SE433852B - Forfarande for framstellning av cefalosporinderivat - Google Patents
Forfarande for framstellning av cefalosporinderivatInfo
- Publication number
- SE433852B SE433852B SE7712303A SE7712303A SE433852B SE 433852 B SE433852 B SE 433852B SE 7712303 A SE7712303 A SE 7712303A SE 7712303 A SE7712303 A SE 7712303A SE 433852 B SE433852 B SE 433852B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- acid
- formula
- solution
- mmol
- prepared
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[(5-amino-5-carboxypentanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- -1 propionyloxymethyl Chemical group 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 8
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 4
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YSULOORXQBDPCU-UHFFFAOYSA-N 2-(trimethylazaniumyl)ethanehydrazonate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(=O)NN YSULOORXQBDPCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YADSGOSSYOOKMP-UHFFFAOYSA-N dioxolead Chemical compound O=[Pb]=O YADSGOSSYOOKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012990 dithiocarbamate Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1 DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAAIPIWKKXCNOC-UHFFFAOYSA-N 1h-tetrazol-1-ium-5-thiolate Chemical class SC1=NN=NN1 JAAIPIWKKXCNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OJDGSLAZDWDXSI-UHFFFAOYSA-N C(C)ON1N=NN=C1SCP(=O)O Chemical compound C(C)ON1N=NN=C1SCP(=O)O OJDGSLAZDWDXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N carbamodithioic acid Chemical compound NC(S)=S DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- QFQXLDXOFCLALB-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol;formic acid Chemical compound CCO.OC=O.ClC(Cl)Cl QFQXLDXOFCLALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- UIBCDEFKKLRXHR-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethanamine Chemical compound CCOP(=O)(CN)OCC UIBCDEFKKLRXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- MVSOWNHOEQOCRN-UHFFFAOYSA-N methyl n-(diethoxyphosphorylmethyl)carbamodithioate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CNC(=S)SC MVSOWNHOEQOCRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N sodiosodium hydrate Chemical compound O.[Na].[Na] BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65613—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. cephalosporins and analogs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
171230342 tyl)-3-cefem-ll-karboxylsyra.
Man inser att ll-karboxylsyragruppen i föreningarna med formeln I lätt kan förestras med välkända förfaranden. Dessa estrar innefattar Lex. enkla alkyl- och arylestrar liksom estrar som lätt klyvs i kroppen till utgångssyran, såsom indanyl-, pivaloyloximetyb, acetoximetyb, propionyloximetyl-, glycyloxi- metyl-, fenylglycyloximetyl- och tienylgiycyloximetylestrar, etc. Framställning av sådana estrar är tänkta att omfattas av uppfinningen. i Cefalosporinderivat med ”en 7-acylsubstituent enligt definitionen ovan är väl dokumenterade tidigare på omrâdet. Substitution med på olika sätt substitue- rade S-heterocykliska-tiometylgrupper, inklusive tetrazolyltiometyl i B-ställning i cefemkärnan är också känd. inga hänvisningar .till cefaiosporinföreningar som innehåller den B-(fosfonoalkyl- eller förestrad fosfonoalkyl-substituerad-tetrazo- lybtiometyl-grupp som beskrivs här förmodas vara kända tidigare.
Enligt uppfinningen framställs föreningarna med formeln I genom att man a) låter en förening med formeln 0 *i W ,S Rl_N 2 \\ - n _ CHZOCCH: l l ref C005. där RI är som definierats ovan, eller ett salt därav, reagera med en förening i /N-N Hs< l Formel II ”l-'N q caz “b-onz àfê där Rz och R3 är som definierats ovan, eller b) acylerar en förening med formeln: lä S _ “Hfß \l ' /N-"N Formel m N / -CHZS O/ Y 4 N N . l' . cooR CHZ___Q_OR2 l 0113 7712303-2 3 där RZ och RB är som definierats ovan och RQ är väte eller en skyddsgrupp, med en förening med formeln Rl-OH där RI är som definierats ovan, eller ett aktiverat derivat därav, vid behov skyddat på lämpligt sätt, därefter när så är nödvändigt avlägsnar skyddsgruppen eller skyddsgrupperna, vid behov surgör eller på annat sätt omvandlar till den fria syran och eventuellt omvandlar produkten till ett icke-toxiskt farmaceutiskt godtagbart salt. I I Utgångsföreningarna vid förfarande a) framställs lämpligen genom acylering av 7ß-aminocefalosporansyra (7-ACA) med något lämpligt acylerings- medel, som eventuellt är lämpligt skyddat. När skyddade och aktiverade derivat av mandelsyra används som acyleringsmedel är det lämpligt att avlägsna skyddsgruppen från 7-ställningen före undanträngningsreaktionen. Karboxylsyra- gruppen i acyleringsmedlet kan aktiveras med någon standardmetod, såsom omvandling till blandad anhydrid, syraklorid, syraimidazolid eller aktiverad ester.
