JPS6360955A - Ｌ−ド−パの製造方法 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/24—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from hydantoins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、Ｌ−ドーパの改良製造方法に関する。
（Ｓ）またはＬ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル
）アラニンはむしろ一饅にはＬ−ドーパあるいはレボド
ーパとして知られ、式 によって表わされ、パーキンソン症候群の治療に有用な
薬剤である、メルクインデックス第１０版、７８４〜５
頁。その物質はソラマメ、米国特許第３．２５３，０２
３号のような天然の材料からＬ−チロシンの発酵、Ｊ、
Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、第９１巻、６２０４頁
（１９６９年）によって、さらに種々の合成方法によっ
て製造することができる。合成方法には化学不斉合成、
酵素不斉合成および分割方法が含まれる。
）アラニンはむしろ一饅にはＬ−ドーパあるいはレボド
ーパとして知られ、式 によって表わされ、パーキンソン症候群の治療に有用な
薬剤である、メルクインデックス第１０版、７８４〜５
頁。その物質はソラマメ、米国特許第３．２５３，０２
３号のような天然の材料からＬ−チロシンの発酵、Ｊ、
Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、第９１巻、６２０４頁
（１９６９年）によって、さらに種々の合成方法によっ
て製造することができる。合成方法には化学不斉合成、
酵素不斉合成および分割方法が含まれる。
米国特許第４，００５．１２１７号には化学不斉合成が
記載され先駆化合物、α−アセトアミド４−ヒドロキシ
−３−メトキシケイ皮酸アセテートのラセミ混合物を金
属配位複合体の触媒混合物の存在下光学的に活性なホス
フィンまたはアルシン配位子と共に水素添加してＮ−７
セチルー３−（４−’ニトロキシー３−メトキシフヱニ
ル）アラニンアテセートのＬ−鏡像異性体を製造する工
程を包含する。Ｌ、 Ｎ、 Ｋａｉｇｏｒｏｄｏｖａ等
によってＩｚｖｅｓｊｉｙａＯｋａｌ、 Ｎａｕｋ ５
ＳＳＲ第５巻、１０９０頁に記載される別の不斉合成は
ｍ−メトキン−ｐ−アセトキシ−α−アセトアミドケイ
皮酸アズラクトンをＳ−α−フェニルエチルアミンとパ
ラジウム触媒の存在下で不斉還元的アミノ分解してｍ−
メトキシ−ｐ−アセトキシ−Ｎ−アセチルフェニルアラ
ニン−α−フェニルエチルアミドのＳＳ−ジアステレオ
マーを装造した後、結晶化および加水分解して純粋なし
一ドーパを製造するというものである。
記載され先駆化合物、α−アセトアミド４−ヒドロキシ
−３−メトキシケイ皮酸アセテートのラセミ混合物を金
属配位複合体の触媒混合物の存在下光学的に活性なホス
フィンまたはアルシン配位子と共に水素添加してＮ−７
セチルー３−（４−’ニトロキシー３−メトキシフヱニ
ル）アラニンアテセートのＬ−鏡像異性体を製造する工
程を包含する。Ｌ、 Ｎ、 Ｋａｉｇｏｒｏｄｏｖａ等
によってＩｚｖｅｓｊｉｙａＯｋａｌ、 Ｎａｕｋ ５
ＳＳＲ第５巻、１０９０頁に記載される別の不斉合成は
ｍ−メトキン−ｐ−アセトキシ−α−アセトアミドケイ
皮酸アズラクトンをＳ−α−フェニルエチルアミンとパ
ラジウム触媒の存在下で不斉還元的アミノ分解してｍ−
メトキシ−ｐ−アセトキシ−Ｎ−アセチルフェニルアラ
ニン−α−フェニルエチルアミドのＳＳ−ジアステレオ
マーを装造した後、結晶化および加水分解して純粋なし
一ドーパを製造するというものである。
分割方法はラセミ混合物を光学的活性物質と処理して誘
専体を生成し、その後その誘）、９体を物理的に分離す
る伝統的方法およびラセミ混合物の１つの異性体が優先
的に結晶化する動力学的結晶化技術を包含する。実験で
実施されている後者のタイプの多くは、ＣＩ＋ｅｍｉｃ
ａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ第８０８．２２８頁（１９８０年
）に挙げられている。
専体を生成し、その後その誘）、９体を物理的に分離す
る伝統的方法およびラセミ混合物の１つの異性体が優先
的に結晶化する動力学的結晶化技術を包含する。実験で
実施されている後者のタイプの多くは、ＣＩ＋ｅｍｉｃ
ａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ第８０８．２２８頁（１９８０年
）に挙げられている。
報告されている文献方法の多くは反応が緩慢、分離工程
が困難あるいは望ましくないｆｉ、外体を再Ｗｉ環する
ことが困難なために市販用のし一ドーパ〒を製造するに
は適当な合成方法として適応しない。さらにその上、報
告されたいくつかは危険なあるいは潜在的に危険な材料
および／または大量の有ａ溶媒を必要とする。
が困難あるいは望ましくないｆｉ、外体を再Ｗｉ環する
ことが困難なために市販用のし一ドーパ〒を製造するに
は適当な合成方法として適応しない。さらにその上、報
告されたいくつかは危険なあるいは潜在的に危険な材料
および／または大量の有ａ溶媒を必要とする。
本発明により優れた全収量が得られ、大規模な操作に適
応でき、処理工程で危険な有機溶媒の使用が避けられ、
望ましくない異性体の効率的な再循環を備え、さらに市
販で入手し得る出発′ｖｌＩＪ質を利用する（Ｒ，５）
−Ｎ−アセデル−３−（４−アセトキシ−３−メトキシ
フェニル）アラニンの助力学的結晶化工程を利用するし
一ドーパの製造方法を開発した。
応でき、処理工程で危険な有機溶媒の使用が避けられ、
望ましくない異性体の効率的な再循環を備え、さらに市
販で入手し得る出発′ｖｌＩＪ質を利用する（Ｒ，５）
−Ｎ−アセデル−３−（４−アセトキシ−３−メトキシ
フェニル）アラニンの助力学的結晶化工程を利用するし
一ドーパの製造方法を開発した。
本発明の工程の化合物はよく知られており、古い文献で
は、左右像形態を各々ＤおよびＩ、として表わされるが
本出願では一般に（ｒ（Ｒ）または（Ｓ）の名称を使用
する。
は、左右像形態を各々ＤおよびＩ、として表わされるが
本出願では一般に（ｒ（Ｒ）または（Ｓ）の名称を使用
する。
（Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロキジフェニル）アラニ
ン（Ｌ−ドーパ）を容易に製造する本発明の方法は、次
の反応順序を包含する。
ン（Ｌ−ドーパ）を容易に製造する本発明の方法は、次
の反応順序を包含する。
（１） バニリルヒダントイン（１１）をアルカリで
加水分解して３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェ
ニル）アラニン（［１）を生成し；＋２１３−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシフェニル）アラニンをアセチル
化して（Ｒ，Ｓ） −Ｎ−アセチル−３−（４−アセト
キシ−３−メトキシフェニル）アラニン（ＩＶ）を生成
し；（３）同時または連続操作で左右像（Ｓ）−Ｎ−ア
セチル−３−（４−７セトキシー３−メトキシフェニル
）アラニン（Ｖａ）および（Ｒ）−Ｎ−アセチル−３−
（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）アラニン（
Ｖ ｂ）を’Ｓ ！Ｒ的且つ独立に結晶化し； ＋４１ （Ｓ）−Ｎ−アセチル−３−（４−アセトキ
シ−３−メトキシフェニル）アラニン（Ｖａ）を加水分
解して（Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
アラニン（１）を生成シ；ｆ５＋ （Ｒ）−Ｎ−アセ
チル−３−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）
アラニン（Ｖ ｂ）をラセミ化して中間体アズラクトン
（４−（４−アセトキシ−３−メトキシベンジル）−２
−メチルオキサゾール−２−イン−５−オン）（Ｖ（Ｒ
）より（Ｒ，５）−Ｎ−アセチル−３−（４−アセトキ
シ−３−メトキシフェニル）アラニン（ＩＶ）を生成し
、該（Ｒ，５）−Ｎ−アセチル−３〜（４−アセＩ・キ
シ−３−メトキシフェニル）アラニンを工程（３）に再
循環させる。
加水分解して３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェ
ニル）アラニン（［１）を生成し；＋２１３−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシフェニル）アラニンをアセチル
化して（Ｒ，Ｓ） −Ｎ−アセチル−３−（４−アセト
