CN105153038A - 一种n-乙酰肌肽的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种N-乙酰肌肽的合成方法，该方法以β-丙氨酸甲酯为起始原料，通过对氨基进行2，4，6-三甲氧苄基化修饰，从而提高β-丙氨酸原料在有机溶剂中的溶解性，降低在水中的溶解性，进一步氨基乙酰化后，水解掉甲酯，再与组氨酸甲酯进行缩合，水解掉甲酯后，通过强酸去保护，最后通过强酸阳离子树脂吸收，氨水洗脱得到N-乙酰肌肽。与现有技术相比，本发明工艺能有效解决中间体的分离难，避免采用昂贵的肌肽做为原料的问题，为N-乙酰肌肽的合成提供了又一种合成方法。

Description

一种N-乙酰肌肽的合成方法
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的合成技术领域，尤其是涉及一种N-乙酰肌肽的合成方法。
背景技术
老年性白内障是随着眼球的晶状体氧化出现浑浊的现象，会造成视力低下甚至失明。N-乙酰肌肽是作为天然的氧化抑制剂能起到抑制眼球的晶状体氧化的作用，N-乙酰-L-肌肽滴眼液可以治疗老年性白内障疾病，市场潜力巨大。另外N-乙酰-L-肌肽还具有很好的美容功效，具有理想的抗除皱纹、防止老化和修复皮肤损伤的功效。由于肌肽已经工业化生产，所以许多合成方法都是从肌肽开始合成，如CN101077863A(化学合成N_乙酰_L_肌肽的改进方法)，日本专利JP58124750A等等。此方法有许多缺点：一是肌肽虽然已经工业化生产但比起起始原料如组氨酸，β-丙氨酸来讲还是价格比较昂贵，第二是乙酰化由于乙酰基活性比较高很难保证组氨酸侧链上也会部分乙酰化。第三由于产物与原料在有机溶剂中溶解度都不好，在水里溶解性都很好，所以很难进行萃取分离纯化。另外的方法直接用Ac-β-丙氨酸与组氨酸来合成，但Ac-β-丙氨酸方法很难能通过有机溶剂进行萃取分离，在生产过程中很难进行。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种后处理简单，能有效分离提纯的N-乙酰肌肽的合成方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：一种N-乙酰肌肽的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯的合成：以β-丙氨酸甲酯为起始原料，将2,4,6-三甲氧基苯甲醛与β-丙氨酸甲酯通过乙酸硼氢化钠还原反应得N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯；所述的2,4,6-三甲氧基苯甲醛、β-丙氨酸甲酯、乙酸硼氢化钠的质量比的范围1∶(1～2)∶(2～3)；
(2)N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯的合成：将步骤(1)所得N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯溶于溶剂中，冰浴下滴加醋酐，滴加温度控制在10℃以下，加完，室温反应12小时，所得反应液加水后用盐酸调到pH为1-2，萃取、干燥、所得油状物即为N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯；
(3)N-乙酰N-2，4，6-三甲氧苄基-β-丙氨酸的合成：将步骤(2)所得N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯溶于甲醇，加入氢氧化钠的水溶液，反应2小时，然后用HCl调节pH至4后，搅拌有固体析出，所得固体清洗干燥得到N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸；
(4)N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酰-L-组氨酸的合成：将L-His-OME.2HCL溶解在二甲基甲酰胺(DMF)中，冰浴下，依次加入N，N-二异丙基乙胺(DIEA)、N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)，室温反应4-6小时，反应液加酸水调pH至2，所得油状物溶于乙醇中，配成(0.03～0.04)g/ml的溶液，加入氢氧化钠，室温反应2小时，然后HCL调节pH至5，得固体N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酰-L-组氨酸；
(5)N-乙酰-β-丙氨酰-L-组氨酸三氟乙酸盐的合成：将三氟乙酸与水按体积比(9～19)∶1混合，冰水浴冷却至0°，加入N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酰L-组氨酸，然后室温反应2小时，得白色固体N-乙酰-β-丙氨酰-L-组氨酸三氟乙酸盐；
(6)N-乙酰肌肽的合成：将N-乙酰-β-丙氨酰-L-组氨酸三氟乙酸盐溶解于水中，通过强酸性阳离子交换树脂吸附，用去离子水洗去三氟乙酸，用氨水洗脱，收集，浓缩，加异丙醇结晶，得产品。
步骤(1)所述的2,4,6-三甲氧基苯甲醛溶解在有机溶剂中后，再与β-丙氨酸甲酯和乙酸硼氢化钠进行反应，反应温度为室温，反应时间为24h。
步骤(1)所述的有机溶剂为二氯甲烷与三乙胺按体积比300∶11的比例进行混合的混合物。
步骤(2)所述的溶剂为体积比为100∶14的二氯甲烷和三乙胺的混合物；所述的N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯在溶剂中的质量浓度为(0.1～1)g/ml；所述的醋酐的加入量为溶剂体积(0.1～0.2)％。
步骤(3)所述的N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯溶于甲醇的质量浓度为(0.1～0.2)g/ml；所述的N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯与氢氧化钠的质量比为(2～3)∶1。