Dessutom kan ett reagens, såsom dicyklohexylkarbodiimid användas, förutsatt att karboxylgruppen på cefemkärnan är skyddad med en lätt borttagbar skyddsgrupp såsom en benshydryl-, t-butyl-, trikloretyl-, bensyl-, bensyloximetyl~, p-metoxi- bensyl- eller p-nitrobensylester.
Acyleringen enligt förfarande b) användslämpligtvis när W är metoxi och kan utföras som beskrivits ovan.
Skyddsgrupperna kan avlägsnas enligt välkända metoder inom tekniken, såsom med trifluorättiksyra, när t-butyl- eller t-butoxikarbonylskyddsgrupper används. Det resulterande saltet omvandlas till den amfojoniska produkten eller till den fria syran med hjälp av ett basiskt jonbytarharts, såsom ett polystyren- amin-jonbytarharts (Lex. Amberlite IR-45) eller annars genom att man gör en vattenlösning av saltet basisk. I De acyleringsmedel som används som utgångsmaterial är antingen kända eller kan framställas med kända metoder.
De 7ß-amino-3-(fosfonoalkyl- och förestrad-fosfonoalkyl-tetrazolyltio- metyficefalosporín-utgångsmaterial med formeln lll, där W är väte, framställs genom reaktion mellan 7ß-aminocefalosporansyra och en substituerad tetrazoltiol med formeln Il ovan och sedan förestring.
När W är metoxi, framställs 7B-amino-7a-metoxicefalosporinkärnorna med formeln lll genom reaktion mellan motsvarande 7ß-amino-3-(substituerad- tetrazolyltiometyDcefalosprin, där W är väte och RI* är en Skyddsgrupp, Såsom en t-butylgrupp, och 3,5-di-t-butyl-lßhydroxibensaldehyd med azeotropisk borttag- ning av vatten. Efterföljande behandling av den på så sätt bildade produkten med blydioxid och reaktion mellan den oxiderade mellanprodukten och metanol följt av klyvning av iminfunktionen med t.ex. Girard-reagens T (trímetylaminoaceto- lO 7712303-2 4 hydrazidklorid) följt av borttagning av skyddsgruppen (-grupperna) 'alltefter önskemål ger föreningarna med formeln III. När antingen endera eller båda av Rz gçh RB är väte, är den fria hydroxigruppen (-grupperna) också skyddad(e), t.ex. som t-butylester. _ De dialkoxifosfinylalkyltetrazoltioler med formeln II, där Rz och RB båda är alkyl, framställs genom reaktion mellan ett dialkylfosfinylalkylditiokarbamat, såsom metyl-I-(dietoxifosfinyl)metylditiokarbamat och en azid, säsorn natrium- azid. Dialkoxifosfinylalkylditiokarbamaterna framställs genom behandling av en dialkylaminoalkylfosfonsyra, t.ex. dietylaminometylfosfonat, med 'koldisulfid och en alkylhalogenid, såsom metyljodid, i närvaro av en bas såsom kaliumhydroxid.
De aminoalkylfosfonatdialkylestrar som inte är kända tidigare framställs genom behandling av ett dialkylftalimidoaikylfosfonat med hydrazin enligt . förfarandet i Yamauchi et al, Bull. Chem; Soc. Japan 489285 (19-75). Dialkyl- ftalimidoalkylfosfonaterna framställs genom reaktion mellan en N-hydroxialkyl- ftalimid och fosfortribromid följt av reaktion mellan den på så sätt bildade N- bromalkylftalimiden och en trialkylfosfit såsom beskrivits av Yamauchi et al, Bull. Chem. Soc. Japan 453531 (1972). _ När den ena av Rz och R3 är väte och den andra är alkyl, framställs alkoxihydroxifosfinylalkyltetrazoltiolerna med formeln II. genom basisk hydrolys av motsvarande dialkoxifosfinylalkyltetrazoltioler. g När RZ och RB båda är väte, framställs fosfonoalkyltetrazoltiolerna med formeln Il genom behandling av motsvarande dialkoxifosfinylalkyltetrazoltioler _ med en blandning av koncentrerad salt- och ättiksyra.
