PT88244B - Processo para a preparacao de derivados de tetrazole antagonistas de leucotrienos - Google Patents
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Description
presente invento providencia tetrazoles di-substituidos que antagonizam o efeito de leucotrienos C^, D^ ou E^ ou qualquer combinação deles em tecidos seleccionados. Os tetrazoles di-substituidos são usados em formulações farmacêuticos e em métodos de trata mento de condições causadas por libertação ou produção ex cessivas de leucotrienos C^, D^ ou E^, ou qualquer combinação deles. Tais condições incluem uma reacção de hipersensibilidade imediata do tipo representado por asma, ou por choque ou outros efeitos cardiovasculares adversos.
ELI LILLY AND COMPANY
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE TETRAZOLE ANTAGONISTAS DE LEUCOTRIENOS
Os compostos referidos apresentam a fórmula (i):
—FTet] ·==· oíí v
Ra em que e alquilo a Cg ou fenilo; Rg β alquilo Cg a Cg ou alquenilo C^ a C^; ó alquilideno C^ a C1Q ou fenilo; e / Tet 7 e um anel IH- ou 2H-tetrazolilo substituido .
processo de preparação consiste por exemplo, em se hidrolisar um intermediário nitrilo ou éster de fórmula (ll):
Ri /
em que /Tet B/ e um grupo convertivel em / Tet / por hidró lise.
Este invento refere-se a novos agentes químicos que são antagonistas de leucotrieno selectivos que podem ser usados terapeuticamente no tratamento de doenças alérgicas tais como asma.
A investigação na área de reacções alérgicas dos pulmões tem fornecido evidência que os derivados do ácido araquidónico formados pela acção de lipoxigenases estão relacionados com vários estados de doença. Alguns destes metabolitos do ácido araquidónico têm sido classificados como membros de uma familia de ácidos cicosatetraenóicos chamados leucotrienos. Tres destas substâncias são consideradas correntemente como sendo os principais componentes do que tem sido chamado anteriormente substancia de reacção lenta de anafilaxe (SRS-A).
Durante a última década a associaçaõ de leucotrienos a uma variedade de condições clinicas tem sido apreciado. A evidencia obtida durante os últimos anos tem mostrado a presença de leucotrienos em saliva de doenetes com bronquite crónica (Turnbull, <3 Colab., Laneet II, 52ó (1977) ) θ fibrose cística (Cromwell, £ colab.,
Lacet II, 164 (1981) ), sugerindo um papel dos leucotrienos na patologia de tais doenças. Alem disso, Lewis e colab., / Int. J. Immunopharmacology, 4, 85 (1982) 7 detectaram recentemente material em fluido sinovial reumatóide que reage antigenicamente com o anticorpo ao LTD^. Isto pode marcar em contraste a existência de factores de permeabilidade de leucotrieno que, juntamente com LTB^, aumentam o processo inflamatório nas articulações doentes.
Com o objectivo de tratar as várias condições que tem sido associadas com excesso de leuootrienos, tem sido preparado uma variedade de agentes que são antagonistas aos receptores de leucotrienos. Ver, por exemplo a Patente dos Estados Unidos da America No. 4.
De acordo com o presente invent são providenciados os compostos da Fórmula I
Ri u/' /· \ rf
0—Li-Κθ+Ι /
A e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que:
R^ e alquilo a Cg ou fenilo;
R^ ® alquilo a Cg ou alquenilo a C^;
ó alquilideno a Ο^θ ou fenilo;
/‘Tet 7 e um anel IH- ou 2H-tetrazolilo disubtstituido da fórmula
-N—1_2—A
I
L2 θ l) um grupo alqui lideno ci a cjq» ou
2) um grupo benzilo da fórmula:
(CHz)-CH2·
R7 em que Ry é um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, ou acetoxi; e n é de 0 a 3 (eo grupo metileno simples está também ligado ao anel tetrazolilo de / Tet 7);
A e l) um grupo da fórmula -COOH; ou
2) um grupo 5-(tetrazolilo); com a condição de quando é fenilo, -L^-A não está ligado à posição -5 do anel tetrazolilo /Tet 7;
invento providencia também composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula I θ um veiculo farmaceuticamente aceitável. Também são fornecidos métodos de uso para tratamento de hipersensibi lidade-imediata tipo asma e, em geral, doenças causadas pela libertação ou produção de uma quantidade excessiva de leucotrienos C^, ou E^ ou sua qualquer combinação num mamifero.
Na Formula I, o termo alquilo θΐ a θδ Γβ^θΓΘ“3θ aos radicais alifáticos lineares e ramificados de 1 a 8 átomos de carbono tais como metilo, etilo,. propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec -butilo,
terc-butilo, amilo, isoamilo, sec-amilo, 1,2-dimetilpropilo, terc-amilo (1,1-dimetilpropilo), hexilo, isohexilo (4-metilpentilo), sec-hexilo (l-motilpentilo), 2-metilpentilo, 3-metilpentilo , 1,1-dirnetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1,1,2-trimetilpropilo, n-heptilo, n-octilo 2-metilhexilo, 3,4-dimetilpentilo, 4-etilpentilo, 3>3-dimetilpentilo, 3-(isopropil)pentilo, 4-metilheptilo, 2,4-dimetilpentilo e semelhantes. 0 termo alquilo a Cg inclui dentro da sua definição a definição do termo alquilo C2 a Cg· termo alquenilo a C^ refere-se a radicais lineares e ramificados de tres a seis átomos de carbono tais como alquilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, 3-metil-2-butenilo, n-hexenilo e semelhantes.
termo alquilideno a refere-se a cadeias de hidrocarboneto divalente lineares ou ramificadas tais como:
-cH2-, -ch(ch3)-, -c(ch3)2-, -ch(c2h5)-, -ch2ch2-,
-ch2ch(CH3)-, -CH(CH3)ch2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH(C2H5)-, -ch2ch2ch2-, -CH(ch3)ch2ch2-,
-ch2ch(ch3)ch2-, -CH2CH(C2H5)CH2-, -ch2ch2ch(c2h5)-,
-c(ch3)2ch2ch2-, -CH(CH3)CH2CH(CH3)-, -ch2ch2ch2ch2-, -ch2c(ch3)2ch2ch2-, -ch2c<ch3)2ch2-, -ch2ch2ch(c2h5)ch2-,
-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2-, -CH(CH3)CH2CH2 CH2 CH2-, •CH2CH2CH2CH2CH2CH2-' (CH2)8' (ch2)io_' -ch2-ch(ch3)-(ch2)4-, -(CH2)2-CH(C2H5)-(CH2)3-, -CH2-CH(CH3)-(CH2)2-CH(C2H5)-(CH2)2-,
e semelhantes. Ο termo alquilideno a Ο^θ inclui a definição de grupos alquilideno de cadeia linear* e ramificada do termo alquilideno a C q.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis deste aspecto do invento inclui os sais derivados de bases inorgânicas, tais como hidróxidos de metal alcalino e alcalino-terrosos, carbonatos, bicarbonatos e semelhan tes, tais como sais derivados de aminas orgânicas básicas tais como aminas alifáticas e aromáticas, diaminas alifáticas, hidroxialquilaminas, e semelbnates. As bases úteis na preparação dos sais deste invento incluem assim o hidróxido de amónio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, hidróxido de cálcio, hidróxido de sódio, metilamina, dietilamina, etilenodiamina, ciclohexilamina, etanolamina, e semelhantes. As formas de sal de potássio e sódio são particularmente preferidas, sendo a forma do a.1 de sódio a mais preferida.
As pessoas experientes no domínio reconhecerão que, quando os grupos alquilo ou alquilideno são ramificados, existirão vários estereoisómeros. Este invento não é limitado a qualquer estereoisómero mas inclui todos os possíveis isómeros individuais e racematos dos compostos da Fórmula I e Fórmula II. Analogamente, quando está presente um grupo alqueno, estão incluídos como parte deste invento os dois isómeros individuais cis e trans e a mistura destes.
Um grupo preferido dos compostos do produto final de Fórmula I e composto de compostos em que / Tet_7 © um anel 2H-tetrazolilo disubstituido da fórmula —’-~r
-8-N-La-A ou
»—1_2—A
Dentro do grupo geralmente preferido de compostos 5-(2H-tetrazolilo ) (internos) estão os compostos de 5-(2H-tetrazolilo) preferidos, em que R^ e metilo, R^ ® n-propilo, e é n-alquilo (C^ a C^).
Os compostos 5-(2H-tetrazolilo) contêm dois grupos de compostos de importância especial: o primeiro grupo em que e n-butilo ligado à posição -5 do anel 2H-tetrazolilo interno, e o sgundo grupo quapdo é n-butilo mas está ligado à posição 2 (N-2 ) do anel de 2H-tetrazolilo interno. Os dois grupos de importância especial serão referidos por conveniência como os produtos 5-(L1)-2H-te trazolilo e os produtos 2-(Lj)-2H-tetrazolilo, respectivamente.
Os produtos 5-(L1)-2H-tetrazolilo preferidos ocorrem quando o grupo de ligação externa í>2 ® n-alquilo(C^ a C^) ou um grupo benzilo substituido da fórmula
-CH2·
,-(CH2
em que n é 0 ou 1.
Os produtos 5-(L^)-2II-tetrazolilo contêm três grupos preferidos adicionais; o primeiro grupo adicional considera A como 5-tetrazolilo e o grupo de ligação externa Lg como n-alquilo(C^ a ) (aqui referido como os compostos bis(tetrazole)); o segundo grupo considera o grupo A como carboxi e θ designado como alquilo a de cadeia linear (aqui referido como os carboxi alquiltetrazoles); o terceiro grupo considera A como carboxi mas θ uni grupo benzilo da fórmula
-CH2
/
R?
-(CHz) em que n e 0 ou 1 tetrazoles ).
(aqui referido como os carboxibenzi1
Entre os produtos bis(tetrazole) está um composto especialmente preferido da Fórmula III:
III
e ο correspondente isómero 2-H do tetrazole externo). 0 sal de sódio do composto de Fórmula III é também um produto especialmente preferido. 0 outro composto especialmente preferido do composto bis(tetrazole) tem L2 como um alquilo Cj de cadeia linear (isto ó, um grupo n-propilo).
grupo carboxialquil tetrazole dos produtos contem dois produtos especialmente preferidos; tais produtos consideram como n-propilo ou n-pentilo.
Os carboxibenzil tetrazoles incluiem um produto especialmente preferido em que n é 0,
R? é um átomo de hidrogénio e o tipo de substituição do anel fenilo e na configuração para, isto é, um composto da Formula IV:
N-CHa
-COOH ·=·
IV.
Uma forma especialmente preferida do produto de Fórmula IV é o seu sal de sódio.
outro subgrupo (mais preferido) de produtos 2H-tetrazolilo preferidos (i.e., os produtos 2-(Lx)-2H-t etrazolilo) contém um grupo preferido de produtos. Este grupo preferido considera Lj como n-butilo e mais importante, tem o grupo de ligação externa como um grupo n-alquilo (c^ a C^) ou um grupo benzilo da fórmula
-11-CHz \
-<CH=>n-
em que n é 0 e R? ó um átomo de hidrogénio. Dois produtos especialmente preferidos dentro deste último grupo considera A como carboxi e como n-propilo e quando, A e são tomados juntamente, um grupo da fórmula
-CHz· •-COOH (i.e., n é zero com substituirão para no anel).
Outro aspecto do invento são intermediários de Fórmula II \_/ L,_tTetBÍ
II
| em | que: | |
| R1 | X Θ | alquilo a Cg ou fenilo; |
| R2 | X e | alquilo a Cg ou alquenilo a C |
| L1 | X Θ | alquilideno a ou fenilo; |
/ Tet_ 7 θ um anel 1H- ou 2H-tetrazolilo di-substituido — -t>— da fórmula
Lz-B /
z ou
B—L2
»-Lz-e
N- N em que:
θ l) um grupo alquilideno θχ a θχθ i ou
2) um grupo benzilo da fórmula
em que R?^ ® 11111 grupo acetoxi ou um grupo hidroxi protegido ene de 0 a 3; ( e o grupo metileno simples está ligado ao anel tetrazolilo /~Tet_ 7) ; e B e l) um grupo da fórmula
-COORg em que Rg e um grupo etilo ou um grupo de protecção carboxi
2) ciano; ou
3) halo;
com a condição de quando é fenilo, -L^-B não está ligado à posição -5 do anel / Tet 7 tetrazolilo.
Na Fórmula II atrás referida, o termo halo significa cloro, bromo ou iodo.
Na Fórmula II, o termo grupo de protecção-carboxi refere-se a um dos substituintes do ácido carboxilico vulgarmexite utilizados para bloquear ou proteger a função do ácido carboxílico enquanto reagem outros grupos funcionais no composto. Exemplos destes grupos de protecção de ácido carboxilico incluem os grupos terc-butilo, 4-metoxibenzilo, benzidrilo (difenilmetilo), benzilo, paranitrobenzilo, 2,4,6-trimetoxibenzilo, tritilo, 4-metoxitrilo, U,4'-dimetoxitritilo, e 4,4',4’’-trimetoxitritilo e grupos semelhantes. A espécie de grupo de protecção-carboxi utilizada não é critica enquanto o ácido carboxilico derivado e estável à condição de reacção (ões) subsequente(s) (tais como alquilação) noutras posições dos intermediários de Fórmula II e podem ser removidos no ponto apropriado sem destruir o restante da molécula. Os grupos de protecção do ácido carboxilico preferidos incluem os grupos benzilo, benzidril (difenilmetilo), para-nitrobenzil e 4-metoxibenzilo, sendo os grupos mais preferidos benzidrilo e para-nitrobenzilo. Os grupos de protecção carboxi análogos usados no domínio heterocíclico são incluídos semelhantemente pelos termos anteriores.
Outros exemplos destes grupos são encontrados em E. Haslam em Grupos de Protecção em Química Orgânica, J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973 Capítulos, e T.W. Greene, Grupos de Protecção em Síntese Orgânica, John Wiley e Sons, New York, N.Y., 1981, Capitulo 5.
Analogamente, o termo grupo de protecção-hidroxi ou hidroxi protegido refere-se a grupos cliváveis facilmente ligados a grupos hidroxilo tais como o grupo formilo, o grupo cloroacetoxi, o grupo benzidrilo, o grupo tritilo, o grupo p-nitrobenzilo, o grupo trimetilsililo e semelhantes. Outros exemplos de grupos referid pelos anteriores termos são descritos por C.B. Reese e E.' Haslam em Grupos de Protecção em Química Orgânica, J.
G.W. McOmie, Ed. Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Capitulos 3 e 4, respectivamente, e T.U. Greene, Grupos de
Protecção em Síntese Orgânica John e Sons, New York, N.Y.
1981, Capítulos 2 e 3.
Um grupo geralmente preferido de intermediários de Formula II e composto de compostos em que /Tet^ 7 ® un anel 2H-tetrazolilo di-substituido da fórmula?
Dentro do grupo geralmente preferido de intermediários 5-(2II-tetrazolilo) (interno) estão os intermediários preferidos 5-(2H-tetrazolilo), em que R^ é metilo, R^ é n-propilo e é alquilo a Cg de cadeia linear.
Os intermediários preferidos 5-(2H-tetrazolilo) contêm dois grupos de intermediários de importância especial (indicando os dos produtos finais) assim:
um grupo em que é um grupo n-butilo ligado à posição -5 do anel 5-(2H-tetrazolilo) interno, e um segundo grupo em que é também n-butilo mas 0 está ligado à posição -2 (i.e., N-2) do anel 5-(2H-tetrazolilo) interno. Os dois grupos de importância especial também são referidos nesta aplicação como os intermediários 5-(L^)-5-(2H-tetrazolilo) e os intermediários 2-(L^)-5-(2H-tetrazolilo), respectivamente
Os intermediários 5-(L·^)-tetrazolilo) são como se segue:
a) B e ciano e é n-alquilo (C^ a C^) ou um grupo da fórmula
-CHz/ X-(CH2) n5-(2Hbenzilo em que n e 0 ou 1 e θ hidrogénio;
b) B e um grupo éster etilico e L2 e l) n-alquilo ( ou 2) um grupo benzilo da fórmula
-Os—/ ^-(CHz),
Rv.
em que il e orto ou meta acetoxi e n é 0; ou
c) B e bromo e L„ e um grupo benzilo da fórmula
-17—CHz
\-(CHz) n-alquilo (Ca Cou um grupo benzilo
Entre os intermediários 5-(L^)-5-(2H-tetrazolilo) estão dois grupos de intermediários mais preferidos. Um destes grupos considera como um grupo benzilo, n como zero, B como ciano e tem substituição meta ou para, por outras palavras meta- ou para-toliulnitrilo; o outro grupo tem também B como ciano e como da formula
-CHz/ »
R?
'•—(CHz) em que R^,^ ® um átomo de hidrogénio e n
Um grupo mais eO ou 1.
preferido de intermediários dentro do último grupo de intermediários máis preferidos tem como n-butilo.
Do mesmo modo, dentro dos intermediários 2-(L.L)-5-(2H-tetrazolilo)preferidos considera-se um grupo mais preferido aquele em que B é ester etilico (i.o. B = COORg em que Rg e etilo) e L2 é n-(C^ a C^)alquilo ou um grupo benzilo da fórmula
-CHz
-(CHz) ι
em que n é 0 ou 1, e Ry_^ é um átomo de hidrogénio. Cs compostos mais preferidos neste grupo mais preferido tem o grupo de ligação exterior como um grupo n-propilo ou um grupo benzilo da fórmula
-CHz·
(i.e., n é zero e Ry^ é um átomo de hidrogénio).
De acordo com outro aspecto do invento é providenciado um processo para a preparação dos compostos de Formula I.
Os produtos finais (Formula i) são sintetizados a partir dos intermediários presentes (Fórmula II) pelos métodos bem conhecidos no dominio. Por exemplo, quando B na Formula II é halo, o intermediário pode ser convertido no intermediário ciano (B = ciano) que por sua vez pode ser convertido nos produtos finais 5-tetrazolilo ou carboxi (A é 5-tetrazolilo ou carboxi, respectivamente). Assim, o intermediário halo pode fazer-se reagir com uma fonte de anião de cianeto nucleofilico sob condições de S^2. Tipicamente, faz-se reagir o cianeto de sódio ou potássio (geralmente em ligeiro excesso) com o intermediário halo num solvente aprótico polar (tal como dimetilsulfóxido ou Ν,Ν-dimetilformamida) de preferência a temperaturas elevadas (50°C à temperatura de refluxo da mistura, embora a temperatura ambiente também seja aceitável).
intermediário ciano de Formula II (B é ciano) pode ser convertido no produto final 5-(tetrazolilo) (a é 5-(tetrazolilo) quer como o isómero IH ou 2H-ou uma mistura) ou os produtos finais carboxi (ou os seus sais) por métodos conhecidos no dominio.
Assim, os intermediários ciano podem ser tratados com uma zida de metal alcalino tal como azida de sódio, cloreto de amónio, e (facultativamente) cloreto de lítio num solvente reactivo de elevado ponto de ebulição tal como N,N-dimetilformamida (DMF), de preferencia a temperaturas entre cerca de 6o°C e cerca de 125°C. Alternadamente, a azida de tris(n-buti1) estanho ou a azida de tetrametilguanidinio, num solvente tal como tetra-hidrofurano, dimetoxietano. dietoxietano ou semelhantes, podem ser usadas em vez da azida de metal alcalino, cloreto de amónio cloreto de lítio e DMF.
Como atrás indicado, um método de sintetizar o produto final carboxi (Fórmula I, A = carboxi) é hidrolizar os intermediários ciaho.A hidrólise envolve em geral, o aquecimento do derivado ciano em álcool aquoso na presença de uma base tal como hidróxido de sódio ou de potássio. Outro método de sintetizar os produtos finais carboxi é hidrolizar ó intermediário éster (Fórmula
II) B é um grupo da fórmula -C00Ro).
O
Por exemplo, quando Rg é etilo, o intermediário ester etilico é tratado com solução aquosa de hidróxido de sódio ou de potássio à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada (tal como 50°C à temperatura de refluxo da mistura). 0 produto final de ácido livre pode ser isolado por acidificação da mistura reaccional (arrefecida). Se Rg é um grupo de protecção-carboxi, o gru po é removido por métodos bem conhecidos no dominio.
Assim, o éster benzidrilo pode ser removido por agitação (e facultativamente aquecimento) do éster num ácido orgânico forte tal como o ácido trifluoroacético ou o ácido acético. Os sais dos produtos finais carboxi são preparados por reacção do ácido livre com a base apropriada de uma forma usual.
Os produtos desejados das reacções anteriores podem ser isolados por métodos convencionais, e de preferência por cromatografia. A cromatografia em coluna é um método preferido e a cromatografia em coluna de alta pressão sobre silica oferece uma via mais eficaz de purificação dos produtos finais.
Os intermediários de Formula
II são preparados por uma variedade de métodos. Por questão de conveniência a seguinte discussão sintática será dividida de acordo com os dois tipos amplos de substituição padrão do tetrazole interno. Assim, a primeira classe de reacções (Reacções de Classe 1) sintetiza os intermediários em que /Tet^ 7 (o tetrazole interno) está ligado ao grupo de ligação interna na posição -5 e ó da fórmula
l_2—B
Α segunda classe de reacções (Classe 2) sintetiza os intermediários onde / Tet^ 7 tem a configuração oposta e e da fórmula:
=N ou
—L.2—B
B-Lz
Existem duas reacções principais da Classe 1; uma envolve a alquilação do tetrazole interno quando o tetrazole e já uma parte do resto da molécula, a outra envolve a reunião do grupo de ligação interna por combinação de duas subunidades completas de outro modo (uma contendo a cetofenona e uma contendo o anel tetrazole interior).
A primeira das reacções de
Classe 1 aqui referido como a alquilação no centro-tetrazole, é descrita em seguida no Esquema 1.
Esquema 1
χ·—0· /
Η
6) X-L2-B
Reagente de alquilação)
II
No esquema anterior, R^, R2,
L2 θ B são como para a Formula II. X e um bom grupo que sai para as reacções de S^2, e é de preferência cloro ou bromo. (De notar que o tetrazole do material inicial'também pode ser o isómero 2-H, ou o sal de metal alcalino quer do isómero 1H- quer do isómero 2H-).
A reacção descrita no Esquema anterior envolve em geral aproximadamente quantidades equimolares do material inicial e reagente, apesar de outras razões, em especial aquelas em que o reagente alquilante está em excesso, serem operativas. A reacção e melhor efectuada num solvente aprótico polar utilizando o material inicial tetrazole na presença de uma base (tal como um hidróxido de metal alcalino).
As condições de reacção preferidas envolvem a utilização do tetrazole mono-substituido com o carbonato de potássio num solvente tal como acetona ou metil etil cetona, ou numa mistura de acetonitrilo e hexametilfosforamida. Quando o grupo que sai θ bromo, pode ser adicionado uma quantidade catalítica de um sal iodeto tal como iodeto dé potássio, para aumentar a velocidade da reacção. A temperatura da reacção situa-se entre a temperatura ambiente aproximadamente e a temperatura próxima da temperatura de refluxo da mistura reaccional. Quando são utilizadas temperaturas elevadas, a reacção está completa, em geral dentro de uma a quatro horas.
A alquilação do centro-tetrazole descrita no Esquema 1 origina os dois isómeros N-l e N-2 tetrazole interno dos intermediários. Estes isómeros podem ser separados por técnicas vulgares em qualquer dos estados do intermediário ou por formação dos produtos finais. Estas técnicas incluem a cristalização fraccionada ou de preferência as técnicas cromatográficas em coluna, tal como a cromatografia liquida de alta pressão.
A segunda das Reacções de Classe 1 ó descrita em seguida pelo Esquema 2.
Esquema 2 •—OH
Substracto dihidroxifenona
7) R1
-N ) Z—L1
-l_2—8 (Precursor de tetrazole)
II
No esquema 2, as variáveis R^,
R^ e ^2 s®-° iSuais como para a Fórmula II. Be ciano ou um grupo da fórmula -COORg. e outro que não fenilo. Finalmente, Z e um bom grupo que sai para as condições de S^.2, e e em especial um grupo cloro ou bromo.
A reacção descrita no anterior Esquema II utiliza geralmente quantidades equimolares do substrato de dihidroxifenona e de Precursor de Tetrazole, apesar de serem completamente eficazes estequiometrias diferentes. A reacção ó melhor efectuada em solventes não reactj vos tais como cetonas (era especial acetona ou metil etil cetona) ou em dimetilformmamida na presença de uma base de preferencia um hidróxido de metal alcalino ou carbonato, e mais preferencialmente carbonato de potássio). Em especial, quando Z e cloro, pode ser adicionado um catalisador tal como iodeto de litio, de potássio ou de sódio para aumentar a velocidade da rçacção. Alternadamente, etanol e um equivalente de hidróxido de sódio por equivalente de
Precursor de Tetrazole podia ser um meio reaccional para o Esquema 2. A reacção pode ser efectuada a temperaturas entre a temperatura ambiente aproximadamente e o ponto de ebulição da mistura reaccional, sendo preferida a primeira
Os dois tipos principais de reac ções da Classe 2 são apresentados em seguida pelos Esquemas 3 e 4.
