CN101544614B - 磷酸二酯酶ⅲ抑制剂、其制法及其医药用途 - Google Patents

磷酸二酯酶ⅲ抑制剂、其制法及其医药用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101544614B
CN101544614B CN2008100244960A CN200810024496A CN101544614B CN 101544614 B CN101544614 B CN 101544614B CN 2008100244960 A CN2008100244960 A CN 2008100244960A CN 200810024496 A CN200810024496 A CN 200810024496A CN 101544614 B CN101544614 B CN 101544614B
Authority
CN
China
Prior art keywords
tetrazole
phenyl
reaction
ethyl acetate
solid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN2008100244960A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101544614A (zh
Inventor
高署
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HEFEI HEYUAN DRUG INDUSTRY Co Ltd
Original Assignee
HEFEI HEYUAN DRUG INDUSTRY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HEFEI HEYUAN DRUG INDUSTRY Co Ltd filed Critical HEFEI HEYUAN DRUG INDUSTRY Co Ltd
Priority to CN2008100244960A priority Critical patent/CN101544614B/zh
Priority to PCT/CN2008/073394 priority patent/WO2009117888A1/zh
Publication of CN101544614A publication Critical patent/CN101544614A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101544614B publication Critical patent/CN101544614B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hematology (AREA)

Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类通式(I)的磷酸二酯酶III抑制剂，其中R1、R2、n的定义见说明书，本发明还公开了通式(I)化合物的制备方法及其用于治疗心血管疾病的用途。

Description

磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂、其制法及其医药用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类磷酸二酯酶III抑制剂，本发明还公开了其制备方法及用于治疗心血管疾病的用途。
背景技术
心动过缓指成人心脏跳动低于60每分钟次，为临床常见疾病，是心律失常的一种[1]。心动过缓包括窦性心动过缓，异位节律，心房纤颤伴慢室性反应，房室传导阻滞及心室自身节律等多种类型。最常见的是窦性心动过缓，其产生原由有生理性和病理性两种：生理性的心动过缓一般为正常人，如长期参加体育锻炼或强体力劳动者的一些生理心理变化引起的窦性心动过缓。病理性心动过缓主要由药物、全身性疾病或心脏血管疾病导致，如使用β-受体阻滞剂及麻醉药等药物引起心动过缓；一些全身性疾病，如甲状腺机能减退、阻塞性黄疸；心脏血管性疾病，如急性心肌梗塞，慢性缺血性心脏病等。
临床上，心动过缓可采用植入心脏起勃器的方法进行治疗，虽然这种方法的安全性已得到认可，但由于费用较高且手术成功率有限，并不为大多数病人首选。在药物治疗上，可用阿托品、异丙肾上腺素或麻黄素等。阿托品可竞争性对抗乙酰胆碱对M胆碱受体的兴奋，故能解除迷走神经对心脏的抑制，使心率加速。异丙肾上腺素，为β-受体兴奋剂，其对正位起搏点(窦房结)有明显的兴奋作用，并可加速传导，从而使心率加快。麻黄素对α，β-受体均有兴奋作用，其作用与异丙肾上腺素相似，作用较弱但持久，也可使心率加快。在整体情况下，由于血压升高可反射性兴奋迷走神经而减慢心率，可抵消其直接加速心率的作用，故其加快心率的作用不明显。值的注意的是，使用这些药物治疗会导致胃肠道不适等副作用，使用不慎甚至可引发心率失常等严重后果，因此，人们亟须开发出既有效又安全的抗心动过缓药物。