Vissa föreningar som framställs enligt uppfinningen kan bilda salter med t.ex. alkalimetaller, såsom natrium eller kalium, jordalkalimetaller, såsom kalcium, eller med ammoniumkatjonen. Dessa salter framställs genom standard- förfaranden med användning av ett brett urval av icke-toxiska farmaceutiskt godtagbara syror och baser kända på området och framställning av dessa ingår också i uppfinningen. _ _ Föreningarna med formeln I och deras salter kan även existera som hydrat eller solvat. Alla sådana hydrat, solvat och fraktioner därav anses också omfattas av uppfinningen. ' Man inser att det på grund av den asymmetriska oL-kolatomen i 7- acetamidogruppen i formeln I existerar optiska isomerer. Racemiska eller uppdelade produkter erhålls beroende på om en racemisk eller uppdelad syra för sidokedjan används som acyleringsmedel. De uppdelade sidokedjesyrorna fås enkelt genom uppdelning av racemiska föreningar enligt välkända metoder, innefattande fraktionerad kristallisation av ett salt bildat med en optiskt aktiv 1112303-2, syra eller bas. Samtliga isomerer, inklusive separerade isomerer och blandningar därav omfattas av uppfinningen.
Föreningarna med formeln l har antibakteriell aktivitet mot både Gram- positiva och Grarn--negativa organismer. Minimihämningskoncentratíoner (MIC) varierar från 0,1 till >200 ug/ml vid in vitro-test. Testresultaten för före- ningarna 7ß-D-mandelamido-B-(I-dietoxiiosfinylmetyltetrazol-5-y1tiomety1)-3- cefem-li-karboxylsyra-natriumsalthydrat (förening A), 7ß-ß-mêfldelömídfJ-3-(l- etoxihydroxifosfinylmetyltetrazol-S-yltiometyU-B-cefem-lß-karboxylsyra-diixat- riumsalthydrat (förening B) och 7ß-D-mandeiamido-3-(l-fosíonometyltetrazol-S- yltiometyl)-3-cefem-4-karboxy1syra (förening C) anges nedan. Resultaten visade inom parentes är de som erhölls för ceíazolin.
Mic (gg/ml) Bakterie Förening B Förening C s. aureus sK 127 3,1, 6,3 (0,0) 6,3 (0,0) 6,3 (0,0) s. auf-aus s1< 23390 0,8 (0,0) 1,6 (0,2) 3,1 (0,2) s. 1111121102 s1< 70390 50 (200) >200 (100) >200 (200) svep. faecmis 12,5, 25 (6,3) 100, 50 (6,3) 200 (6,3) HH 30358 E. C611 s1< 12100 6,3 (0,8) g 0,0,- 0,8 (0,8) 3,1 (0,8) r.. C011 HH 33779 12,5 (1,6), 6,3 (0,8) 1,6 (0,8) 3,1 (0,8) Kleb. pneumo. 3,1, 1,6 (0,8) 0,10 (1,6) 1,6 (0,8) s1< 0200 K1eb. pneumo. 3,1 (1,6) 0,0 (0,8) 0,8 (0,0) s1< 1200 saumoneua 3,1 (0,8), 1,6 (0,0) 1,6 (0,8), 0,2 (0,0) 0,8 (0,0) ATCC 12176 Pseudo. aerug. HH 63 >200, (> 200) >200 (>200) >200 (>200) Serratia marc. 25 (>200), 12,5 (50) 6,3 (>200), 3,1 (50) 3,1 (50) ATCC 13880 Proteus morgani 179 3,1 (200), 1,6 (100) 1,6 (200), 0,1 (100) 50 (100) Entero. aerug. 12,5 (1,6) 3,1 (1,6) 6,3 (1,6) ÅTCC 130118 Entero. cloacae 3,1 (0,8) 0,8 (0,8) 1,6 (0,8) HH 31254 Proteus mirabilis 11114 3,1, 1,6 (3,1) 1,6 (3,1) 0,4 (3,1) l5 so, 7712303-2 6 Vid musskyddstest in vivo uppvisade 7B-mandelamido-3-(l-etoxihydroxi- íosíinylmetyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyra-dinatriumsalthydrat ED so-värden av 1,02 mg/kg mot E. coli 12140 och 0,39'mg/kg mot Kleb. pneumo. 4200 efter subkutan injektion; cefazolin gav resultaten 4,4 mg/kg mot E. coli 12140 och 7,2 mg/kg mot Kleb. pneumo. 4200 efter subkutan administrering.