步骤(4)所述的L-His-OME.2HCL溶解在DMF中得到浓度为(0.06～0.07)g/ml；所述的DIEA与DMF的体积比为1∶6；所述的L-His-OME.2HCL、N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸，HBTU的质量比为4∶5∶(7～8)；所述的乙醇与氢氧化钠水溶液的体积比为4∶3；所述的氢氧化钠水溶液的浓度为4N。
所述的L-His-OME.2HCL的分子结构为：
步骤(5)所述的N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酰-L-组氨酸在三氟乙酸与水的混合液中的浓度为(0.05～0.1)g/ml。
合成路线如下：
与现有技术相比，本发明以β-丙氨酸甲酯为起始原料，通过对氨基进行2,4,6-三甲氧苄基化修饰，从而提高β-丙氨酸原料在有机溶剂中的溶解性，降低在水中的溶解性，进一步氨基乙酰化后，水解掉甲酯，再与组氨酸甲酯进行缩合，水解掉甲酯后，通过强酸去保护，最后通过强酸阳离子树脂吸收，氨水洗脱得到N-乙酰肌肽。工艺合理，操作简单，从廉价的原料出发制备N-乙酰肌肽，适合工业化大规模生产，为工业化生产N-乙酰肌肽提供了有利条件。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
(1)N-2，4，6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯的合成
2,4,6-三甲氧基苯甲醛10.4克溶解在300毫升二氯甲烷中，加三乙胺11毫升，β-丙氨酸甲酯盐酸盐11.2克，以及乙酸硼氢化钠22克，室温反应24小时，加饱和碳酸氢钠水溶液分层.二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯油状物.产物未经处理直接用于下一步反应.
(2)N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯的合成
实例1中的产物溶于100ML二氯甲烷中，搅拌下加入14毫升三乙胺，冰水浴下，滴加12毫升醋酐，控制温度10度以下，加完，室温反应12小时，反应液直接加水，用盐酸调到PH为1-2，分层，二氯甲烷萃取，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，脱色。旋干得17克油状物。
(3)N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸的合成
将N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯8.9克溶于50毫升甲醇加入20毫升4N氢氧化钠的水溶液，反应2小时，然后用6NHCl调节PH至4后搅拌有固体析出，得固体，乙醚洗，干燥得固体7克。
(4)N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酰-L-组氨酸的合成
将4克L-His-OME.2HCL加至60毫升DMF中，冰水浴下，依次加入10毫升DIEA,5克N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸，7.5克HBTU后，室温反应4-6小时，反应液加酸水调PH至2，用二氯甲烷萃取，有机层用5％碳酸钾水溶液洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，脱色，过滤，滤液旋干得油状物7.2克，溶于200毫升乙醇中150毫升4N氢氧化钠水溶液，室温反应2小时，然后用6NHCL调节PH至5，用乙酸乙酯萃取.酸水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加石油醚结晶.得固体，4克。
(5)N-乙酰-β-丙氨酰-L-组氨酸三氟乙酸盐的合成
将45毫升三氟乙酸与5毫升水加至反应瓶中，冰水浴冷却至0°，加入4克N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酰-L-组氨酸，然后室温反应2小时，加无水乙醚进行沉淀，过滤，无水乙醚洗涤，得白色固体3克。
(6)N-乙酰肌肽的合成
3克N-乙酰-β-丙氨酰-L-组氨酸三氟乙酸盐加10毫升水溶解，通过强酸性阳离子交换树脂吸附，用去离子水洗去三氟乙酸，用5％氨水洗脱，收集，浓缩，加异丙醇结晶.得固体1.5克。
实施例2
一种N-乙酰肌肽的合成方法，该方法包括以下步骤：
(1)N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯的合成：以β-丙氨酸甲酯为起始原料，将2,4,6-三甲氧基苯甲醛与β-丙氨酸甲酯通过乙酸硼氢化钠还原反应得N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯；所述的2,4,6-三甲氧基苯甲醛、β-丙氨酸甲酯、乙酸硼氢化钠的质量比的范围1∶1∶2；
所述的2,4,6-三甲氧基苯甲醛溶解在有机溶剂中后，再与β-丙氨酸甲酯和乙酸硼氢化钠进行反应，反应温度为室温，反应时间为24h。所述的有机溶剂为二氯甲烷与三乙胺按体积比300∶11的比例进行混合的混合物。
(2)N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯的合成：将步骤(1)所得N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯溶于溶剂中，冰浴下滴加醋酐，滴加温度控制在10℃以下，加完，室温反应12小时，所得反应液加水后用盐酸调到pH为1-2，萃取、干燥、所得油状物即为N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯；
所述的溶剂为体积比为100∶14的二氯甲烷和三乙胺的混合物；所述的N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯在溶剂中的质量浓度为0.1g/ml；所述的醋酐的加入量为溶剂体积0.1％。
