロホル
ム層を除去し、以後、実施例1と一様の処理、操作をく
り返し、N−アセチルカルノシンの結晶3.65ft得
た。
ジン3.10gを含む水i@1lk45−に、攪拌下、
反応i!度10℃以下、および田1030〜1050の
範filを保持しつつ、2N−水酸化ナトリウム水溶液
20■1.とlWj時に滴下したO滴下終了後、室温で
30分間攪拌した0反応液を静置し、下階のクロロホル
ム層を除去し、以後、実施例1と一様の処理、操作をく
り返し、N−アセチルカルノシンの結晶3.65ft得
た。
その比論光tは(α);=26.5 (C=3、H2O
)を示し友。
)を示し友。
父、その赤外線吸収スペクトル(IR)、高分解能核磁
共鳴q&収スペクトル(NMkt)i、神品と一致した
。
共鳴q&収スペクトル(NMkt)i、神品と一致した
。
3−ベンゾイルアミノプロピオン酸7.46 gにクロ
ロホルム25mt、、トリエチルアミン4.04gを加
えて溶解し、攪拌下、反応温度を一5℃以下に保持しな
がら、クロルギ酸イノブチルエステル5.78gを滴下
した。次いで室温て更に20分間攪拌した。
ロホルム25mt、、トリエチルアミン4.04gを加
えて溶解し、攪拌下、反応温度を一5℃以下に保持しな
がら、クロルギ酸イノブチルエステル5.78gを滴下
した。次いで室温て更に20分間攪拌した。
この溶液を、−(to、sに調整したし一ヒスチジン3
.10 gを含む水溶液45111.IC1攪拌下、反
応温度を10℃以下、および−103〜10.5の範囲
を保持しつつ、2N−水酸化ナトリウム水溶液2011
1と同時に滴下した。滴下終了後、室温で30分間攪拌
した。
.10 gを含む水溶液45111.IC1攪拌下、反
応温度を10℃以下、および−103〜10.5の範囲
を保持しつつ、2N−水酸化ナトリウム水溶液2011
1と同時に滴下した。滴下終了後、室温で30分間攪拌
した。
反応液を静置し、下層のクロロホルム層を除去し、以後
、実施例1と同様の処理操作をくり返し、N−ベンゾイ
ル−し−力ルノシンの結晶s、ogtl−得た。このも
のFi融点215.5〜2180℃を有し、旋光度、I
R,NMRとも神品と一致した。
、実施例1と同様の処理操作をくり返し、N−ベンゾイ
ル−し−力ルノシンの結晶s、ogtl−得た。このも
のFi融点215.5〜2180℃を有し、旋光度、I
R,NMRとも神品と一致した。
実施例5゜
3−アセチルアミノプロピオン@s24gttエチレン
ジクロリド30■tとトリーn−ブチルアミン7.41
gの混合温媒に溶解し、これに攪拌下、反応温1110
℃以下に保ちつつ、オキシ塩化燐3、08 gを滴下し
た。滴下終了後、室温で10分間攪拌した。
ジクロリド30■tとトリーn−ブチルアミン7.41
gの混合温媒に溶解し、これに攪拌下、反応温1110
℃以下に保ちつつ、オキシ塩化燐3、08 gを滴下し
た。滴下終了後、室温で10分間攪拌した。
この溶液を、pH1o、o oK調整したし一ヒスチジ
ン310gを含む水#l!箪45’mLに、攪拌下、反
応温度を10℃以下、およびpeas〜10.0の範囲
に保持しつつ、4N−水酸化す) IJウム水水溶液4
2m表同時に滴下した。滴下終了後、室温で30分間攪
拌し、約7wrLの4N−水酸化ナトリウム水溶液でp
i−113,0に調整し、反応11[tl−静置した。
ン310gを含む水#l!箪45’mLに、攪拌下、反
応温度を10℃以下、およびpeas〜10.0の範囲
に保持しつつ、4N−水酸化す) IJウム水水溶液4
2m表同時に滴下した。滴下終了後、室温で30分間攪
拌し、約7wrLの4N−水酸化ナトリウム水溶液でp
i−113,0に調整し、反応11[tl−静置した。
下層のエチレンジクロリド層を除去し、以後、土層の水
層を実施例1と同様の処理、操作をくり返し、N−アセ
チル−L−カルノシンの結晶270gを得た。
層を実施例1と同様の処理、操作をくり返し、N−アセ
チル−L−カルノシンの結晶270gを得た。
七〇比旋光皺は(a’) 甘= 26.8 (C=3、
H2O)を示したO又、その亦外*a収スペクトル(I
R)、高分解能核磁気共鳴吸収スペクトル(NMk l
に、神品と一致した。
H2O)を示したO又、その亦外*a収スペクトル(I
R)、高分解能核磁気共鳴吸収スペクトル(NMk l
に、神品と一致した。
特許出願人味の素株式会社
手続補正書
1、事件の表示
昭和57年特許験第17090号
2、発明の名称
N−アシルカルノシン
3、補正をする者
事件との関係 特許出願人
住所 東京都中央区京橋−丁目5番8月5、補正に
より増加する発明の数 なし補正の内容 (1) 明細−第3頁7行目に記載の[131例えば
無水硫酸1の後に[無水硫酸電子供与性分子錯体、]を
補充します。
より増加する発明の数 なし補正の内容 (1) 明細−第3頁7行目に記載の[131例えば
無水硫酸1の後に[無水硫酸電子供与性分子錯体、]を
補充します。
(2) 明細書第4頁20行目に記載の「113反応
させることによりJの後に[あるいは3−アシルアミノ
プロピオン酸と無水硫酸電子供与性分子錯体、例えば無
水asトリエチルアミン錫体、無水硫酸トリー〇−ブチ
ルアミン錯体、無水硫酸ピリジン錯体等の第三級アミン
錐体や無水硫酸N、N−ジメチル小ルムアミド鋸体を5
〜40℃で反応させることによりJを補充します。
させることによりJの後に[あるいは3−アシルアミノ
プロピオン酸と無水硫酸電子供与性分子錯体、例えば無
水asトリエチルアミン錫体、無水硫酸トリー〇−ブチ
ルアミン錯体、無水硫酸ピリジン錯体等の第三級アミン