Farmaceutiska kompositioner med antibakteriell aktivitet innefattar en farmaceutisk bärare, som innehåller en aktiv men icke-toxisk mängd av en förening med formeln l. Administeringenkan skeloralt eller genom parenteral injektion, såsom subkutant, intramuskulärt eller intravenöst. injektion av pâ lämpligt sätt .framställda sterila lösningar eller suspensioner, som innehåller en verksam, icke-toxisk mängd av den nya cefalosporinföreningen är den föredragna administeringsvägen. g Föreningarna med formeln I bereds ochadministreras på samma sätt som andra cefalosporiner. Dosregimen innefattar administrering, företrädesvis genom injektion, av en aktiv men icke-toxisk mängd av en förening med formeln I vald från dosenhetsområdet 100 till 1.000 mg, varvid den .totala dagliga dosen är från 400 mg till 6 g. De exakta doserna är beroende av patientens ålder och vikt och den infektion som behandlas och-kan bestämmas av fackmannen på basis av de här angivna värdena jämfört med de som är tillgängliga för kända cefalosporiner.
De töljande exemplen belyser uppfinningen men skall inte uppfattas som begränsande för dess omfattning. Temperaturerna är i grader Celsius (OC) Såvida inte annat anges. _ EXEMPEL 1 7B-D-mandelamido-3-(1-dietoxifosfinylmetyltetrazol-S-yItiometyD-B-cefem- karboxylsyra _ r Koldisulfid (0,88 ml, 1,11 g) sattes droppvis till en omrörd lösning av 2,45g (14,6 mmol) dietylaminometylíosfonat och 0,82 g (l4,6 mmol) kalium- i hydroxid i 25 ml etanol. Under tillsättningen steg reaktionstemperaturen från 260 till 330. En andra portion om 0,88 ml koldisulfid tillsattes och blandningen omrördes vid 500 under l timme. Blandningen kyldes till omgivningstemperatur, 2,08 g (14,6 mmol) metyljodid tillsattes droppvis, och den resulterande blandf ningen omrördes under 1,5 timme. Blandningen indunstades till torrhet, återsto- den löstes i vatten och vattenlösningen extraherades tvâ gånger med etylacetat.
Exfrakten slogs. ihop, forkades (Mgsou) och indunstades till torrhet för att ge metyl-1-dietoxiíosfinylmetylditiokarbamat. i Till en lösning av 2,85 g (11,l mmol) metyl-l-dietoxiíosfinylmetyldi- tiokarbamat i 25 ml etanol sattes en lösning av 0,72 g (1l,1 mmol) natriumazid i ml vatten. Reaktionsblandningen återloppskokades under 2,5 timmar och 7712303-2 7 indunstades sedan nästan till torrhet, Vatten (20 mi) tillsattes, och vattenbland- ningen skiktades med 40 ml etylacetat och surgjordes till pH 2,2 genom tillsats av 6N svavelsyra. Skikten separerades, och vattenfasen extraherades tvâ gånger med etylacetat. Etylacetatlösningarna slogs ihop, torkades (MgSOu) och indunsta- des till torrhet för att ge l~dietoxifosfinyimetyltetrazol-5-tiol; NMR (CDCla + CC1_4); Å 4,87 (d,2_H,J=l3), 4,52 (q,2H,J=7), 4,33 (q,2H,J=7,5), 1,43 (t,6H,J=7-8). - ceHizNiioaps Beräknat: 28,5796 C, 5,20% H, 22,2l96 N ' Funnet: 29,3996 C, 5,42% H, 22,30% N Till en lösning av 3,42 g (8,0 mmol) 7-D-mandelamidocefalosporansyra- natriumsalt i 75 ml vatten sattes 2,52 g (l0,0 mmol) l-dietoxifosfinylmetyl- tetrazol-â-tiol och 0,84 g (l0,0 mmol) natriumvätekarbonat. Reaktionsbland- ningen omrördes vid ca 70° under 5,5 timmar, medan pH hölls vid 7,2. Efter kylning till omgivningstemperatur extraherades blandningen två gånger med eter.
Vattenfasen skiktades med etylacetat och surgjordes till pH 1,9. Skikten separe- rades, och vattenfasen extraherades med etylacetat. Etylacetatlösningarna slogs ihop, torkades (MgSOQ) och indunstades till torrhet för att ge en återstod som löstes i etylacetat. En liten volym eter tillsattes till etylacetatlösningen och den filtrerades. Filtratet sattes till 200 ml snabbt omrörd eter, och den fasta substans som bildades uppsamlades genom filtrering, torkades i vakuum (P205) och kromatograferades på kiselgel med 90:l0:3 kIoroform-etanol-myrsyra som elueringsmedel för att ge titelíöreningen.