A primeira reacção alquila o tetrazole interno com o resto do grupo de ligação interna (ligado à cetofenona). Esta alquilação do tetrazole interno e descrita em seguida pelo Esquema 3·
Esquema 3
») Ri
-1-X (Grupo de Ligação EIect.rófilo ) ·==·' H(/ X
Rs io) * Ls—6 (Nucleofilo de Tetrazole)
II
No anterior Esquema 3 são produzidos os dois isômeros N-l e N-2 do tetrazole interno. A variável B é outro que não halo, enquanto todas as outras variáveis usadas que são uma parte de Formula II tem o mesmo significado que para a Formula II. X no Grupo de Ligação Electrofilo e um bom grupo que sai SN2, e e de preferência cloro ou bromo.
A alquilação do Esquema 3 pode utilizar quantidades equimolares do Grupo de Ligação Electrófilo e do Nucleófilo Tetrazole, apesar da reacção ser eficaz usando excessos de qualquer composto. A reacção usa solventes polares apróticos tais como cetonas (acetona, metil etil cetona), e de preferencia metil etil cetona.
Ê adicionado uma base fraca (tal como carbonato de sódio ou de potássio) pelo menos numa quantidade equimolar do Nucleófilo Tetrazole. Quando o grupo que sai X e cloro ou bromo e adicionado de preferência uma quantidade catalítica de iodeto de lítio, de potássio ou de sódio. A reacção ó efectuada entre cerca de 25°C e a temperatura de refluxo da mistura. A reacção está completa em geral em duas horas. Os isomeros do produto tetrazole são separados de preferencia por coluna cromatográfica em sílica, e mais preferencialmente por cromatografia liquida de alta pressão em sílica. A HPLC e efectuada de preferência com um gradiente de eluição de acetato de etilo em hexano mais l^o de ácido acético ou metanol em cloreto de metileno.
A segunda das reacções da Classe 2, e muito semelhante à Classe 1 apresentada no Esquema 2.
A reacção análoga da Classe II ó apresentada em seguida pelo Esquema 4.
Esquema 4
7) Ri^
(Substrato de dihidroxifenona)
II
As variáveis e as condições de Reacção para o Esquema 4 são as mesmas que para o Esquema
2.
progresso das Reacções atrás descritas para a preparação dos produtos e intermediários pode ser seguido por técnicas espectroscópicas e cromatográficas convencionais. Tais técnicas incluem a espectroscopia de infravermelhos e a espectroscopia magnética nucle ar, cromatografia em camada fina, cromatografia em coluna e cromatografia liquida a alta pressão. As técnicas preferidas são as cromatográficas. As reacções atrás descritas são interrompidas quando a técnica de controlo mostra que a reacção está substancialmente completa.
Os produtos das reacções anteriores para sintetizar os produtos finais e intermediários podem ser isolados e purificados por métodos bem conhecidos no dominio. Estes métodos incluem os métodos cromatograficos. Um método preferido de separação é a cromatografia liquida de alta pressão sobre um suporte de silica gel
-28«I.
Muitos dos reagentes e materiais iniciais nos anteriores Esquemas 1 a 4 são conhecidos no domínio e alguns também se encontram disponíveis comercial mente. Por exemplo, muitos dos vários precursores, materiais iniciais e reagentes são discutidos em V.S. Marshall ¢5 Colab. , Patente dos Estados Unidos da América No. 4.661,505, editado em 28 de Abril de 1987, J. Goldsworthy ®. C01 ab. , Patente dos Estados Unidos da América No. 4.595.54o, editado em 17 de Junho 1986, R.D. Dillard, Aplicação da Patente EPO Publicação No. 132,366 publicada em 30 de Janeiro 1985, P.R. Bernstein <3 Co lab. , Patente dos Estados Unidos da América, No.4.499·299, publicada em 12 de Fevereiro 1985, θ a Aplicação da Patente EPO Publica ções Números 28.063; 110.54l;132.124 e 146.333 todas aqui incorporadas por referência.
Mais especificamente, 0 Precursor de tetrazole do anterior Esquema 2 pode ser sintetizado da forma apresentada no Esquema 5:
-29Esquema 5:
12,
) Y—Li—l» (Precursor Nucleofilico
ε) X—(.2—B (Reagente de Alquilação)
e) Y—Li
-Lz-B (Precursor Tetrazole
No Esquema 5, X, L^, θ B são como descrito para o Esquema 2. Y no anterior Esquema é um grupo hidroxi ou um grupo hidroxi protegido.
A primeira reacção no Esquema 5 ó uma alquilação do tetrazole, produzindo uma mistura dos isómeros N-l e N-2 do tetrazole Nuecleofilico. Se Y no Esquema ó hidroxi, a reacção irá também produzir alguns dímeros de alquiltetrazole, trímeros, tetrâmeros, e etc. Assim, prefere-se ter Ύ como um grupo hidroxi protegido.
A alquilação ó efectuada sob as condições descritas para o Esquema 1. Depois da alquilação, o grupo de protecção hidroxi e removido de uma forma normal. 0 grupo hidroxi e convertido no composto halo por métodos conhecidos no domínio, tal como pelo uso dos reagentes ^PCl^, 0^ΡΒγ^,
-30(0O)3.P®CH3I síntese para o
PC lç., PBr^ , e análogos.
Esquema 6 que s e Nucleofilo Tetrazole do segue apresenta a Esquema 3.
Esquema 6
20) NC-L2-B (precursor ciano) (azida tris(n-butil)estanho) (Nucleofilo tetrazole)
H
-Lz-B
No Esquema 6, á como definido para a Fórmula II e B e ou um grupo da fórmula -C00Ro ou o e ciano. A anterior reacção utiliza as mesmas condições que a reacção de conversão análoga dos intermediários ciano de Fromula II para os produtos finais de tetrazole (A = 5-tetrazolilo ) ) de Fórmula I. (Quando atrás B também é ciano são convertidos os dois nitrilos em tetrazole simultaneamente).
terior Esuqema 1 quando
Os
materiais iniciais para o anfenilo são preparados pela reacção de Ullman (ver Ueingarten, J. Org. Chem., 29 977) como descrito no Esquema 7·
Esquema 7 ,—OH (Substrato Dihidroxifenona >) Ri pa ra-bromobenzonitrilo
(•-CN \r
HC/ 'Rz ·=· i2eto de estanho
5_ tetrazolilo
A reacção produzindo o fenoxibenzonitrilo foi efectuada sob condições de Ullman usuais. Assim, foram adicionados à piridina quantidades equimolares do substrato de dihidrofenona, p—bromo benzonitrilo e carbo nato de potássio, e um ligeiro excesso molar de pó de cobre metálico e agitou-se às temperaturas de refluxo durante 24 a 72 horas. A mistura foi evaporada ate a secura e o produto e extraído num solvente orgânico polar (por exemplo, acetato de etilo) que ó neutralizado, lavado, seco, filtrado e concentrado.
-320 fenoxibenzonitrilo também pode ser purificado por cromatografia tal como HPLC sobre si lica gel eluida com um gradiente de acetato de etilo em hexano.
O fenoxibenzonitrilo é convertido no desejado 5-tetrazolilo por métodos descritos para a conversão dos intermediários ciano nos produtos finais de tetrazolilo.
De acordo com outro aspecto deste invento é providenciado o uso de compostos de Formula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no trat mento de um mamífero que sofra ou susceptivel a qualquer condição caracterizada por uma libertação excessiva de leucotrienos.
Os compostos de Formula I são úteis no tratamento de qualquer condição, incluindo condições clinicas, que é caracterizado por libertação excessiva de leucotrienos C^, D^ ou E^ ou qualquer sua combinação. Estas condições incluem reacções imediatas do tipo hipersensibilidade tal como asma. Os compostos descritos neste invento devem também melhorar alguns dos sintomas de bronquite crónica e fibrose cística e possivelmente artrite reumatéide por causa da sua capacidade para antagonizar os leucotrienos. Os compostos também sáo uteis para inibir os efeitos cardiovasculares de leucotrienos pelo que se tornam úteis para o tratamento de condições tais como ataque cardíaco e doença isquémica do coração»
A evidencia de que os leucotrienos são envolvidos em condições cardiovasculares e em síndromas de ataque cardíaco é providenciada pelo trabalho de Cook e Colab. , J. Pharmacol. Exp. Ther., 235, 470-474 (1985); Eimere e Colab.. Am. J. Physiol., 251 H7OO-H7O9 (1986); Etemadi e Colab., Circ
Shock, 22, 55-63 (1987); e Hock e Lefer, Circ. Shock, 17 263-272 (1985).
termo libertação excessiva de leucotrienos refere-se a uma quantidade de leucotrienos suficiente para causar a condição particular associada com tal quantidade. A quantidade de leucotrieno que é considerada ser excessiva dependerá de uma variedade de factores, incluindo o(s) leucotrieno(s) especifico(s) envolvido(s) a qualtidade de leucotrieno necessária para causar a condição particular, a situação do tecido e a especie do mamífero envolvido. Como será apreciado por pessoas experientes no domínio, o sucesso do tratamento de um mamífero que sofre de ou é susceptível a uma condição caracterizada por uma libertação excessiva de leucotrie nos com um composto de Formula I, Será medida pela regressão ou prevenção dos sintomas da condição. Os compostos de Formula I providenciam niveis sanguíneos excepcionalmente elevados.
antagonismo aos leucotrienos dos produtos finais reivindicados foi demontsrado pelo seguinte processo teste:
Porquinhos da índia Hartley-machos com o peso de 200-450 gramas foram mortos por decapitação. Foi removido uma secção terminal do ilíaco, o lúmen limpo, e o tecido foi dividido em segmentos de 2,5 cm. Os ilíacos foram colocados em banhos de tecido de 10 ml contendo sdk.ção de bicarbonato-Krebs da seguinte composição em mmoles/litro: KC1, 4,6; CaCl2. 2H20, 1,2; KI^PO^, 1,2; MgSO^. 7H20, 1,2; NaCl, 118,2; NaHCO^, 24,8; e dextrose, 10,0. 0 banho fluido foi mantido a 37 C e arejado com 95 por cento de oxigénio e 5 por cento de CO,,. adição, o tampão continha 1x10 M de atropina para reduzir a actividade espontânea ilíaca. Foram feitas medidas isométricas com um transáuctor de deslocamento - força GRASS FTO3C e registada num polígrafo, G-rass quando varia em gramas de força. Foi aplicada aos tecidos uma força passiva de 0,5 g. Depois de um periodo de equilíbrio apropriado, foram obtidas as respostas contro lo submáximo simples ao LTD^ puro. Seguindo-se à exposição de cinco minutes do ilíaco para um composto experimental, foi adicionado ao banho de tecidos a concentração controlo de LTD^. A resposta do ileu ao LTD^ na presença do composto foi comparada com a resposta na ausência do composto. Foram obtidos vários graus de antagonismo ao LTD^ usando 2-4 concentrações diferentes de um composto experimental num ilíaco simples. A concentração antagonista que produziu 50^ de inibição das respostas ao LTD^ (-log ΙΟ^θ) foi inter polada a partir destes valores usando regressão linear.
Para alguns compostos desta serie foi feita uma análise mais detalhada de antagonismo ao LTD^ Nestas experiências, foram obtidas curvas de resposta - con centração cmmulativa ao LTD^ num ilíaco de porquinho da índia e traqueia. Isto foi seguido por uma incubação de 30 minutos com várias concentrações do composto experimental.
A curva resposta à concentração do LTD^ foi depois repetida na presença do antagonista. F oi usado apenas uma concentração de antagonista num tecido simples. Os valores de Kg foram calculados pelo método de Furchgott /~Ann. N. Y. Acad. Sei., 139, 553 (1967) 7 usando a equação seguinte:
/ Antagonista 7
Kb = —:-:Razão Dose
A razão dose refere-se à concentração do agonista necessária para obter gradualemnte 50 por cento da resposta máxima (ΕΏ^θ) na presença do antagonista dividido pelo ΕΏ^θ na ausência do antagonista. Foram realizados cálculos com a ajuda de um computador e um traçador de gráficos digital. 0 log negativo da dissocia( ρΚ^) é dado para alguns dos compostos na tabela seguinte.
Çao IC.
A testagem dos compostos de Formula I nestes dois processos e resumida na Tabela I.
| Tabela I | ||
| Percentagem de inibição i lí ac as | de LTD^ evocada | por contracções |
| Exemplo Número | -log 1C5O | |
| 23A | 7,65 | |
| 24 | 6,14 | - |
| 25 | 7,42 | - |
| 26 | 7,63 | - |
| 27 | 7,05 | - |
| 28 | 7,57 | - |
| 29 | 7,35 | - |
Tabela I (Cont,)
| Exemplo Numero | -log IC50 | |
| 30 | 7,54 | - |
| 31 | 7,75 | 7,190 |
| 33 | 6,30 | - |
| 34 | 7,52 | - |
| 35 | 7,15 | - |
| 38 | 6,62 | - |
| 39 | 6,37 | - |
| 4o | 6,83 | - |
| 44 | 6,81 | - |
| 45 | 5,83 | - |
| 46 | 7,12 | - |
| 47 | 5,89 | - |
| 48 | 7,15 | - |
| 50 | 6,54 | - |
| 51 | 6,75 | - |
| 54 | - | 7,io |
| 55 | - | 6,89 |
| 56 | - | 6,4o |
| 57 | - | 7,06 |
| 58 | - | 7,oo |
| 59 | 7,50 | - |
| 6o | 7,26 | - |
| 6l | 5,20 | - |
| 62 | 6,47 | - |
| 64 | 7,51 | - |
| 65 | 6,18 | - |
| 67 | 7,25 | - |
Tabela I (Cont. )
-log IC
Exemplo Número
PI£B
| 68 | 6,66 | - |
| X | ||
| A | 6,68 | - |
| X | ||
| B | 5,88 | - |
| X | ||
| 0 | 5,82 | - |
| X D | 5,95 | - |
| *E | 6,83 | - |
| *F | 6,59 | - |
| X | ||
| G | 6,3 | - |
* A 5-/^-(^-Acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)butll/-2H-tetrazole-2-(ácido acético) * B 5-/5-(4-Acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)butil7-lH
-tetrazole-1-(ácido acético) * C 5-/3-(4-Acetil-3-bidroxi-2-propilfenoxi)propil7-2H-tetrazole-2-(ácido acético) * 'D 5-/3-(^-Acetil-3-hidroxi-2-propilí‘enoxi )propil7~
-ΙΗ-tetrazole-1-(ácido acético) * E 5-/S-(4-Acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)hexil7-2H-tetrazole-2-(ácido acético) * F 5-/5-(4-Acetil-3-bidroxi-2-propilf* *enoxi)h.exil7-1H-tetrazole-l-(ácido acético) * G 5-/5-( ^-Acetil-3-h.idroxi-2-propilí*enoxi )penti l7-2H-tetrazole-2-(ácido acético)
Uma outra medida da actividade do produto final é a sua capacidade para diminuir a resposta do pressor em ratos mortos tirando a espinal medula que são desafiados por LTD^. Esta actividade é medida pelo seguinte processo padrão.
Ratos de Sprague-Dawley adultos-machos com o peso aproximado de 3θθ-35Ο gramas, são anestesiados com pentobarbital de sódio (6o mg/kg, i.p.). A traqueia é posta em cânula e os ratos são ventilados com ar libertado de um respirador de roedor (harvard, modelo 680; volume de ar de 1 ml/100 gramas de peso do corpo,
ÓO ciclos/minuto). Os ratos são mortos retirando a espinal medula passando uma varinha de aço através da órbita direita e debãxo de todo o comprimento da coluna espinal.
A varinha é deixada em posição para a duração da experiência. É medida a pressão sanguinea arterial pulsátil de uma artéria carótide canulada usando um Statham transductor (P23ID). É calculado a pressão sanguinea arterial média como a pressão diastólica mais 1/3 pressão do pulso.
As soluções do composto são administradas i.v. através de um cateter numa veia jugular. A pressão sanguinea arterial é registada num oscilógrafo multicanal (Beckman, ftodelo R511A).
Grupos de ratos mortos retirando a espinal medula, em geral grupos de 4-6, são pré-tratados i.v. com uma dose do composto teste ou veiculo (experiências controlo) 15 minutos antes do desafio ao leucotrieno (10 jig/kg, i.v.). São avaliados num dado estudo geralmente 3 a 4 doses do composto teste. As respostas de pressão sanguíneas ao leucotrieno D^ no controlo e de ratos mortos retirando a espinal medula tratados com o composto são depois comparados e é estimada uma dose ΕΏ^θ de antagonista.
(intervalo de confiança de 95$) é a dose calculada de
antagonista (mg/kg, i.v. ) necessária posta ao pressor para leucotrieno para diminuir a res em 50°o.
finais seleccionados guinte Tabela 2.
Os valores de de produtos de Fórmula I são apresentados na se
-4ο-
Tabela 2
Resposta do Pressor em Ratos mortos retirando a espinal medula
Exemplo No
ED
F*
50 44
23A
39
57
27,1
18.3 30 30
17.3 10,6
8,1
9,9
8.7
12.7
8.4
7.5
9.7 18,6
25.8
16.8
22.4
25.5
6.5 19,8 22,0
27.5
As letras correspondem à Tabela I.
De acordo com outro aspecto deste invento ó providenciado uma formulação farmacêutica compreendendo um composto de Formula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um ou mais veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos ou formulações do presente invento podem ser administrados pelas vias oral e rectal, topicamente, parenteralmente , por exemplo, por injecção e por infusão intravenosa contínua ou descontínua, na forma de, por exemplo, comprimidos, pastilhas, comprimidos pastilhas, comprimidos sublinguiais, saquetas, hóstias, elixires, suspensões, aerossóis, pomadas, por exemplo, contendo de 1 a 10$ em peso dos compostos activo numa base adequada, cápsulas de gelatina dura e macia, supositórios, soluções injectáveis e suspensões em meios fisiologicamente aceitáveis, e pós embalados estéreis adsjrvidos sobre um suporte material para a preparação de soluções injectáveis. Com variagem para este fim, as composições podem ser providenciadas em forma de dosagem unitária, de preferência cada unidade de dosagem contendo de cerca de 5 ate 500 mg (de cerca de 5 até 50 mg no caso de administra ção parenteral ou por inalação, e de cerca de 25 até 500 mg no caso de administração oral ou rectal) de um composto de Fórmula I. As dosagens eficazes terapeuticamente, e portanto antagonizantes de leucotrieno são, cfe cerca de 0,5 a 300 mg/kg por dia, de preferência de 0,5 a 20 mg/kg, do compostode Fórmula I a ser administrado, apesar de ser facilmente compreendido, evidentemente, que a quantidade do composto ou compostos de Fórmula I que seja administrado actualmente será determinada por um medico, na posse de todas as circunstâncias relevantes incluindo a condição a ser tratada, a escolha do composto a ser administrado e a escolha da via de administração e por isso a gama de dosagem atrás preferida não pretende limitar o âmbito do presente invento.
As formulações farmacêuticas do presente invento consistirão em geral de pelo menos um composto de Formula I misturado com um veiculo, ou diluido por um veiculo na forma de um comprimido, cápsula, saque ta hóstia, papel ou outro recipiente ou por um recipiente disponível tal como uma ampola, Um veiculo (ou diluente) pode ser um material sólido, semi-sólido ou liquido que serve sob a forma de um veiculo excipiente ou meio para a substan cia terapêutica activa.
Alguns exemplos dos veículos farniaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizados na forniu lação farmacêutica do presente invento são lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, manitol, propileno glicol, parafina liquida, parafina macia branca, caulino, dióxido de Silicon fumado, celulose microcristalina, silicato de cálcio, silica, polivinilpirrolidona, álcool cetoestarilico, amido, amidos modificados, goma de acácia, fosfato de cálcio, manteiga de cacau, esteres etoxilados, óleo de teobroma, óleo de amendoim, alginatos, tragacanto, gelatina, xarope, metil celulose, polioxietileno sorbitan monolaurato, lactato de etilo, hidroxibenzoato de metilo e propilo, sorbitan trioleato, sorbitan sequioleato e álcool oleico e propulsores tais como tricloromonofluorometano, diclorodifluorometano e diclorotetrafluoroetano. No caso de comprimidos, pode ser incorporado um lubrificante para evitar aderência e ligação dos ingredientes pulverizados nos cunhos e na punção da máquina de comprimir. Para este fim podem ser utilizados por exemplo esteratos de alumínio, magnésio ou cálcio, talco ou óleo mineral.
As formulações farmacêuticas do presente invento são cápulas, comprimidos, supositórios, soluções injectáveis, cremes e pomadas. São especialmente preferidas as formulações para aplicação por inalação, tal como aerosol, para ingestão oral e soluções para injecção intravenosa
Unia formulação farmacêutica preferida do presente invento compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos preferidos de Formula I e um veiculo farmaceuticamente aceitável, com as formulações mais preferidas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto do Exemplo 23A (ou um seu sal de adição - básica farmaceuticamente aceitável) ou do sal de sódio do composto do Exemplo 23A e de um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Os métodos preferidos de tratamento de um mamífero que sofra de ou susceptivel a qualquer condição caracterizada por uma libertação excessiva de leucotrienos C^, D^ ou t °u sua qualquer combinação, que compreende a administração a esse mamífero de uma quan tidade antagonista de leucotrieno do composto do Exemplo 23A (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável), o sal de sódio do composto do Exemplo 23A, ou um composto do Exemplo 23A, ou um composto dos compostos preferidos de acordo com a Reivindicação 1.
Os Exemplos e Preparações seguin tes são fornecidos meramente para ilustrar também o invent 0 âmbito do invento não pretende ser limitado apenas aos Exemplos que se seguem.
Nos Exemplos e Preparações seguintes, o ponto de fusão, espectro de ressonância magnóti ca nuclear, cromatografia liquida de alta pressão, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, metil etil cetona, 1,2-dimetoxietano e hexametilfosforamida são abreviados por p.f., r.m.n., HPLC, EA, DMF, MEC, DME e HMFA, respectivamente. (Os pontos de fusão referidos são náo corregidos),
Os espectros de Ressonância Magné tica Nuclear foram obtidos num instrumento da General Electric Modelo QE-3OO 300 MHz. HPLC foram obtidos num HPLC de Waters Associates Prep 500 B Preparatory Scale equipado com colunas de PREPPAK B 500 Sílica.
PARTE EXPERIMENTAL
EXEMPLO 1
5-/5-(5-Aceti1-3-hidroxi-2-(n-propi1)fenoxi)butil7-2-(5-valeronitrilo)-2H-tetrazole e o isómero correspondente IH- 1-1 e t r azo le
Foram combinados, sob uma atmosfera de azoto, 15,92 g (50,00 mmol) de 5-/5-(5-acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)butil7-2H-tetrazole, 6,95 S (50,3 mmol) de carbonato de potássio, 8,65 g (52,1 mmol) de iodeto de potássio, 500 ml de MEC e 7,0 ml (57 mmol) de 5-bromovaleronitrilo. A mistura reaacional resultante foi agitada à temperatura de refluxo durante 6 horas. A mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e agitou-se até à temperatura ambiente durante 58 horas. A mistura reaccional foi fiktrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resiudo resultante foi repartido entre 500 ml de acetato de etilo e 200 ml de água As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com 100 ml de salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 residuo resultante foi submetido a cromatografia flash (Kieselgel Β 60, 230-500 de porosidade, coluna: 7,5 cm de diâmetro, 15 cm de comprimento) eluida com um passo de gradiente de 1:1 de acetato de etilo: hexano para 4:1 de acetato de etilo:hexano para dar 13,6 g do R^ superior do regioisómero (5-)/4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi7huti1/-2-(5-valeronitrilo)-2H-tetrazole) e 5,50 g do R^. inferior, o isómero ( 1H-1-tetrazole). Os dois isómeros foram confirmados por r.m. n. e depois foram usados sem purificação adicional.
2-H (Rf superior) isómero do produto indicado em titulo: r.m.n. (300 MHz, CDCl^) /: 12,74 (s, lll); 7,59 (d, IH) ; 6,43 (d, IH); 4,64 (t, 2H); 4,08 (t,2H); 3,00 (t,2H); 2,64 (t,2Il); 2,58 (s, 3H); 2,42 (t, 2H); 2,18 (m, 211) ; 2,04 (m, 2H); 1,94 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 1,54 (m, 2H); 0,94 (t, 3H),
p.f. de 33-35°C;
Análise Calculada para Ο^Η^Ν^Ο^:
Valores Teóricos: C, 63,l4; H, 7,32; N, 17,53;
Valores Encontrados: C, 63,23; H, 7,44; N, 17,64;
isómero 1-H (R^ inferior) do produto indicado em titulo: p.f. de 57-59°C.