(3)N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸的合成：将步骤(2)所得N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯溶于甲醇，加入氢氧化钠的水溶液，反应2小时，然后用HCl调节pH至4后，搅拌有固体析出，所得固体清洗干燥得到N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸；
所述的N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯溶于甲醇的质量浓度为0.1g/ml；所述的N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯与氢氧化钠的质量比为2∶1。
(4)N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酰-L-组氨酸的合成：将L-His-OME.2HCL溶解在二甲基甲酰胺(DMF)中，冰浴下，依次加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)，室温反应4-6小时，反应液加酸水调pH至2，所得油状物溶于乙醇中，配成0.03g/ml的溶液，加入氢氧化钠，室温反应2小时，然后HCL调节pH至5，得固体N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酰-L-组氨酸；
所述的L-His-OME.2HCL溶解在DMF中得到浓度为0.06g/ml；所述的DIEA与DMF的体积比为1∶6；所述的L-His-OME.2HCL、N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸，HBTU的质量比为4∶5∶7；所述的乙醇与氢氧化钠水溶液的体积比为4∶3；所述的氢氧化钠水溶液的浓度为4N。
(5)N-乙酰-β-丙氨酰-L-组氨酸三氟乙酸盐的合成：将三氟乙酸与水按体积比9∶1混合，冰水浴冷却至0°，加入N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酰-L-组氨酸，然后室温反应2小时，得白色固体N-乙酰-β-丙氨酰-L-组氨酸三氟乙酸盐；所述的N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酰-L-组氨酸在三氟乙酸与水的混合液中的浓度为0.05g/ml。
(6)N-乙酰肌肽的合成：将N-乙酰-β-丙氨酰-L-组氨酸三氟乙酸盐溶解于水中，通过强酸性阳离子交换树脂吸附，用去离子水洗去三氟乙酸，用氨水洗脱，收集，浓缩，加异丙醇结晶，得产品。
实施例3
一种N-乙酰肌肽的合成方法，该方法包括以下步骤：
(1)N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯的合成：以β-丙氨酸甲酯为起始原料，将2,4,6-三甲氧基苯甲醛与β-丙氨酸甲酯通过乙酸硼氢化钠还原反应得N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯；所述的2,4,6-三甲氧基苯甲醛、β-丙氨酸甲酯、乙酸硼氢化钠的质量比的范围1∶2∶3；
所述的2,4,6-三甲氧基苯甲醛溶解在有机溶剂中后，再与β-丙氨酸甲酯和乙酸硼氢化钠进行反应，反应温度为室温，反应时间为24h。所述的有机溶剂为二氯甲烷与三乙胺按体积比300∶11的比例进行混合的混合物。
(2)N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯的合成：将步骤(1)所得N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯溶于溶剂中，冰浴下滴加醋酐，滴加温度控制在10℃以下，加完，室温反应12小时，所得反应液加水后用盐酸调到pH为1-2，萃取、干燥、所得油状物即为N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯；
所述的溶剂为体积比为100∶14的二氯甲烷和三乙胺的混合物；所述的N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯在溶剂中的质量浓度为1g/ml；所述的醋酐的加入量为溶剂体积0.2％。
(3)N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸的合成：将步骤(2)所得N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯溶于甲醇，加入氢氧化钠的水溶液，反应2小时，然后用HCl调节pH至4后，搅拌有固体析出，所得固体清洗干燥得到N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸；
所述的N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯溶于甲醇的质量浓度为0.2g/ml；所述的N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯与氢氧化钠的质量比为3∶1。
(4)N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酰-L-组氨酸的合成：将L-His-OME.2HCL溶解在二甲基甲酰胺(DMF)中，冰浴下，依次加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)，室温反应4-6小时，反应液加酸水调pH至2，所得油状物溶于乙醇中，配成0.04g/ml的溶液，加入氢氧化钠，室温反应2小时，然后HCL调节pH至5，得固体N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酰-L-组氨酸；
所述的L-His-OME.2HCL溶解在DMF中得到浓度为0.07g/ml；所述的DIEA与DMF的体积比为1∶6；所述的L-His-OME.2HCL、N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸，HBTU的质量比为4∶5∶8；所述的乙醇与氢氧化钠水溶液的体积比为4∶3；所述的氢氧化钠水溶液的浓度为4N。