En lösning av 7ß-D-mandelamido-3-(l-dietoxifosfinylmetyltetrazol-S-yl- tiometyl)-3-ceíem~l+-karboxylsyra i metanol jUSterades till pH 6,5 genom tillsats av 596-ig vattenlösning av natriummetoxid och tiltrerades sedan. Eter tillsattes till filtratet, och det fasta material som bildades uppsamlades genom filtrering för att ge 7ß-D-mandelamido-3~(l-dietoxifosfinylmetyltetrazolö-yltiometyU-B- cefem-ll-karboxylsyra-natriumsalt, smp. 1300 (sönderdelas).
CzzHzóNóOsPSïNaJ-IZO Beräknat: 41,3796 C, 4,41% H, l3,l696 N Funnet: ¿#l,8096 C, 4,#596 H, 123896 N EXEMPEL 2 7ß-D-mandelamido-3-(l-etoxihydroxifosfinylmetyl-tetrazol-fi-yltiometyl)- B-cefem-ll-karboxylsyra En lösning av 5,01: g (0,02 mol) 1-dietoxifosfinylmetyltetrazol-S-tiol i 80 ml etanol behandlades med 40 ml (0,04- mol) IN kaliumhydroxidlösning och blandningen återloppskokades under 1,25 timmar. lndunstning av reaktionsbland- 7712303-2 8 ningen till torrhet gav en återstod, som löstes i 40 ml 8:2:l kloroform-etanol- imyrsyra. Den fasta substans som bildades uppsamlades och löstes i 25 ml vatten., Vattenlösningen fick passera genom en kolonn av Dowex 50W~X8 sulfonsyra- ' jonbytarharts för att, efter avdunstning av lösningsmedlet, ige ett fast material.
Den fasta substansen löstes i eter, och eterlösningen iiltrerades och indunstades till torrhet för att ge l-etoxi-hydroacifosfinylmetyltetrazol-S-tiol, smp. 119,5- 122°.
CQH9N#OBPS Beräknat: 2l,4396 C, 4,08% H, 24,9996 N Funnet: 21,l596 C, 4,04% H, 24,7796 N - En' blandning av 3,42 g (8,0 mmol) 7ß-mandelarnidocetalosporansyra- natriumsalt, 2,5 g (l1,2 mmol) l-etoxihyd-roxiíosfinylmetyltetrazol-fi-tiol och 1,87 g (22,3 mmol) natriumvätekarbonat i 100 ml vatten värmdes till 670 och omrördes under 4,75 timmar, under _det att pl-l hölls vid 6,9 genom tillsats av natriumvätekarbonat. Blandningen kyldes till omgivningstemperatur, skiktades med 100 ml etylacetat och surgjordes till pH 1,8 med 6N svavelsyra. Skikten separerades, och vattentasen extraherades med etylacetat. Det vattenhaltiga skiktet bringades till pH 7 genom tillsats av natriumvätekarbenat-vatten!ösning och kromatograferades sedan pâ XAD-7-harts. Eluatet koncentrerades i vakuum, filtrerades och lyofiliserades för att ge titelföreningen som motsvarande dinatriumsalt; smp. 80-1400 (sönderdelas).
C20H21N6O8PS2.2Na.3,5H2O Beräknat: 324596 C, 4,16% l-l, l2,4096 N Funnet: 321796 C, 3,72% H, l2,4896 N Dinatriumsaltet omvandlas till titelföreningen genom omrörning i vatten- lösning med kraftigt surt Amberlite IR-IZOH-jonbytarharts och sedan lyofilise- ring.