Análise Calculada para -N_0 ·
29 5 3
Valores Teóricos: C, 63,14; H, 7,32; N, 17,53;
Valores Encontrados: C, 63,01; H, 7,17; N, 17,66;
r.m.n. (300 MHz, CDCl^)^: 12,75 (s,lll); 7,59 (d, IH); 6,42 (d, IH); 4,33 (t,2H); 4,10 (t,2H); 2,94 (t, 2H);
2,62 (t, 2H); 2,57 (s, IH); 2,44 (t, 2H); 2,10 (ψ, 4h); 2,00 (m, 2H); 1,74 (m, 2H); 1,52 (m, 2H)j 0,92 (t, 3H).
EXEMPLO 2
5-/4-(4-Acetil-3-hidroxi-2-(n-propi1)fenoxi)butil/-2-(4-butironitrilo)-2H-tetrazole e o isómero correspondente IH- 1-1 e t r az o le
Foram combinados, sob uma atmosfera de azoto, 4,19 S (30,3 mmol) de carbonato de potássio, 5,05 S (30,4 mmol) de iodeto de potássio, 9,56 g (30,0 mmol) de 5-/4-(4-acetil-3-bidroxi-2-(n-propil)fenoxi)butil/ -2H-tetrazole, 300 ml de MEC e 3,5 ml (34 mmol) de 4-bromobutironitrilo e a mistura reaccional resultante foi agitada à temperatura de refluxo durante 28 horas. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante mais 24 horas, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 óleo resultante foi dissolvido em 250 ml de acetato de etilo e 100 ml de bicarbonato de sódio a 5$. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com 50 ml de salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada ao vácuo. 0 concentrado foi cromatogra fado em HPLC de escala preparativa (PREPPAK Q 500 colunas de silica) eluido com um gradiente de (l:l) de acetato de etilojhexano (4l) para (3:l) de acetato de etilozhexano (4l). As fracções contendo o regioisómero de R^ superior foram combinadas e concentradas para dar 7,70 g (67$) daquele isomero sob a forma de um óleo amarelo e as fracções
contendo o regioisómero de R^ inferia? foram combinadas e concentradas para dar 2,70 g (23$) daquele isómero sob a forna de um óleo amarelo. 0 regioisómero de R^ superior foi submetido a cromatografia flash (ideselgel R 6θ, 230-400 de porosidade, eluida com uma mistura (l:l) de acetato de etilo:hexano) para dar 9,5 S (65$) de 5-/^-(4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)butll7-2-(4-butironitrilo)
| -2H- | tetrazole | : r. m. | ,n. | (300 : | MHz, CDC1 )$J : | 12,74 (s. | , IH); | |
| 7,58 | (d, IH); | 6,43 | (d, | IH); | 4,73 | (t, 2H); | 4,08 (t, | 2H); |
| 3,oo | (t, 2H); | 2,64 | (*, | 2H); | 2,59 | (s, 3H); | 2,50 (t, | 2H); |
| 2,37 | (m, 2H); | 2,04 | (m, | 2H); | 2,01 | (m, 2H); | 1,54 (ra, | 2H); |
| 0,94 | (t, 3H). | |||||||
| 0 | isómero de R^. | inferior | foi de |
xado em repouso durante vários dias depois foi recristalizado a partir de éter para dar 0,97 g do correspondente isómero ΙΗ-1-tetrazole: p.f. de 62-63°C, espectro de r.m.n.
(300 MHz, CDCl^)^ : (apenas pico critico): 4,4l (t, 2Il),
Análise Calculada para Ο^θ^^Ν^Ο^:
Valores Teóricos: C, 62,32; H, 7,06; N, 18,17;
Valores Encontrados: C, 62,48; H, 6,91; N, 18,38.
EXEMPLO 3
5-/5-(4-Acetil-3-hidroxi-2-(n-propi1)fenoxi)butil/-2 - (6-cianohexil)-2H-tetrazole processo do Exemplo 2 foi repetido usando os seguintes reagentes e quantidades:
carbonato de potássio (4,23 St mmol) iodeto de potássio (4,98 g, 29,5 mmol)
1-bromo-6-cianohexano (5,4 ml, 33,4 mmol)
MEC (300 ml)
5-/5-(4-Acetil-3-hidroxi-2-(n-propi1)fenoxi)butil/-2H-teterazole (9,55 g, 30,0 mmol)
Estes reagentes foram combinados e aquecidos à temperatura de refluxo, refluxados durante 72 horas, arrefecidos5 filtrados e concentrados ao vácuo.
Os regioisómeros foram separados por HPLC de escala-preparativa (coluna com silica) eluidos com um solvente gradiente de 4o$ de acetato de etilo:hexano (4l) para (7:3) de acetato de etilo:hexano (lL). As fracções contendo o produto foram combinadas e concentradas sob pressão reduzid para dar 10,0 g (78^) de 5-/5-(4-Acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxibutil7-2H-2-(6-cianohexil)-tetrazole que foi usado sem purificação adicional.
r.m.n. (300 MHz, CDCl^) :7,58 (d, 4,57 (t, 2H); 4,07 (t, 2H); 2,98 (t,
2,56 (s, 3H); 2,34 (t, 2II); 2,02 (m,
1,66 (m, 2H); 1,52 (m, 4h); 1,37 (s,
1H); 6,42 (d, lli);
2H); 2,62 (t, 2H); 4H); 1,93 (m, 2H); 2H); 0,92 (t, 3H).
EXEMPLO 4
5-/4-(4-Acetil-3-hidroxi-2-(n-propil) fenoxi)buti1/-2-(6-hexanonitrilo)-2H-tetrazole e o correspondente isómero 1H-1-tetrazole
Esbe processo segue o processo do Exemplo 1 em geral, usando as seguintes quantidades e reagentes:
carbonato de potássio (4,15 g, 30,0 mmol);
iodeto de potássio (4,98 g, 29,5 mmol);
6-bromohexanonitrilo (5,90 g, 33,2 mmol);
MEC (300 ml) ; θ
5-/4-(4-acetil-3-bidroxi-2-(n-propil)fenoxi)butil/-2H-tetrazole (9,55 g, 30,0 mmol).
A mistura reaccional contendo os anteriores reagentes foi aquecida ao refluxo durante 3 Horas, depois arrefecida e filtrada. Depois da reacção usual, o óleo amarelo foi cromatografado em HPLC de escala-prepara tiva (coluna de silica) eluido com um solvente gradiente de (l:l) de acetato de etiloihexano (4l) para (3:l) de acetato de etilo: hexano (4l) seguido por uma lavagem de (3íl)
qe acetato de etilo:hexano (lL). As fracções contendo o produto foram combinadas e concentradas ao vácuo para dar
10,0 g (81®&) do regioisómero de R^ superior:
5-/n-(h -aceti1-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)butil7-2-(6-hexanonitrilo)-2H-tetrazole: r.m.n. (300 MHz,CDCl^) : 12,75 (s, 1H); 7,59 (d, 1H); 6,43 (d, 1H); 4,6o (t, 2H); 4,09 (t, 2H); 3,00 (t, 2H); 2,64 (t, 2H); 2,58 (s, 3H); 2,37 (t, 2H); 2,06 (m, 4h); 1,94 (m, 2H)j 1,73 (m, 2H); 1,55 (m, 4H); 0,94 (t, 3H).
EXEMPLO 5
5-/4-(4-Acetil-3-hidro±-2-(n-propil)fenoxi)butil7-2-(p-metilbenzonitrilo)-2H-tetrazole e o isómero correspondente 1H-1-tetrazole
No processo que segue em geral o do Exemplo 1, foram usadas as seguintes quantidades de reagentes:
carbonato de potássio (13,89 St 100,5 mmol); iodeto de potássio (ló,ó2 g, 100,1 mmol);
^-bromo-p-toluinitrilo (20,0 g, 101 mmol);
MEC (900 ml); e
5-/4-(4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)butil7-2H-tetrazole (31,84 g, 100,0 mmol).
Esta mistura reaccional foi aquec da ate à temperatura de refluxo durante 2 horas, depois deixada em repouso à temperatura ambiente durante 48 horas.
Depois dos processos habituais de concentração, lavagem e secura, foi obtido 4 7 g de óleo castanho avermelhado. Os isómeros foram separados através das linhas do Exemplo 2 com uma HPLC de escala-preparativa usando 20 a 50®o de acetato de etilo em hexano como eluente As fracções contendo o produto foram combinadas e concentradas ao vácuo. A fracção de R^ superior foi recristalizada a partir de uma mistura de óter e hexano para dar 22,2 g, 51/4 do produto 5-/4-(4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)butil/-2-(p-metilbenzonitrilo)-2H-tetrazole: p.f. de 73-75°C;
Análise Calculada para C^^yN^O^ ;
Valores Teóricos: C, 66,50; H, 6,28; N, l6,l6;
Valores Encontrados: C, 66,46; H, 6,43; N, 15,99·
EXEMPLO 6
5-/4-(4-Aceti1-3-hidroxi-2-(n-propi1)fenoxi)butil/-2-(m-metilbenzonitrilo)-2H-tetrazole e o isómero correspondente IH-1-tetrazole
Num processo que era semelhante ao do Exemplo 1, foram usados as seguintes quantidades de reagentes:
carbonato de potássio (7,0 g, 51 mmol);
iodeto de potássio (9,4 g, 57 mmol);
ôé-bromo-m-tolunitrilo (ll,4 g, 55,2 mmol);
MEC (500 ml); e
5-/4-(4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)but il7-2H-tetrazole (15,92 g, 50,0 mmol)
A mistura reaccional anterior foi agitada θ aquecida ate à temperatura de refluxo durante 3 horas e depois agitada à temperatura ambiente durante a noite. Depois dos passos habituais de concentração, lavagem e secura, o concentrado deu um óleo castanho avermelhado que foi separado em HPLC de escala-preparativa (coluna de silica) eluida com um gradiente de 20$ de aceta to de etilo:hexano e 1$ de ácido acético (4l) para 40$ de acetato de etilojhexano e 1$ de ácido acético (4l) seguido por uma lavagem de 4θ$ de acetato de etilo:hexano mais 1$ de ácido acético, depois eluição com outro gradiente de 40$ de acetato de etilo:hexano mais 1$ de ácido acético (2L) para 60$ de acetato de etiloihexano mais 1$ de ácido acético (2L). As fracções contendo o regioisómero de R^ superior foram combinadas e concentradas para dar 12 g de um óleo castanho avermelhado. Formaram-se alguns cristais quando deixado em repouso. Uma tentativa de cristalização ao partir de uma mistura de eter/hexano deixou um óleo que foi deixado em repouso durante a noite com os núcleos de cristais anteriormente recolhidos. Esta cristalização deu 8,98 St 4l$ de 5-/4-(4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)butil7-2-(m-metilbenzonitrilo)-2H-tetrazole que foi usado sem purificação adicional; p.f. de 48-
| -50°C ; | ||
| Analise | Calculada | para ^4^7^^1 |
| Valores | Teóricos: | C, 66,50; H, 6,28; N, l6,l6; |
| Valores | Encontrados: C, 66,72; H, 6,44; N, 16,23; |
As fracções correspondentes ao regioisómero de R^ inferior (o isómero 1H-1-tetrazole) fo ram combinados e concentradas.
As fracções foram combinadas e deixadas em repouso durante a noite que deu cristais que foram recolhidos e lavados com éter e depois secos aproxi madamente durante 2 horas à temperatura ambiente ao vácuo para dar 3,57 g, l6^ do correspondente isómero ΙΗ-1-tetra zole, com o p.f. de 1O2-1O5°C.
Analise Calculada para ^24^27^5^31
Valores Teóricos: C, 66,50; H, 6,28; N, l6,l6.
Valores Encontrados: C, 66,4-2; H, 6,46; N, 16,33·
O filtrado destes cristais foi combinado com quaisquer fracções de cromatografia restantes do mesmo isómero, concentrado e seco ao vácuo durante a noite para dar mais 3,9 g de produto impuro. Este produ to impuro foi recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo/hexano para dar 3,45 g, l6°&, do isómero
1H-1-tetrazole.
EXEMPLO 7
5-/3-(4-Aceti1-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)pentil7-2-(4-butironitrilo)-2H-tetrazole e o isómero correspondente IH-1-tetrazole
Num processo que era semelhante ao do Exemplo 1, foram combinados os seguintes reagentes e quantidades:
carbonato de potássio (l,26 g, 9,12 mmol);
iodeto de potássio (l,54 g, 9,28 mmol);
MEC (150 ml);
4- bromobutironitrilo (l,l ml, 10,7 mmol); e
5- /5-(4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)pentil7-2H-tetrazole (3,02 g, 9,09 mmol).
A mistura reaccional foi agitada e aquecida à temperatura de refluxo durante 4 horas e depois à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura reaccional foi filtrada, concentrada sob pressão reduzida e repartida da forma habitual. A solução de acetato de etilo da repartição foi concentrada sob pressão reduzida e o óleo resultante (4,17 s) foi submetido a cromatografia flash (Kieselgel Β 6θ, 230-400 de porosidade, coluna:
:7,5 cm (de diâmetro), 15 cm (de comprimento) eluido com um gradiente de 50$ de acetato de etilo em hexano (2 L),
60$ de acetato de etilo em hexano (2L) e 65$ de acetato de etilo em hexano (2L). Depois da combinação das fracções contendo o produto e da concentração, foi recuperado 2,66 g (72$ de rendimento) de 5-/3-(4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propil )fenoxi)pentil7-2-(4-bitronitrilo)-2H-tetrazole sob a forma de um óleo amarelo e o isómero correspondente da
IH-l-tetrazole foi recuperado (0,77 g, 21$ de rendimento) sob a forma de um sólido cristalino branco, com um p.f. de 1O4-1O5°C Isomero 2H-tetrazole do produto indicado em titulo:
Análise Calculada para C^H^N^O^:
Valores Teóricos: C, 63,l4; H, 7,32; N, 17,53
Valores Encontrados: C, 62,90; H, 7,03; N, 17,33·
EXEMPLO 8
5-/5-(4-Acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)pentil/-2-(5-valeronitrilo)-2H-tetrazole e o isómero correspondente UI- l-tetrazole
Num processo que era semelhante ao do Exemplo 1, foram combinados os seguintes reagentes e quantidades:
carbonato de potássio (l,4l g, 10,2 mmol);
iodeto de potássio (l,71 g, 10,3 mmol);
5-bromovaleronitrilo (l,4 ml, 11,4 mmol);
MEC ( 100 ml) ; e
5-/5-(4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)pentil7-2H-tetrazole (3,32 g, 9,99 mmol).
A mistura reaccional anterior foi agitada e aquecida à temperatura de refluxo durante a noite, depois arrefecida e filtrada. 0 filtrado foi con centrado, sob pressão reduzida e foi deixado ficar em re-56pouso à temperatura ambiente durante a noite. 0 concentrado foi repartido e a fase orgânica foi lavada, seca e concen trada pela forma habitual. 0 concentrado foi depois submetido a cromatografia flash sobre uma coluna semelhante à do Exemplo 7 que foi eluido com 4o^ de acetato de etilo/ / 6o/0 de hexano. A cromatograf ia deu 5-/5-(4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)pentil/-3H-2-(5-valeronitrilo) tetrazole (2,76 g, 67^0 de rendimento) e o isómero correspondente 1H-1-tetrazole (θ,89 g, 22^o de rendimento). Isómero 2H-2-tetrazole do produto indicado em titulo: r.m.n. (300 MHz, CDC13)^: 12,75 (s, 1H); 7,58 (d, lH); 6,42 (d, 1H); 4,63 (t, 2H); 4,04 (t, 2H); 2,93 (t, 2H); 2,61 (t, 211); 2,56 (s, 3H); 2,41 (t, 2H); 2,17 (ro, 2H); 1,88 (m, 4H); 1,68 (m, 2H); 1,53 (m, 2H); 0,92 (t, 3H).
EXEMPLO 9
5-/6-(4-Acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)hexil/-2-(4-butironitrilo)-2H-tetrazole e o isómero correspondente 1H-1-tetrazole
Por um processo semelhante ao do Exemplo 1, foram combinados os seguintes reagentes e quanti dades:
carbonato de potássio (ΐ,4θ g, 10,1 mmol);
iodeto de potássio (l,68 g, 10,1 mmol);
MEC (150 ml);
4- bromobutironitrilo (l,2 ml, 11,7 mmol); e
5- /6-(4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi )hexil/-2H-tetrazole (3,^9 S, 10,1 nano 1) .
A mistura foi agitada e aquecida à temperatura de refluxo durante 3 horas e meia e depois agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. Depois do isolamento habitual do produto impuro, a cronatografia flash da camada de acetato de etilo concentrado deu 2,92 g (70% d-θ rendimento) de 5-/6- (4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)hexil/-2H-2-(4-butironitrilo-tet razole e 1,04 g (25% de rendimento) de isómero correspondente de
| 1H-1- | tet | razole. Isómero | > 111: | r. m.n | L. (300 MHz, CDC1 | )^ = | |||
| 12,74 | (s | ,1H); 7,57 | (d, | IH); | 6,4l | (d, 1H); | 4,39 | (t, | 2H) |
| 4,02 | (t, | 2H); 2,88 | (t, | 2H); | 2,61 | (t, 2H); | 2,55 | (s, | 3H) |
| 2,50 | (t, | 2H); 2,35 | (m, | 2H); | 1,85 | (m, 4H); | 1,53 | (m, | 6h) |
| 0,92 | (t, | 3H). |
EXEMPLO 10
5-/6-(4-Acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)hexil/-2-(5-valeronitrilo)-2H-tetrazole e o isómero correspondente
111-1-tetrazole
De uma forma semelhante à do
Exemplo 1, foram combinados os seguintes reagentes e quantidades :
carbonato de potássio (l,4o g, 10,4 mmol);
iodeto de potássio (l,75 g, 10,5 mmol);
MEC (100 ml);
5-bromovalerop.itrilo (l,30 ml, 10,6 mmol); e
5-/6-(4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)hexi1/-2H-tetrazole (3,47 g, 10,0 mmol).
A anterior mistura reaccional foi aquecida ao refluxo durante 2 horas e meia e depois agitou-se à tempeistura ambiente durante oito dias. A mistura reaccional foi filtrada e concentrada ao vácuo. 0 residuo resultante foi submetido a cromatografia flash como no Exemplo 8, eluindo a coluna com uma mistura 2:3 de acetato de etilojhexano (2L) seguido sequencialmente por uma mistura de 1:1 de acetato de etilo:hexano (2L), e depois uma mistura de 3:2 de acetato de etilojhexano (3L). A combinação e concentração das fracçoes contendo o produto deram 3,02 g, 70% de rendimento, de 5-/^-(4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)-fenoxi)hexil7-2-(5-valeronitrilo )-2Ií-tetrazole e 0,98 g, 23% de rendimento, do isómero correspondente IH-1-tetrazole.
Isómero 2H-2-tetrazole do produto indicado em titulo:r.m.n. (300 MHz, CDCl^)^: 12,74 (s, IH) ; 7,58 (d, IH); 6,42 (d, IH); 4,62 (t, 2H); 4,02 (t, 2H); 2,90 (t, 2H) ; 2,Ó2 (t, 2H)
2,56 (s, 3H); 2,41 (t, 2H); 2,17 (m, 2H); 1,83 (m, 4h);
1,69 (m, 2H); 1,51 (m, 6h); 0,93 (t, 3H).
Análise Calculada para C^H^N^O^:
Valores Teóricos: C, 64,6l; H, 7,78; N, 16,38;
Valores Calculados: C, 64,35; H, 7,68; N, ló,31
Isómero IH-1-tetrazole do produto indicado em titulo: Análise Calculada para O^H^N^O^:
Valores Teóricos: C, 64,ól; H, 7,78; N, ló,38
Valores Encontrados: C, 64,4θ; H, 7,73; N, 16,24.
r.ta.n. (300 MHz, CDCl^)*^ : distinguindo-se apenas um pico): 4,32 (t, 2H).
EXEMPLO 11
5-/5-(5 -acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)butil/-2H-tetrazole-2-(3-propionato de etilo e o correspondente isómero 1H-1-tetrazole
Foram combinados, sob uma atmosfera de azoto, 5,17 S (30,2 mmol) de carbonato de potássio 5,99 S (30,1 mmol) de iodeto de potássio e 300 ml de MEC e foram agitados. À mistura reaccional foi adicionado 9,55 g (30,0 mmol) de 5-/5-(5-acetil-3-hidroxi-2-(n-propi1)fenoxi) butil7-2H-tetrazole e 3,90 ml (30,5 mmol) de 3-bromopropionato de etilo e a mistura foi agitada e aquecida à temperatura de refluxo durante 1,75 horas e depois agitada à temperatura ambiente durante 25 horas. A mistura foi depois agitada e aquecida à temperatura de refluxo durante 5 horas, e foram adicionados mais 100 ml de MEC e 1,0 ml de 3-bromopropionato de etilo. A mistura foi agitada durante 2 horas ao refluxo e depois agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada, concentrada ao vácuo e o residuo foi primeiro repartido entre uma mistura de acetato de etilo (350 ml) e eter (250 ml) e 5/o de solução de bicarbonato de sódio (100 ml). As fases foram separadas e a fase organica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar 9,5 g de um óleo. 0 óleo foi submetido a cromatografia numa HPLC de escala-preparativa (coluna de silica) eluido com um gradiente de solvente de 20^ de acetato de etilo em hexano (5l) para 50^o de acetato de etilo em hexano (5l) seguido por uma quantidade adicional de 5o=ò de acetato de etilo em hexano (5l), 1:1 de acetato de etilo:hexano (2L) e finalmente acetato de etilo (lL). As fraeções contendo o isomero de R^, superior foram combinadas e concentradas ao vácuo ate se obter um óleo. As fraeções contendo o composto de R^ inferior foram guardados à temperatura ambiente
-6θ-
durante ο fim de semana. 0 isómero de R^ superior foi dissolvido duas vezes em tetracloreto de carbono e concentrado ao vácuo. 0 residuo resultante foi dissolvido numa mistura de hexano e re-concentrado para dar 2,08 g de 5-/5-(4 -acetil-3~hidroxi-2-propilfenoxi)butil7-2H-tetrazole-2-propionato de etilo.
residuo contendo o isómero de R^ inferior foi triturado com 3 porções (de 75 ml cada) de éter dietilico quente. Os éteres de lavagem foram combinados e concentrados sob pressão reduzida para dar um óleo e sólido. 0 óleo e sólido foram submetidos a cromatografia flash (iíieselgel Β 60, 230-400 de porosidade) eluidos com uma mistura 3:2 de hexano:acetato de etilo como eluente para recuperar 1,2 g do correspondente isómeto ΙΗ-1-tetrazole.
Isomero 2H-2-tetrazole do produto indicado em titulo:
| r.m.n. | (300 MHz, CD | 'C13 | 12,73 | (s, | 1H); | 7,58 | (d, | 1H); | |
| 6,42 (d | , ih); 4,85 | (*, | 2H); | 4,16 | (q, | 211); | 4,o6 | (t, | 2H); |
| 3,05 (t | , 2H); 2,97 | (*, | 2H); | 2,62 | (t, | 2Π) ; | 2,56 | (s, | 3H); |
| 1,99 (m | , 2H); 1,92 | (m, | 2H); | 1,52 | (m, | 2H); | 1,25 | (t, | 3H); |
| 0,92 (t | , 3H). | ||||||||
| Análise | Calculada p | ara | C21H | 3ON4°5 | : | ||||
| Valores | Teóricos: C | D,27; | η, 7, | 23; | N, 13 | ‘,39 |
Valores Encontrados: C, 6θ,5ΐ; H, 7,l4; N, 12,98
Isómero 1H-1-tetrazole do produto indicado em titulo:
6,41 (d, 1H); 4,49 (t, 2H); 4,11 (m, 2,62 (t, 2H); 2,57 (s, 3H); 2,08 (m, 1,52 (m, 2H); 1,23 (t, 3H); 0,92 (t,
| 1H); | 7,57 | (d, | 1H) |
| 4H); | 3,05 | (m, | 4h) |
| 2H); | 2,00 | (m, | 2H) |
| 3H). |
EXEMPLO 12
5-Λ-(4 -acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi(butil7-2H-tetrazole -2-(4-butanoato ) de etilo e o isómero correspondente IH-1-tetrazole
Foram combinados e agitados, sob uma atmosfera de azoto, 4,15 g (30,0 mmol) de carbonato de potássio, 4,98 g (30,0 mmol) de iodeto de potássio, 300 ml de MEC e 9,55 g (30,0 mmol) de 5-/4-(4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)butil7-2H-tetrazole. À mistura agitada foi adicionado 5,00 ml (33,2 mmol) de 4-bromobutanoato de etilo. A mistura resultante foi aquecida à temperatura de refluxo durante 1 hora e meia e depois agitou-se à temperatura ambiente durante a noite.