磷酸二酯酶III(PDEIII)抑制剂较早应用于心血管疾病患者，如氨力农和米力农等。通过对PDEIII的抑制，抑制了血小板凝集，增加了冠状动脉血流量和cAMP水平，从而增加心率。
发明内容
本发明公开了一类通式I的化合物，还包括其药学上可接受的盐：
Figure S2008100244960D00021
其中R1代表其中R2代表C1～C8的烷基；
R代表氢、C1～C8的烷基、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的磺酰基、C1～C4的烷酰基或C1～C4的烷酰胺基；
n＝2～6。
R优选代表氢或卤素。
R1优选代表
Figure S2008100244960D00023
R1还优选代表
Figure S2008100244960D00024
其中R2优选代表甲基或乙基。
n优选为3或4。
本发明的化合物制备方法如下：
一、开喹啉环化合物的合成路线：
Figure S2008100244960D00025
Figure S2008100244960D00031
二、吲哚酮化合物的合成路线：
Figure S2008100244960D00032
药理实验证明，本发明的化合物具有磷酸二酯酶III抑制活性，具有治疗心血管疾病的功效，特别是其可以用于治疗心动过缓；还具有抗血小板聚集功能，可用于治疗血栓等相关疾病。下面是本发明部分化合物的药理学实验及结果，化合物对应的结构式见实施例。
一、对普萘洛尔(Pro)致大鼠心动过缓模型的影响：
昆明小鼠，♂♀各半，体重18-22g，每组8只，随机分为：正常对照组、模型对照组、阿托品(Atr)对照组、西洛他唑对照组、本发明不同化合物组。除正常对照组外，其余各组小鼠上午灌胃给药(ig)Pro，下午分别ig NS、Atr、西洛他唑及本发明化合物，一天1次，连续7d。末次给药后2小时检测各组小鼠心电图(ECG)，比较各组小鼠心率的变化。
实验结果用均数±标准差来表示，用SPSS软件进行统计学分析。
表1化合物对Pro致大鼠心率(次/分)减慢作用的影响
Figure S2008100244960D00041
Figure S2008100244960D00042
Figure S2008100244960D00051
△与正常组比较P＜0.01，*与Pro比较P＜0.05。
表1表明，本发明的化合物均能明显抑制Pro诱导的心率减慢，具有抗普萘洛尔致小鼠心动过缓作用。
二、对维拉帕米(Ver)致小鼠心动过缓模型的影响
小鼠随机分为正常对照组、阿托品(Atr)对照组和本发明不同的化合物若干组，每组8只大鼠，♀♂各半。给药方法同上，各组小鼠末次给药后2小时，用BL-2生物机能实验系统行ECG检测，记录小鼠的心率，然后静脉注射(iv)Ver 4mg/kg，3Sec内注完，分别重新记录射后2min及再次iv 4mg/kg Ver后2min和5min时的心率。
表2化合物对维拉帕米致小鼠心率减慢作用的影响
*与iv前比较P＜0.05
表2显示，本发明的化合物具有抗维拉帕米致小鼠心动过缓的作用。
二、对ADP诱导的血小板聚集的影响
ADP诱导的家兔血小板凝聚模型
家兔用3％戊巴比妥钠静脉麻醉，手术分离颈总动脉，插管取血，以3.8％枸橼酸钠抗凝(1∶9)，1000rpm离心5min，以制备富血小板血浆(PRP)，3000rpm离心15min，制备贫血小板血浆(PPP)。将PRP移入硅化比色杯中，37℃温浴5min，测其在600nm处吸光度(A)，用PPP调PRP的A值在0.6～0.7之间，将1.7ml调好的PRP移入另一硅化比色杯中，加入受试药200ul，在600nm处测加入ADP前的A值，随后加入100μl ADP(20μmol/ml)，然后分别测定加入ADP后2min和5min时的A值，按以下公式计算血小板聚集率(aggregationrate，AR)：AR＝(加入ADP前A值-加入ADP后A值)加入ADP前A值×100％。同时，计算药物对血小板聚集的抑制率(aggregation inhibition rate，AIR)。
结果如表3所示，与空白组比较，1mg/ml阿司匹林可显著地抑制2min和5min时的聚集(P＜0.01)。本发明化合物能明显抑制ADP诱导的血小板聚集反应，具有抗血栓作用，可以用于治疗与血栓有关的疾病。
表3本发明化合物对ADP诱导的血小板聚集的影响
Figure S2008100244960D00061