錐体や無水硫酸N、N−ジメチル小ルムアミド鋸体を5
〜40℃で反応させることによりJを補充します。
以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 11) ヒスチジンと3−アシルアミノプロピオン酸
反応性誘導体(但し、3−アシルアミノプロピオン鹸ク
ロライドを除く)とを塩基性条件下に反応させることを
特徴とするN−アシルカルノシンの製造法。 (2)3−アシルアミノプロピオン酸反応8+鰐導体が
一般式〔但し、式中Rはアルキル基、アリール基または
、ア2ルキ(但し、R′はアルキルを示す)、−opo
cz、勢のカルボン険反応性赫尋基を示す〕Kて表わさ
れる化合物で壷る特許請求の範囲(1)偵記載の製造法
。 (3)反応を水性媒体中、pHs、 o〜12.0、温
f30℃以下で行なう特許請求の範囲(1)項筐たri
(21項記載の製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57017090A JPS58135868A (ja) | 1982-02-05 | 1982-02-05 | N−アシルカルノシンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57017090A JPS58135868A (ja) | 1982-02-05 | 1982-02-05 | N−アシルカルノシンの製造法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS58135868A true JPS58135868A (ja) | 1983-08-12 |
Family
ID=11934282
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57017090A Pending JPS58135868A (ja) | 1982-02-05 | 1982-02-05 | N−アシルカルノシンの製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS58135868A (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5503776A (en) * | 1991-02-19 | 1996-04-02 | National Food Research Institute Ministry Of Agriculture, Forestry And Fisheries | N-acylcarnosines and their use as antioxidants |
CN105153038A (zh) * | 2014-06-11 | 2015-12-16 | 上海予利化学科技有限公司 | 一种n-乙酰肌肽的合成方法 |
CN105461632A (zh) * | 2016-01-04 | 2016-04-06 | 湖北泓肽生物科技有限公司 | 一种n-乙酰-l-肌肽的制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS52111572A (en) * | 1976-03-16 | 1977-09-19 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Nn*mercapto substituted acyl**hystidine |
JPS57108072A (en) * | 1980-12-18 | 1982-07-05 | Ajinomoto Co Inc | Preparation of n-acylcarnosine |
-
1982
- 1982-02-05 JP JP57017090A patent/JPS58135868A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS52111572A (en) * | 1976-03-16 | 1977-09-19 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Nn*mercapto substituted acyl**hystidine |
JPS57108072A (en) * | 1980-12-18 | 1982-07-05 | Ajinomoto Co Inc | Preparation of n-acylcarnosine |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5503776A (en) * | 1991-02-19 | 1996-04-02 | National Food Research Institute Ministry Of Agriculture, Forestry And Fisheries | N-acylcarnosines and their use as antioxidants |
CN105153038A (zh) * | 2014-06-11 | 2015-12-16 | 上海予利化学科技有限公司 | 一种n-乙酰肌肽的合成方法 |
CN105461632A (zh) * | 2016-01-04 | 2016-04-06 | 湖北泓肽生物科技有限公司 | 一种n-乙酰-l-肌肽的制备方法 |
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