EXEMPEL 3 - _ 7ß-D-mandelamido~3-(l-fosfonometyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxyl- åtrå , En lösning av 4,04 g (0,02 mol) I-clietylfosfinylmetyltetrazol-fi-tiol'i 100 ml 1:1 ättiksyra-konc. saltsyra återloppskokades under ca 16 timmar. Lösningen indunstades för att ge en återstod, som kromatograferades på cellulosa med 90:10 acetonitril-vatten som elueringsmedel. De fraktioner som innehöll produkt slogs ihop och indunstades till en liten volym, och denna lösning fick passera genom en Dowex SOW-XS sulíonsyra-jonbytarhartskolonn för att ge l-fosfono- metyltetrazol-S-tiol, smp. 185-1860 (söndJ. 7712303-2 9 C2H5NqO3PS Beräknat: l'2,2596 C, 2,57% H, 28,57% N Funnet: l2,669ó C, 2,60% H, 28,1596 N En blandning av 1,92 g (145 mmol) 7-D-mandelamidocefalosporansyra- natriumsalt; l,2g (61 mmol) l~fosfonometyltetrazol-ß-tiol, 1,01 g (120 mmol) natriumvätekarbonat och 50 ml vatten behandlades med tillräckligt av 596~ig natriumvätekarbonat-vattenlösning för att ge ett pH på 6,9 och upphettades sedan vid 670 under omrörning i 4 timmar. Reaktionsblandningen fick passera genom en XAD-7 jonbytarhartskolonn, och de fraktioner som innehöll produkt slogs ihop och behandlades med Dowex 50W-X8 sulíonsyra-jonbytarharts i vatten för att bringa pH till 1,14. l-lartset frânfiltrerades, och Iösningsmedlen avlägsna- des. Återstoden löstes i 75:25 acetonitril-vatten och fick passera genom en kolonn av mikrokristallin cellulosa. De fraktioner som innehöll produkt slogs ihop och indunstades till torrhet. Återstoden löstes i metanol, och Dowex 50W-X8- harts tillsattes till pH 1,6. Hartset frânfiltrerades och den återstående lösningen kyldes i is och bringades till pH 7,0 genom tillsats av en 596-ig lösning av natriummetoxid i metanol. Eter tillsattes under omrörning, och det resulterande fasta materialet uppsamlades genom filtrering, löstes i vatten och lyofiliserades för att ge titelföreningen som dess dinatriurnsalt, smp. 1800.
C18H17N6O8PS2.2Na.2,5H20 3152396 C, 3,41% H, l3,30% N, 7,28% Na 3156596 C, 3,52% H, 12,496 N, 7,49% Na Beräknat: Funnet: 76-D-mandelamido-B-(l-fosíonometyltetrazol-ñ-yltiometyl)-3-cefem-4- karboxylsyra-dinatriumsalt omvandlades till titelföreningen såsom beskrivits i Exempel 2. _ EXEMPEL ll 76-D-mandelamido-7a-metoxi-S-(l-etoxihydroxifosfinylmetyltetrazol-ñ-yltiof metyll-B-cefem-li-karboxylsyra En lösning av 1,16 g (2 mmol) 7B~amino-7<1-metoxi-3-(1-etoxi-t-butoxi- íosfinylmetyltetrazol-fi-yltiometyl)-3-cefem-ll-karboxylsyra-t-butylester och 0,30 g (2 mmol) N,N-dietylanilin i 100 ml torr metylenklorid omrörs vid 0-50, medan 0,56 g (2 mmol) D-O-dikloracetylmandeloylklorid i 10 ml metylenklorid tillsätts droppvis under 10 minuter. Blandningen omrörs i kyla under 30 minuter, värms sedan till rumstemperatur och omrörs under ytterligare 30 minuter.
Lösningen tvättas med 50 ml kall utspädd saltsyra och 50 ml kall 596~ig vatten- lösning av natriumvätekarbonat, torkas och indunstas till torrhet. Återstoden löses i en blandning av 10 ml trifluorättiksyra och 2 ml m-dimetoxibensen och omrörs vid omgivningstemperatur under 2 timmar. Överskottet av trifluorättik- 7712303-2 syra indunstas under val ml vatten och justeras till pl-l 9,3-9,5 med 5%-ig vatten-lösning av natriumkar- bonat. Den organiska fasen separeras och kastas.. Vattenfasen omrörs vid pH 9,3- 9,5 under 30 minuter, skiktas med etylacetat och justeras till pi-l 3,0 med utspädd saltsyra. Efter separering av skikten justeras vatteníasen till pH 7 med natriumvätekarbonat och får passera genom en XADJ-hart-skolonn. De frak- tioner som innehåller produkt slâs ihop, omrörs med' .Amberlite IR-IZOH- jonbytarharts och lyofiliseras för att ge titelföreningen. " EXEMPEL 5 En injicerbar farmaceutisk komposition bildas, genom att man sätter sterilt vatten eller en steril saltlösning (2 ml) till 500 mg 7ß-_D-mandelamido-3~ (l-etoxihydroxifosfinylmetyltetrazol-S-yltiometyl)-3-cefem-l+-karboxylsyra-dinat- riumsalt. En enhetsdos administreras intramuskulärt _till en patient infekterad med en organism som är känslig för föreningen såsom tidigare angivits var 4:e eller var 6:e timme. intravenös eller droppadministrering används också på liknande sätt. ' På liknande sätt kan farmaceutiska kompositioner av de övriga före- ningarna enligt uppfinningen framställas.