キシ−３−メトキシフェニル）アラニン（ＩＶ）を生成
し；（３）同時または連続操作で左右像（Ｓ）−Ｎ−ア
セチル−３−（４−７セトキシー３−メトキシフェニル
）アラニン（Ｖａ）および（Ｒ）−Ｎ−アセチル−３−
（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）アラニン（
Ｖ ｂ）を’Ｓ ！Ｒ的且つ独立に結晶化し； ＋４１ （Ｓ）−Ｎ−アセチル−３−（４−アセトキ
シ−３−メトキシフェニル）アラニン（Ｖａ）を加水分
解して（Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
アラニン（１）を生成シ；ｆ５＋ （Ｒ）−Ｎ−アセ
チル−３−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）
アラニン（Ｖ ｂ）をラセミ化して中間体アズラクトン
（４−（４−アセトキシ−３−メトキシベンジル）−２
−メチルオキサゾール−２−イン−５−オン）（Ｖ（Ｒ
）より（Ｒ，５）−Ｎ−アセチル−３−（４−アセトキ
シ−３−メトキシフェニル）アラニン（ＩＶ）を生成し
、該（Ｒ，５）−Ｎ−アセチル−３〜（４−アセＩ・キ
シ−３−メトキシフェニル）アラニンを工程（３）に再
循環させる。
上記で使用した“選択的に且つ独立に結晶化する′は１
つの左右像の優先的または選択的結晶化を２つの左右像
を含有するラセミ化合物から生起させることさらに各左
右像の結晶化を別々の混合物で実施することを意味する
。従って異なる左右像の選択的結晶化は、同時に実施し
てもよい。
つの左右像の優先的または選択的結晶化を２つの左右像
を含有するラセミ化合物から生起させることさらに各左
右像の結晶化を別々の混合物で実施することを意味する
。従って異なる左右像の選択的結晶化は、同時に実施し
てもよい。
（■） （ｍ）前述の
方法はまずバニリルヒダントインを加水分解し、次にア
セチル化する余分な工程をとるように思われるが、反応
工程が容易に入手し得る出発物質を使用し、優先的結晶
化による動力学的分別に適当なラセミ化Ｎ−アセチル−
３−（４−アセトキシ−３〜メトキシフエニル）アラニ
ン（ＩＶ）を得るまで中間体を分離せずに水中で実施す
ることができるこの方法は非常に有利であり、最終的に
は能率的である。さらにその上この中間体を利用する本
方法は望ましくない異性体を容易にラセミ化する手段を
与え動力学的結晶化工程で使用される化合物と化学的に
一致した化合物を生成し、従って再循環が直接できる。
方法はまずバニリルヒダントインを加水分解し、次にア
セチル化する余分な工程をとるように思われるが、反応
工程が容易に入手し得る出発物質を使用し、優先的結晶
化による動力学的分別に適当なラセミ化Ｎ−アセチル−
３−（４−アセトキシ−３〜メトキシフエニル）アラニ
ン（ＩＶ）を得るまで中間体を分離せずに水中で実施す
ることができるこの方法は非常に有利であり、最終的に
は能率的である。さらにその上この中間体を利用する本
方法は望ましくない異性体を容易にラセミ化する手段を
与え動力学的結晶化工程で使用される化合物と化学的に
一致した化合物を生成し、従って再循環が直接できる。
さらに各工程は複雑でシζく、実質的に副反応がなく、
高収量を生じる。
高収量を生じる。
従って確実な結果を持ち、経済上および安全性の観点か
ら有利な節単且つ有効な方法が提供される。
ら有利な節単且つ有効な方法が提供される。
Ｎ−アセチル−３−（４−アセトキシ−３−メトキシフ
ェニル）アラニン中間体は臨界的であり、この方法の成
功に必須である。アミノ窒素および４−ヒドロキシ基が
他のアシル基で保護される場合、あるいは混合した基で
保護される場合あるいはヒドロキシ基が保護されないま
まの場合には中ｊ団体を動力学的に分割することができ
ない。
ェニル）アラニン中間体は臨界的であり、この方法の成
功に必須である。アミノ窒素および４−ヒドロキシ基が
他のアシル基で保護される場合、あるいは混合した基で
保護される場合あるいはヒドロキシ基が保護されないま
まの場合には中ｊ団体を動力学的に分割することができ
ない。
上記操作における出発物質であるバニリルヒダントイン
は （ａｌ バニリンとヒダントインをジェタノールアミ
ンと混和して一緒に加熱することによって縮合して５−
バニリリデンヒダントインを生成し、ｆｂｌ その５
−バニリリデンヒダントインをパラジウム／炭素触媒の
存在下で水素と接触させることによる接触還元によって
製造することができる。
は （ａｌ バニリンとヒダントインをジェタノールアミ
ンと混和して一緒に加熱することによって縮合して５−
バニリリデンヒダントインを生成し、ｆｂｌ その５
−バニリリデンヒダントインをパラジウム／炭素触媒の
存在下で水素と接触させることによる接触還元によって
製造することができる。
（Ａ） （Ｂ）
＋ｉ作はラセミ化し−ドーパを製造するブリソトン等の
米国特許第２，６０５．２８２号の最初の２工程と同様
である。本方法では尿素添加生成物を分離せずに本発明
の方法で直接使用する。
米国特許第２，６０５．２８２号の最初の２工程と同様
である。本方法では尿素添加生成物を分離せずに本発明
の方法で直接使用する。
本発明の方法ではバニリルヒダントインを加水分解する
第１工程は５−バニリルヒダントインを水性アルカリと
一緒に加熱して該バニリルヒダントインを加水分解し、
３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アラニ
ンを得ることによって行なわれる。加水分解に対してモ
ル過剰のアルカリが使用される。一般に約１．１〜５モ
ル過剰が十分適している。加水分解は次の工程に適した
生成物が直接前られるようにアルカリ性条件下で実施す
ることが臨界的であり、かつ必須である。加水分解は約
１５〜１００ｐｓｉの圧力下、一般に約ｉｏ。
第１工程は５−バニリルヒダントインを水性アルカリと
一緒に加熱して該バニリルヒダントインを加水分解し、
３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アラニ
ンを得ることによって行なわれる。加水分解に対してモ
ル過剰のアルカリが使用される。一般に約１．１〜５モ
ル過剰が十分適している。加水分解は次の工程に適した
生成物が直接前られるようにアルカリ性条件下で実施す
ることが臨界的であり、かつ必須である。加水分解は約
１５〜１００ｐｓｉの圧力下、一般に約ｉｏ。
〜１６０℃の温度で約２〜３０時間好ましくは２〜１０
時間加熱しながら実施する。この工程で生成した３−（
４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アラニンは分
離せずに次の段階で使用する。
時間加熱しながら実施する。この工程で生成した３−（
４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アラニンは分
離せずに次の段階で使用する。
アセチル化の第２工程は０〜５℃の温度に冷却した３−
（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アラニンの
アルカリ性溶液に無水酢酸と水性アルカリをｐＨ約１０
．５〜１１．５を維持し、反応混合液の温度が約１０℃
以下を維持するような速度で同時に添加した後、その混
合液に無水酢酸をｐＨ約８．０〜９．０に達するまで添
加して反応混合液中Ｎ−アセチル−３−（４−アセトキ
シ−３−メトキシフェニル）アラニン（ジアセチル化合
物）を得ることを包含している。生成物は、混合物をｐ
Ｈ約１．５〜３および２０〜２５℃が温度に好適には前
に製造した種晶のＮ−アセチル−３−（４’−アセトキ
シ−メトキシフェニル）アラニンの存在下で酸性にしさ
らに熟成して回収する。
（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アラニンの
アルカリ性溶液に無水酢酸と水性アルカリをｐＨ約１０
．５〜１１．５を維持し、反応混合液の温度が約１０℃
以下を維持するような速度で同時に添加した後、その混
合液に無水酢酸をｐＨ約８．０〜９．０に達するまで添
加して反応混合液中Ｎ−アセチル−３−（４−アセトキ
シ−３−メトキシフェニル）アラニン（ジアセチル化合
物）を得ることを包含している。生成物は、混合物をｐ
Ｈ約１．５〜３および２０〜２５℃が温度に好適には前
に製造した種晶のＮ−アセチル−３−（４’−アセトキ
シ−メトキシフェニル）アラニンの存在下で酸性にしさ
らに熟成して回収する。
ショツテン−バウマン反応として知られるこのアセチル
反応では、モルを基準としてわずかに過剰の無水酢酸を
使用する。使用される４−ヒドロキシ−３−メトキシフ
ェニルアラニンの各モルに対して少なくとも２．１モル
、−Ｃには約２．１〜６モルの無水酢酸を使用する。塩
基もモル過剰で使用される。しかしながら塩基の量をｐ