*p＜0.05，**P＜0.001，vs control
本发明还提供包括与药学上可以接受的载体组合或结合的本发明化合物的药用组合物。更详细的讲，本发明提供一种药用组合物，其中含有治疗有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体。其中本发明化合物也可以以药学上可接受的盐的形式存在。
本发明化合物可以单独或与一种或一种以上的药学上可以接受的载体组合制成制剂以供给药。例如，溶剂、稀释剂等，可以用口服剂型给药，如片剂、胶囊、可分散粉末、颗粒剂等。这些药用制剂中可以含有与载体组合的例如0.05％至90％重量的活性成分，更常见约15％至60％之间重量的活性成分。本发明化合物剂量可以是0.001～100mg/kg/天，也可根据疾病程度的不同或剂型的不同偏离此剂量范围。
具体实施方式
实施例1
5-苯基四氮唑的合成：
将苯甲腈5g(0.05mol)，叠氮钠3.6g(0.055mol)，NH4Cl 2.9g(0.055mol)依次溶于20mlDMF中，搅拌加热至120℃，反应20h。减压蒸出DMF，然后将剩余物料倒入水中，搅拌、静置、析出固体；过滤、水洗、干燥得白色固体5.8g，收率90％，m.p.198～201℃。
5-苄基四氮唑的合成：
将苯乙腈5.3ml(0.05mol)，叠氮钠3.6g(0.055mol)，NH4Cl 2.9g(0.055mol)依次溶于20mlDMF中，搅拌加热至120℃，反应20h。减压蒸出DMF，然后将剩余物料倒入水中，搅拌、静置、析出固体；过滤、水洗、干燥得白色固体6.2g，收率88％，m.p.125～126℃。
5-(4-氟苯基)-1H-四氮唑的合成：
将对氟苯甲腈3g(0.025mol)，叠氮钠1.78g(0.028mol)，NH4Cl 1.3g(0.025mol)依次溶于15ml DMF中，搅拌加热至120℃，反应20h。减压蒸出DMF，然后将剩余物料倒入30ml水中，搅拌、用乙酸乙酯30ml×3次萃取、合并有机层、无水无水NaSO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得黄色固体3.2g，收率78％，m.p.115～116℃。
5-ρ-甲基苯基-1H-四氮唑的合成：
将对甲基苯甲腈3g(0.026mol)，叠氮钠1.8g(0.026mol)，NH4Cl 1.5g(0.026mol)依次溶于10ml DMF中，搅拌加热至120℃，反应20h。减压蒸出DMF，然后将剩余物料倒入水中，搅拌、静置、析出固体；过滤、水洗、干燥得白色固体3.4g，收率83％，m.p.253～255℃。N-(4-(4-溴丁氧基)苯基)丙酰胺的合成：
将对甲氧基苯胺4.9g(0.04mol)溶于80ml乙醚中，冰水浴中搅拌；滴加3.9ml(0.044mol)丙酰氯，滴加过程中保持温度低于0℃，约15min滴加完毕；室温反应3h后，滴加30ml2.0mol/L NaOH终止反应。过滤，得淡黄色固体，将滤液中水相用30ml乙醚×3次萃取，合并有机相，用0.2mol/L NaOH 20ml×3次洗涤，无水NaSO4干燥，减压蒸干得固体，合并两次得到的固体。将上述固体5.4g(0.03mol)与AlCl3 8.01g(0.06mol)合并、研磨成粉，加入150ml三颈瓶中，机械搅拌，升温至120℃反应0.5h，冷却、加入水和乙酸乙酯各50ml、分层分离、水层用乙酸乙酯50ml×3次萃取，合并有机层、无水NaSO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得淡黄色固体。以乙酸乙酯∶石油醚(1∶2)为流动相，柱层析得淡黄色固体N-(4-羟基苯基)丙酰胺2.9g，收率60％，m.p.217～220℃。将N-(4-羟基苯基)丙酰胺2.9g(0.018mol)，1，4二溴丁烷6.2ml(0.054mol)，K2CO3 2.4g(0.018mol)依次投入至30mlDMF中，60℃反应4h，减压蒸出DMF，得淡黄色残留物，以乙酸乙酯∶石油醚(1∶2)为洗脱剂，柱层析得淡黄色固体2.7g，收率50％，m.p.185～188℃。
N-(4-(4-溴丁氧基)苯基)乙酰胺的合成：