Claims (1)
1. 7712303-2 ll PATENTKRAV l. Sätt att framställa en förening med formeln H w e l | š S I ' R “N /N-N . N / cuzs \
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/737,971 US4112086A (en) | 1976-11-02 | 1976-11-02 | 7β-Acylamino-3-(phosphonoalkyl and esterified phosphonoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE7712303L SE7712303L (sv) | 1978-05-03 |
SE433852B true SE433852B (sv) | 1984-06-18 |
Family
ID=24966030
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7712303A SE433852B (sv) | 1976-11-02 | 1977-11-01 | Forfarande for framstellning av cefalosporinderivat |
SE8301335A SE447654B (sv) | 1976-11-02 | 1983-03-11 | 1-fosfonometyltetrazol-5-tiol och estrar derav till anvendning som mellanprodukter for framstellning av nya cefalosporiner |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8301335A SE447654B (sv) | 1976-11-02 | 1983-03-11 | 1-fosfonometyltetrazol-5-tiol och estrar derav till anvendning som mellanprodukter for framstellning av nya cefalosporiner |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4112086A (sv) |
JP (1) | JPS5363394A (sv) |
AR (1) | AR220108A1 (sv) |
AT (1) | AT360646B (sv) |
AU (2) | AU511413B2 (sv) |
BE (1) | BE860168A (sv) |
CA (1) | CA1100944A (sv) |
CH (2) | CH633017A5 (sv) |
DE (1) | DE2748531A1 (sv) |
DK (1) | DK145544C (sv) |
ES (1) | ES463678A1 (sv) |
FI (1) | FI773246A (sv) |
FR (3) | FR2369289A1 (sv) |
GB (3) | GB1594496A (sv) |
HU (1) | HU176880B (sv) |
IE (1) | IE45974B1 (sv) |
IL (3) | IL53223A (sv) |
IN (1) | IN150272B (sv) |
IT (1) | IT1089053B (sv) |
LU (1) | LU78412A1 (sv) |
NL (1) | NL7712083A (sv) |
NO (1) | NO773746L (sv) |
PH (2) | PH17388A (sv) |
PT (1) | PT67197B (sv) |
SE (2) | SE433852B (sv) |
ZA (1) | ZA776010B (sv) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62255399A (ja) * | 1986-04-24 | 1987-11-07 | ビルテマジヤパン株式会社 | ジヤツキ用ハンドル |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3998821A (en) * | 1970-08-06 | 1976-12-21 | Glaxo Laboratories Limited | Process for preparing cephalosporin compounds |
US4008226A (en) * | 1972-01-14 | 1977-02-15 | American Home Products Corporation | Intermediates for preparing semi-synthetic cephalosporins and processes relating thereto |
JPS4970989A (sv) * | 1972-11-15 | 1974-07-09 | ||
US3883520A (en) * | 1973-08-17 | 1975-05-13 | Smithkline Corp | Substituted mercaptoacetamidocephalosporins |
JPS5129492A (en) * | 1974-09-04 | 1976-03-12 | Sankyo Co | Sefuarosuhorinjudotai no seiho |
ZA76451B (en) * | 1975-02-27 | 1977-01-26 | Smithkline Corp | New cephalosporin compounds |
JPS51115493A (en) * | 1975-03-18 | 1976-10-12 | Smithkline Corp | Novel cephalosporine compound |
-
1976
- 1976-11-02 US US05/737,971 patent/US4112086A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-10-07 ZA ZA00776010A patent/ZA776010B/xx unknown
- 1977-10-11 GB GB17982/80A patent/GB1594496A/en not_active Expired
- 1977-10-11 GB GB42182/77A patent/GB1594494A/en not_active Expired
- 1977-10-11 GB GB17979/80A patent/GB1594495A/en not_active Expired
- 1977-10-25 IL IL53223A patent/IL53223A/xx unknown
- 1977-10-26 FR FR7732246A patent/FR2369289A1/fr active Granted
- 1977-10-27 DK DK477177A patent/DK145544C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-10-27 BE BE182107A patent/BE860168A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-27 IE IE2195/77A patent/IE45974B1/en unknown
- 1977-10-27 PH PH20371A patent/PH17388A/en unknown
- 1977-10-27 PT PT67197A patent/PT67197B/pt unknown
- 1977-10-28 CA CA289,741A patent/CA1100944A/en not_active Expired
- 1977-10-28 LU LU78412A patent/LU78412A1/xx unknown
- 1977-10-28 AU AU30159/77A patent/AU511413B2/en not_active Expired
- 1977-10-28 IT IT29153/77A patent/IT1089053B/it active
- 1977-10-28 AU AU30159/77A patent/AU3015977A/en active Granted
- 1977-10-28 ES ES463678A patent/ES463678A1/es not_active Expired
- 1977-10-28 DE DE19772748531 patent/DE2748531A1/de not_active Withdrawn