A mistura reaccional foi filtrada , TM através de uma camada fina de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 residuo resultante foi repartido entre acetato de etilo (250 ml) e 5% de solução de bicarbonato de sódio (100 ml). As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada ao vácuo para dar 15 g de um produto impuro. Este produto impuro foi cromatogr fado por HPLC de escala-preparativa (numa coluna de silica) eluido com um gradiente de 20% de acetato de etilo em hexano (4l) para 50% de acetato de etilo em hexano (4l) seguido por misturas de 1:1 de acetato de etilo:hexano (4l), 3:2 de acetato de etilo:hexano (2L) e finalmente 7»3 de acetato de etilo:hexano (lL). As fracções contendo o isómero de R^ superior foram combinadas e concentradas para dar 9,34 g,
72% de rendimento, de 5-/4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)butil7-2H-tetrazole-2-(4-butanoato) de etilo.
As fracções contendo o regioisó-62mero de R^ inferior foram combinadas e concentradas para dar 3,50 g, 27^ de rendimento do correspondente isómero
IH-1-tetrazole.
Isómero 2H-2-tetrazole:
| r.m.n | .. (300 MHz, CDC1 | ) | 12,73 (s; | , IH); | 7,58 | (d; | , IH); | ||
| 6,42 | (d, IH); | 4,65 | (t, | 2H); | 4,14 (q, | 2H); | 4,07 | (t, | 2H); |
| 2,98 | (t, 2H); | 2,62 | (t, | 2H); | 2,56 (s, | 3H); | 2/34 | (m, | 4H); |
| 2,00 | (m, 2H); | 1,93 | (m, | 2H); | 1,52 (m, | 2H); | 1,25 | 3H); | |
| 0,92 | (t, 3H): |
EXEMPLO 13
5-/4-(4-aceti1-3-hidroxi-2-propilfenoxi)butil/-2H-tetrazole-2-(5-pentanoato) de etilo e o correspondente isómero III- 1-1 et r azo le
Por um processo semelhante ao do Exemplo 12, foram combinados e agitados os seguintes reagen tes e quantidades:
carbonato de potássio (4,15 g, 30,0 mmol);
iodeto de potássio (5,00 g, 30,1 mmol);
MEC (300 ml);
5-bromopentanoato de etilo (5,5 ml, 34 mmol); e
5-/4-(4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)butil/-2H-tetrazole (9,55 g, 30,0 mmol).
Os reagentes anteriores foran agitados e aquecidos à temperatura de refluxo durante 5 horas, deixados arrefecer, em seguida filtrados e depois concentrados ao vácuo. 0 concentrado foi repartido, seco e filtrado como no Exemplo 12, depois purificado por HPLC de escala-preparativa (coluna de silica), eluido com um gradiente de 1:3 de acetato de etilo:hexano (4l) para 1:1 de acetato de etilo:hexano (4l) seguido por um gradiente de 1:1 de acetato de etilo:hexano (2L) para 3:1 de acetato de etilo:hexano (2L). As fracções contendo o produto para o isómero de R^ superior foram combinadas e concentradas para dar 8,95 g, 67$ de rendimento, de 5-/444-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)butil/-2H-tetrazole-2-(5-pentanoato) de etilo. Analogamente, as fracções contendo o isómero de R^ inferior foram combinadas e concentradas para dar 3,7 g,
28$ do correspondente isómero 1H-1-tetrazole.
Isómero 2H-2-tetrazole do produto indicado em titulo:
| r. m. n | .. (300 MHz, CDC1 | \ ) | 12,74 | (s, | 111); | 7,58 | (d, | 1H); | ||
| 6,42 | (d, III); | 4,58 | (t, | 2H); | 4,12 | (q, | 2H); | 4,07 | (t, | 211 ) ; |
| 2,98 | (t, 2H); | 2,63 | (t, | 2H); | 2,56 | (s, | 3H); | 2,35 | (*, | 2H); |
| 2,02 | (m, 4H); | 1,93 | (m, | 2H); | 1,66 | (m, | 2H( ; | 1,52 | (m, | 2H); |
| 1,25 | (t, 3H); | 0,92 | (t, | 3H), |
Isómero ΙΗ-1-tetrazole do produto indicado em titulo:
Análise Calculada para :
Valores Teóricos: C, 61,86; H, 7,á7; N, 12,55 Valores Encontrados: C, 62,04; H, 7,4-0; B, 12,33
-6kEXEMPLO l4
- aceti1-3-hidroxi-2-propilf enoxi)butil/-2H-tetrazole-2-(6-hexanoato) de etilo e o isómero correspondente 1H-1-tetrazole
Por um processo semelhante ao do Exemplo 12, foram usados os seguintes reagentes e quantidades :
carbonato de potássio (4,15 g, 30,0 mmol);
iodeto de potássio (5,08 g, 30,6 mmol);
MEC (300 ml);
5- /5-(4 -acetil-3-hidroxi-2-n-propil)fenoxi)butil/-2H-tetra zole (9,55 g, 30,0 mmol); e
6- bromohexanoato de etilo (7,70 g, 32,8 mmol).
Os reagentes anteriores foram combinados, agitados e aquecidos ao refluxo durante 3 horas. A mistura reaccional foi deixada com agitação à temperatura ambiente durante a noite e trabalhada da forma usual. 0 residuo resultante foi cromatograf ado usando HPLC: de escala-preparativa (coluna de silica) eluido com um gradiente de uma mistura 1:3 de acetato de etiloihexano para uma mistura 1:1 de acetato de etilo:hexano para dar aproximadamente 7,9 g, 57$ de rendimento, de 5-/5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi )butil/«^2H-tetrazole-2- ( 6-hexanoato) de etilo.
Isómero 2H-2-tetrazole do produto indicado em titulo: pof. de 34,5-36°C . r.mon. (300 MHz, CDC1 ) : 12,73 (s, 1H); .
7,58 (d, 1H); 6,42 (d, 1H); 4,55 (t, 2H); 4,11 (q, 2H);
4,06 (t, 2H); 2,97 (t, 2H); 2,62 (t, 2H); 2,56 (s, 3H);
2,29 (t, 2H); 2,01 (m, 4h); 1,92 (m, 2H); 1,67 (m, 2H);
1,52 (m, 2H); 1,37 (m, 3H); 1,24 (t, 3H); 0,92 (t, 3H).
Análise Calculada para CgN^O^ :
Valores Teóricos: C, 62,59; H, 7,88; N, 12,l6
Valores Encontrados: C, 62,76; H, 7,S1; N, 12,10
EXEMPLO 15
5-/6-(4-aceti1-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)hexil7-2II-tetrazole-2-(4-butanoato de etilo e o correspondente isómero III- 1- tetrazole
Por um processo semelhante ao do Exemplo 12, foram combinados os seguintes reagentes e quan tidades:
carbonato de potássio (l,45 g, 10,5 mmol);
iodeto de potássio (l,75 g, 10,5 mmol);
MEC (lOO ml);
5-/6- (4-aceti 1-3-hidroxi-2- (n-propi 1)fenoxi )hexi 1/-211-tetrazole (3,47 g, 10,0 mmol); e
4-broraobutanoato de etilo (l,7 ml, 11 mmol).
A mistura reaccional resultante foi agitada à temperatura de refluxo durante a noite e foi feito um processo de trabalho padrão até ao ponto em que o residuo impuro resultante foi repartido entre acetato de etilo (200 ml) e água (50 ml). A fase organica foi seca e concentrada pela, fornia usual. 0 produto impuro foi submetido a cromatografia flash (Kieselgel D 60, 230-400 de porosidade, 7,5 cm (de diâmetro) por 15 cm (de comprimento)) eluido primeiro com 35/ de acetato de etilo em hexano (3l) e depois com uma mistura 1:1 de acetato de etilojhexano para dar 2,39 g, 52/ do rendimento, de p-/6-(4-acetil-p-hidroxi-2- (n-propil )f enoxi )hexil7-2II- tetrazole-2-(4-butanoato de etilo e 1,60 g, 35/ de rendimento, do correspondente isomero III-1-tetrazole .
Isómero 2H-2-tetrazole do produto indicado em titulo: r.m.n. (300 MHz, CDC13)^: 12,74 (s, lil); 7,58 (d, III) ; 6,42 (d, IH); 4,64 (t, 2I-I); 4,l4 (q, 2Il) ; 4,02 (t, 2Il) ; 2,90 (t, 2Ií) ;
2,62 (t, 211); 2,56 (s, 3H) ; 2,34 (m, 4k) ; 1,82 (m, 4il) ;
1,53 (m, 611); 1,26 (t, 311); 0,93 (t, 3II).
Análise Calculada para CgN^O^ :
Valores Teóricos: C, 62,59; H, 7,88; N, 12,l6
Valores Encontrados: C, 62,29; H, 8,02; N, 11,89
Isómero III-1-Tetrazole do produto indicado em titulo: r.m.n. (300 MHz, CDC13)^í 12,74 (s, 1H);7,58 (d, lil); 6,42 (d, lil) 4,35 (t, 211); 4,13 (q, 2Il) ; 4,02 (t, 211) ; 2,87 (t, 2Il); 2,62 (t, 211); 2,56 (s, 3H); 2,40 (t, 2H); 2,22 (m, 2Il); 1,86 (m, 4ll) ; 1,53 (ni, 6ll); 1,26 (t, 3H); 0,92 (t, 3H).
EXEMPLO l6
5-/5-(4 -ace ti 1-3-hidr oxi-2 - (n-propi 1) fenoxi )hexi 1/-2II- te tra4 zole-2-(5-p®ntanoato) de etilo e o correspondente isómero III- l-tetrazole
Este exemplo foi realizadopor ura processo muito semelhante ao do Exemplo 15 usando os seguintes reagentes e quantidades:
carbonato de potássio (l,4o g, 10,4 mmol);
iodeto de potássio (l,76 g, 10,6 mmol);
MEC ( 100 ml);
5-bromopentanoato de etilo (l,65 ml, 10,3 mmol);
5-/5-(4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propi1)f enoxi)hexil7-2H-tetrazole (3,47 g, 10 ,0 mmol).
Esta mistura reaccional foi agitada á temperatura de refluxo durante 2 horas e meia e depois à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional foi trabalhada e cromatografada como no Exemplo 15 para dar 2,74 g, 58$ de 5-/5-(4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi )liexil7-2II-tetrazole-2-(5-pentanoato ) de etilo e 1,34 g, 28$ do correspondente isómero IH-1-tetrazole:
Isómero 2H-2-tetrazole do produto indicado em titulo: r.m.n
| (300 | MHz | , CDC1 )^: | : 12, | 74 ( | |
| IH); | 4,5’ | 7 (t, | 2H); | 4,12 | (q, |
| 2,62 | (t, | 211); | 2,56 | (s, | 3H); |
| 1,82 | (m, | 4H); | 1,66 | (m, | 2H); |
| 0,93 | (t, | 3H). |
, III); 7,58 (d, IH); 6,42 (d, 2II); 4,02 (t, 211); 2,90 (t, 211) 2,34 (t, 211); 2,04 (rn, 2H);
1,51 (m, ÓH); 1,24 (t, 3H);
Análise Calculada para C^H^gN^O^:
Valores Teóricos: C, 63,27; H, 8,07; N, 11,81
Valores Encontrados: C, 63,53; H, 8,29; N, 12,04
Isómero ΙΗ-1-tetrazole do produto indicado em titulo: r.m.n. (300 MHz, CDC1 )^: 12,73 (s, Hl); 7,58 ) (d, lll); 6,42 (d, IH); 4,25 (t, 2H); 4,12 (q, 2H) ; 4,02 (t, 211) ; 2,83 ! (t, 2Il); 2,62 (t, 2I-I); 2,56 (s, 3H) ; 2,35 (t, 2H) ; 1,91 (m, 6H); 1,69 (m, 2Π); 1,53 (m, 6ll); 1,24 (t, 3H); 0,92 (t, 311).
Análise Calculada para C^jril^gN/O^:
Valores Teóricos: C, 63,27; H, S,07; N, 11,81
Valores Encontrados: C, 63,51; H, 8,27; N, 11,9^.
EXEMPLO 17
5-/4-(4-Aceti1-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)butil7-2-(>/ -bromo-’-p-xilil)-2H-tetrazole e o correspondente isómero IH-1-tetrazole
Por um processo semelhante ao do Exemplo 15, foram combinados os seguintes reagentes e quantidades :
carbonato de potássio (4,17 g, 30,2 mmol);
iodeto de potássio (5,03 g, 30,3 mmol);
MEC (300 ml);
çZ , £0 ’-dibromo-p-xileno (20,0 g, 74,3 mmol); e
I
5-/4-(4 -acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi )butil/-2H-te- j tfazole (9,55 g, 30,0 mmol).
A mistura reaccional foi agitada à temperatura de refluxo durante 1 hora e meia e depois à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional arrefecida foi filtrada, concentrada, repartida, separada e concentrada pelo processo usual. 0 produto impuro resultante foi cromatografado em HPLC de escala-preparativa (silica gel) eluido com um gradiente de uma mistura 1:3 para uma mistura 1:1 de acetato de etilo:hexano. As fracções contendo o produto foram recombinadas e cromatografadas por cromatografia flash (Kieselgel Q 60, 230-400 porosidade, 7,5 cm (de diâmetro) por 15 cm de (comprimento)usando o seguinte passo de gradiente: 1:3 de acetato de etilo:hexano (2l), 30$ de acetato de etilo em hexano (ll), 35$ de acetato de etilo em hexano (2l)- (primeiro sai o regioisómero)-4o$ de acetato de etilo em hexano (ll), 1:1 de acetato de etilo:hexano, etc. Este passo de cromatografia adicional deu 2,85 g, 19$ de 5-/4-(4 -acetil_3-hidroxi-2-(n-propil) fenoxi )buti l/-2- (©d -bromo- cZ ' -p-xilil )-2H-1etrazo le : p.f. de 85-88°C;
Isómero 2H-2-tetrazole do produto indicado em titulo: r.m.n. (300 MHz, CDC13)^: 12,74 (s, lli); 7,58 (d, Hl);
7,39 (m, 4H); 6,4o (d, 1h) ; 5,70 (s, 2H); 4,46 (s, 211);
4,05 (t, 2H); 2,97 (t, 2H); 2,6o (t, 2Il) ; 2,56 (s, 3H) ;
1,99 (m, 2H); 1,91 (m, 2H); 1,51 (m, 2H); 0,91 (t, 3H).
; Valores Teóricos: C, 57,49; H, 5,83; N, 11,17;
I í Valores Encontrados: C, 57,25; H, 5,92; N, 11,0Ó
EXEMPLO 18
5-/5 -(4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)butil/-2-(etil-4-meti leno (salicilato)-2H-tetrazole
I ι
| Por um processo semelhante ao do
Exemplo 15, foram combinados os seguintes reagentes e quantidades :
carbonato de potássio (3,45 g, 25,0 mmol);
4- (bromometil) (acetilsalicilato) de etilo (7,6o g, 25,3 mmo1);
MEC (200 ml); e
5- /5-(4-ace ti1-3-hidroxi-2-(n-propi1)fenoxi)but il/-2H-tetrazole (7,95 g, 25,0 mmol).
Esta mistura foi agitada e aquecida à temperatura de refluxo durante 17 horas. A mistura reaccional foi depois arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
filtrado concentrado foi cromatografado em HPLC de escala- preparativa (silica gel) eluido com um gradiente 1:3 para 1:1 de acetato de etilo:hexano (4l) seguido por uma quantidade adicional (4l) de 1:1 de acetato de etilo:hexano. Foram obtidos os dois regioisómeros com as misturas dos análogos hidroxi livre. Especificamente, foi obtido o análogo
hidroxi-livre do 2H-2-tetrazole. Foi obtido também, 1,95 g, ló^o de rendimento do isómero III-1- te trazo le hidroxi livre. Também foram obtidos misturas dos derivados hidroxi livre e protegides do composto 2H-2-tetrazole (4,8 g, aproximadamente 3ó®o de rendimento) e os derivados hidroxi livre e acilado do isómero 1H-1-tetrazole (3,1 g, aproximadamente 25Ú).
Isómero 2H-2-tetrazole do produto indicado em titulo: r.m.n. 300 MIIz, CDCip^V): 12,73 (s, Hl); 10,90 (s, lll); 7,84 (d,
III); 7,58 (d, lll); 6,90 (s, lll) ; 6,80 (d, III) ; 6,4l (d, lll) ;
5,69 (s, 2II); 4,40 (q, 2Il) ; 4,05 (t, 2Il); 2,98 (t, 211) ; 2,6(L (t, 211); 2,56 (s, 311); 2,00 (m, 211); 1,91 (m, 2Il); 1,51 (m, 211); 1,40 (t, 311); 0,91 (t, 3II).
Análise Calculada para Ο^θΗ^Ν^Ο?:
Valores Teóricos: C, 62,89; H, 6,50; N, 11,28 Valores Encontrados: 0, 62,65; II, 6,48; X, 11,10
EXEMPLO 19
5-/4-(4-Acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)butil7-2-(etil 4-metileno-3-acetoxibenzoato)-2H-tetrazole e o correspondente isómero III-1-tetrazo le
Por um processo semelhante ao do Exemplo 18, foram combinados os reagentes e quantidades seguintes:
carbonato de potássio (2,76 g, 20,0 mmol);
MEC (200 ml);
4- (bromometil) (3-acetoxijbenzoato de etilo (6,6S g, 22,2 mmo1); e
5- /4-(4-ace ti1-3-hidroxi-2-(n-propi1)fenoxi)buti1/-2H-1etrazole (6,37 g, 20,0 mmol);
Esta mistura foi agitada e aquecida à temperatura ambiente de refluxo durante 2 horas o meia A mistura reaccional foi trabalhada e cromatografada como no Exemplo 18 excepto que foi depois feita uma eluição adicional da coluna de HPLC com uma mistura 3:2 de acetato de etilo:hexano (2l) no final do processo de cromatografia.
Foi obtido com este processo 5,8 g, 54$ de 5-/4-(4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)butil/-2-(etil 4-metileno-3-acetoxibenzoato)-2H-tetrazole com 4,4 g, 4l$ do isómero correspondente III- 1- tetrazole .
Isómero 2H-2-tetrazole do produto indicado em titulo: r.m.n
| (300 | MHz, CDC13) ij: | 12,73 ( | s, IH); 7,94 (d, III); 7,79 (s, | |
| III); | 7,58 (d, III); | 7,46 (d, | III); | 6,40 (d, IH); 5,72 (s, 211) |
| 4,37 | (q, 211); 4,04 | (t, 211); | 2,94 | (t, 2H); 2,61 (t, 211); |
| 2,56 | (s, 3h); 2,35 | (s, 3H); | 1,94 | (m, 2H); 1,87 (m, 2Il); |
| 1,50 | (m, 211); 1,37 | (t, 3H); | 0,90 | (t, 3H). |
Isómero IH-1-tetrazole do produto indicado em titulo: r.m.n
| (300 | MHz , | cdc: | : 12,' | 73 (i | 3, IH | ); 7,' | 90 (d, IH); 7,' | 79 (s, | |
| IH); | 7,59 | (d, | III); | 7,11 | (d, | 111); | 6,37 | (d, III); 5,52 | (s, |
| 2H); | 4,37 | (q, | 2H); | 3,97 | (*, | 2H) ; | 2,74 | (t, 2H); 2,62 | (i, |
| 2H); | 2,57 | (s, | 3ll); | 2,35 | (s, | 3H); | .1,86 | (m, 4H); 1,49 | (m, |
| 2H); | 1,38 | (t, | 3H); | 0,90 | (t, | 3H). |
Análise Calculada para C^gH^N^O?:
Valores Teóricos: C, 02,44; H, 6,36; N, 10,40; Valores Encontrados: C, 62,l6; H, 6,46; N, 10,23EXEMPLO 20
5-/4- (4-Ace ti 1-3-hidrox i-2 - (n-propil) fenoxi )butil/-2- (^//-ciano-/ ’-p-xili1)-2H-tetrazole
Foram combinados, sob unia atmosfera de azoto, 25 ml de DMSO seco, 1,4θ g (2,79 mmol) de 5-/5-(4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)buti1/-2H-2-( fcó-bromo-ík ’-p-xili 1)-tetrazo le e O,l44 g (2,S8 mmol) de cianeto de sódio e aqueceu-se aproximadamente ató 6o?C e agitou-se a esta temperatura durante 6 horas e meia. A solução reaccional foi depois deixada arrefecer ató à temperatura ambiente e ficou à temperatura ambiente durante a noite. A solução reaccional foi adicionada a 200 ml de água e depois extraída com 200 ml de acetato de etilo. A fase organica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida ató se obter um óleo amarelo. 0 óleo começou a cristalizar depois de ficar em repouso durante algum tempo à temperatura ambiente.
óleo foi totalmente recristalizado a partir de uma mistura de óter/hexano, raspando a parte lateral do balão para induzir a cristalização e colocando-o no refrigerador aproximadamente durante 2 horas. Os cristais foram recolhidos por filtração o sucção e secos pelo mesmo processo para dar 0,80 g, 64^ de 5-/5-(4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propil )fenoxi ) butil/-2-(eti1 /-ciano-6/1-p-xilil)-2H-tetrazole sob a forma de um sólido branco cristalino: ptf. de 72-73°C;
| Isómero | 2H-2-tetrazole | do produto | indicado | em | titulo: | |
| r.m.n. | (300 MHz, CDCl^ | )^: 12,73 | (s, | III); | 7,58 | (d, III); |
| 7,38 (m | , 4ll); 6,42 (d, | lll); 5,72 | (s , | 2H); | 4,05 | (t, 211); |
| 3,7/ (s | , 211) ; 2,94 (t, | 2II) ; 2,64 | (t, | 211); | 2,56 | (s, 3H); |
| 2,00 (m | , 2H); 1,90 (m, | 211); 1,52 | (m, | 211); | 0,92 | (t, 3Π). |
| Análise | Calculada para | C25H29N5°3 | ||||
| Valores | Teóricos: C, 67,09; H, 6, | 53; | N, 15 | , 65; | ||
| Valores | Encontrados: C | , 67,37; H, | 6, | 63; N, | I5f | 46. |
EXEMPLO 21
5-/ para-(4-Acetil-3-hidroxi-2-(n-propi1)fenoxi )fenil/-2-/ p-cianobenzil/-2II-tetrazo le e o correspondente isómero 1-substituido - 1Ή-tetrazole
Foram combinados, sob uma 5-/para-(4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenil/-2H-tetrazole (O ,S0 g, 2,4 mmol),^-bromo-p-tolunitrilo (0,50 g, 2,6 mmol), carbonato de potássio (θ,35 g, 2,5 mmol) e MEC (25 ml). A mistura reaccional foi agitada e aquecida ate à temperatura de refluxo durante 2 horas e meia, depois deixada arrefecer ate à temperatura ambiente e filtrada. 0 filtrado foi concentrado ao vácuo. 0 residuo resultante foi submetido a cromatografia flash (iíieselgel Q 6o, 230-400 de porosidade, 4 cm de diâmetro x 17 cm de comprimento) eliido isocraticamente com 30% de acetato de etilo em hexano. As frac ções contendo o isómero 2-substituido-2H-tetrazole foram concentradas ao vácuo para dar 0^5g de um óleo deste isómero. 0 óleo cristalizou quando deixado em repouso e depois recristalizou a partir de uma mistura eter/hexano para dar 0,33 g, 30% do isómero 2-substituido-2H do produto indicado
em titulo: p.f. de ll5-ll5°C., r.m.n. (300 MHz, CDCl^)^ : 12,91 (s, III); 8,12 (d, 211); 7,70 (d, 2Il); 7,53 (m, 311); 7,10 (d, 2IÍ) ; 6,38 (d, III); 5,87 (s, 211) ; 2,75 (t, 2Il); 2,59 (s, 3H); 1,62 (m, 21l) ; 0,96 (t, 3H).
Análise Calculada para C^^H^^N^O^:
Valores Teóricos: C, 68,86; H, 5,11; N, 15,55
Valores Encontrados: C, 69,08; H, 5,32; N, 15,56
EXEMPLO 22
5- /para- ( 5- Ace ti 1-3 -hidr oxi-2- (n-propi 1 )f enasL )f eni l/-2- /Ϊ-ciano-prop-3-il/-2IT-tetrazole e o isómero correspondente 1- substituido- ll·'- tetrazole
Foram combinados, sob uma atmosfera de azoto, 1,00 g (2,96 mmol) de 5-/para-(5-acetil-3-hidroxi-2-(n-propil )íenoxi )fenil/-2II-tetrazole , 0,5l g (3,0 mmol) de carbonato de potássio, 0,55 g (3,3 mmol) de iodeto de potássio, 0,35 ml (3,5 mmol) de 5-bromobutironitrilo e 50 ml de MEC. A mistura reaccional foi agitada e aquecida à temperatura de refluxo durante 5 horas e 55 minutos. A mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, diluida com 250 ml de acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com 50 ml de água e com 50 ml de salmoura. As fases foram separadas e a fase orgânica deixada à temperatura ambiente durante a noite. A fase organica, foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada ao vácuo para dar 1,7 g de um óleo. 0 óleo foi submetido a cromatografia iflash (Kieselgel B. 60, 230-500 porosidade, cm de diâmetrox 15 cm de comprimento) eluido isocraticamente com uma mistura 1:1 de acetato de etilo:hexano. As fracções contendo os dois isómeros foram combinadas separadamente e concentradas ao vácuo.