Ｈ約１２以上に上げるほど多量にすべきではないことは
アセチル化の成功には必須である。このｐＨや温度以下
では４−アセトキシ基は、安定性が軽減していた。アセ
チル化の最初の部分は非常に発熱性であり、無水酢酸と
水酸化ナトリウムの添加はｐＨと温度の両方を制御の下
で維持するため徐々に実施する。その後過剰の無水酢酸
を添加してｐＨ約８．０〜９．０に低下させ、そのｐＨ
での化合物ははるかに安定である。反応の完了時に液体
クロマトグラフィ分析によって決定するのが便利であり
アセチル化混合物を２０〜２５℃の温度およびｐＨ１，
５〜３に維持しながら好適には５０％硫酸または濃塩酸
でｐＨ＋、５〜３に酸性にする。次に混合液を結晶性ラ
セミ化Ｎ−アセチル−３−（４−アセトキシ−３−メト
キシフェニル）アラニンの沈澱が完了するまで１時間か
ら数時間放置する。この結晶化を実施する有効な方法は
、容器に水とＤＬまたは（Ｒ，５）−Ｎ−アセチル−４
−アセトキシ−３−メトキシフェニルアラニンの種晶を
加えることであり、同時にそれにアセチル化混合液を加
え、その後沈澱が完了するまで混合液を放置することで
あった。結晶化に混合液の温度を ２０℃以下にならな
いようにすることは臨界的であり、必須である。これは
低い温度では重硫酸ナトリウムおよび／または硫酸ナト
リウ１５が結晶化するためである。アセチル化混合液お
よび硫酸の添加が完了した後、スラリーを熟成しその後
洗浄して硫酸塩を除去し、次に乾燥する。その後結晶を
濾過して回収し、水洗して動力学的分割で使用する。
反応では、モルを基準としてわずかに過剰の無水酢酸を
使用する。使用される４−ヒドロキシ−３−メトキシフ
ェニルアラニンの各モルに対して少なくとも２．１モル
、−Ｃには約２．１〜６モルの無水酢酸を使用する。塩
基もモル過剰で使用される。しかしながら塩基の量をｐ
Ｈ約１２以上に上げるほど多量にすべきではないことは
アセチル化の成功には必須である。このｐＨや温度以下
では４−アセトキシ基は、安定性が軽減していた。アセ
チル化の最初の部分は非常に発熱性であり、無水酢酸と
水酸化ナトリウムの添加はｐＨと温度の両方を制御の下
で維持するため徐々に実施する。その後過剰の無水酢酸
を添加してｐＨ約８．０〜９．０に低下させ、そのｐＨ
での化合物ははるかに安定である。反応の完了時に液体
クロマトグラフィ分析によって決定するのが便利であり
アセチル化混合物を２０〜２５℃の温度およびｐＨ１，
５〜３に維持しながら好適には５０％硫酸または濃塩酸
でｐＨ＋、５〜３に酸性にする。次に混合液を結晶性ラ
セミ化Ｎ−アセチル−３−（４−アセトキシ−３−メト
キシフェニル）アラニンの沈澱が完了するまで１時間か
ら数時間放置する。この結晶化を実施する有効な方法は
、容器に水とＤＬまたは（Ｒ，５）−Ｎ−アセチル−４
−アセトキシ−３−メトキシフェニルアラニンの種晶を
加えることであり、同時にそれにアセチル化混合液を加
え、その後沈澱が完了するまで混合液を放置することで
あった。結晶化に混合液の温度を ２０℃以下にならな
いようにすることは臨界的であり、必須である。これは
低い温度では重硫酸ナトリウムおよび／または硫酸ナト
リウ１５が結晶化するためである。アセチル化混合液お
よび硫酸の添加が完了した後、スラリーを熟成しその後
洗浄して硫酸塩を除去し、次に乾燥する。その後結晶を
濾過して回収し、水洗して動力学的分割で使用する。
（Ｒ，５）−Ｎ−アセチル−３−（４−アセトキシ−３
−メトキシフェニル）アラニンを分割することを包含す
る第３工程は極性溶媒中のアラニンラセミ化合物の過飽
和溶液を溶媒中で加温することによって製造した後その
混合液を冷却し、その溶液を前に製造した種晶の（Ｓ）
−Ｎ−７セチルー３−（４−アセトキシ−３−メトキシ
フェニル）アラニンと接触させ（Ｓ）−Ｎ−アセチル−
３−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）アラニ
ンの結晶を良好な収量で生成させることによって行なわ
れる。次に後者をｄコ過によって回収することができる
。（Ｒ）異性体を同様の方法でまたは母液から回収する
ことができ以下に記載する。
−メトキシフェニル）アラニンを分割することを包含す
る第３工程は極性溶媒中のアラニンラセミ化合物の過飽
和溶液を溶媒中で加温することによって製造した後その
混合液を冷却し、その溶液を前に製造した種晶の（Ｓ）
−Ｎ−７セチルー３−（４−アセトキシ−３−メトキシ
フェニル）アラニンと接触させ（Ｓ）−Ｎ−アセチル−
３−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）アラニ
ンの結晶を良好な収量で生成させることによって行なわ
れる。次に後者をｄコ過によって回収することができる
。（Ｒ）異性体を同様の方法でまたは母液から回収する
ことができ以下に記載する。
この分割に使用することができる溶媒は水および数種の
有機溶媒を包含する。有機溶媒の適当な１種は低級アル
キルケトン類である。好適な溶媒はアセトンである。メ
チルエチルケトンを使用してもよい。第二級アルコール
、好適にはイソプロパツールを使用してもよい。またア
ルコールと水の混合物例えばメタノール−水を使用して
もよい。
有機溶媒を包含する。有機溶媒の適当な１種は低級アル
キルケトン類である。好適な溶媒はアセトンである。メ
チルエチルケトンを使用してもよい。第二級アルコール
、好適にはイソプロパツールを使用してもよい。またア
ルコールと水の混合物例えばメタノール−水を使用して
もよい。
分枝した高級アルコール類とケトン類は溶液が粘性であ
る傾向から望ましくない。
る傾向から望ましくない。
分割はバッチ操作で実施することができるが、この工程
は連続方法で操作することが企画されむしろ好適である
。
は連続方法で操作することが企画されむしろ好適である
。
ラセミ化Ｎ−アセチル−（４−アセトキシ−３−メトキ
シフェニル）アラニンの連続動力学的結晶化分割に使用
することができる装置は米国特許第３，８９２．５３９
号および同第３，５１０，２６６号に詳キｌｉｔに記載
されるような流動床品出装置である。
シフェニル）アラニンの連続動力学的結晶化分割に使用
することができる装置は米国特許第３，８９２．５３９
号および同第３，５１０，２６６号に詳キｌｉｔに記載
されるような流動床品出装置である。
基本的には、装置は内部フィルターと２本の晶出カラム
を有する溶解器とポンプで注入し、音を伝え（Ｒ）また
はＤ異性体および（Ｓ）およびＬ異性体に対する晶出カ
ラムと溶解器との温度差を維持するための手段から成る
。各カラムでは左右像の結晶床がそれを通るラセミ混合
物の過飽和溶液である流動化液体の上向きの流れによっ
て流動するので特定の左右像のいくらかが流動化結晶に
晶出し次にサイズおよび重量が増加し、十分重い場合に
は流動化液体の上向きの流れに対して下向きに移動し、
実質的に光学的に純粋な形態で回収することができる。
を有する溶解器とポンプで注入し、音を伝え（Ｒ）また
はＤ異性体および（Ｓ）およびＬ異性体に対する晶出カ
ラムと溶解器との温度差を維持するための手段から成る
。各カラムでは左右像の結晶床がそれを通るラセミ混合
物の過飽和溶液である流動化液体の上向きの流れによっ
て流動するので特定の左右像のいくらかが流動化結晶に
晶出し次にサイズおよび重量が増加し、十分重い場合に
は流動化液体の上向きの流れに対して下向きに移動し、
実質的に光学的に純粋な形態で回収することができる。
カラムは並行してまたは連続して操作してもよい。カラ
ムを平行して操作する場合、両力ラムからの溶出液は溶
解器に戻す。連続して操作する場合、カラムからの溶出
液は２番目のカラムに導かれ、その後、熔解器に戻す。
ムを平行して操作する場合、両力ラムからの溶出液は溶
解器に戻す。連続して操作する場合、カラムからの溶出
液は２番目のカラムに導かれ、その後、熔解器に戻す。
カラムを平行して操作する場合、フィルターはカラムか
ら熔解器ζこ戻す流れの間に置き、カラムから生じる光
学的に純粋な微粒子を回収してもよい。
ら熔解器ζこ戻す流れの間に置き、カラムから生じる光
学的に純粋な微粒子を回収してもよい。
カラムを連続して梃作する場合りまたは（Ｒ）カラムは
Ｌまたは（Ｓ）カラムより先にする方が好ましく （Ｒ
）カラムからの溶出液を再び加熱して微粒子を溶解する
。次にその溶液を（Ｓ）カラノ、に導く前に熱交換体を
通過させることによって濾過し冷却する。
Ｌまたは（Ｓ）カラムより先にする方が好ましく （Ｒ
）カラムからの溶出液を再び加熱して微粒子を溶解する
。次にその溶液を（Ｓ）カラノ、に導く前に熱交換体を
通過させることによって濾過し冷却する。
連、続方法で分割を実施するには系をまずｔ４７４０℃
で（Ｒ，Ｓ）またはＤＬ−Ｎ−アセチル−３−（４−ア
セトキシ−３−メトキシフェニル）アラニンの好ましく
はアセトンの溶液で満たす。溶解器を３５℃に２木の晶
出カラムを２５℃に冷却する。ＬおよびＤ左右像の光学