- 1977-10-31 FI FI773246A patent/FI773246A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-10-31 AT AT777977A patent/AT360646B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-10-31 AR AR269801A patent/AR220108A1/es active
- 1977-10-31 HU HU77SI1601A patent/HU176880B/hu unknown
- 1977-11-01 CH CH1332677A patent/CH633017A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-11-01 SE SE7712303A patent/SE433852B/sv unknown
- 1977-11-01 NO NO773746A patent/NO773746L/no unknown
- 1977-11-02 NL NL7712083A patent/NL7712083A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-11-02 JP JP13213877A patent/JPS5363394A/ja active Granted
-
1978
- 1978-04-28 PH PH21080A patent/PH13505A/en unknown
- 1978-05-05 FR FR7813401A patent/FR2379545B1/fr not_active Expired
- 1978-05-05 FR FR7813394A patent/FR2379544A1/fr active Granted
- 1978-10-05 IN IN718/DEL/78A patent/IN150272B/en unknown
-
1980
- 1980-07-18 IL IL60626A patent/IL60626A0/xx unknown
- 1980-07-18 IL IL60627A patent/IL60627A0/xx unknown
-
1981
- 1981-11-25 CH CH754281A patent/CH633018A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-03-11 SE SE8301335A patent/SE447654B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPS5834474B2 (ja) | チアゾリジン誘導体の製造法 | |
CA1085822A (en) | Cephalosporin compounds | |
US4048311A (en) | 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins | |
SU867311A3 (ru) | Способ получени D-7-[ @ -(4-окси-6-метилникотинамидо)- @ -(4-оксифенил)ацетамидо-3-(1-МЕТИЛТЕТРАЗОЛ-5-ИЛТИОМЕТИЛ)-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ | |
DE2312997A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 7-(alphahydroxy-alpha-phenyl)-acetamido-3-(1-methyl1h-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4carbonsaeure und derivaten davon | |
US4059578A (en) | 7-Substituted mercaptoacetamido cephamycins | |
SE433852B (sv) | Forfarande for framstellning av cefalosporinderivat | |
US4138556A (en) | 7-Amino-3-(sulfoalkyl substituted oxadiazolylthiomethyl) cephalosporins | |
US4118490A (en) | 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins and pharmaceutical compositions containing them | |
US4211703A (en) | Phosphonoalkyl and esterified phosphonoalkyl substituted tetrazole thiols | |
US4101656A (en) | 7β-Acylamino-3-(alkanesulfonamidoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl) cephalosporins, antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them | |
US4051129A (en) | Process for preparing 7-methoxycephalosporin compounds | |
PT88244B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de tetrazole antagonistas de leucotrienos | |
US4126682A (en) | 7-acyl-3-(carboxyalkyl and carbamoylalkyl substituted oxadiazolylthiomethyl) cephalosporins and antibacterial compositions and methods employing them | |
US4189573A (en) | 7-Amino-3-(phosphonoalkyl and esterified phosphonoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins | |
US4159373A (en) | 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl) cephalosporins | |
US4118491A (en) | 7-Acyl-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins, antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them | |
US4171362A (en) | 7-Acylamino-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them | |
US4171368A (en) | 7-Acylamino-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins, antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them | |
SE437025B (sv) | 1-(2-sulfaminoetyl)-tetrazol-5-tiol till anvendning for framstellning av cefalosporinforeningar med antibakteriell aktivitet | |
US4178288A (en) | Sulfaminoalkyl substituted tetrazole thiol intermediates for preparing cephalosporins | |
US4171433A (en) | 7-Amino-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporin intermediates for preparing 7-acylamino cephalosporins | |
KR830000376B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
US3816411A (en) | Thiadiazolyl amino penicillins | |
US4101657A (en) | Cephamycins as antibacterial agents |