Isómero 2H-2-tetrazole do produto indicado em titulo: r.m.n. (300MHz, CDCl^)^: 12,94 (s, 1H ) ; 8,15 (d, 2Ií);
7.58 (d, III); 7,12 (d, 2Il); 6,3S (d, III); 4,83 (t, 2Il);
2,72 (t, 211); 2,60 (s, 3Π) ; 2,54 (m, 2Ií); 2,46 (m, 2Il);
1.58 (m, 211) ; 0,97 (t, 3H).
EXEMPLO 23
5-/3-(4-Ace ti1-3-hidroxi-2-(n-propi1)fenoxi)propil/-2-/etil pentanoato/-2II-tetrazole e o isómero correspondente 1-substituido - III-tetrazo le
Foram combinados, sob uma atmosfera de azoto, 2,00 g (6,57 mmol) de 5-/3-(4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)propil/-2H-tetrazole, 0,91 g (6,6 mmol) de carbonato de potássio, 1,09 g de iodeto de potássio (6,57 mmol) e 75 ml de MEC e agitou-se à temperatura ambient Foi adicionado l,l6 ml (7,26 mmol) de 5-bromopentanoato de etilo e a mistura reaccional foi agitada e aquecida à temperatura de refluxo durante 5 horas» A mistura reaccional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi repartido entre acetato de etilo (100 ml) e solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5% (30 ml). As fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água (30 ml) e salmoura (30 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada ao vácuo para dar 3,68 g de um óleo amarelo. Este óleo foi submetido a cromatografia flash
(ilieselgel Β 6θ , 230-400 de porosidade, 4 cm de diâmetrox 15 cm de comprimento) eluido isocraticamente com uma mistura 1:1 de acetato de etilo:hexano. As fracçoes contendo os dois isómeros foram combinadas separadamente e reduzidas ao vácuo para dar 2,31 S, 81$ do isómero 211-tetrazole do produto indicado em titulo e 0,7 S do isómero 111-1 etr azo le:
| Isómero 2H-2-tetrazole | do produto | indicado | em | titulo: | |||
| r.m.n. (300 MHz, CDCl- | )^: 12,76 | (s, | 111); | 7,58 | (d, | IH); | |
| 6,44 (d, Ui); 4,58 | (t, | 211); 4,13 | (m, | 4ll); | 3,11 | (1, | 2Π); |
| 2,64 (t, 2Il); 2,56 | (s, | 3H); 2,35 | (m, | 4ll); | 2,05 | (m, | 211) ; |
| 1,66 (m, 211); 1,55 | (m, | 211); 1,25 | (t, | 3H); | 0,94 | (t, | 3H). |
| Isómero ΙΗ-1-tetrazole | do produto | indicado | em | titulo: r |
| (300 | MHz, | CDC | 5)3) | : 12, | 75 0 | 5, 111) | ; 7, | 60 (d, lll); 6,1| | •2 (d |
| IH); | 4,27 | (t, | 2H); | 4,17 | (t, | 211); | 4,12 | (q, 211) ; 3,06 | (t, |
| 2H); | 2,64 | (* , | 2H); | 2,57 | (s, | 3H); | 2,43 | (m, 211); 2,31 | (t , |
| 211); | 1,94 | (m, | 211); | 1,63 | (m, | 211); | 1,58 | (m, 211); 0,95 | (t , |
3Π).
Análise Calculada para C H -N.0_:
«3
Valores Teóricos: C, 6l,O9; II, 7,46; N, 12,95; Valores Encontrados: C, ól,20; H, 7,57; N, 12,82.
EXEMPLO 23A
5-/4-(4 -Ace ti 1-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)but i1/-2-/4- ( llí- tet razoi- 5-i 1) buti l/- 2H- tet raz o le
Foram combinados, sob uma atmosfera de azoto, 4,04 g (10,1 mmol) de 5-/4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)buti l/-2H-2-(5 -valeronitrilo)tetrazole,
9,6 ml (36 mmol) de azida tris(n-buti1)estanho e 15 ml de DME. A mistura reaccional foi agitada à temperatura de refluxo durante dois dias. A mistura foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e depois foram adicionados 50 ml de metanol e 4o ml de ácido clorídrico IN. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e meia, e depois repartida entre 250 ml de acetato de etilo e 50 ml de água. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com 50 ml de salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. 0 residuo resultante foi cromatograf ado por IIPLC de escala-preparativa (coluna de silica), eluido com um gradiente de uma mistura de 30% de acetato de etilo em hexano mais 1% de ácido acético (2l) para urna mistura de 60% de acetato de etilo em hexano mais 1% de ácido acético (2l). A coluna foi depois eluida isocraticamente primeiro com uma mistura de 60% de acetato de etilo em hexano mais 1% de ácido acético (4l) e depois com 70% de acetato de etilo em hexano mais 1% de ácido acético. As fracções contendo o produto foram combinadas e concentradas ao vácuo. 0 residuo foi dissolvido na quantidade minima de éter dietílico quente (aproximadamente 400 ml, concentrado aproximadamente até 130 ml). A solução etérea foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, altura em que foram adicionados núcleos de cristais dos paus de ebulição. Deixaram-se formar os cristais durante uma hora a temperatura ambiente e depois foram refrigerados. Os cristais foram recolhidos por filtração para dar 2,98 g, 67% de
5-/ϊ-(Α -acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)buti1/-2-/5-
| -(ui- | tetrazol- | -5-il)but | il/-2H-te trazo : | Le; p, | . f. de | 79 | a 80-C; | |
| r.m.n | .. (300 MHz, CDC13 | )^: 12,75 | (s, | III); | 7,58 | (d, | III); | |
| 6,42 | (d, IH); | 4,64 (t, | 2Il); 4,07 | (t, | 2H) ; | 3,10 | (t, | 211); |
| 3,00 | (t, 2Il); | 2,60 (t, | 211); 2,56 | (s, | 3H); | 2,14 | (m, | 211) ; |
| 2,01 | (m, 2H); | 1,92 (m, | 4ll); 1,50 | (in, | 211); | 0,89 | (t, | 3H ) . |
Análise Calculada para
Valores Teóricos: C, 57,00; H, 6,83; N, 25,32; Valores Encontrados: C, 56,75; H, 6,73; N, 25,ló.
EXEMPLO 24
5-/5-(4-Acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)butil/- UI-tetrazole- l-/5-ácido pentanóico/
Foram combinados o agitados 3,3 S (7,4 mmol) de 5-/5-(4-aceti1-3-hidroxi-2-(n-propi1)fenoxi) butil/-lll-tetrazole-l- (5-pentanoato) de etilo e 100 ml de etanol absoluto. Foi adicionado 17 ml de solução 4n de hidróxido de potássio e a solução Φ1 agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e meia. 0 pH da solução reaccional foi ajustado para 1,9 pela adição de 11 ml de ácido cloridrico 6n. A mistura reaccional foi concentrada ao vácuo para remover o etanol. 0 concentrado foi repartido entre 100 ml de acetato de etilo e 4θ ml de água desionizada. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um óleo amarelo escuro. Este óleo cristalizou quando deixado em repouso a temperatura ambiente Os cristais foram re-cristalizados a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano para dar 2,1 g, 6δ£ de rendimento, de 5-/4-(4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)butil7
-so-
| -1H-tetrazole-1- | /5-ácido pentanóico/ | : p.f. | de | 103 | a 10 4 |
| r.m.n. (300 MHz, | CDC13) 12,75 (s, | HI); | 7,5S | (d, | III) ; |
| 6,44 (d, III); 4, | 26 (t, 211); 4,08 (t, | 211); | 2,92 | (t, | 211); |
| 2,6o (t, 211); 2, | 55 (s, 3II); 2,4o (t, | 211); | 2,07 | (n, | 211); |
| 1,9S (m, 4ll); 1, | 66 (m, 2Π); 1,51 (m, | 211); | 0,90 | (t, | 3Π). |
Análise Calculada para Ορ^Η^θΝ^Ο^:
Valores Teóricos: C, $0,27; H, 7,23; N, 13,39; Valores Encontrados: C, 6θ,θ4; II, 6,96; X, 13,31
EXEMPLO 25
5-/4-(4-Acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)butil/-2-/3- ( lH-tetrazol-5-il )propil/-2II-tetrazo le
Foram combinados, sob uma atmosfera de azoto, 7,51 g (19,5 mmol) de 5-/4-(4-acetil-3-hidroxi-2- (n-propil)fenoxi )butil/-2- (4-butironitrilo )-211-tetrazole, 4o ml de DME e ló ml (60 mmol) de azida tris (n-butil) estanho. A mistura reaccional foi agitada e aquecida a temperatura de refluxo durante cinco dias. A solução reaccional foi lixada arrefecer depois dilui-se com 65 ml de metanol e foi adicionado 65 ml de ácido clorídrico IX.
A mistura acidificada foi agitada durante uma hora à temperatura ambiente e depois concentrada sob pressão reduzida. 0 residuo foi submetido a HPLC de escala-preparativa (coluna de silica) eluido com um gradiente de uma mistura de 1:3 de acetato de etilo para hexano mais 1$ de ácido acético (4l) para 1:1 de acetato de etilo para hexano mais 1$ de ácido acético (4l). A eluição por gradiente foi seguida por
eluição isocrática com mais uma mistura de 1:1 de acetato de etilo:hexano mais 1$ de ácido acético (2 l) para dar 8,9 g de óleo. 0 óleo foi submetido a cromatografia flash (Kieselgel Ώ 6θ , 230-400 de porosidade, 4 cm de diâmetro x l4 cm de comprimento) eluindo com uma mistura de 3:1 de acetato de etilo:hexano mais 1$ de ácido acético para dar (após concentração ao vácuo)8 g de um óleo. A cristalização a partir de eter deu origem a uma primeira colheita de 1,12 g, 13$ do produto indicado em titulo, (com o p.f. de 74-77?c) e 3,7 g, 44$ como uma segunda colheita do produto indicado em titulo, (com o p.f. de 76 a 7S9C); r.m.n. (300 MHz, CDC13) 12,75 (s, lll) ; 7,58 (d, III) ; 6,42 (d, III) ; 4,70 (t, 211) ; 4,08 (t, 2Il) ; 3,03 (m, 4ll) (tripletos com sobreposição); 2,58 (m, 4ll) ; 2,57 (s, 3H); 2,02 (m, 2Il) ; 1,93 (m, 2Il); 1,51 (m, 21l) ; 0,90 (t, 3H).
Análise
Valores
Valores
Calculada para C„^H„ONO 20 2b o
Teóricos: C, 56,06; H, Encontrados: C, 56,11;
6,59; N, H, 6,67;
26,15;
N, 25,90
EXEMPLO 26
5-/4-(4-Acetil-3~hidroi-2-(n-propil)f enoxibutil/-2-/6-(1H-tetrazo1-5-il)hexil/-2H-tetrazole
Foram combinados, sob uma atmosfera de azoto, 5,5 g (12,9 mmol) de 5-/4-(4-aceti1-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)butil/-2-(7-heptanonitrilo)-2H-te trazole, 10 ml (37,3 mmol) de azida de tris (n-butil)estanho e 15 ml de DME. A mistura reaccional foi agitada e aquecida até à temperatura de refluxo durante 6 dias e depois deixou
-se arrefecer até à temperatura ambiente. A solução reaccional foi diluida com metanol (50 ml) e acidificada com 4o ml de ácido cloridrico IN. A mistura acidificada foi agitada à temperatura ambiente durante a noite.
A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. 0 concentrado foi submetido a HPLC de escala-preparativa (coluna de silica) eluido com um gradiente de 40^ de acetato de etilo em hexano mais Tjj de ácido acético (4 l) para 70*ρ de acetato de etilo em liexano mais lp> de ácido acético (4 l) θ depois uma solução isocrática com a última mistura de solvente (3 l). As fracções contendo o produto foram combinadas, concentradas e guardadas ao vácuo durante a noite.
concentrado foi dissolvido na quantidade minima de éter quente. A solução foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e a solução resultante foi decantada a partir do sedimento. A solução etérea foi arrefecida até 05C e os cristais que precipitaram foram recolhidos por filtração para dar 2,15 g, 35^ de 5-/5-(4-acetil-3-bidroxi-2- (n-propi1)fenoxi-buti V/-2-/F>- ( III-tetrazo 1-5-i1)hexil7-2H-tetrazole: p.f. de 86-SS-C; r.m.n. (300 MHz, CDC13)^: 12,77 (s, 1H); 7,58 (d, lll); 6,42 (d, 1H) ; 4 ,p6 (t, 2H); 4,07 (t, 2H); 3,00 (m, 4ll) ; 2,61 (t, 2H); 2,57 (s, 3H); 1,97 (m, 8H); 1,45 (m, 6ll) ; 0,90 (t, 3H).
Análise Calculada para C^H^NgO^:
Valores Teóricos: C, 5S,71; H, 7,28; N, 23,81
Valores Encontrados: C, 58,95; H, 7,49; N, 23,98
EXEMPLO 27
5-/4- (4-Acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi )buti l/-2H- tetrazole-2-(7-ácido heptanoico)
Por um processo semelhante ao do Exemplo 29, foram combinados os seguintes reagentes e quantidades:
4,27 S (9,99 mol) de 5-/4-(4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)buti1-2-(7-heptanonitrilo)-2H-tet razole;
etanol absoluto (l5 ml); e ml de solução 2,5 N de hidróxido de sódio.
Estes componentes foram agitados durante a noite à temperatura de refluxo, deixados sob arre fecimento e agitados à temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura reaccional foi acidificada, extraída e submetida a cromatografia flash com uma mistura 1:1 de acetato de etilo;hexano mais 1^4 de ácido acético pela forma usual.
As fracções contendo o produto foram combinadas e concentra das sob pressão reduzida até se obter um óleo. 0 óleo começou a cristalizar quando ficou em repouso e foi recristalizado a partir de éter/hexano com a ajuda de núcleos de cris tais para dar 0,82 g; 18^4 de um pó beige claro do produto indicado em titulo: p.f. de 52 a 55-C; r.m.n. (300 MHz, CDC13)^: 12,73 (s, III); 7,58 (d, lll) ; 6,42 (d, III) ; 4,55 (t, 2H); 4,07 (t, 2H); 2,98 (t, 2Il) ; 2,63 (t, 2II) ; 2,57 (s, 3H); 2,35 (t, 2H); 2,00 (m, 4n); 1,93 (rn, 2Il); 1,63 (m, 2H); 1,52 (m, 2Il); 1,37 (m, 4II) ; 0,92 (t, 3Π).
Analise
Calculada para Co^IIo^N/j0^:
Valores
Valores
EXEMPLO 28
5-/4- (4-Aceti 1-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)buti1/-2-/5- ( UI-tetrazol-5-il )pnntil/-2II-tetrazole
Por um processo semelhante ao do
Exemplo 25, foi preparado o composto indicado em titulo usando as seguintes condições reaccionais:
5-/4- ( 4-acetil-3-hidroxi-2- (n-pro pi 1) fenoxi )butil/-2- ( 6-hexanonitrilo )-211-tetrazole (4,53 G, 11,0 mmol)
10,0 ml (37,3 mmol) de azida tris (n-buti1)estanho;
ml de DME;
tempo de refluxo: 2 dias;
jjetanol: (50 ml)
HC1 IN: (40 ml)
Tempo de agitação, temperatura: 1 hora e meia à temperatura ambiente.
HPLC coluna: silica
Gradiente de eluente: 4θ$ de EA em hexano mais 1$ de IIOAc (4 l) para 70$ de EA em hexano mais 1$ de IIOAc (4 l);
Eluente isocrático: 70$ de EA em hexano mais 1$ de IIOAc (2 l) 75$ de EA em hexano mais 1$ de IIOAc (3 1);
Cristalização: À partir de éter para dar um óleo, óleo guardado no refrigerador durante a noite, cristalizou
Rendimento: 2,65 g, 53$
p.f. : 79-82°C
r.m.n. (300 MIIz, CDCl^)^: 12,74 (s, lll); 7,58 (d, III) ;
6.42 (d, III) ; 4,5S (t, 211); 4,07 (t, 2H); 3,02 (m, 4ll) ;
2,59 (t, 2Il); 2,56 (s, 311); 2,03 (m, 4n); 1,91 (m, 4ll) ;
1,48 (m, 4n); 0,S9 (t, 3Il).
Análise Calculada para C-_H„_No0„:
££ o .J
Valores Teóricos: C, 57,88; H, 7,07; N, 24,54;
Valores Encontrados: C, 57,75; H, 6,95; N, 24,32.
EXEMPLO 29
5-/5-(4-Acefcil-j-hidroxi-2-(n-propilfenoxi)butil/-2H-tetrazole-2-( 6-ácido hexanóico)
Foram combinados e agitados à temperatura de refluxo durante a noite, 5,03 g (12,2 mmol) de 5-/5-(4 -ace ti 1-3-hidroxi-2 - (n-propilf enoxi )buti 1/-211-2- ( 6-hexanonitrilo)tetrazole, 20 ml de etanol absoluto e 100 ml de solução de hidróxido de sódio 2,5N. A mistura foi acidificada com 50 ml de ácido clorídrico 6n e depois foi extraida com 300 ml de acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com 50 ml de salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada ao vácuo para dar um óleo castanho. 0 óleo castanho foi deixado em repouso durante a noite e depois submetido a cromatografia flash (iíieselgel D 60, 230-400 de porosidade, coluna: 7,5 cm de diâmetro por 15 cm de comprimento) eluido com uma mistura 1:1 de acetato de etilozhexano mais 1$ de ácido acético. As fracções contendo o produto foram combinadas e concentradas para se obter um óleo amarelo. 0 óleo foi dissolvido numa quantidade rainima de éter quente e foi adicionado hexano lentamente até ao ponto de ficar escuro. A solução foi deixada em repouso durante a noite para dar um óleo. 0 óleo foi outra vez submetido a cromatografia flash (mesma coluna que anteriormente) eluido com uma mistura 1:1 de acetato de etilo diexano para eluir um material de superior e depois eluido com uma mistura 3:2 de acetato de etilo: zhexano para dar o ácido desejado. 0 óleo resultante cristalizou quando ficou em repouso e a tentativa de recristalização a partir de uma mistura de éter/hexano deu origem novamente a um óleo. 0 óleo solidificou quando deixado em repouso durante a noite e foi lavado com uma mistura 1:1 de éter/hexano para dar 0,62 g, 12$ do produto iridicado em titulo: p.f. de 55 a 57°C. r.m.n. (300 MHz, CDCl^)^: 12,73
| (s, | III); | 7,5S | (d, | 1H); | 6,42 | (d, | III); | 5,58 | (t> | 211); | 4,o6 |
| (t, | 2H); | 2,99 | (t, | 211); | 2,62 | (t, | 2H); | 2,57 | (s, | 3H); | 2,00 |
| (m, | 4II); | 1,92 | (m, | 211); | 1,68 | (m, | 2I-I); | 1,59 | (m, | 211); | 1,38 |
| (m, | 2H); | 0,91 | (t, | 3H). |
Análise Calculada para Ο^θΗ^Ν^Ο^:
| Valores | Teoric os: C, | 61,09; H, | 7,56; X, | 12,95; |
| Valores | Encontrados: | C, 61,24; | H, 7,41; | X, 12,68 |
EXEMPLO 30
5-/5-(4-Acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)butil7-2-/para-(1H-tetrazo1-5-il)benzi1-2H-tetrazole
Por um processo semelhante ao do Exemplo 25, foi preparado o composto indicado em titulo usando as seguintes condições reaccionais:
5,35 g (10,0 mmol) de 5-/5-(4-aceti1-3-hidroxi-2-(n-propi1) fenoxi )butil/-2- (p-metilbenzonitrilo )-2II-tetrazole
10,0 ml (37,3 mmol) de azida de tris (n-buti1)estanho 12 ml de DME
Tempo de refluxo: 3 dias, 15 horas
Metanol: (4o ml)
HC1 IX: (40 ml)
Tempo de agitação, temperatura; 1 hora à temperatura ambiente
IIPLC :
coluna: sílica
Gradiente de eluente: 30/ de EA em hexano mais 1/ de HOAc para 60/ de EA em hexano mais l/ de HoAc
Cristalização: triturado em éter quente, cristalizou a partir de éter quente que arrefeceu gradualmente até à temperatura ambiente e depois no refrigerador
Rendimento: 1,62 g, 34/
p.f.: 127 a 1295C.
r.m.n. (300 MHz, DMSO-dg) 12,S4 (s, III); 8,05 (d, 2H) ;
7,79 (d, III); 7,56 (d, 211); 6,62 (d, III); 6,00 (s, 211) ;
4,10 (t, 2H); 2,94 (t, 211); 2,58 (s, 3Il); 2,51 (t, 2ll);
1,84 (m, 4ll); 1,42 (m, 211) ; 0,91 (t, 3H).
Análise Elementar para Ο^Η,,θΝθΟ^:
Valores Teóricos: C, 60,49; II, 5,92; N, 23,51
Valores Encontrados: C, 60,48; II, 5,98; N, 23,23·
EXEMPLO 31
5-/4-(4-Aceti1-3-hidroxi-2-propilfenoxi)butil7-2H-tetrazole-2-(-metileno- ácido p-benzóico)
Por um processo semelhante ao do Exemplo 27, foram combinados os seguintes compostos e quantidades: 8,00 g (18,5 mmol) de 5-/4-(4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)butil/-2-(p-metilbenzonitrilo)-2H-tetra-89V
ζο le ;
Etanol absoluto (25 rnl) ; e
150 ml de solução de hidróxido de sódio 2,5 N
A mistura foi agitada e aquecida ató à temperatura de refluxo durante a noite e depois arrefecida ató à temperatura ambiente. Por arrefecimento, formou-se um precipitado amarelo. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi acidificado pela adição de 70 ml de ácido cloridrico ÓN. 0 filtrado acidificado foi agitado e o sólido de côr beige assim formado foi recolhido por filtração e lavado com água. 0 sólido foi dissolvido em acetato de etilo e filtrado. 0 filtrado foi cromatografado por IIPLC de escala preparativa (coluna de silica) eluido isocraticamente com uma mistura 1:1 de acetato de etilo: :hexano mais 1$ de ácido acético (4 l). As fracções contendo o produto foram concentradas. Os cristais resultantes e águas-mãe foram também concentrados ao vácuo. 0 residuo foi recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano e deixado em repouso à temperatura ambiente durante a noite.
Às misturas de cristalização foram transferidas para o refrigerador durante várias horas. Os cristais foram recolhidos por filtração por sucção e secos ao ar para dar 6,1 g 73$ do produto indicado em titulo: r.m.n. (300 MHz, CDCl^)^ :12,73 (s, III); S, 10 (d, 2Ií); 7,58 (d, III); 7,44 (d, 211) ; 6,40 (d, III); 5,79 (s, 211); 4,05 (t, 2TI) ; 2,99 (t, 2Il) ;
2,61 (t, 2IT ) ; 2,56 (s, 3H); 1,99 (m, 2Il); 1,90 (ra, 211) ;
1,51 (m, 211); 0,90 (t, 3II).
Análise Calculada para C^^H^gN^O^:
Valores Teóricos: C, 63,70; H, 6,24; N, 12,38
Valores Encontrados: C, 63,88; H, 6,08; N, 12,20.
EXEMPLO 32
5-/4-(4-Acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)butil/-l-/para- (III-tetrazo 1-5-i 1 )benzi l/- 1H- te trazo le
Por um processo semelhante ao do Exemplo 25, foi preparado o composto indicado em titulo usando as seguintes condições de reacção:
4,50 g ( 10,4 mmol) de 5-/4-( 4-ace til-3 -hidroxi-2-(n-proei 1) fenoxi )but il7-1-/par a-me ti lenobenzonitri lo 7- lll- te trazo le
10,0 ml (37,3 mmol) de azida de tris(n-butil)estanho ml de DI-IE
Tempo de Refluxo: 6 dias ml de Metanol
4θ ml de IIC1 IX
Tempo de agitação, temperatura: várias horas à temperatura ambiente
IÍPLC :
Cromatografia flash: Kieselgel D 6θ, 230-400 de porosidade Coluna: 4 cm de diâmetro x 15 cm de comprimento, eluido com um passo de gradiente das seguintes misturas (todas continham IIO Ac a 1^> ) :
mistura 1:1 de EA:hexano (2 l);
mistura 3:2 de EA:hexano ( 2 l);
mistura 7:3 de EA:hexano (2 l);
mistura 4:1 de EA:hexano ( 2 l);
produto foi obtido sob a forma de um óleo amarelo que cristalizou quando deixado em repouso para dar 3,15 St do produto indicado em titulo: r.m.n.