的に純粋な種晶を２本のカラムに添加する。固体用を維
持するために必要とされる追加のラセミ化合物を熔解器
に添加する。
で（Ｒ，Ｓ）またはＤＬ−Ｎ−アセチル−３−（４−ア
セトキシ−３−メトキシフェニル）アラニンの好ましく
はアセトンの溶液で満たす。溶解器を３５℃に２木の晶
出カラムを２５℃に冷却する。ＬおよびＤ左右像の光学
的に純粋な種晶を２本のカラムに添加する。固体用を維
持するために必要とされる追加のラセミ化合物を熔解器
に添加する。
操作の実施ではポンプ注入を開始し、種晶床を流動化し
、流動床１１当たり固形分重量が約５０ｇ／ｌであるよ
うに速度を調節する。これらの条件下で各カラムの滞留
時間は約５分である。種晶法密度は流動床ＩＩｌ当たり
１５０〜２５０ｇになるようにし、その点で一部の床を
フィルターに流出させ冷却アセトンで洗浄して実質的に
光学的に純粋な左右像を回収する。次に濾液と洗液を溶
解器に戻す。
、流動床１１当たり固形分重量が約５０ｇ／ｌであるよ
うに速度を調節する。これらの条件下で各カラムの滞留
時間は約５分である。種晶法密度は流動床ＩＩｌ当たり
１５０〜２５０ｇになるようにし、その点で一部の床を
フィルターに流出させ冷却アセトンで洗浄して実質的に
光学的に純粋な左右像を回収する。次に濾液と洗液を溶
解器に戻す。
次にＬまたは（Ｓ）左右像を工程４に従って加水分解し
てもよい。
てもよい。
次にＤまたは（１？）左右像を工程５に従ってラセミ化
してもよい。
してもよい。
第４工程はこうして得られた（Ｓ）−Ｎ−アセチル−３
−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）アラニン
を希酸と密接に接触させ加熱して加水分解した後、混合
液を冷却させて所望の（Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ
キンフェニル）アラーン生成物を酸の塩として得ること
を包含する。反応は水中で実施することができる。ハロ
ゲン化水素酸特に塩酸が好適である。４度は、約６〜１
２Ｎが好ましい。加水分解の温度は約１００〜１５０℃
好ましくは１１５℃であり、好適な温度は、使用する酸
の強さに依存し、時間は約３〜１０時間である。混合液
を濃縮して過剰の酸を除去し塩を回収する。次に塩を二
酸化・イオウで飽和した水に溶解する。次にアンモニア
をその溶液にｐＨ４〜５、好ましくは４〜４．５になる
ように添加した後、５℃に冷却して熟成する。
−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）アラニン
を希酸と密接に接触させ加熱して加水分解した後、混合
液を冷却させて所望の（Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ
キンフェニル）アラーン生成物を酸の塩として得ること
を包含する。反応は水中で実施することができる。ハロ
ゲン化水素酸特に塩酸が好適である。４度は、約６〜１
２Ｎが好ましい。加水分解の温度は約１００〜１５０℃
好ましくは１１５℃であり、好適な温度は、使用する酸
の強さに依存し、時間は約３〜１０時間である。混合液
を濃縮して過剰の酸を除去し塩を回収する。次に塩を二
酸化・イオウで飽和した水に溶解する。次にアンモニア
をその溶液にｐＨ４〜５、好ましくは４〜４．５になる
ように添加した後、５℃に冷却して熟成する。
第５工程は母液またはＤ−カラムからの（Ｒ）−Ｎ−ア
セチル−３−（４−７セトキシー３−メトキシフェニル
）アラニンを酢酸ナトリウムと無水酢酸と接触させそこ
でアズラクトン（Ｖ（Ｒ）を生成し、自発的にエノール
化してラセミ化を行ない（Ｒ，５）−Ｎ−アセチル−３
−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）アラニン
を生成することによってラセミ化することを包含する。
セチル−３−（４−７セトキシー３−メトキシフェニル
）アラニンを酢酸ナトリウムと無水酢酸と接触させそこ
でアズラクトン（Ｖ（Ｒ）を生成し、自発的にエノール
化してラセミ化を行ない（Ｒ，５）−Ｎ−アセチル−３
−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）アラニン
を生成することによってラセミ化することを包含する。
後者は工程３にまたは次に記載される連続品出装置の溶
解容器に再循環させることができる。
解容器に再循環させることができる。
ラセミ化は酢酸中で実施されるのが好ましい。
好適には各々１当星の酢酸ナトリウムおよび無水酢酸を
使用する。無水酢酸の星が０．５当５士に減少する場合
は、ラセミ化時間を約１．７の４＋、数で増加する。酢
酸ナトリウムを存在させなくてもラセミ化は生ずるがラ
セミ化率はその半分である。酢酸ナトリウムを使用しな
い場合には、Ｄまたは（Ｒ）−Ｎ−アセチル−３−（４
−アセトキシ−３−メトキシフェニル）アラニンの完全
な）岩解を得るためにさらに酢酸が必要である。反応は
４５〜５５℃好ましくは約５０℃に加温しながら実施す
ることが好ましい。４５℃以下では反応時間が２倍以上
に増加する。
使用する。無水酢酸の星が０．５当５士に減少する場合
は、ラセミ化時間を約１．７の４＋、数で増加する。酢
酸ナトリウムを存在させなくてもラセミ化は生ずるがラ
セミ化率はその半分である。酢酸ナトリウムを使用しな
い場合には、Ｄまたは（Ｒ）−Ｎ−アセチル−３−（４
−アセトキシ−３−メトキシフェニル）アラニンの完全
な）岩解を得るためにさらに酢酸が必要である。反応は
４５〜５５℃好ましくは約５０℃に加温しながら実施す
ることが好ましい。４５℃以下では反応時間が２倍以上
に増加する。
ラセミ化工程の実施では無水酢酸、酢酸ナトリウムおよ
び（Ｒ）−Ｎ−アセチル−３−（４−アセトキシ−３−
メトキシフェニル）アラニンを酢酸中で一緒に攪拌し、
アズラクトンを生成しながら均質溶液に加熱する。加熱
が完了した後、アズラクトンを含む反応混合液を水を添
加することによってゑ、冷し次に混合液を加熱して酢酸
中のジアセチル化合物生成物の溶解度に基づく生成物の
損失を最小にするために酢酸を留去する。次にその溶液
に工程２のアセチル化母液または酸性にした水あるいは
酸性にした硫酸ナトリウム溶液を添加して（Ｒ，５）−
Ｎ−アセチル−３−（４−アセトキシ−３−メトキシフ
ェニル）アラニンの沈澱を完了させる。
び（Ｒ）−Ｎ−アセチル−３−（４−アセトキシ−３−
メトキシフェニル）アラニンを酢酸中で一緒に攪拌し、
アズラクトンを生成しながら均質溶液に加熱する。加熱
が完了した後、アズラクトンを含む反応混合液を水を添
加することによってゑ、冷し次に混合液を加熱して酢酸
中のジアセチル化合物生成物の溶解度に基づく生成物の
損失を最小にするために酢酸を留去する。次にその溶液
に工程２のアセチル化母液または酸性にした水あるいは
酸性にした硫酸ナトリウム溶液を添加して（Ｒ，５）−
Ｎ−アセチル−３−（４−アセトキシ−３−メトキシフ
ェニル）アラニンの沈澱を完了させる。
こうして得た（Ｒ，５）−Ｎ−７セチルー３−（４−ア
セトキシ−３−メトキシフェニル）アラニンを通常の操
作によって回収して工程３に循環することができる。
セトキシ−３−メトキシフェニル）アラニンを通常の操
作によって回収して工程３に循環することができる。
本発明の好適な具体例は
（１） ｉＩＡ剰のアルカリ中５−ハニリルヒダント
インの水？８ ’ｔ＆を１００〜１６０℃の温度で２〜
１０時間オートクレーブ（約１５〜１ｏＯｐｓｉ）で加
熱した後、約１００℃以下の温度に冷却しアンモニア副
生物が除去されるまで蒸留して３−（３−メ１−キシー
４−ヒドロキシフェニル）アラニンのアルカリ性溶液を
生Ｊ戊し、 （２） そのアルカリ性溶液を約０〜１０℃の温度に
冷却し、同時に無水酢酸と水酸化すｌ−ＩＪウム熔液を
反応混合液の温度を約５℃以下におよびｐＨ１０，５〜
１１．５を維持するような速度で添加し、その後さらに
無水酢酸をｐＨ約８〜９になるように注意して添加して
反応混合液中ラセミ化Ｎ−アセチル−３−（４−アセト
キシ−３−メトキシフェニル）アラニンを生成し、次に
アセチル化混合液を５０％硫酸または濃塩酸でｐＨ約１
．５〜３．０になるように酸性にし好適には２０〜２５
℃に維持された温度で前に製造した（Ｒ。
インの水？８ ’ｔ＆を１００〜１６０℃の温度で２〜
１０時間オートクレーブ（約１５〜１ｏＯｐｓｉ）で加
熱した後、約１００℃以下の温度に冷却しアンモニア副
生物が除去されるまで蒸留して３−（３−メ１−キシー
４−ヒドロキシフェニル）アラニンのアルカリ性溶液を
生Ｊ戊し、 （２） そのアルカリ性溶液を約０〜１０℃の温度に
冷却し、同時に無水酢酸と水酸化すｌ−ＩＪウム熔液を
反応混合液の温度を約５℃以下におよびｐＨ１０，５〜
１１．５を維持するような速度で添加し、その後さらに
無水酢酸をｐＨ約８〜９になるように注意して添加して
反応混合液中ラセミ化Ｎ−アセチル−３−（４−アセト