(5)N-乙酰-β-丙氨酰-L-组氨酸三氟乙酸盐的合成：将三氟乙酸与水按体积比19∶1混合，冰水浴冷却至0°，加入N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酰-L-组氨酸，然后室温反应2小时，得白色固体N-乙酰-β-丙氨酰-L-组氨酸三氟乙酸盐；所述的N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酰-L-组氨酸在三氟乙酸与水的混合液中的浓度为0.1g/ml。
(6)N-乙酰肌肽的合成：将N-乙酰-β-丙氨酰-L-组氨酸三氟乙酸盐溶解于水中，通过强酸性阳离子交换树脂吸附，用去离子水洗去三氟乙酸，用氨水洗脱，收集，浓缩，加异丙醇结晶，得产品。

Claims (7)

1.一种N-乙酰肌肽的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯的合成：以β-丙氨酸甲酯为起始原料，将2,4,6-三甲氧基苯甲醛与β-丙氨酸甲酯通过乙酸硼氢化钠还原反应得N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯；所述的2,4,6-三甲氧基苯甲醛、β-丙氨酸甲酯、乙酸硼氢化钠的质量比的范围1∶(1～2)∶(2～3)；
(2)N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯的合成：将步骤(1)所得N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯溶于溶剂中，冰浴下滴加醋酐，滴加温度控制在10℃以下，加完，室温反应12小时，所得反应液加水后用盐酸调到pH为1-2，萃取、干燥、所得油状物即为N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯；
(3)N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸的合成：将步骤(2)所得N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯溶于甲醇，加入氢氧化钠的水溶液，反应2小时，然后用HCl调节pH至4后，搅拌有固体析出，所得固体清洗干燥得到N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸；
(4)N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酰-L-组氨酸的合成：将L-His-OME.2HCL溶解在二甲基甲酰胺(DMF)中，冰浴下，依次加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)，室温反应4-6小时，反应液加酸水调pH至2，所得油状物溶于乙醇中，配成(0.03～0.04)g/ml的溶液，加入氢氧化钠，室温反应2小时，然后HCL调节pH至5，得固体N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酰-L-组氨酸；
(5)N-乙酰-β-丙氨酰-L-组氨酸三氟乙酸盐的合成：将三氟乙酸与水按体积比(9～19)∶1混合，冰水浴冷却至0°，加入N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酰L-组氨酸，然后室温反应2小时，得白色固体N-乙酰-β-丙氨酰-L-组氨酸三氟乙酸盐；
(6)N-乙酰肌肽的合成：将N-乙酰-β-丙氨酰-L-组氨酸三氟乙酸盐溶解于水中，通过强酸性阳离子交换树脂吸附，用去离子水洗去三氟乙酸，用氨水洗脱，收集，浓缩，加异丙醇结晶，得产品。
2.根据权利要求1所述的一种N-乙酰肌肽的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的2,4,6-三甲氧基苯甲醛溶解在有机溶剂中后，再与β-丙氨酸甲酯和乙酸硼氢化钠进行反应，反应温度为室温，反应时间为24h。
3.根据权利要求2所述的一种N-乙酰肌肽的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的有机溶剂为二氯甲烷与三乙胺按体积比300∶11的比例进行混合的混合物。
4.根据权利要求1所述的一种N-乙酰肌肽的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的溶剂为体积比为100∶14的二氯甲烷和三乙胺的混合物；所述的N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯在溶剂中的质量浓度为(0.1～1)g/ml；所述的醋酐的加入量为溶剂体积(0.1～0.2)％。
5.根据权利要求1所述的一种N-乙酰肌肽的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述的N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯溶于甲醇的质量浓度为(0.1～0.2)g/ml；所述的N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸甲酯与氢氧化钠的质量比为(2～3)∶1。
6.根据权利要求1所述的一种N-乙酰肌肽的合成方法，其特征在于，步骤(4)所述的L-His-OME.2HCL溶解在DMF中得到浓度为(0.06～0.07)g/m1；所述的DIEA与DMF的体积比为1∶6；所述的L-His-OME.2HCL、N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酸，HBTU的质量比为4∶5∶(7～8)；所述的乙醇与氢氧化钠水溶液的体积比为4∶3；所述的氢氧化钠水溶液的浓度为4N。
7.根据权利要求1所述的一种N-乙酰肌肽的合成方法，其特征在于，步骤(5)所述的N-乙酰N-2,4,6-三甲氧苄基-β-丙氨酰-L-组氨酸在三氟乙酸与水的混合液中的浓度为(0.05～0.1)g/ml。
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