(300 diz, CDCL^)^: 12,70 (s, IH) ; 8,10 (d, 2Il); 7,50 (d, III); 7ç3O (d, 211); 6,31 (d, III) ; 5,60 (s, 211); 3,95 (t, 2Il); 2,91 (t, 211); 2,53 (s, 3Π); 2,12 (m, 211); 1,89 (m, 2H); l,4l (m, 211); 0,81 (t, 311).
EXEMPLO 33
5- /5- ( 4 -Ace ti 1-3- hidroxi-2- (n-propi 1 )f enoxi )but il/- III-tetrazole- l-/acido para-mstilenobenzóico/
Por um processo semelhante ao do Exemplo 29, foi preparado o composto indicado em titulo ácido carboxilico usando as seguintes condições reaccionais: J
I ί
^,30 g (9,92 mmol) de 5-/%-(4-aceti1-3-hidroxi-2-(n-propi1) fenoxi)butil/-1-/para-metilenobenzonitrilo/-IH-tetrazole ml de etanol absoluto ml de NaOH 2,5 N
Tempo de Refluxo: durante a noite
HC1 ÓN: (quantidade apropriada).
Acetato de etilo (para extracção): (quantidade apropriada)
Cromatografia: flash
Coluna: (Eieselgel S 6θ, 230 a 400 de porosidade, 4 cm de diametrox 15 cm de comprimento
Eluente: Mistura 1:1 de EA:hexano
Cristalização: a partir de éter (aproximadamente 125 ml)
Rendimento: 1,8 g (5θ^)
p.f. (Apés a secagem) 68 a 72?C
Produto indicado cm titulo: r.m.n. (300 MHz, CDCl^)^: 12,73 (s, III); 8,10 (d, 2H) ; 7,5S (d, IH) ; 7,25 (d, 2H) ; 6,37 (d, IH); 5,59 (s, 2Il); 3,98 (t, 2Ií); 2,83 (t, 2Π) ; 2,58 (t, 211); 2,56 (s, 3II) ; 1,97 (m, 211); 1,87 (m, 2Il); 0,S9 (t, 3H)
Análise Elementar para C^H^gN^O^:
Valores Teóricos: C, 63,70; II, 6,25; N, 12,38;
Valores Encontrados: C, 63,91; H, 6,26; N, 12,18
EXEMPLO 35
5-/5-(5-Acet i1-3-hidroxi-2-(n-propi1)fenoxi)butil/-2-/meta- ( III-1 et r az o 1-5 -i 1 )benzi l/- 2Π-1 etrazo le
Por um processo semelhante ao do Exemplo 25, foi preparado o composto indicado em titulo usando as seguintes condições de reacção:
5,33 S (10,0 mmol) de 5-/5-(5 -aceti1-3-hidroxi-2-(n-propil) fenoxi)butil/-2-(m-metilbenzonitrilo)-2H-tetrazole 10,0 ml (37,3 mmol) de azida de tris(n-butil)estanho 15 ml de DI-IE
Tempo de Refluxo: 2 dias (e depois durante a noite à temperatura ambiente) ml de metanol
4θ ml de HC1 IX
Tempo de agitação, temperatura: 2 horas e meia, à temperatura ambiente.
IÍPLC :
Coluna de Silica
Gradiente de Eluente: 30% para 60% de EA/hexano mais ácido acético a lfj.
Cristalização: 0 sólido foi recristalizado a partir do EA/ /hexano para dar 4,46 g (94%) p.f. de 123 a 124?C.
r.m.n. (300 MHz, CDCl^) : 12,74 (s, III) ; S,24 (m, 211) ;
7,60 (m, 3H); 6,39 (d, III); 5,86 (s, 211); 4,05 (t, 211) ;
3,04 (t, 211); 2,56 (m, 511) ; 2,01 (m, 211) ; 1,91 (m, 211) ;
1,47 (m, 211); 0,86 (t, 3Π).
Análise Elementar para C,^Η,,βΝθΟ^:
Valores Teóricos: C, 60,49; II, 5,92; X, 23,51
Valores Encontrados: C, 60,69; II, 5,9S ; X, 23,23
EXEMPLO 35
5-/4- (4-Acetil-3-hidroxi-2-(n-propil) fenoxi )butil/-2Ií-tetrazole-2- ( c»C-metileno-ácido m-benzóico )
Por um processo semelhante ao do Exemplo 29, foram combinados os seguintes componentes e quantidades:
4,30 g (9,92 mmol) de 5-/4-(4-aceti1-3-hidroxi-2-(n-propil )fenoxi)butil/-2-(m-metilbenzonitrilo)-2Π-tetrazole, ml de etanol absoluto e 80 ml de solução do hidróxido de sódio 2,5 N. Em seguida, esta mistura reaccional agitada foi refluxada durante a noite. A mistura foi acidificada e concentrada como de costume, depois foi repartida com 400 ml de acetato de etilo e água (numa quantidade suficiente para dissolver o sólido castanho que resultou) e a fase organica foi tratada como habitualmente. 0 óleo resultante foi cromatografado polo processo usual. As frac çoes contendo o produto foram concentradas e deixadas em repouso durante a noite e os núcleos de cristais resultantes foram recolhidos e postos de lado. 0 produto cristalLzou a partir das fracções concentradas pela adição de hexano. A mistura foi depois colocada num refrigerador durante várias horas para dar 2,76 g, 6l$ de cristais de
2,99 (t, 211); 2,61 (t, 211) ;
| .do em t itu lo : | p.f. | 124 |
| .2,73 (S, IH); | 8,12 | (m, |
| 5,79 (s, 2H); | 4,05 | (6 |
| 2,55 (s, 311); | 1,99 | (m, |
| 0,90 (t, 3H). |
Ν, 12,3S;
Análise Calculada para Valores Teóricos: C, 63,70; H, 6,24;
Valores Encontrados: C, 63,87; H, 6,21; N, 12,40
EXEMPLO 36
5-/4-(4-Ace ti 1-3-hidroxi-2- (n-propil)fenoxi )but il/-1-/'meta- ( III-tetrazo 1-5-il )benzil/-III-tetrazo le
Por um processo semelhante ao do Exemplo 25, foi preparado o composto indicado em titulo usando as condições de reacção que se seguem:
2,ló g (4,98 mmol) de 5-/4-(4-acetil-3-Lidroxi-2-(n-propil) fenoxi )but i l/- 1- ( me t a-met i lenobenzoni trilo ) - III-1 et razo le
5,0 ml (18,8 mmol) de azida de tris (n-buti1)estanho 8 ml de DME
Tempo de Refluxo: Durante a noite.
EXEMPLO 37
-/4-Ace t i1-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)buti l/-1-/acido mcta-inetilenobenzóico/- III-tetrazole
Por um processo semelhante ao do Exemplo 29, foi preparado o composto indicado em titulo ácido carboxilico usando as seguintes condições de reacção:
2,16 g (4,98 mmol) de 5-/4-(4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propi1) f enoxi)buti1/-l-/met a-metilenobenzonitrilo/ - UI-tetrazole
8,0 ml de etanol absoluto
4o ml de NaOII 2,5 X
Tempo de Refluxo: Durante a noite ml de IIC1 6n
Acetato de etilo (para extracção): 400 ml & 50 ml de água
Cromatografia flash
Coluna: Kieselgel D 6θ, 230 a 400 de porosidade, 4 cm de diâmetro xl5 cm de comprimento
Eluente: uma mistura 1:1 de EA:hexano mais ácido acético a 1%.
Cristalização: óleo
| Rendi | .me | nto: 2 | ,15 g | (95%) | |||||
| r.m.n | L. | (300MHz, CDC13)9): 12,72 | (s , | III); | 8,09 | (d, | UI); | ||
| 7,97 | ( s | , IH); | 7,56 | (d, lll); 7,47 | (m, | 3H); | 6,36 | (d, | Ul); |
| 5,59 | (s | , 211); | 3,99 | (t, 2H); 2,88 | (t, | 2H); | 2,58 | (t, | 2H); |
| 2,55 | (s | , 311); | 1,97 | (m, 2H ) ; 1,88 | (m, | 2H); | 1,48 | (m, | 2Η ) ; |
| 0,89 | (t | , 3H). |
EXEMPLO 3S
5-/5-(4-Aceti 1-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi) pentil/-2-/3-(IH-tetrazol-5-il)propi1/-2Η-tetrazole
Por um processo semelhante ao do Exemplo 25, foi preparado o composto indicado em titulo usando as seguintes condições de reacção:
1,10 g (2,75 mmol) de 5-/5-(4-aceti1-3-hidroxi-2-(n-propi1) fenoxi)pentil/-2-(4-butironitrilo)-2H-tetrazole
3,0 ml (ll,2 mmol) de azida de tris (n-buti1)estanho 5 ml de DME
Tempo de Refluxo: durante a noite (depois à temperatura ambiente durante a noite) ml de metanol ml de HC1 IX
Tempo de agitação, temperatura: uma hora aproximadamente, à temperatura ambiente
Cromatografia flash
Iíieselgel D 6θ, 230 a 400 de porosidade, coluna: 4 cm de diâmetro x 15 cm de comprimento
Eluente isocrático: uma mistura 1:1 de EA:hexano mais HOAc a 1% (1 1)
Uma mistura 3:2 de EA:hexano mais HOAc a 1% (2 l)
Cristalização: a partir de éter (à temperatura ambiente, depois, à temperatura de refrigeração) ml de Metanol
ml de HC1 IN
Tempo de agitação, temperatura: uma hora aproximadamente à temperatura ambiente
Cromatografia flash:
Kieselgel D 6θ, 230 a 400 de porosidade,
Coluna: 4 cm de diâmetro x 15 cm de comprimento
Eluente isocrático: mistura 1:1 de EA: hexano mais IIOAc a 1$ (1 1) misturo. 3:2 de EA:hexano mais IIOAc a 1$ (2 1)
Cristalização: a partir de éter (à temperatura ambiente, depois a temperatura de refrigeração); seco ao vácuo ã temperatura ambiente
Rendimento: 0,6o g (49$) p.f. de 97 a 99°C
| r.m.n | . (300 MHz, CD | oi3 | 12,75 | (s, | III); | 7,58 | (d, III) |
| 6,42 | (d, III); 4,69 | ( t, | 211); 4,03 | (6 , | 2Π); | 3,03 | (t, 211) |
| 2,95 | (t, 211); 2,59 | (6, | 211); 2,56 | (m, | 5H) ; | 1,88 | (m, 4h) |
| 1,59 | (m, 211); 1,50 | (m, | 211); 0,90 | (t, | 3H). | ||
| Análi | se Elementar p | ara | C2iH30I'i8°3 | ||||
| Valor | es Teóricos: C | , 5 | 7,00; II, 6, | 83; | N, 25 | ,32; |
Valores Encontrados
H, 6,77;
25,44
57,·
EXEMPLO 39
5-/p-Ace ti1-3-hidroxi-2-(n-propi1)fenoxi)penti1/-2-/4-ácido butanóico/-2H-tetrazole
Por um processo semelhante ao do Exemplo 29, foi preparado o composto indicado em titulo ácido carboxilico usando as seguintes condições de reacção:
1,28 g (3,20 mmol) de 5-/5-(4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)penfcil/-2-/4-butironitrilo/-2H-te trazole ml de etanol absoluto
6o ml de solução de NaOII 2,5N
Tempo de refluxo: 3 horas e meia (e à temperatura ambiente durante a noite)
IIC1 ÓN: (quantidade apropriada)
Acetato de etilo (para extracção): (quantidade apropriada)
Cromatografia flash:
Coluna: Iíieselgel Q 6θ, 230 a 400 de porosidade, coluna: 4 cm de diâmetro X 15 cm de comprimento)
Eluente: mistura 3:2 de hexano: EA mais ácido acético a 1$
Cristalização: a partir de éter/hexano
Rendimento: 0,90 g (67$)
p.f. de 77 a 78°C
r.m.n. (300 MHz, CDC^)^: 12,73 (s, IH); 7,58 (d, Hl); 6,42
-100-
| (d, III); 4,67 (t, | 2H); | 4,03 (t, | 2H); | 2,93 (t, | 211); | 2,6l |
| (t, 2H); 2,56 (s, | 311); | 2,43 (m, | 2H); | 2,33 (rn, | 211); | 1,88 |
| (m, 4h); 1,55 (ra, | 4H); | 0,92 (t, | 3H). | |||
| Análise Elementar | para | C2lH30N4 | °5: | |||
| Valores Teóricos: | c, 60 | ,27; H, | 7,23; | N, 13,39; | > | |
| Valores Encontrad | os : C , | 60,08 ; | H, 7, | 48 ; N, 131 | ,12 |
EXEMPLO 4θ
5-/5-(4-Aceti1-3-hidroxi-2-(n-propi 1)fenoxi)pentil/-2-/4- ( IH- tet razo 1-5-il )butil7-2II-tetrazo le
Por um processo semelhante ao do Exemplo 25, foi preparado o composto indicado em titulo usando as seguintes condições de reacção:
2,66 g (6,43 mmol) de 5-/5-(4-aceti1-3-hidroxi-2-(n-propi1) fenoxi)pentil7-2-(5-valeronitrilo)-2H-tetrazole
5,0 ml (18,7 mmol) de azida de tris(n-butil)estanho ml de DME
Tempo de Refluxo: 3 dias ml de metanol ml de HC1 IN
Tempo de agitação, temperatura: Durante a noite, à temperatura ambiente.
Cromatografia flash
Coluna: (Kieselgel Q 60 (230 a 400 de porosidade, coluna, cm de diâmetro x 15 cm de comprimento )
Eluente Isocrático: a) mistura 1:1 de EA: hexano mais IIOAc a l/ ;
b) mistura 3:2 de EA:hexano mais HOAc a 1/.
| Cristalização: a pa | rtir | de éter | |||||
| Rendimento: 1,97 g | (67/,) | ||||||
| p.f. de 86 a S8°C | |||||||
| r.m.n. (300 MHz, CD | Cl ) £ | V 12,76 | (s, | IH); | 7,5S | (d, | III); |
| 6,42 (d, líl); 4,64 | (t, 2 | II); 4,04 | (t, | 2H); | 3,03 | (t, | 2H); |
| 2,95 (t, 211); 2,59 | (t, 2 | H); 2,57 | (s, | 2,14 | (m, | 211); | |
| 1,87 (m, 6ll); 1,59 | (m, 2 | H); 1,49 | (m, | 2H); | 0,89 | (í-, | 3Π). |
| Análise Elementar p | ara C | 22H32N8°3 | |||||
| Valores Teóricos: C | , 57, | 88; H, 7, | 07; | X, 2 | 4,54; |
Valores Encontrados: C, 58,l4; II, 7,32; N, 24,25.
EXEMPLO 4l
5-/6-(4-Aceti1-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)hexi1/-2-/3-(IH-tetrazol-5-i1)propil/-2H- tetrazole
Por um processo semelhante ao do Exemplo 25, foi preparado o composto indicado eih titulo usando as seguintes condições de reacção:
2,83 S (6,84 mmol) de 5-/6-(4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propil) fenoxi)-hexil/-2-(4-butironitrilo)-2H-tetrazole;
5,0 ml (18,7 mmol) de azida de tris (n-buti1)estanho 15 ml de DME
Tempo de Refluxo: (6 dias)
-102-
ml de metanol ml de HC1 IX
Tempo de agitação, temperatura: temperatura ambiente, durante a noite.
Cromatografia flash
Coluna: (Kieselgel Q 6o, 230 a 400 de porosidade; 4 cm de diâmetro x 15 cm de comprimento)
Eluente Isocrático:
a) Mistura 1:1 de EA:hexano mais IIOAc a 1%;
b) Mistura 3:2 de EA:hexano mais IIOAc a 1%.
Criáalização: a partir de éter
Rendimento: 2 , l4 g , 69%
p.f. de 85 a 87°C.
| r.m.n. (300 MIIz, CDCl^ | )^ : 12,74 (s, | 1M); | 7,58 (d, | in); |
| 6,42 (d, III); 4,70 (t, | 211); 4,03 (t, | 211); | 3,06 (t, | 2H); |
| 2,94 (t, 211); 2,61 (m, | 4lí); 2,57 (s, | 3H); | 1,83 (m, | 4ll); |
| 1,52 (m, 6ll); 0,92 (t, | 3H). | |||
| Análise Elementar para | C22H32N8°3: | |||
| Valores Teóricos: C, 5 | 7,88; H, 7,07: | X, 24,54 | ||
| Valores Encontrados: C | , 58,09; H, 7, | 23; X, | , 24,74 |
-103-
EXEMPLO 42
- /6 - (4 - Ac e t i 1- 3 -hidrox i - 2 - (n-pro pi 1) f enox i)hexil/-2-/4- (IH-tetrazo1-5-il)butil7-2H-tetrazole
Por um processo semelhante ao do Exemplo 25, foi preparado o composto indicado em titulo usando as seguintes condições de reacção:
2,76 g (6,46 mmol) de 5-/6-(4-aceti1-3-hidroxi-2-(n-propi1) fenoxi)hexil7-2-/4-(ciano)butil/-211-tetrazole 10 ml (37,4 mmol) de azida do tris (n-buti 1 )es t anlio 15 ml de EME
Tempo de Refluxo: 4 dias ml de metanol ml de IIC1 IX
Tempo de agitação, temperatura: 1 hora, à temperatura ambiente
Cromatografia flash: Kieselgel D 60, eluido com um passo de gradiente de mistura 1:1 e 3:2 de EA:hexano, cada uma com mais ácido acético a 1/.
| r.m.n. (300 MI | Iz, CDC1„ | 12,74 | (s, | III); | 7,58 | (d, | IH); | |||
| 6,42 | (d, IH); | 4,63 | (t, | 211); | 4,02 | (t, | 2H); | 3,09 | 211); | |
| 2,91 | (t, 2H); | 2,60 | (t, | 211); | 2,56 | (s, | 3H); | 2,13 | (m, | 2H); |
| 1,86 | (m, 6ll); | 1,49 | (m, | 6ll); | 0,91 | (t, | 3H). |
-io4-
ΕΧEMPLO 43
5-/6- (4-Acet il-3-hidroxi- 2- (n-propil ) fenoxi )hexil7- 1-/4-(1H-tetrazo1-5-il)butil7~lH-tetrazole
Por uni processo semelhante ao do Exemplo 25, foi preparado o composto indicado em titulo usando as seguintes condições de reacção:
0,70 g (l,5 mmol) de 5-/6-(4-acetil-3~hidroxi-2-(n-propi1)fenoxi)hexil7-l-(4-cianobutil)-1H-tetrazole
4,0 ml (15 mmol) de azida de tris (n-buti1)ostanho ml de DME
Tempo de refluxo: 4 dias ml de metanol ml de IIC 1 IX
Tempo de agitação, temperatura: temperatura ambiente, durante a noite,
Cromatografia flash: Kieselgel Q 60, 230 a 400 de porosidade
Passo Gradiente do Eluente:
r.m.n. (300 MHz, CDCl^)^: 6,41 (d, III); 4,32 (t, 21l); 2,87 (t, 211); 2,59 (t, 211); 1,85 (m, 6ll); 1,51 (m, 6ll) ;
| como | com | 0 Ex | emp lo | 42. | |
| 2,74 | (s, | III); | 7,57 | (d, | in) |
| 4,01 | (*, | 2H); | 3,13 | (*, | 211) |
| 2,55 | (s, | 3Π); | 2,04 | (m, | 211) |
| 0,89 | (t, | 3Π). |
-105-
EXEMPLO 44
5-/5- (4-Acetil-3-hidroxi-2-propil fenoxi )butil7-211-tetrazo 1-2-(ácido 3-propiónico)
I
Por um processo semelhante ao do Exemplo 62, foram combinados os seguintes reagentes e quantidades :
2,05 S (5,90 mol) de 5-/5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)butil7-2H-tetrazole-2-(3-propionato) de etilo;
ml de etanol absoluto; e ml de solução de hidróxido de potássio 4x
Estes componentes foram agitados durante 85 minutos à temperatura ambiente. A reacção foi manuseada da mesma forma que no Exemplo 62 c, depois de ficar em ropouso durante a noite, o produto óleo deu cristais de côr verde escuro. 0 óleo e os cristais foram aquecidos ao refluxo com várias porções de éter. As porções etereas foram combinadas e filtradas e, em seguida, concentradas num banho dc vapor. Foi adicionado, gota a gota, hexano ate se obter uma solução escura, resultando num precipitado de cristais de côr verde.
As ”águas-mãe resultantes precipitação foram deixadas em repouso para induzir talização. Os novos cristais foram recristalizados de uma mistura de eter/hexano para dar 0,63 g, 33/0 duto indicado em titulo de côr amarelo-pálido: p.f. 81 a 84°C;
r.m.n. (300 MHz, CDCl^)^: 12,73 (s, lll); 7,58 (d, 6,42 (d, 1H); 4,85 (t, 211); 4,06 (t, 2H) ; 3,13 (t, desta a crisa partii do prode
1H);
2I-I);
-10 6-
2,99 (t, 211); 2,Ó2 (t, 2Il); 2,56 (s, JIl); 2,00 (m, 211) ;
1,91 (m, 211); 1,51 (m, 211) ; 0,92 (t, 3H).
Análise Elementar para C. xNi.OK :
2o 4 p
Valores Teóricos: C, 58,45; H, 6,71; N, 14,35;
Valores Encontrados: C, 58,46; II, 6,43; X, l4,05.
EXEMPLO 45
5-/5-(4-Ace ti1-3-hidroxi-2-(n-propi1)fenoxi)butil/-UI-t e · trazole-1-/3-ácido propiónico/
Por um processo semelliante ao do Exemplo 44, foi obtido o ácido carboxílico indicado em titulo a partir do éster etilico correspondente usando as seguintes condições de reacção:
l,2'0 g (2,39 mmol) de 5-/5-(4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propi 1) fenoxi)butil/-UI-tetrazole-1-(3-propionato) de etilo
5,0 ml de KOH 4N
4o ml de etanol absoluto
Tempo de agitação: 30 minutos
Acidificaçao, com HC1 ÓN: (4,0 ml, pH = 2,3)
Repartição: com 25 ml de água e com 75 ml de acetato de etilo
-107Cristalização: 0 produto impuro foi submetido a cromatografia flash (Xieselgel D 6θ, 230 a 400 do porosidade; coluna: 5 cm de diâmetro X 15 cm de comprimento, eluido com 1/ de ácido acético em acetato de etilo).
As fracções contendo o produto foram combinadas e concentradas ao vácuo. 0 residuo foi recristalizado em EA/hexano.
Rendimento: 0,32 g (34/)
| p.f. | de | 138 a l4o?C | ||||
| r.m.n | 300 MIIz, CDCI3) | 12 | ,73 (s, | III); 7,58 (d, III); | ||
| 6,42 | (d | , lil); 4,47 (t, | 2H); | 4, OS | (t | , 211); 3,03 (m, 4ll) ; |
| 2,61 | ( fc | , 211); 2,56 (s, | 3H); | 2,06 | On | , 211); 1,96 (m, 211) ; |
| 1,52 | (m | , 211); 0,91 (t, | 3ii). |
EXEMPLO 46
4-Aceti1-3-hidroxi-2-propilfenoxi )buti 1/-211-tet razol-2-(ácido 4-butirico)
Por um processo semelhante ao do Exemplo 62, foram combinados os seguintes reagentes e quantL dades:
6,68 g (15,4 mol) de 5-/5-(4-aceti1-3-hidroxi-2-propilfenoxi/butil/-2H-tetrazole-2-(4-butanoato) de etilo;
ml de solução de hidróxido de potássio 4x; e
200 ml de etanol absoluto.
λ
Λ
-108Estes componentes foram agitados à temperatura ambiente durante 2 horas e 45 minutos. A mistura reaccional foi trabalhada por um processo habitual para dar um óleo castanho avermelhado que foi deixado em repouso à temperatura ambiente durante 3 dias. 0 óleo cristalizou quando ficou em repouso. Este material cristalino foi recristalizado a partir de uma mistura de éter/hexano que foi guardada no refrigerador. Os cristais esbranquiçados foram recolhidos para dar 4,52 g, 73$ do produto indicado em titulo: p.f. de 62 a Ó3°C ; r.m.n. (pOO MHz, CDCl^)^:
12,73 (s, III); 7,5S (d, III) ; 6,42 (d, UI) ; 4,67 (t, 2Il);
4,07 (t, 211); 2,99 (t, 211); 2,63 (t, 211) ; 2,56 (s, 3Π) 5
H); 1,92 (m, 211) ;
2,45 (t, -II);
1,52 (πι, 211) ; 0,92 (t, 3Π).
Análise Calculada para C IhoN,.0r:
Valores Teóricos: C, 59,39; II, ó,9S; X, 13,S5 Valores Encontrados: C, 59,12; II, 7, OS ; X, 13,66.