キシ−３−メトキシフェニル）アラニンを生成し、次に
アセチル化混合液を５０％硫酸または濃塩酸でｐＨ約１
．５〜３．０になるように酸性にし好適には２０〜２５
℃に維持された温度で前に製造した（Ｒ。
５）−Ｎ−７セチルー３−（４−アセトキシ−３−メ［
・キシフェニル）アラニン結晶の存在下で該アセチル化
アラニン化合物を結晶化し、（３）極性溶媒中ラセミ化
Ｎ−アセチル−３−（４−アセドキシー３−メトキシフ
ェニル）アラニンを３９〜４１℃に加温しながら密接に
混合および７８解して、その過飽和溶液を生成し、該溶
液を溶解器と左右像に対する２本の晶出カラムからなる
流体品出装置に装填した後、溶解器を３４〜３６°に、
晶出カラムを２４〜２６℃に冷却し、そのカラムにＬま
たは（Ｓ）およびＤまたは（Ｒ）左右像の光学的に純粋
な種晶を添加し床を流動して各カラムに所望の左右像の
結晶を生成させ、（Ｓ）−Ｎ−アセチル−３−（４−ア
セトキシ−３−メトキシフェニル）アラニンおよび（Ｒ
）−Ｎ−アセチル−３−（４−アセトキシ−３−メトキ
シフェニル）アラニンを各々回収し、 ｆ４１ （Ｓ）−Ｎ−アセチル−３−（４−アセトキ
シ−３−メトキシフェニル）アラニンを酸と密接させ、
得られた混合液を加熱してアセチル化アラニン化合物を
加水分解し、蒸留して過剰の酸を除去し、次に冷却して
（Ｓ）−３−（３゜４−ジヒドロキシフェニル）アラニ
ン生成物を塩として生成し、その後塩を水に熔解し、塩
基を添加してｐＨ４〜４．５にした後、０〜５℃に冷却
し、１〜５時間熟成して所望の（Ｓ）−３−（３，４−
ジヒドロキシフェニル）アラニンを結晶性固体として生
成し、 （５１（Ｒ）−Ｎ−アセチル−３−（４−アセトキシ−
３−メトキシフェニル）アラニンまたは該異性体に富ん
だ固体（工程３の母液を濃縮することによって得られた
）あるいはＤ−品出力ラムから得られた（Ｒ）−Ｎ−ア
セチル−３−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル
）アラニンを酢酸ナトリウムと無水酢酸と酢酸中で一緒
に密接に接触させ、加熱して反応混合液中該アラニン化
合物のアズラクトンを生成し、反応混合液を水で急冷し
、酢酸のいくらかを留去した後、それにアセチル化工程
から得た母液を添加して反応混合液中（Ｒ，５）−Ｎ−
アセチル−３−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニ
ル）アラニンを沈澱し、その後ラセミ化ジアセチル化合
物を回収し、工程（３）に再循環させることを包含する
。
・キシフェニル）アラニン結晶の存在下で該アセチル化
アラニン化合物を結晶化し、（３）極性溶媒中ラセミ化
Ｎ−アセチル−３−（４−アセドキシー３−メトキシフ
ェニル）アラニンを３９〜４１℃に加温しながら密接に
混合および７８解して、その過飽和溶液を生成し、該溶
液を溶解器と左右像に対する２本の晶出カラムからなる
流体品出装置に装填した後、溶解器を３４〜３６°に、
晶出カラムを２４〜２６℃に冷却し、そのカラムにＬま
たは（Ｓ）およびＤまたは（Ｒ）左右像の光学的に純粋
な種晶を添加し床を流動して各カラムに所望の左右像の
結晶を生成させ、（Ｓ）−Ｎ−アセチル−３−（４−ア
セトキシ−３−メトキシフェニル）アラニンおよび（Ｒ
）−Ｎ−アセチル−３−（４−アセトキシ−３−メトキ
シフェニル）アラニンを各々回収し、 ｆ４１ （Ｓ）−Ｎ−アセチル−３−（４−アセトキ
シ−３−メトキシフェニル）アラニンを酸と密接させ、
得られた混合液を加熱してアセチル化アラニン化合物を
加水分解し、蒸留して過剰の酸を除去し、次に冷却して
（Ｓ）−３−（３゜４−ジヒドロキシフェニル）アラニ
ン生成物を塩として生成し、その後塩を水に熔解し、塩
基を添加してｐＨ４〜４．５にした後、０〜５℃に冷却
し、１〜５時間熟成して所望の（Ｓ）−３−（３，４−
ジヒドロキシフェニル）アラニンを結晶性固体として生
成し、 （５１（Ｒ）−Ｎ−アセチル−３−（４−アセトキシ−
３−メトキシフェニル）アラニンまたは該異性体に富ん
だ固体（工程３の母液を濃縮することによって得られた
）あるいはＤ−品出力ラムから得られた（Ｒ）−Ｎ−ア
セチル−３−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル
）アラニンを酢酸ナトリウムと無水酢酸と酢酸中で一緒
に密接に接触させ、加熱して反応混合液中該アラニン化
合物のアズラクトンを生成し、反応混合液を水で急冷し
、酢酸のいくらかを留去した後、それにアセチル化工程
から得た母液を添加して反応混合液中（Ｒ，５）−Ｎ−
アセチル−３−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニ
ル）アラニンを沈澱し、その後ラセミ化ジアセチル化合
物を回収し、工程（３）に再循環させることを包含する
。
本方法で使用されるハニリルヒダントイン出発物質は容
易に入手し得る物質バニリンとヒダントインからＤＬド
ーパの合成として前に引用したブリノトン等の特許の方
法の最初の２つの工程と同じ方法を使用して製造するこ
とができる。従って１１１バニリンとヒダントインを縮
合して５−バニリリデンヒダントインを生成し、そのｆ
＆（２１５−バニリリデンヒダントインを接触水素添加
してバニリルヒダントインを生成することによって製造
することができる。
易に入手し得る物質バニリンとヒダントインからＤＬド
ーパの合成として前に引用したブリノトン等の特許の方
法の最初の２つの工程と同じ方法を使用して製造するこ
とができる。従って１１１バニリンとヒダントインを縮
合して５−バニリリデンヒダントインを生成し、そのｆ
＆（２１５−バニリリデンヒダントインを接触水素添加
してバニリルヒダントインを生成することによって製造
することができる。
５−バニリリデンヒダントインの製造はブリソトン等に
記載される操作を用いて実施することができ、この引例
を本明細書中に引用する。
記載される操作を用いて実施することができ、この引例
を本明細書中に引用する。
５−バニリルヒダントインはブリフトン特許に記載され
る方法と同様な方法で製造することができるが、生成物
を含有する水素添加混合液を分離せずに加水分解工程で
直接使用することに変更する。５−バニリリデンヒダン
トインを水性アルカリ中炭素上のパラジウム（Ｐｄ−Ｃ
）触媒の存在下で水素添加する。水素添加は、約４０〜
５０℃の温度で１平方インチゲージ当たり約４０ボンド
（ｐｓｉｇ）の圧力下で水素の吸収が停止することによ
って示される反応の完了まで実施する。還元溶液を加温
（５５〜６０℃）しながら濾過して触媒を除去して、５
−バニリルヒダントインを含む濾液を直接加水分解工程
で使用する。
る方法と同様な方法で製造することができるが、生成物
を含有する水素添加混合液を分離せずに加水分解工程で
直接使用することに変更する。５−バニリリデンヒダン
トインを水性アルカリ中炭素上のパラジウム（Ｐｄ−Ｃ
）触媒の存在下で水素添加する。水素添加は、約４０〜
５０℃の温度で１平方インチゲージ当たり約４０ボンド
（ｐｓｉｇ）の圧力下で水素の吸収が停止することによ
って示される反応の完了まで実施する。還元溶液を加温
（５５〜６０℃）しながら濾過して触媒を除去して、５
−バニリルヒダントインを含む濾液を直接加水分解工程
で使用する。
次の実施例は、本発明を具体的に説明するものであるが
限定されるものではない。
限定されるものではない。
５−バニリルピ ントインの一１＋浩
ブリフトン特許に記載されたのと同様な方法で前に製造
した５−バニリリデンヒダントイン２３４ｇをｌＮ水酸
化ナトリウム（１，１１モル）１．１１１中でスラリー
にし５％Ｐｄ−Ｃ触媒１１．７ ｇと共にパー圧力フラ
スコに充填し、４０ｐｓｉｇおよび５０℃で水素の吸収
が終わるまで（２，７５時間）振盪して５−バニリルヒ
ダントインを包含する還元生成物をその中に生成した。
した５−バニリリデンヒダントイン２３４ｇをｌＮ水酸
化ナトリウム（１，１１モル）１．１１１中でスラリー
にし５％Ｐｄ−Ｃ触媒１１．７ ｇと共にパー圧力フラ
スコに充填し、４０ｐｓｉｇおよび５０℃で水素の吸収
が終わるまで（２，７５時間）振盪して５−バニリルヒ
ダントインを包含する還元生成物をその中に生成した。
その還元溶液を５５〜６０℃に加温し、濾過助剤により
濾過して触媒を除去した。触媒を熱水２５ｍ１で３回洗
浄した。５−バニリルヒダントインを含む濾液を次の段
階で使用した。
濾過して触媒を除去した。触媒を熱水２５ｍ１で３回洗
浄した。５−バニリルヒダントインを含む濾液を次の段
階で使用した。
上記で製造した５−バニリルヒダントイン溶液１３５０
ｍｊ！に５０％水酸化ナトリウム水溶液３１１ｇ （２
０４ｖａｌ、３．８９モルＮａ０１１ ）を撹拌しなが
ら添加した。温溶液を振侵式オートクレーブに置き、１
５０℃に加熱した後１５０℃で１時間加熱して加水分解
を行ないアルカリ性媒体中３−（４−ヒドロキシ−３−