将对甲氧基苯胺4.9g(0.04mol)溶于80ml乙醚中，冰水浴中搅拌；滴加3.9ml(0.044mol)乙酰氯，滴加过程中保持温度低于0℃，约15min滴加完毕；室温反应3h后，滴加30ml2.0mol/LNaOH终止反应。分层分离；水相用30ml乙醚×3次萃取，合并有机相，用0.2mol/LNaOH 20ml×3次洗涤，无水NaSO4干燥，减压蒸干得固体。将上述固体4.8g(0.03mol)与AlCl38.01g(0.06mol)合并、研磨成粉，加入150ml三颈瓶中，机械搅拌，升温至120℃反应0.5h，冷却、加入水和乙酸乙酯各50ml、分层分离、水层用乙酸乙酯50ml×3次萃取，合并有机层、无水NaSO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得淡黄色固体。以乙酸乙酯∶石油醚(1∶2)为流动相，柱层析得淡黄色固体N-(4-羟基苯基)乙酰胺2.7g，收率62％，m.p.225～227℃。将N-(4-羟基苯基)乙酰胺2.7g(0.018mol)，1，4二溴丁烷6.2ml(0.054mol)，K2CO3 2.4g(0.018mol)依次投入至30mlDMF中，60℃反应4h，减压蒸出DMF，得淡黄色残留物，以乙酸乙酯∶石油醚(1∶2)为洗脱剂，柱层析得淡黄色固体2.7g，收率52％，m.p.179～181℃。
N-(4-(3-溴丙氧基)苯基)丙酰胺的合成：
将N-(4-羟基苯基)丙酰胺1.65g(0.01mol)，1，3二溴丁烷3.4ml(0.03mol)，K2CO31.4g(0.01mol)依次投入至30mlDMF中，60℃反应4h，减压蒸出DMF，得淡黄色残留物，以乙酸乙酯∶石油醚(1∶2)为洗脱剂，柱层析得淡黄色固体1.6g，收率56％，m.p.165～168℃。
N-(4-(3-溴丙氧基)苯基)乙酰胺的合成：
将N-(4-羟基苯基)乙酰胺1.51g(0.01mol)，1，3二溴丁烷3.4ml(0.03mol)，K2CO31.4g(0.01mol)依次投入至30mlDMF中，60℃反应4h，减压蒸出DMF，得淡黄色残留物，以乙酸乙酯∶石油醚(1∶2)为洗脱剂，柱层析得淡黄色固体1.44g，收率53％，m.p.158～161℃。5-羟基吲哚-2-酮的合成：
将对甲氧基苯胺9.8g(0.08mol)溶于160ml乙醚中，冰水浴中搅拌；滴加7.2ml(0.08mol)2氯乙酰氯，滴加过程中保持温度低于0℃，约30min滴加完毕；滴加完毕，室温反应6h；滴加50ml 2.0mol/L NaOH终止反应。反应液过滤，得类白色固体，剩余反应液分层分离，水相用50ml乙醚×3次萃取，合并有机相，用0.2mol/L NaOH 30ml×3次洗涤，无水NaSO4干燥，减压蒸干得固体，将上述固体5.g(0.025mol)与AlCl3 6.6g(0.05mol)合并、研磨成粉，加入150ml三颈瓶中，机械搅拌，升温至160℃反应15min，固体溶化，放出大量白烟，补加AlCl36.6g(0.05mol)，继续升温到180℃，反应20min，反应液成黑色胶状液体，停止反应、冷却、加入水和乙酸乙酯各50ml、分层分离、水层用乙酸乙酯50ml×3次萃取，合并有机层、无水无水NaSO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得淡黄色固体，以乙酸乙酯∶石油醚(1∶2)为洗脱剂，柱层析得淡黄色固体0.5g，收率13％，m.p.156～157℃。
5-(4-溴丁氧基)吲哚-2-酮的合成：
将5-羟基吲哚-2-酮0.5g(3.4mmol)，1，4二溴丁烷1.2ml(10mmol)，K2CO3 0.5g(3.4mmol)依次投入至15mlDMF中，60℃反应4h，减压蒸出DMF，得淡黄色残留物，以乙酸乙酯∶石油醚(1∶2)为洗脱剂，柱层析得淡黄色固体0.5g，收率52％，m.p.190～192℃。
5-(3-溴丙氧基)吲哚-2-酮的合成：
将5-羟基吲哚-2-酮0.5g(3.4mmol)，1，3二溴丁烷1.2ml(10mmol)，K2CO3 0.5g(3.4mmol)依次投入至15mlDMF中，60℃反应4h，减压蒸出DMF，得淡黄色残留物，以乙酸乙酯∶石油醚(1∶2)为洗脱剂，柱层析得淡黄色固体0.46g，收率50％，m.p.185～188℃。
实施例2
N-(4-(4-(5-苯基-1H-四唑-1-基)丁氧基)苯基)丙酰胺(化合物1)
Figure S2008100244960D00091
将5-苯基四氮唑0.66g(4.5mmol)，N-(4-(4-溴丁氧基)苯基)丙酰胺1.36g(4.5mmol)和K2CO3 0.6g(4.5mmol)溶于20ml丙酮溶液中，40℃反应6h，过滤，减压蒸出丙酮，得类白色固体，以乙酸乙酯∶石油醚(1∶3)为洗脱剂，柱层析得白色固体1.15g，收率70％，m.p.122～125℃。
IR(KBr)：3347，1663cm-1
1HNMR(CDCl3)：δ6.82-8.16(m，9H，Ph-H)，6.99(s，1H，N-H)，4.74(t，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，4.00(t，2H，J＝6Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，2.28(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，1.87(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，2.33(q，2H，J＝7Hz-CH2CH3)，1.24(t，3H，J＝7Hz-CH2CH3)ppm