EXEMPLO 47
5-/4-(4-Aceti1-3-hidroxi-2-(n-propil)fonoxi)buti1/-1-/áci do 4-but anóic ο/-III-tetrazole
Por um processo semelhante ao do Exemplo 44, foi obtido o ácido carboxilico indicqdo em titulo a partir do éster etilico correspondente usando as seguintes condições de reacção:
-109-
1,11 g (2,57 οποί) de 5-/4-(4-aceti 1-3-hidroxi-2-(n-propi1) fenoxi )bu t i l/- HI- t c t razo le- 1-( 4-but ano at o ) de etilo
5,0 ml de KOII 4x
4θ ml de etanol absoluto
Tempo de agitação: 2 lioras e meia
Acidificação, com HC1 6x: (4,0 ml, pll = 2,0)
Repartição: com 20 ml de água e com 50 ml de acetato de etilo
Cristalização: Dissolvido em éter quente filtrado, adicionado hexano até ficar escuro para se obter um óleo.
Este oleo obtido foi misturado com uma mistura 1:1 de hexano: éter, e deixado em repouso durante a noite. 0 sólido resultante cristalizado a partir de éter/hexano.
Rendimento: 0,71 g (68$)
| p.f. | de 87 a | ss°c. | |||||||
| r.m.n. (300 1 | MHz, CDC1„ | Π: : | 12,74 | (s , | UI); | 7,59 | (d, IH); | ||
| 6,42 | (d, III) | ; 4,37 | (t, | 211); | 4,09 | (t, | 211); | 2,96 | (t, 211) ; |
| 2,6l | (t, 211) | ; 2,56 | (s, | 3H); | 2,48 | (t, | 211) ; | 2,23 | (m, 211); |
| 2,08 | (m, 2II) | ; 1,96 | (m, | 211); | 1,51 | (m, | 211); | 0,91 | (t, 3Π). |
Análise Elementar para C„„Hor>N.O-:
2o 4 5
| Valores | Teéric os: C, | 59 | ,39; | H, | 6,98; N, | 13,85 |
| Valores | Enc ontrados: | c, | 39, | 57; | II, 6,96; | N, 13,82 |
-110-
EXEMPLO 48
5-/4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi )bufcil/-2H-tetrazole -2-(ácido 5-pentanóico)
Por ur?. processo semelhante ao do Exemplo 62, foram combinados os seguintes reagentes e quantidades:
8,68 g (19,4 mol) de 5-/4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxibutil/-2IÍ-tetrazole-2-(5-pentanoato ) de etilo ml (ISO mmol) de solução de hidróxido de potássio 4χ· e
250 ml de etanol absoluto.
Os reagentes anteriores foram agi tados à temperatura ambiente durante 1 hora e tfieia e manuseados pelo método usual para dar um óleo de côr amarela escura. Este óleo foi submetido a cromatografia flash (iíieselgel D 60, 2}0 a 400 de porosidade, como eluente uma mistura 3:2 do EAíhexano mais ácido acético a 1$) para recuperar um óleo amarelo que foi guardado ao vácuo durante a noite a 30?C. 0 óleo obtido foi cristalizado a partir de uma mistura de eter/hexano para dar 4,29 g, 53$ do produto indicado em titulo: p.f. do 70 a 72°C;
r.m.n. (300 11Hz, CDCl^)^: 12,73 (s, Hl); 7,5S (d, lll);
6,42 (d, III); 4,59 (t, 211); 4,07 (t, 211); 2,98 (t, 211);
2,62 (t, 211); 2,56 (s, 3H); 2,41 (t, 211); 2,06 (m, 4ll) ;
1,92 (m, 2Ií); 1,67 (m, 2H) ; 1,52 (m, 211) ; 0,92 (t, 3H).
| Análise | Elementar para C o : | ||
| Valores | Teóricos: C, | 60,27; II, 7,23; X, | 13,39; |
| Valores | Enc ontrados: | C, 60,42; Π, 7,15; | N, 13,29 |
EXEMPLO 49
5-/5-(4-Acetil-3-hidroxi-2-propilfonoxi)butil/-2H-tetrazole-2-(ácido 6-hexanóico)
Por um processo semelhante ao do Exemplo 62, foram combinados os seguintes reagentes o quantidades:
7,00 g (l5,2 mmol) de 5-/5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi )butil/-2H-tetrazole-2-( ó-liexanoat o ) de etilo;
15o ml de etanol; o ml (l20 mmol) de solução de hidróxido de potássio 4n.
Os componentes foram agitados à temperatura ambiente durante 1 hora e 4θ minutos. A mistura foi manuseada por um processo habitual e o óleo resultante foi deixado em repouso durante 24 horas. Este óleo foi depois deixado sob vácuo durante 1 hora aproximadamente e depois ficou em repouso. 0 óleo solidificou quando deixado em repouso para dar 6,58 g de um sólido branco.
sólido foi recristalizado a partir de uma mistura para dar 4,64 g, 71% de um sólido incolor do produto indicado em titulo: p.f. de 57 a 59°C ; r.m.n. (300 MHz, CDCl^)^:
-112
12,73 (s, Ui); 7,5S (d, lil); 4,07 (t, 2Ii);
2,36 (t, 211);
1,52 (m, 211) ;
| 2,98 | (t, | 2H); |
| 2,01 | (m, | 511); |
| 1,4o | (m, | 211); |
6,42 (d, UI);
2,63 (t, —II) ; 1,92 (m, 211) ; 0,92 (t, 3ii).
5,57 (t, 211) ;
2,56 (s, 311); 1,69 (m, 2H);
Análise Elementar para :
Valores Teóricos: C, 6l,09; H, 7,56; N, 12,95 Valores Encontrados: C, 60,98 ; II, 7,67; N, 12,96.
EXEMPLO 50
5-/6- ( 4-Ace ti 1-3 -hidroxi-2 - (n-propi 1 )f enoxi )hexi l/-III— -tetrazole-l-/âcido 4-butanóico/
Por um processo semelhante ao do Exemplo 44, foi obtido o ácido carboxílico indicado em titulo a partir do ester etilico correspondente usando as seguintes condições de reacção:
1,3 g (2,8 mmol) de 5-/6-(4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propi1) fenoxi )-hexi l/-III-tetrazole-1-( 4-butanoat o de etilo ml de KOH 4x ml de etanol absoluto
Tempo de agitação: 2 lioras
Acidificação, com HC1 6X: (3 ml, pll = 2,5)
Repartição: com água (suficiente para solução) e com 75 ml de acetato de etilo
-113Cristalização: cristalizou a partir de éter, seco ao vácuo à temperatura ambiente durante 1 hora e meia
Rendimento: 0,85 g (70$j) p.f. de S7 a 8S°C
r.m.n. (300 MHz, CDCl^)^:
| 6,52 | (d, | III) ; | 5,35 | (t, | 2II) |
| 2,62 | (t , | 2Π ) ; | 2,57 | (s > | 3M) |
| 1,86 | (m, | 511 ) ; | 1,52 | (ra, | 611) |
Análise Elementar Calculad Valores Teóricos: C, 6l,09 Valores Encontrados: C , 6θ ,
| 12,73 | (s, IH); | 7,58 | (d, | III | ); |
| 5,03 | (t, 211); | 2,86 | 2Π | ); | |
| 2,59 | (t, 211); | 2,23 | (ra, | 211 | ); |
| 0,93 | (t, 3II). | ||||
| . para | C22Ii:32''5 | °5 = | |||
| H, 7, | ,56; x, 1 | 2,95; | |||
| 5; 11, | 7,63; X, | 13,02. |
EXEMPLO 51
5-/6-(5-Ace ti1-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)hexi1/-2H-1 etrazole-2-/âcido 5-butanóico/
Por um processo semelhante ao do Exemplo 55, foi obtido o ácido carboxílico, indicado em titulo a partir do éster etilico correspondente usando as seguintes condições de reacção:
2,1 g (5,6 mmol) de 5-/6-(5-acetil-3-hidroxi-2-(n-propilfenoxi)hexil/-2H-tetrazole-2-(5-butanoato) de etilo;
ml de solução de KOH 5x ml de etanol absoluto
Tempo de agitação: 2 horas
Acidificação, com IIC1 6λ': (7 ml, pll = 2,5)
Repartição: com água (suficiente para solução, depois concentrado ao vácuo )e com 100 ml de acotato do etilo
Cristalização: 0 oleo foi dissolvido em tetracloreto de carbono, o roconcentrado.
Recristalizou a partir de uma mistura de éter/hoxano. Seco ao ar.
Rendimento: l,4j g (72$) p . f c de 50 a 52 °C
| r. m. n | . · | (300 MHz, CDC1 | η·* | 12,73 | (s, | lli); 7s5S | (d, | III) | |
| 6,42 | (d | , III); 4,66 | (t, | 211); | 4,02 | (t, | 211); 2,90 | (t , | 211) |
| 2,62 | (t | , 211); 2,56 | (s, | 3Π ) ; | 2,44 | (t, | 211); 2,33 | (m, | 211) |
| 1,S3 | (m | , 4ll); 1,51 | (m, | 6:D ; | 0,93 | (t, | 3Π). |
| Análise | Elementar | para C^H^N^: |
| Valores | Teóricos: | C, 61,09; H, 7,46; N, |
Valores Encontrados: C, 6l,26; II, 7,·ή>7; N, 12,71
-115EXEMPLO 52
5-/6-(4-Acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)hexil/-l-/ãcido 5-pentanóico/- III-tetrazole
Por um processo semelhante ao do Exemplo 44, foi obtido o ácido carboxilico indicado em titulo a partir do éster etilico correspondente usando as seguintes condições do reacção:
0,94 g (2,0 mmol) de 5-/S-(4-acotil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi )hexil/-III-1e trazole-1-(5-pentanoato ) de etilo ml de solução de KOII 4h ml de etanol absoluto
Tempo de agitação: 1 hora e meia
Acidificação, com IIC1 ÓE: (3 ml, pll = 1,6)
Repartição: com 25 ml do água e com 75 ml de acetato de etilo
Cristalização: a partir de eter
Rendimento: 0,72 g, Sl$
p.f. de 77 a 78°C
r.m.n. (300MHz, CD01^)^: 12,74 (s, 111) ; 7,59 (d, III) ; 6,42 (d, III); 4,26 (t, 211); 4,03 (t, 211) ; 2,84 (t, 211) ; 2,62 (t,
211); 2,56 (s, 3H); 2,42 (t, 211) ; 1,9S (m, 211) ; 1,85 (m, 4ll) ;
1,67 (m, 2H); 1,53 (m, 6ll) ; 0,92 (t, 3Π).
Analise Elementar para CnoII_ ,,Νι,Ο K :
34 4 5
Valores Teóricos: C, 6l,8ó; II, 7, Ó7; N, 12,55
Valores Encontrados: C, ól,ó2; H, 7,54; X, 12,ÓO
EXEMPLO 53
5-/6- ( 4- Ace t i 1-3-hidroxi- 2- ( n-propi 1 )fenoxi )hexil/-2-/acido 5-pentanóico/-2H-tetrazole
Por um processo semelhante ao do
Exemplo 44, foi obtido o ácido carboxilico indicado em titu lo a partir do éster etilico correspondente usando as seguintes condições de reacção:
2,5O g (5,27 mmol) de 5-/6-(4-aceti1-3-hidroxi-2-(n-propi1) fenoxi )liexil/-2ií-te trazole-2-(5-pentanoato ) de etilo ml de solução de IÍ0II 4X ml de etanol absoluto
Tempo de agitação: 3 horas
Acidificação, com HC1 ÓN: (6 ml, pH = 2,5)
Repartição: com 25 ml de água e com 75 ml de acetato de etilo.
Cristalização: óleo dissolvido em tetracloreto de carbono, concentrado ao vácuo e deixado em repouso à temperatura ambiente.
Rendimento: 1,81 g, 77% sob a forma de um óleo amarelo
-117-
r„ra.n. (300 MHz, CDC 1 ) /): 6,42 (d, UI); 4,53 (t, 211); 2,62 (t, 211); 2,56 (s, 3Il); 1,82 (n, 4ll); 1,66 (m, 2M ) ;
| .2,73 | (s, | IM); | 7,58 | (d, | in) |
| 4,01 | (t, | 2M); | 2,90 | A | 2ΪΙ) |
| 2,4o | (t, | 2M); | 2,06 | (m, | 211) |
| 1,50 | (ra, | 6ll); | 0,91 | t , | 3H. |
EXEMPLO 54
5-/4-(4-Aceti1-3-hidroxi-2-(metileno-(lH-totrazol-5-i n-propi1)fenoxi)but il/-2-/para.)-benzi 1/-2II- te crazo le
Por um processo semelhante ao do Exemplo 25, foi preparado o composto indicado em titulo usando as seguintes condições de reacção:
0,459 G (l,03 mmol) de 5-/4-(4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propi 1)fenoxi)but il/-2-/4-me t ileno- 1-ciano me tileno-f enil/-2H-tetrazole;
5,0 ml (19 mmol) de azida de tris (n-buti 1 )es t anlio 10 ml de DME
Tempo de Refluxo: 5 dias ml de metanol ml de IICl IN
Tempo de agitação, temperatura: Durante a noite, à temperatura ambiente
Cromatografia flash” (iíieselgel D 6θ, 230 a 4θΟ de porosidade, coluna: 4 cm de diâmetro x 15 cm de comprimento);
-11S-
| Passo gradiente: * | a) | mistura | 1:1 | de | EA:Hexano | (0,5 | D |
| * | b) | mistura | 3:2 | de | EA:Hexano | (0,5 | D |
| jft | c ) | mistura | 7:3 | de | EA:IIex ano | (o,5 | l); |
e mais 1% de ácido acético
Cristalização: acetato de etilo/hexano
Rendimento: 0,3S g (75%)
p.f. de 128 a 129°C
r.m.n. consistente com a estrutura;
Análise Elementar para C„_H„^No0„:
30 S 3
Valores Teóricos: C, 61,21; II, 6,l6; X, 22, S4 ;
Valores Encontrados: C, 6l,42; H, 6,11; X, 22,63
EXEMPLO 55
5-/4-(4-Ac eti1-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)butil/-2H-1 e trazole-2-/ãcido 4-(metileno)salieilico/
Por um processo semelhante ao do Exemplo 44, foi obtido o ácido carboxílico hidroxi-substitui do indicado em titulo a partir do correspondente éster etílico acetoxi-substituido usando as seguintes condições de reacção:
3,1 g (5,8 a 6,2 mmol) de 5-/4-(4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propi1)fenoxi)butil/-2-(4-metileno (acetilsalicilato) de etilo-2H-tetrazole;
-119
J» ·\~
ml de solução de IIOII 4g al de etanol absoluto
Tempo de agitação: agitado à temperatura de refluxo durante 3 horas
Acidificaçao, com IIC 1 ÓN: (10 ml)
Repartição: com 50 ml do água e com 250 ml de acetato de etilo «(primeiro foi adicionado água para dissolver o sal, e depois o concentrado foi repartido)
Cristalização: a) HPLC de escala preparativa (coluna de silica) - gradiente de 30$ de EA:hexano mais 1$ de IIOAc (4 l) para 60$ de EA:hexano mais 1$ de IIOAc (4 l) depois recristalizado a partir do acetato de etilo/hexano.
Rendimento: 0,33 g (12$)
p.f. de 13S a 140?C
r.m.n. consistente com a estrutura
Análise Elementar para C^H^gN^O£'·
Valores Teóricos: C, 6l,53; H, 6,02; M, 11,96 Valores Encontrados: C, 61,54; II, 6,26; N, 11,78.
-120-
EXEMPLO 56
5-/5-(5 - Ace t il-3-hidroxi-2- (n-propi 1 ) fen oxi )but i l/- lll - t etrazole-l-/ãcido (5-me tileno )-3-hidroxi benzóico/
Por um processo semelhante ao do Exemplo 54, foi obtido o ácido carboxílico hidroxi-substituido indicado cm titulo a partir do correspondente éster etilico acetoxi - substituido usando as seguintes condições de reacção:
3,4 g (6,3 mmol) de 5-/5-(5-acetil-3-hidroxi-2-(n-propi1) fonoxi)bu ti 1/-III-nc trazole-1-(4-me t ileno)-3 -acetoxibenzoato) de etilo ml de solução de XOII 4'T
100 ml de etanol absoluto
Tempo de agitação: Durante a noite
Acidificação, com HC1 ÓN: 10 ml
Repartição: com água e com 200 ml de acetato dc etilo (primeiro foi adicionado água à mistura acidificada para dissolvei' o sal, filtrado e concentrado)
Cristalização: a) HPLC de escala preparativa (coluna de silica): gradiente; 30^ de EA:liexano mais l/, de IIOAc (2 l) para uma mistura 3:2 de EA:bexano mais l1/ de IIOAc (2 l);
isocrático: mistura 3:2 de EA:hexano mais l1^ de IIOAc (4 l).
b) Produto recristalizado a partir de EA/hexano.
Rendimento: 0,85 g (29%) p.f. de 1Ó0 a l63°C
r.m.n. consistente com estrutura
Análise Elementar para
Valores Teóricos: C, 6l,53; H, 6,02; X, 11,96; Valores Encontrados: C, 6l,59; H, 6sO2; X, 11,93
MPLO
5-/4-(4-Ace til-3-hidroxi-2-(n-propi1)fenoxi)but il/-2H-t etrazo le-2-/ácido 4- (metileno )-3-hidi’oxi-ben2;óico/
Por um processo semelhante ao do Exemplo 44, foi obtido o ácido carboxilico indicado em ti tulo a partir do éster etilico correspondente usando as condições de reacção que se seguem:
4,0 g (7,4 mmol) de 5-/4-(4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propil) fenoxi)buti1/-2Η-tetrazole-2-(4-meti leno-3-ace toxibenzoat de etileno) ml de solução de KOH 4x
150 ml de etanol absoluto
Tempo do agitação: 27 horas
Acidif icação, com 1IC1 6x: (ll ml, pH = 2,5) *
Repartição: com 50 ml de água
-122-
c com 150 ml de acetato de etilo *
(foi adicionado primeiro água suficiente à mistura acidificada para efectuar a solução o esta solução foi depois concentrada).
Cristalização: a) IIPLC de escala-preparativa; coluna de silicagel
l) gradiente: mistura 1:3 de EAíliexano mais 1$ de ácido acotico (4 l) para uma mistura 1:1 de EA:liexano mais 1$ dc ácido acético (4 l) ;
b) recristalizado a partir de uma mistura de EA/hexano
Rendimento: 1,29 g (37$)
p.f. de 157 a 159°C espectro de r.m.n. consistente com a estrutura;
Análise Elementar para C^JIogX^Og:
Valores Teóricos: C, 61,53; H, 6,02; X, 11,96
Valores Encontrados: C, 6l,66; II, 6,06; X, 11,Só
-123-
EXEMPLO 5S
- /Para- (4-Ace ti1-3-hidroxi-2 - (n-propi 1) fenoxi )f eni 1/-211-tetrazole-2-/âcido para (motileno )benzóic o /
Por um processo semolliante ao do Exemplo 25, foi preparado o ácido carboxílico indicado em titulo usando as seguintes condições de reacção:
0,2S g (0,ó2 (de 5-/para-(4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propi1) fenoxi )fenil/-2-/para- (metileno )benzonitrilo/-2Ií-tetrazole 2 ml de etanol absoluto ml de solução de NaOH 2,5N
Tempo de Refluxo: durante a noite ml de HC1 ÓN ml de acetato de etilo (para extracção)
Cromatografia flash
Coluna: (Kieselgel Q 6θ, 230 a 400 de porosidade, 2 cm de diâmetro x 15 cm de comprimento)
Eluente: (isocrático ): mistura 1:1 de EA:hexano mais lf, de IIOAc
Cristalização: a partir de uma mistura de éter/hexano (depois seco ao vácuo durante a noite )
Rendimento: 0,11 g (3Sç4)
p.f. de 137 a l42°C.
espectro de r.m.n. consistente com a estrutura
-124Análise Elementar para C :
Valores Teóricos: C, 66,09; H, 5,12; N, 11,86;
Valores Encontrados: C, 66,31; II, 5,26; N, 11,81
EXEMPLO 59
5-/4-(4-Aceti1-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)butil/-2-/5- ( III- tetrazol-5-il )propil/-2H-1 e traz o le
Por um processo semelhante ao do Exemplo 25, foi preparado o composto indicado em titulo usando as seguintes condições de reacção:
0,60 g (l,5 mmol) de 5-/para-(4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propi 1 )f enoxi )fenil-2-/3-(ciano )propi 1/-2II- tetrazo le
2,0 ml (7,5 mmol) de azida de tris (n-buti 1 )estanlio
5,0 ml de DME
Tempo de Refluxo: 42 horas ml de metanol ml de HC1 IN
Tempo de agitação, temperatura: temperatura ambiente, durante 1 hora.
Cromatografia flash: (iíieselgel B 6θ, 230 a 400 de porosidade, coluna: 4 cm de diâmetro X 15 cm de comprimento):
* eluido com um passo gradiente;
-125-
| 1) | 3θ£ | de | EA/Hexano | ( i i); |
| 2) | 4o£ | de | EA/Ilexano | (o,5 1); |
| 3) | 5o£ | de | EA/Hexano | (0,5 1); |
| 5) | de | EA/líexano | (0,5 1) | |
| 5) | 7o£ | de | EA/Hexano | (0,5 l). |
rir (Cada mistura no passo gradiente continha 1% do IIOAc)
Cristalização: concentrado (óleo) dissolvido f ornando-se una espuma. Eepois do 48 horas, talização, todos os sólidos crist Cl 1 i 2 Q.rojn Q. /ilexano.
en Ei/hexano começou a cris partir de EA/
Rendimento: 0,22 g (33$j) espectro de r.m.n. consistente com a estrutura; Análise Elementar para C^H^NgO^:
Valores Teóricos: C, 58,92; H, 5,39; N, 24,99;
Valores Encontrados: C, 58,66; H, 5,46; N, 24,90
-126-
EXEHPL0 6θ
5-/para- (4-Ace ti 1-3 -hidroxi-2 - (n-propil)fenoxi )f enil7-2II-tefcrazole-2-/ácido 4-butanóico7
Por um processo semelhante ao do Exemplo 29, foi preparado o ácido carboxílico indicado em titulo usando as seguintes condições de reacção:
0,60 g (l,5 mmol) de 5-/para- ( 4-ace t i l-3-liidroxi-2-(n-propil )fenoxi)fenil7-2-/4feutironitrilo7-2H-tetrazole;
ml de etanol absoluto ml do solução de NaOH 2,5N
Tempo de Refluxo: 26 horas
Acidif icação, HC1 6n : (6 ml, pll = 2)
A mistura foi repartida entre 50 ml de EA c 25 ml de água. A fase organica (separada) foi lavada com 25 ml de água e com 25 ml de salmoura, seca e concentrada ao vácuo até se obter um óleo.
Cristalização: 0 óleo foi dissolvido duas vezes em tetracloreto de carbono e concentrado, seco ao vácuo à temperatura ambiente duarnte 1 hora.
Recristalizado a partir de éter (guardado no refrigerador durante a noite)
Rendimento: 0,30 g, 47$
p.f. de 129 a 131°C;
espectro de r.m.n. consistente com a estrutura;
Análise Elementar para ^2^^24^4^5:
-12/-
Valores Teóricos: C, 62,25; H, 5,70; X, 13,20; Valores Encontrados: C, 02,4-5; H, 5,91; X, 13,17
EXEMPLO 61
5-/3- (4-Àceti1-3-hidroxi-2- (n-propi 1 ) fenoxi ) propi l/- 1H-tetrazole-l-/acido 5-pentanóico7
Por um processo semeLiante ao do Exemplo 44, foi obtido o ácido carboxilico indicado em titulo a partir do éster etilico correspondente usando as seguintes condições de reacção:
0,70 g (l,ó mmol) de 5-/3“(4-acetil-3-liidroxi-2-(n-propil) fenoxi)propil/-UI-1etrazole-1-(5-pcntanoato) de etilo;
ml de solução de ROH 4n 25 ml de etanol absoluto
Tempo de agitação: 2 horas
Acidificação, com HC1 ÓN: (2 ml Repartição: entre 10 ml de água Cristalização: a partir de eter pH = 2) e 30 ml de acetato de etilo
Rendimento: 0,37 g (57$)
p.f.' de 96 a 99°C espectro de r.m.n. consistente com a estrutura;
Análise Elementar para Ο^θΙΙ^θΧ^0^ :
Valores Teóricos: C, 59,39; II, 6,93; X, 13,S5
Valores Encontrados: C, 59,46; II, 7,05; X, 13,72
EXEMPLO 62
5-/3-( 4- Ace t i 1-3-hidroxi-2-propi lfenoxi )propil/- 211-t ctrazol-2-(ácido 5-pentanóico)
Foram combinados o agitados â temperatura ambiente durante 2 horas 2,30 g (5,32 mol) do 5 - /3- ( 4-ace ti 1-3 -hidroxi - 2-propi lfenoxi ) propi 1/-2II-1 e trazo le-2-( 5-pont anoa t o ) do etilo, 75 nil de etanol absoluto o 10 ml do solução de hidróxido de potássio 4x. 0 pll da solução reaccional foi ajustado para 2 aproximadamente pela adição de 7 ml de ácido clorídrico ÓX.