メトキシフェニル）アラニンを生成した。次に反応混合
液を冷却し、換気してアンモニアを除去し、容器に移し
て減圧下（２３インチｌ１ｇ）８０℃で濃縮した。３−
（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アラニンを
含む濃縮アルカリ性混合液を直接アセチル化反応に使用
した。
ｍｊ！に５０％水酸化ナトリウム水溶液３１１ｇ （２
０４ｖａｌ、３．８９モルＮａ０１１ ）を撹拌しなが
ら添加した。温溶液を振侵式オートクレーブに置き、１
５０℃に加熱した後１５０℃で１時間加熱して加水分解
を行ないアルカリ性媒体中３−（４−ヒドロキシ−３−
メトキシフェニル）アラニンを生成した。次に反応混合
液を冷却し、換気してアンモニアを除去し、容器に移し
て減圧下（２３インチｌ１ｇ）８０℃で濃縮した。３−
（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アラニンを
含む濃縮アルカリ性混合液を直接アセチル化反応に使用
した。
５４０ｍ＋１アリコート（０，５１モルの３−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシフェニル）アラニンを含む）を
機械的攪拌機、２個の添加漏斗、ｐＨ電極、窒素挿入口
および温度計を備えた容器に入れ、混合液を０〜５℃に
冷却した。そのアミノ酸溶液に無水酢酸１４６ ｍｌ
（１５３ｇ、１．５モル）と５Ｎ水酸化ナトリウム溶液
１３０ ｍｌ（０，６５モル）を９１１１０．５〜１１
．５および１０℃以下の温度を維持するような速度で同
時に添加した。水酸化ナトリウムの添加の完了した後、
残りの無水酢酸を溶液のｐＨが８．０〜９．０になるま
で添加して反応混合液中（Ｒ，５）−Ｎ−アセチル−３
−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）アラニン
の生成が完結した。反応の完結は８２：１８：０１／水
ニアセトニトリルニリン酸を使用する液体クロマトグラ
フィ分析によって決定した。
ドロキシ−３−メトキシフェニル）アラニンを含む）を
機械的攪拌機、２個の添加漏斗、ｐＨ電極、窒素挿入口
および温度計を備えた容器に入れ、混合液を０〜５℃に
冷却した。そのアミノ酸溶液に無水酢酸１４６ ｍｌ
（１５３ｇ、１．５モル）と５Ｎ水酸化ナトリウム溶液
１３０ ｍｌ（０，６５モル）を９１１１０．５〜１１
．５および１０℃以下の温度を維持するような速度で同
時に添加した。水酸化ナトリウムの添加の完了した後、
残りの無水酢酸を溶液のｐＨが８．０〜９．０になるま
で添加して反応混合液中（Ｒ，５）−Ｎ−アセチル−３
−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）アラニン
の生成が完結した。反応の完結は８２：１８：０１／水
ニアセトニトリルニリン酸を使用する液体クロマトグラ
フィ分析によって決定した。
旦−精益止
前述のアセチル化でのように備えられた容器に水２８０
ｍｊ！とＤＬ一種晶０．１ｇを入れた。合計８２０ｓ＋
ｆのアセチル化混合液と合計２６０ｍ１の５０％硫酸を
水性媒体にｐＨ１，７±２および２０〜２５℃の温度を
維持しながら同時に添加した。アセチル化混合液１００
ｍ１’を添加した後、反応液が濁り、添加を約１０分間
中断して種床をふやした。添加が完了した後スラリーを
約３０分間熟成し、次にａ過してラセミ化Ｎ−アセチル
−３−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）アラ
ニンの沈澱を得、２０〜２５℃の水１５ａｌｌで８回水
酸化バリウム溶液のテストで硫酸塩が陰性になるまで洗
浄した。５０℃で真空乾燥した後沈澱は合計１３１．３
ｇすなわち収率８７．２％であった。Ｎ−アセチル−３
−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）アラニン
中間体は次の分析結果を有した。ＫＦ＝０．０１％、Ｎ
ａＯＨ滴定＝１００．７％、ＵＶ＝λ、、、 ＝ ７９
（ｐＨ７）Ｕ衝液）、ｍ、ｐ、＝１５６〜１５８．５
℃ 母液はＤまたは（Ｒ）異性体のラセミ化で使用するため
に保存した。
ｍｊ！とＤＬ一種晶０．１ｇを入れた。合計８２０ｓ＋
ｆのアセチル化混合液と合計２６０ｍ１の５０％硫酸を
水性媒体にｐＨ１，７±２および２０〜２５℃の温度を
維持しながら同時に添加した。アセチル化混合液１００
ｍ１’を添加した後、反応液が濁り、添加を約１０分間
中断して種床をふやした。添加が完了した後スラリーを
約３０分間熟成し、次にａ過してラセミ化Ｎ−アセチル
−３−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）アラ
ニンの沈澱を得、２０〜２５℃の水１５ａｌｌで８回水
酸化バリウム溶液のテストで硫酸塩が陰性になるまで洗
浄した。５０℃で真空乾燥した後沈澱は合計１３１．３
ｇすなわち収率８７．２％であった。Ｎ−アセチル−３
−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）アラニン
中間体は次の分析結果を有した。ＫＦ＝０．０１％、Ｎ
ａＯＨ滴定＝１００．７％、ＵＶ＝λ、、、 ＝ ７９
（ｐＨ７）Ｕ衝液）、ｍ、ｐ、＝１５６〜１５８．５
℃ 母液はＤまたは（Ｒ）異性体のラセミ化で使用するため
に保存した。
使用した装置は、溶解器と２本の晶出カラムから成る系
であり、ポンプ、ソニファ （ｓｏｎｉｆｉｅｒ）およ
び温度制御用手段を備えたものを使用した。
であり、ポンプ、ソニファ （ｓｏｎｉｆｉｅｒ）およ
び温度制御用手段を備えたものを使用した。
系を濃度４５ｍｇ／ｖＡ１の（Ｒ，５）−Ｎ−アチセル
−３−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）アラ
ニンの４０℃アセトン？容’ｔ（ｌで満たした。
−３−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）アラ
ニンの４０℃アセトン？容’ｔ（ｌで満たした。
次に溶解器を３５℃に、２木の晶出カラムを２５℃に冷
却した。（Ｓ）および（Ｒ）左右像の光学的に純粋な種
晶を２本のカラムに添加した。固ｔＤを維持するために
必要とする熔解器にラセミ化合物を添加した。ボンピン
グを開始した。ポンピング速度は種床を流動化し、流動
床ｌｌ当たりの固形分重量が約５０ｇ／ｌになるように
調節した。
却した。（Ｓ）および（Ｒ）左右像の光学的に純粋な種
晶を２本のカラムに添加した。固ｔＤを維持するために
必要とする熔解器にラセミ化合物を添加した。ボンピン
グを開始した。ポンピング速度は種床を流動化し、流動
床ｌｌ当たりの固形分重量が約５０ｇ／ｌになるように
調節した。
種床密度を流動床１７！当たり１５’０〜２５０ｇにふ
やし、その点で床の一部をフィルターに流出させ冷却ア
セトンで洗浄した。濾液と洗液を溶解器に戻した。（Ｓ
）および（Ｒ）左右像は実質的に光学的に純粋であった
。ｍ、ｐ、 １７２〜１７５℃。
やし、その点で床の一部をフィルターに流出させ冷却ア
セトンで洗浄した。濾液と洗液を溶解器に戻した。（Ｓ
）および（Ｒ）左右像は実質的に光学的に純粋であった
。ｍ、ｐ、 １７２〜１７５℃。
（〔α〕４゜、 ＝１３３°、９０％エタノール中Ｃ＝
１）光学的に純粋な（Ｓ）またはＬ−Ｎ−アチセル−３
−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）アラニン
２９．５ ｇおよび１２Ｎ塩酸１００ｍ＃を圧力管中に
置き、管をドライアイス−アセトン浴で冷却し、窒素を
注入し密封した。密閉管を１１５〜１２０℃で灼４時間
振盪弐オートクレーブで加熱した。この終りに管をドラ
イアイス−アセトン浴で冷却し次に開封し内容物を減圧
上心厚スラリーにイ層線した。スラリーを水５０ＩＩｌ
ｌで２回潅流した。残渣を水１００ｍｊ！に溶解し、得
られた溶液にエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩２
０１■、二酸化イオウ０．１５４ ｇおよび活性炭１．
０ｇを順に添加した。得られた混合液を全窒素下で約１
５分間攪拌しスーパーセルフイルター助剤で゛濾過し、
ケークを蒸留水で洗浄した。次に濾液を全窒素下で６０
℃に加熱し、ｐＨを７農アンモニアで４．５〜５．０に
調節し、ｌＯｏＣに冷却し、１．５時間熟成して所望の
（Ｓ）またはＬ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニ
ンを得た。生成物をｄ３過し、冷却（０〜５”Ｃ）水で
洗浄して塩化物を遊離し、減圧下（約Ｉｏｎ寓−ｌ１ｇ
）４５℃で乾燥した。良好な収率で１：ｔた生成物は光
学的に純粋な白色固体であった。（Ｓ）−またはＬ−３
，４−ジヒドロキシフェニルアラニンの融点は２７６〜
２７８℃であった。