MS(EI)m/e：365
实施例3
N-(4-(4-(5-苯基-1H-四唑-1-基)丁氧基)苯基)乙酰胺(化合物2)
Figure S2008100244960D00101
将5-苯基四氮唑0.66g(4.5mmol)，N-(4-(4-溴丁氧基)苯基)乙酰胺1.29g(4.5mmol)和K2CO30.6g(4.5mmol)溶于20ml丙酮溶液中，40℃反应6h，过滤，减压蒸出丙酮，得类白色固体，以乙酸乙酯∶石油醚(1∶3)为洗脱剂，柱层析得白色固体1.07g，收率68％，m.p.106～108℃。
IR(KBr)：3286，1659cm-1
1HNMR(CDCl3)：δ6.82-8.16(m，9H，Ph-H)，6.85(s，1H，N-H)，4.74(t，2H，J＝6Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，4.00(t，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，2.28(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，1.87(m，2H，J＝7四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，2.16(s，3H，-CH3)ppm
MS(ESI)m/e：352(M+H)+374(M+Na)+
实施例4
N-(4-(3-(5-苯基-1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)丙酰胺(化合物3)
Figure S2008100244960D00102
将5-苯基四氮唑0.58g(4mmol)，N-(4-(3-溴丙氧基)苯基)丙酰胺1.14g(4mmol)和K2CO30.55g(4mmol)溶于20ml丙酮溶液中，40℃反应6h，过滤，减压蒸出丙酮，得类白色固体，以乙酸乙酯∶石油醚(1∶3)为洗脱剂，柱层析得白色固体1.05g，产率75％，m.p.141～144℃
IR(KBr)：3301，1659cm-1
1HNMR(CDCl3)：δ6.82-8.15(m，9H，Ph-H)，6.85(s，1H，N-H)，4.87(t，2H，J＝6Hz四氮唑-CH2CH2CH2O-)，4.04(t，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2O-)，2.54(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2O-)，2.36(q，2H，J＝7Hz-CH2CH3)，1.24(t，3H，J＝7Hz-CH2CH3)ppm
MS(EI)m/e：351
实施例5
N-(4-(3-(5-苯-1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)乙酰胺(化合物4)
Figure S2008100244960D00111
将5-苯基四氮唑0.58g(4mmol)，N-(4-(3-溴丙氧基)苯基)乙酰胺1.08g(4mmol)和K2CO30.55g(4mmol)溶于20ml丙酮溶液中，40℃反应6h，过滤，减压蒸出丙酮，得类白色固体，以乙酸乙酯∶石油醚(1∶3)为洗脱剂，柱层析得白色固体0.94g，产率70％，m.p.144～147℃。
IR(KBr)：3238，3055，1656cm-1
1HNMR(CDCl3)：δ6.83-8.15(m，9H，Ph-H)，7.10(s，1H，N-H)，4.88(t，2H，J＝6Hz四氮唑-CH2CH2CH2O-)，4.05(t，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2O-)，2.52(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2O-)，2.15(s，3H，-CH3)ppm
MS(EI)m/e：337
实施例6
N-(4-(4-(5-苄基-1H-四唑-1-基)丁氧基)苯基)丙酰胺(化合物5)
Figure S2008100244960D00112