Análise Elementar para C,,θΙΙ,,θΝ^Ο^:
Valores Teáricos: C, 59,39; H, 6,9S; X, 13,S5;
Valores Encontrados: C, 59,65; H, 6,74; X, 13,S5
A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado ao vácuo. 0 residuo foi repartido entro 60 ml do acetato de etilo e 30 ml de água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobro sulfato de magnésio e concentrada ao vácuo até se obter um óleo que cristalizou quando deixado em repouso. A recristalização do óleo a partir de éter/hexano deu 1,55 g (72^) de produto, sob a forma de cristais incolores, com o p.f. de 62 a 64°C.
-129-
Preparagão 1
4-( HI-tetrazo 1-5-i 1 )butanoato de etilo
Foi dissolvido em DMF aproximadamente 15 g de 4-cianobutirato de etilo. Foi adicionado 5 ml de azida de tris (n-butil)estanho e a solução reaccional foi aquecida até 85°O durante a noite e depois arrefecida até à temperatura ambiente.
A solução arrefecida foi diluida com 20 ml do metanol c depois foi adicionado 20 ml de ácido clorídrico IN. A solução foi agitada durante uma hora e depois repartida entre acetato de etilo e água.
A fase organica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. 0 residuo foi cromatografado por HPLC de escala-preparativa (coluna de silica) eluido com um gradiente de 3o/ a 70/ de acetato de etilo em hexano mais 1/ de ácido acético para dar 3,39 g do produto indicado em titulo: espectro de r.m.n. (300 MIIz, CDClJ^: 4,2 (q, 2Il); 2,95 (t , 211) ; 2,5 (t , 211) ;
2,1 (t, 211); 1,3 (t, 3Π).
-130-
Preparação 2
4-( UI-tetrazol-5-ilmctil)benzoato dc etilo
Foi dissolvido em 10 ml de D'-ÍE, aproximadamente S g de 4-cianometilbenzoato de etilo. X solução foi adicionado p ml de azida de tris (n-butil)estanlio e a solução resultante foi agitada e aquecida a 8p?C durante a noite. A solução foi arrefecida até á temperatura ambiente. A solução arrefecida foi diluida com metanol e depois acidificada com ácido cloriclrico IX o A mistura acidificada foi agitada durante uma hora e depois repartida entro acetato de etilo e água. A fase organica foi separada, seca sobre sulfato do magnésio, filtrada o concentrada ao vácuo.
O em IIPLC de escala-preparat com um gradiente de 30 a 5 mais 1$ de ácido acecico p do em titulo: espectro de (d, 2TI) ; 7,4 (d, 211); 4,4 concentrado foi cromatografado iva (coluna do silica) eluido 0$ do acetato do o tilo em hexano ara dar 1,23 g do produto indicar.m.n. (300 2EIz, CDCl^) :S,0 (s, 211); 4,4 (q, 211) ; 1,4 (t, 3Π)
-131-
Preparação 3
2flIidroxl-3 - (n-propi 1)-41(4-bromobu coxi ) ac e t ofenona
Foram combinados 300 ml de MEC
19,1 3 de 2 ' , 4 '-dihidroxi-3 ' - (n-propil )ace tofenona, 48 ml (0,4 moles) de 1,4-iibromobutano, 13,S g do carbonato de potássio e 50 mg de iodeto de potássio. Λ mistura reaccional foi agitada e aquecida até à temperatura de refluxo durante a noite e depois foi arrefecida ate à temperatura ambiente. Λ solução arrefecida foi repartida entre acetato de otilo e água. A fase organica foi separada, soca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada ao vácuo. 0 concentrado foi cromatografado em TIPLC de escala preparativa (coluna de silica) eluido com um gradiente de 1 a 20% de acetato de etilo em hexano para dar 11,2 g do produto indicado em titulo: espectro de r.m.n. (300 MHz, CDCl^)^:
12,8 (s, lll); 7,6 (d, IH); 6,45 (d, lll) ; 4,1 (t, 211) ; 3,55 (t, 2íl); 2,7 (t, 211); 2,6p (s, 3H) ; 2,25 (m, 2Il) ; 2,0p (m, 211); 1,58 (m, 2ΊΙ) ; 0,98 (t, 3H).
EXEMPLO 63
2-/4-(4-aceti 1-3-hidroxi-2-(n-propi1)fenoxi)butil/-2H-tetra zole-5-butanoato de etilo e o isómero ΙΗ-tetrazole correspondente
Foram combinados 3,3 S de 2'-hidroxi-3'-(n-propil)-4'-(4-bromobutoxi)acetofenona, 1,98 de 4-(lH-tetrazol-5-il)butanoato de etilo, 1,4 g de carbona to de potássio 100 mg de iodeto de potássio e 100 ml de
MEC e foram agitados e aquecidos até à temperatura do refluxo durante 2 noras. A mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e concentrada ao vácuo . 0 concentrado foi cromatografado por HPLC de escala-preparativa (coluna de silica) eluido primeiro com um gradiente de 30fS a 6o/ de acetato de etilo em hexano mais 1/ de ácido acético (cada uma de 4 1 ), depois com um gradiente de 60çl a lOO^o de acetato de etilo em hexano mais l^j de ácido acético (cada uma de 2 l). A cromat ograf i a deu 2f4 g do isómero 2H-tetrazole do produto indicado em titulo:
Isómero 2II-2-t o trazo le :
espectro de r.m.n. (300 MHz, CECl^)^: (d, lií); 6,4 (d, lil); 4,4 (t, 2Il) ; 4,1 2H); 2,65 (t, 211); 2,6 (s, 3Il); 2,5 (t 1,9 (m, 211); 1,55 (m, 2Il) ; 1,3 (t, 3H)
12,S (s, III); 7,6 (m, 4ll); 3,0 (t, 2H); 2,2 (m, 4ll); 0,97 (t, 3H).
EXEMPLO 64
Ácido 2-/4-(4-Ace ti 1-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)butil/-2H-tetrazole-5-butanóico
Foi combinado 2,4 g de 2-/5- ( 4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propil )fenoxi )buti l/-2II-tetrazole-5-butanoato de etilo com 20 ml de solução de Hidróxido de potássio 5X em 20 ml de etanol absoluto. A mistura foi aquecida ate 50°C durante meia Hora e depois foi arrefecida ate à temperatura ambiente. A mistura arrefecida foi repartida entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada ao vácuo. C concentrado foi cronatogra fado por ITPLC de escala-preparativa (coluna dc silica) eluido coei um. gradiente de 25$ a 50$ de acetato de etilo em hexano mais 1$ de ácido acético para dar o produto indicado em titulo:
| espectro | de r. | m. n. | (300 | MHz, CDCl^) | Ϊ) : 1 | 2,80 ( | in); |
| 7,54 (d, | III); | 6,35 | (d, | lll); 4,60 (t, | 211); | 4,01 | (t, 211); |
| 2,82 (m, | 2Π); | , P / | ($ | 211); 2,51 (s, | 3H); | 2,20 | (m, 4ll); |
| 1,95 (m, | 2h); | 1,SO | (m, | 2Il); 1,46 (m, | 2ÍI); | 0 ,88 | (t, 3Π). |
EXEMPLO 6p ácido 1-/4-(4-aceti 1-3-hidroxi-2-(n-propilfenoxi)butil/- ITT- tc fcrazole-5-butanóico
Foi combinado 900 mg do 1-/4- ( 4 -ace ti 1-3-hidroxi-2- (n-propi 1)f eivoxi )buti 1/- III- tetrazole-5-butanoato de etilo com 20 ml de hidróxido do potássio 5X e com 10 ml de etanol absoluto, k solução mistura foi aquecida até 50°C durante meia hora e depois arrefecida até à temperatura ambiente, k solução arrefecida foi repartida entre água e acetato de etilo. A fase aquosa foi separada e o seu pH foi ajustado para 2,5 pela adição de HC1 IX. A fase aquosa acidificada foi extraida com acetato de etilo, seca sobre sulfato de magnésio e levada até à secura ao vácuo. 0 residuo foi recristalizado a partir do uma mistura de acetato de etilo e hexano para dar o produt indicado em titulo:
| espoe tro | de r.m.n. (300 | MHz, CDClo) < | y 12’ | 75 (s, li | d); 7,60 |
| (d, IH); | 6,42 (d, III); 4 | ,39 (t, 211); | 4,09 | (t, 2H); | 2,96 |
| (s, 3H); | 2,55 (t, 2H); 2 | ,16 (m, 4ll); | 1,90 | (m, 211); | 1,53 |
| (m, 2H); | 0,92 (t, 3h); | ||||
| Análise | Calculada para C | 20H2SX4°5: | |||
| Valore s | Teóricos: C, 59j | 39; Π, 6,98; | X, 13 | ,85; |
Valores Encontrados: C, 59,l6; H, 6,95; X, 13,58
EXEMPLO 66
4-/72-/4-(4-ace ti1-3-hidroxi-2-(n-propi 1)fenoxi)- 2H-tetrazo 1-5-il/metil/benzoato de etilo e o correspondente isómero - IH
Foram combinados 1,65 g (5 mmol) de 2'-hidroxi-3'-(n-propil)-41 -(bromobutoxi)ace tofenona, l,l6 g (5 mmol) de 4-) III-1 etrazo 1-5-i 1-me ti 1 )benzoat o de etilo, 50 mg de iodeto de potássio, 64 g de carbonato de potássio e 200 ml de MEC. Em seguida foram agitados e aquecidos à temperatura de refluxo durante 2 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e depois foi repartida entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada ao vácuo. 0 concentrado foi cromatografado por HPLC de escala-preparativa (coluna de silica) elui da com um gradiente de 20$ a 4θ$ de acetato de etilo em hexano para dar 1,3 g do isómero 2H-tetrazole do produto indicado em tiutlo: espectro de r.m.n. (300 MIIz, CDCl^)*^ :
-135-
12,S (s, III); S,0 (d, 2Il); 7,6 (d, III) ; 7,4 (d, III); 4,S (t, 211); 4,4 (q, 2rl); 4,35 (s, 2H); 2,65 (t, 211); 2,6 (s, 3Il); 2,3 (m, 2H) 1,6 (m, 211); 1,4 (t, 3H); θ 0,95 (t, 3H); e isómero lH-tetrazole do produto indicado cr. espectro de r.m.n. (300 MHz, CDCl^)^: 12,S (d, 2H); 6,4 211); 4,1 (t,
1,9 (m, 211) ; 2S0 mg do titulo:
(s, III); S,0 (d, 211); 7,6 (d, III); 7,3 (d, 2TI); 6,4 211); 4,4 (q, 2H); 4,35 (s, 2H) ; 4,1 (t 2,6 (s, 3H); 2,3 (m, 211) ; 2,0 (m, 2Π) ; (t, 3H); 0,9 (t, 3H).
(d, III); 4,4 (t,
2H); 2,65 (t, 2H);
1,8 (m, 211); 1,4
EXEMPLO 67
Ácido 4-/72-/4-(4-aceti1-3-hidroxi-2-(n-propi1)fenoxi)buti l/- 211- tetrazo 1-5-il7me ti l/benzóico
Foi combinado 1,3 g de 4-/72-/4-(4-acetil- 3-hidroxi-2- (n-propi 1) fenoxi )but i 1/-211- t etrazole-5-il/metil/benzoato de etilo com 20 ml de solução de hidróxido de potássio 5N em 10 ml de etanol absoluto e a solução foi aquecida até 60^0 durante meia hora. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente. A solução arrefecida foi repartida entre acetato de etilo e água. A fase aquosa foi separada e o seu pll foi ajustado para 2,5 pela adição de HC1 IX. A fase aquosa acidificada foi extraida com acetato de etilo. 0 extracto foi seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado ao vácuo . 0 concentrado foi recristalizado a partir de éter para dar o produto indicado em titulo: espectro de r.m.n. (300 MHz, CDCip^: 12,79 (s, 1H); 8,06 (d, 211) ; 7,59 (d,
-136-
I
| III); | 7tf3 (d, | 211); | 6,4o (d, III); | 4,70 (t, | 211); 4,33 (s, 211) | ||
| 4,06 | (t, 2II) ; | 2, oj | (t, 2Il); | 2,5S | (s, 3X); | 2,25 | (m, 211); |
| 1,36 | (m, 211); | 1,54 | (m, 2Il); | 0,93 | (t, 3X). |
Análise Elementar para C^^Il^gX^O^ :
Valores Teóricos: C, 63,70; H, 6,24; X, 12,JS; Valores Encontrados: C, 63,72; H, 6,35; X, 12,10
EXEMPLO 68
Ácido 4-//Ϊ-/4-(4-Ace ti1-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)butil7- UI-tetrazo1-5-il7metil7benzóico
Por um processo semelhante ao do Exemplo 67, fizeram-se reagir os seguintes reagentes o materiais iniciais:
280 mg de 4-/7l-/4-(4-acetil-3~hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)butiί/-IH-tetrazo1-5-il/meti l/, benzoato de etilo;
ml de solução de KOI! 5N ml de etanol absoluto (agitado a 50°C durante meia hora).
A solução reaccional arrefecida foi repartida entre acetato de etilo e água. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico IX, lavada com água, seca e evaporada ate à secura. 0 residuo foi recristalizado a partir de éter para dar 85 mg do produto indicado em titulo: p.f. de 99 a 1022C; espectro de r.m.n. (jOO MHz,
CDC1 )^: 12,77 (s, lh); 8,05 (d, 2Il) ; ?, ÓO (d, ITT) ; 7,30
| (d, | 211); | 6,35 | (d, | IH); | 4,39 | (s, | 211); 4,26 (t, 2H); | 3,94 |
| ( , | 2H); | 2,59 | (t, | 2H); | 2,57 | (s, | 3H); 1,99 (m, 211); | 1,76 |
| (m, | 2H); | 1,52 | (m, | 211); | 0,91 | (t, | 3H). |
| Análise | Elementar Ca | lculada para | ,10-: |
| Valores | Teóricos: C , | 63,70; II, 6,24; X, | 12,38; |
| Valores | Encontrados: | 0, 63,64; II, 6,23; | N, 11,94 |
EXEMPLO 69
5- /4- ( 4-Ace t i 1-3-hidr oxi - 2-propi lfenoxi )but i l/- 211- tetrazo le -2-( 6^-(ácido p-metilenobenzáico)), sal de sódio
Foram combinados 9,05 g (20,0 mmol) de 5-/4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)butil/-2H-tetrazole-2-( -(ácido p-metileno-p-benzóico)), 200 ml de etanol absoluto e 4,0 ml (20 mmol) de solução de hidróxido de sódio 5N ® agitados durante 20 minutos à temperatura ambiente e depois concentrados sob pressão reduzida. A espuma resultante foi agitada cm óter à temperatura ambiente durante a noite. 0 sólido branco assim obtido foi recolhido por filtração por sucção e seco ao vácuo a 35?C durante a noite para dar 8,4 g (S9%) do produto indicado em titulo: p.f. de 2152C (com decomposição): espectro de r.m.n. (300 MHz, HMSO-d^)^ : 12,SI (s, lll);
7.82 (d, 2H); 7,76 (d, XII); 7,20 (d, 2H) ; 6,59 (d, lll);
5,S3 (s, 2H); 4,08 (t, 2H); 2,89 (t, 211) ; 2,55 (s, 3H) ;
1.82 (m, 4h); l,4l (m, 211) ; 0,81 (t, 3H).
Análise Elementar Calculada para Ο^ι,ΗογΧ^θ^ : Valores Teóricos: C, 00,75; H, 5,75; X, 11,81
Valores Encontrados: C, 60,69; II, 5,65; X, 11,90
EXEMPLO 70
5-/5- ( 5-Ace ti 1-3-hidroxi-2- (n-propil )fenoxi )buti l/-2H- tetrazole, sal de sódio
Foi suspenso em 10 ml de etanol absoluto 0,S8 g (2,0 mmol) de 5-/5-(5-Àcetil-3-hidroxi-2- (n-propi 1 )f enoxi ) buti 1/-2-/5-( III- to trazolo-5 - il )butil/-2II -tetrazole e foi-lhe adicionado gota a gota 0,50 ml de solução de hidróxido de sódio 5X. A solução foi agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente e depois concentrada ao vácuo. Foi adicionado etanol ao concentrado que foi concentrado outra vez. 0 óleo resultante foi seco ao vácuo para produzir uma espuma. A espuma foi seca durante a noite ao vácuo para dar 0,6o g, 65/> do produto indicado em titulo: espectro de r.m.n. (300 MHz, DMSO-d^)1^: 12,81 (s, III); 7,7S (d, UI); 6,6l (d, UI) ; 5,6θ (t, 2H) ; 5,11 (t, 211); 2,90 (t, 211) ; 2,62 (t, 211) ; 2,56 (s, 3h); 2,50 (m, 2H, em parte escurecido por pico de DMSO a 2,59); 1,86 (m, 611); 1,55 (m, 211); 1,55 (m, 211); 0,85 (t, 3H).
Análise Elementar Calculada para CQ.JI ΝθΟ^Να.Ί/2ΙΙο0 : Valores Teóricos: C, 53,27; H, 6,39; N, 23,66;
Valores Encontrados: C, 53,22; H, 6,29; N, 23,67
-139-
EXEMPLO 71
São preparadas cápsulas do gelatina dura usando os seguintes ingredientes:
Quantidade (mg/cápsula)
5-/4-(4-Acetil-3-hidroxi- 2-(n-propil)fenoxi)butil/-2-/4-lH-tetrasol-5-il)-butil7-2TI-tetrazole 2p0
Amido 200
Estearato de magnésio 10
São misturados os ingredientes anteriores e cheios em cápsulas de gelatina dura com quantidades de 4Ó0 mg.
EXEMPLO 72
Ê preparado um comprimido usando os seguintes ingredientes:
Quantidade (mg/comprimido)
| 5-/4-(4-Àcetil-3-hidroxi-2- | |
| -(n-propil)fenoxi)butil/-2-/4-( lII-tetrazole-5-il/butil/ -2II-tetrazo le , sal de sódio | 250 |
| Celulose, microcristalina | 4oo |
| Dióxido de Silicon, fumado | 10 |
| estearato de magnésio | 5 |
Os componentes são misturados e comprimidos para formar comprimidos com o poso de 665 mg cada um.
-l4lXEMPLO 73
£ preparada uma solução de aerosol contendo os seguintes componentes:
Peso (em $4 )
5-/4-(4-Acefcil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)butil/-2H-1etrazole-2-(oC-(ácido p-metilenobenzóico)), sal de sódio 0,25
Etanol 30,00
Propulsor 11 (triclorofluorometano) 10,25
Propulsor 12 (diclorodifluoronotano) 29,75
Propulsor ll4 (diclorotetrafluoroetano) 29,75 composto activo é dissolvido no etanol e a solução é adicionada ao propulsor 11, arreie da até -30°C o transferida para um dispositivo de enchimento. A quantidade necessária é depois alimentado, para um recipiente e também cheio com os propulsores 12 e ll4 pré-misturados por meio do método de preenchimento por arrefecimento ou método de preenchimento ou método de preenchimento sob pressão. As unidades de válvula são depois adaptadas ao recipiente.
SXEMPLO
São preparados comprimidos contendo cada um ÓO mg dc ingrediente activo como se segue:
| 5 -/5 -(4-aceti1-3-hidroxi-2-propi 1fenoxi )butil7-2TI-tetrazole-2- (cL-(ácido ρ-metilenobenzéico )) , sal de sódio | 60 | mg |
| Amido | 45 | mg |
| Celulose Microcristalina | 35 | mg |
| Polivinilpirrolidona (como 10/ de solução em água) | 4 | mg |
| Amido de carboximetil sódio | 5 mg | |
| Estearato de magnésio | 0, | 5 mg |
| Talco | 1 mg | |
| Total | 150 | mg |
ingrediente activo, amido e celulose são passados através de um filtro Xo. 45 de porosidade U.S. e misturou-se completamente. A solução de polivinilpirrolidona é misturada com os pés resultantes que são depois passados através de um filtro Xo.l4 dc porosidade U.S. Os grânulos assim produzidos são secos entre 50 o ÓO°C e passados através de um filtro Xo. IS de porosidade U.S. 0 amido de carboximetil sódio, estearato de magnésio e talco, previamente passados através de um filtro Xo. 60 de porosidade U.S., são depois adicionados aos grânulos que, depois da mistura, são comprimidos numa maquina de fazer comprimidos para dar comprimidos com o pe-14
so de 150 mg cada um.
EXEMPLO
São preparadas capsulas contendo SO mg, cada ama, de medicamento como se segue:
5-/5- (4-Àcetil-3-liidroxi-2-(n-propil)fenoxi)butil/-2-/5- ( 111— t e t razo 1-5-11 )butil/-
| -2II-tetrazole | SO | mg |
| /unido | 59 | mg |
| Celulose microcristalina | 59 | mg |
| Estearato de magnésio | mg | |
| Total | 200 | mg |
ingrediente activo, celulose, amido e estearato de magnésio, são misturados, passados através de um filtro No, 45 de porosidade UoSt, e cheios em cápsulas de gelatina dura cor.1 quantidades de 200 mg.
PLO ?6
São preparados supositorios contendo cada um 225 mg de ingrediente activo cor.io so segue:
5-/5-(4-Aceti1-3-hidroxi-2-propi1) fenoxi) butil/-2H-tetrazol-2-( ácido 4-butirico ) 225 mg
Gliceridos de ácido gordo não saturado e saturado para 2,000 mg ingrediente activo e passado através de um filtro 2o. ÓO de porosidade U.3. c suspenso nos gliceridos de ácido gordo previamente fundidos usando o calor minimo necessário. Λ mistura é depois vertida num molde de supositório de capacidade de 2 g odoixou-se arre fecer.
EXEMPLO 77
São preparadas suspensões contendo cada uma 50 mg de medicamento por dose de 5 ml como se segue:
5-/5-(4-Ac o ti 1-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)butil/-2-/5- (lII-tecrazol-5-il)butil7
-211- tetrazo le 50 mg
Carboximetil celulose de sódio mg
| Àçuc ar | 1 mg |
| Metil paraben | 0,05 mg |
| Propil paraben | 0,03 mg |
| Arona t iz an t e | q. V. |
| Corant c | q. v. |
| Âgua purificada para perfazer | 5 ml |
medicamento c passado através dc um filtro Xo. 45 do porosidado UCS. o misturado com o carboximeti Icelulose de sódio, açúcar e uma porção da água para formar a suspensão. Os parabéns, aronatizante e corantes são dissolvidos e diluidos com uma porção do água c adicionados, com agitação. Em seguida, ó adicionado água suficiente para produzir o volume necessário.
Claims (2)
- REIVINDICAÇÕES:14. - Processo para a preparação de um composto da fórmula I ·=^=·0Í4
em que : R1 z e alquilo a Cg ou fenilo; R2 z Θ alquilo a Cg ou alquenilo C^ a C^; L1 z e alquilideno C^ a C ou fenilo; / Tet 7 e um anel IH- ou 2H-tetrazolilo substituído da fórmula:-147-Λ—1.2—Α /A-LsH-A-Lzou κ\ γ \-L2-a N~--· ί L2 θl) um grupo alquilideno a ou - 2) um grupo benzilo da fórmula:—CH2 /\e:(CHs) '7 em que R? ó um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi ou acetoxi; e n e de 0 a 3; (eo grupo metileno simples ligado ao anel está também ligado ao anel tetrazolilo /_Tet_7 );A é l) um grupo da fórmula -COOH; ou2) um grupo 5-(tetrazolilo) com a condição de quando β fenilo, -L^-A não pode estar ligado à posição 5 do anel tetrazolilo / Tet 75 seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender:a) a hidrólise de um intermediário nitrilo ou éster da fórmula IIRi /·—0—L i —£T β 10Í4 ^2II em que R^, R2 e um ane 1 1He L, são como atrás definidos, / Tet π 7 1 — B— ou 2H-tetrazolilo di-substituido da fórmula em que:é 1) um grupo alquilideno a ou2) um grupo benzilo da fórmula:em que R?^ é um grupo acetoxi ou um grupo hidroxi protegido ene de 0 a 3; ( e o grupo metileno simples está também ligado a / Τθΐ,θ 7 ), e B e -COORQ ou ciano, ondeRo e um grupo etilo ou um grupo protector do carboxi, ou Ob) o tratamento de um intermediário nitrilo da fórmula II em que R^, R^, e / Tet^ 7 são como atrás definidos e B e ciano, com um derivado azida, ec) a conversão facultativa do produto resultante num sal farmaceuticamente aceitável.2^. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que /Tet7 ó um anel 2H-tetrazolilo substituido da fórmula:-150-A—Lz ou _ Processo de acordo com aReivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto em que R^ é metilo, R^ é n-propilo, e L é n-alquilo (c^ a Cg) ou fenilo.4^. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por se preparar 5-/5-(4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propil)fenoxi)buti1/-2-/5-(1H-tetrazol-5-il)butil/-2H-tetrazole ou um seu sal famiaoeuticamente aceitável.
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