１）光学的に純粋な（Ｓ）またはＬ−Ｎ−アチセル−３
−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）アラニン
２９．５ ｇおよび１２Ｎ塩酸１００ｍ＃を圧力管中に
置き、管をドライアイス−アセトン浴で冷却し、窒素を
注入し密封した。密閉管を１１５〜１２０℃で灼４時間
振盪弐オートクレーブで加熱した。この終りに管をドラ
イアイス−アセトン浴で冷却し次に開封し内容物を減圧
上心厚スラリーにイ層線した。スラリーを水５０ＩＩｌ
ｌで２回潅流した。残渣を水１００ｍｊ！に溶解し、得
られた溶液にエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩２
０１■、二酸化イオウ０．１５４ ｇおよび活性炭１．
０ｇを順に添加した。得られた混合液を全窒素下で約１
５分間攪拌しスーパーセルフイルター助剤で゛濾過し、
ケークを蒸留水で洗浄した。次に濾液を全窒素下で６０
℃に加熱し、ｐＨを７農アンモニアで４．５〜５．０に
調節し、ｌＯｏＣに冷却し、１．５時間熟成して所望の
（Ｓ）またはＬ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニ
ンを得た。生成物をｄ３過し、冷却（０〜５”Ｃ）水で
洗浄して塩化物を遊離し、減圧下（約Ｉｏｎ寓−ｌ１ｇ
）４５℃で乾燥した。良好な収率で１：ｔた生成物は光
学的に純粋な白色固体であった。（Ｓ）−またはＬ−３
，４−ジヒドロキシフェニルアラニンの融点は２７６〜
２７８℃であった。
１上
（Ｒ）−Ｎ−アセチル−３−（４−アセトキシ−３−メ
トキシフェニル）アラニン５．０６ ｇおよび酢酸すｌ
・リウムｌ’、 ４１ ｇを窒素下水酢酸２０τｔｌ。
トキシフェニル）アラニン５．０６ ｇおよび酢酸すｌ
・リウムｌ’、 ４１ ｇを窒素下水酢酸２０τｔｌ。
に懸濁させ、混合液を５０℃に加熱した。無水酢酸１．
６５ｍｊ！を混合液に１回で添加し、得られた溶液を５
０℃で攪拌しながら約２．５時間加熱した。
６５ｍｊ！を混合液に１回で添加し、得られた溶液を５
０℃で攪拌しながら約２．５時間加熱した。
次に反応混合液を水浴で冷却し、それに水１０ｍ１を添
加し、得られた混合液を薄黄色油に濃縮した。
加し、得られた混合液を薄黄色油に濃縮した。
その後濃縮物にアセチル化母液２５ｎｊ！を添加し、ｐ
Ｈ３．６を有する溶液を生成した。５０％硫酸溶液１
ｍｌを滴加することによってｐＨを２．５に調節してラ
セミ化Ｎ−アセチル−３−（４−アセトキシ−３−ノド
キシフェニル）アラニンの白色固体が反応混合液中に沈
澱した。得られたスラリーを２０〜２５℃で約１ｚ時間
熟成し固体を濾過によって回収し、水で洗液が硫酸塩を
示さなくなるまで数回洗ａ１シた。次に生成物を減圧下
６０℃で乾燥してラセミ化Ｎ−アセチル−３−（４−ア
セトキノ−３−メトキシフェニル）アラニン４．６２ｇ
（収率９０．２％）を得た。ｍ、ｐ、 １５５〜１５８
℃、〔α〕２５＝−０．６°、ＬＣ重量％９７．８％。
Ｈ３．６を有する溶液を生成した。５０％硫酸溶液１
ｍｌを滴加することによってｐＨを２．５に調節してラ
セミ化Ｎ−アセチル−３−（４−アセトキシ−３−ノド
キシフェニル）アラニンの白色固体が反応混合液中に沈
澱した。得られたスラリーを２０〜２５℃で約１ｚ時間
熟成し固体を濾過によって回収し、水で洗液が硫酸塩を
示さなくなるまで数回洗ａ１シた。次に生成物を減圧下
６０℃で乾燥してラセミ化Ｎ−アセチル−３−（４−ア
セトキノ−３−メトキシフェニル）アラニン４．６２ｇ
（収率９０．２％）を得た。ｍ、ｐ、 １５５〜１５８
℃、〔α〕２５＝−０．６°、ＬＣ重量％９７．８％。
出１頭 人 メルク エンド カムパニーインコー
ポレーテソド
ポレーテソド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、（１）５−バニリルヒダントインをアルカリで加水
分解して３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル
）アラニンを生成し、 （２）３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）
アラニンをアセチル化して（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−アセチル−
３−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）アラニ
ンを生成し、 （３）並行または連続操作で左右像（Ｓ）−Ｎ−アセチ
ル−３−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）ア
ラニンおよび（Ｒ）−Ｎ−アセチル−３−（４−アセト
キシ−３−メトキシフェニル）アラニンを選択的且つ独
立に結晶化し、 （４）（Ｓ）−Ｎ−アセチル−３−（４−アセトキシ−
３−メトキシフェニル）アラニンを加水分解して（Ｓ）
−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アラニンを生
成し、 そして （５）（Ｒ）−Ｎ−アセチル−３−（４−アセトキシ−
３−メトキシフェニル）アラニンをその酢酸分散液と酢
酸無水物とを加温することによってラセミ化して（Ｒ，
Ｓ）−Ｎ−アセチル−３−（４−アセトキシ−３−メト
キシフェニル）アラニンを生成し、その（Ｒ，Ｓ）−Ｎ
−アセチル−３−（４−アセトキシ−３−メトキシフェ
ニル）アラニンを工程３に再循環させることを特徴とす
る （Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アラニ
ンの製造方法。 ２、（１）過剰のアルカリ中の５−バニリルヒダントイ
ンの塩基性水溶液を１００〜１６０℃の温度で１５〜１
００ｐｓｉの圧力下２〜１０時間加熱した後、約１００
℃以下の温度に冷却し、アンモニア副生物を排気して３
−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）アラニン
のアルカリ性溶液を生成し、 （２）そのアルカリ性溶液を約０〜５℃の温度に冷却し
同時に無水酢酸と水酸化ナトリウム溶液を反応混合液が
約１０℃以下を維持しｐＨ約１０．５〜１１．５を維持
するような速度で添加した後、さらに無水酢酸をｐＨ約
８．０〜９．０まで注意深く添加して反応混合液中のラ
セミ化Ｎ−アセチル−３−（４−アセトキシ−３−メト
キシフェニル）アラニンを生成し、温度を２０〜２５℃
に維持しながら好ましくは前に製造された種晶の（Ｒ，
Ｓ）−Ｎ−アセチル−３−（４−アセトキシ−３−メト
キシフェニル）アラニンの結晶を存在させてアセチル化
混合液をｐＨ約１．５〜３．０に酸性にすることによっ
て該アセチル化アラニン化合物を結晶化してアラニン化
合物を結晶性固体として生成し、 （３）ラセミ化Ｎ−アセチル−３−（４−アセトキシ−
３−メトキシフェニル）アラニンを極性溶媒中で３９〜
４１℃に加温しながら密接に混合および溶解してその過
飽和溶液を生成し、該溶液を溶解器と左右像の２本の晶
出カラムを包含する流体品出装置に装填した後溶解器を
３４〜３６℃に晶出カラムを２４〜２６℃に冷却し、必
要により純粋な種晶のＬまたは（Ｓ）およびＤまたは（
Ｒ）左右像をカラムに添加し次いで床を流動化して各々
のカラムに所望の左右像の結晶を生成し、（Ｓ）−Ｎ−
アセチル−３−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニ
ル）アラニンと（Ｒ）−Ｎ−アセチル−３−（４−アセ
トキシ−３−メトキシフェニル）アラニンを別々に回収
し、 （４）（Ｓ）−Ｎ−アセチル−３−（４−アセトキシ−
３−メトキシフェニル）アラニンを酸と密接に接触させ
、得られた混合液を加熱してアセチル化アラニン化合物
を加水分解し、蒸留して過剰の酸を除去した後冷却して
（Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アラニ
ンを塩として生成し、その後その塩を水に溶解し、塩基
でｐＨ５．２に調節した後、０〜５℃に冷却し、熟成し
て所望の（Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル
）アラニン生成物を結晶性固体として生成し、 （５）工程３のＤ−結晶化から得た（Ｒ）−Ｎ−アセチ
ル−３−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）ア
ラニンまたは該左右像または（Ｒ）−Ｎ−アセチル−３
−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）アラニン
に富んだ固体と酢酸ナトリウムおよび無水酢酸を密接に
接触させ、酢酸中で一緒に加熱して反応混合液中に該ア
ラニン化合物のアズラクトンを生成し、反応混合液を水
で急冷し、酢酸のいくらかを留去した後それにアセチル
化工程からの母液を添加して反応混合液中に（Ｒ，Ｓ）
−Ｎ−アセチル−３−（４−アセトキシ−３−メトキシ
フェニル）アラニンを沈澱し、その後ラセミ化ジアセチ
ル化合物を回収し、工程（３）に再循環させることを特
徴とする （Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）の製造
方法。 （３）工程（２）において等価量の３−（３−メトキシ
４−ヒドロキシフェニル）アラニン、酢酸無水物および
酢酸ナトリウムを使用し、アセチル化混合液をｐＨ約１
．７に調節し、（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−アセチル−３−（４−
アセトキシ−３−メトキシフェニル）アラニンの結晶を
含む水溶液に添加する特許請求の範囲第２項記載の方法
。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US899283 | 1986-08-22 | ||
| US06/899,283 US4716246A (en) | 1986-08-22 | 1986-08-22 | Process for L-dopa |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6360955A true JPS6360955A (ja) | 1988-03-17 |
Family
ID=25410727
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62207428A Pending JPS6360955A (ja) | 1986-08-22 | 1987-08-22 | Ｌ−ド−パの製造方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4716246A (ja) |
| EP (1) | EP0257920B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6360955A (ja) |
| CA (1) | CA1292478C (ja) |
| DE (1) | DE3765888D1 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4129062A1 (de) * | 1991-09-02 | 1993-03-04 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur enantiomerentrennung von 5-hetaryl-1,3,4-thiadiazinonen |
| US5393908A (en) * | 1992-06-25 | 1995-02-28 | Satyamurthy; Nagichettiar | Synthesis of N-formyl-3,4-di-t-butoxycarbonyloxy-6-(trimethylstannyl)-L-phenylalanine ethyl ester and its regioselective radiofluorodestannylation to 6-[18 F]fluoro-L-dopa |
| MXPA06004327A (es) * | 2003-10-20 | 2007-01-26 | Teva Pharma | Composiciones y forma de dosificacion para el efecto retardado de levodopa. |
| US7022872B2 (en) * | 2003-12-19 | 2006-04-04 | Molecular Technologies, Inc. | Method for making fluorine labeled L-Dopa |
| CN104945270B (zh) * | 2015-05-01 | 2017-08-15 | 李玉山 | 一种左旋多巴甲酯盐酸盐的合成方法 |
| CN114315619B (zh) * | 2022-01-17 | 2023-03-24 | 山东泓瑞医药科技股份公司 | 一种二甲氧基多巴的合成方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2605282A (en) * | 1949-02-18 | 1952-07-29 | Dow Chemical Co | Process for production of beta-(3, 4-dihydroxyphenyl)-alanine |
| US3721697A (en) * | 1962-10-11 | 1973-03-20 | Merck & Co Inc | Resolution of dl-alpha-lower alkanoyl-amino-alpha-(benzyl)propionitriles |
| US3405159A (en) * | 1964-11-17 | 1968-10-08 | Merck & Co Inc | Process for resolving racemic mixtures of optically-active enantiomorphs |
| US3676482A (en) * | 1969-03-14 | 1972-07-11 | Merck & Co Inc | Racemization of an alpha-methyl dopa derivative |
| US3892539A (en) * | 1969-09-26 | 1975-07-01 | Merck & Co Inc | Process for production of crystals in fluidized bed crystallizers |
| AT313258B (de) * | 1969-10-28 | 1974-02-11 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 3,4-Dihydroxyphenylalanin |
| US4005127A (en) * | 1971-03-08 | 1977-01-25 | Monsanto Company | L-Dopa process and intermediates |
| JPS5811421B2 (ja) * | 1975-04-03 | 1983-03-02 | 住友化学工業株式会社 | アルフア− − アミノサンノセイゾウホウ |
| DE3003898A1 (de) * | 1980-02-02 | 1981-08-13 | Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf | Verfahren zur acylierung von aminocarbonsaeuren |
| DE3105008A1 (de) * | 1981-02-12 | 1982-08-19 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung waessriger loesungen der natriumsalze von (alpha)-aminocarbonsaeuren |
-
1986
- 1986-08-22 US US06/899,283 patent/US4716246A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-08-12 DE DE8787307131T patent/DE3765888D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-12 EP EP87307131A patent/EP0257920B1/en not_active Expired
- 1987-08-19 CA CA000544844A patent/CA1292478C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-22 JP JP62207428A patent/JPS6360955A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3765888D1 (de) | 1990-12-06 |
| US4716246A (en) | 1987-12-29 |
| CA1292478C (en) | 1991-11-26 |
| EP0257920A1 (en) | 1988-03-02 |
| EP0257920B1 (en) | 1990-10-31 |
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