将5-苄基四氮唑0.8g(5mmol)，N-(4-(4-溴丁氧基)苯基)丙酰胺1.5g(5mmol)和K2CO30.69g(5mmol)溶于20ml丙酮溶液中，40℃反应6h，过滤，减压蒸出丙酮，得类白色固体，以乙酸乙酯∶石油醚(1∶3)为洗脱剂，柱层析得白色固体0.93g(Rf＝0.4，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，收率49％，m.p.71～74℃。
IR(KBr)：3329，2932，1656，1521cm-1
1HNMR(CDCl3)：δ6.79-7.40(m，9H，Ph-H)，7.22(s，1H，N-H)，4.63(t，2H，J＝6Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，3.94(t，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，2.19(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，1.80(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，2.34(q，2H，J＝7Hz-CH2CH3)，1.25(t，3H，J＝7Hz-CH2CH3)，4.23(s，2H，四氮唑-CH2-苯环)ppm
MS(EI)m/e：379
实施例7
N-(4-(4-(5-苄基-2H-四唑-2-基)丁氧基)苯基)丙酰胺(化合物6)
Figure S2008100244960D00121
将5-苄基四氮唑0.8g(5mmol)，N-(4-(4-溴丁氧基)苯基)丙酰胺1.5g(5mmol)和K2CO30.69g(5mmol)溶于20ml丙酮溶液中，40℃反应6h，过滤，减压蒸出丙酮，得类白色固体，以乙酸乙酯∶石油醚(1∶3)为洗脱剂，柱层析得与白色固体0.40g(Rf＝0.2，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，收率21％，m.p.112～114℃。
IR(KBr)：3452，3286，2960，1657，1606cm-1
1HNMR(CDCl3)：δ6.76-7.41(m，9H，Ph-H)，6.99(s，1H，N-H)，4.19(t，2H，J＝6Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，3.83(t，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，1.89(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，1.68(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，2.37(q，2H，J＝7Hz-CH2CH3)，1.25(t，3H，J＝7Hz-CH2CH3)，4.30(s，2H，四氮唑-CH2-苯环)ppm
MS(EI)m/e：379
实施例8
N-(4-(4-(5-苄基-1H-四唑-1-基)丁氧基)苯基)乙酰基(化合物7)
Figure S2008100244960D00122
将5-苄基四氮唑0.8g(5mmol)，N-(4-(4-溴丁氧基)苯基)乙酰胺1.43g(5mmol)和K2CO30.69g(5mmol)溶于20ml丙酮溶液中，40℃反应6h，过滤，减压蒸出丙酮，得类白色固体，以乙酸乙酯∶石油醚(1∶3)为洗脱剂，柱层析得白色固体0.94g(Rf＝0.4，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，收率52％，m.p.80～82℃。
IR(KBr)：3451，3342，2924，1659，1518cm-1
1HNMR(CDCl3)：δ6.79-7.38(m，9H，Ph-H)，7.09(s，1H，N-H)，4.63(t，2H，J＝6Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，3.95(t，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，2.20(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，1.79(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，2.14(s，3H，-CH3)4.23(s，2H，四氮唑-CH2-苯环)ppm
MS(EI)m/e：365
实施例9
N-(4-(4-(5-苄基-2H-四唑-2-基)丁氧基)苯基)乙酰基(化合物8)
Figure S2008100244960D00131
将5-苄基四氮唑0.8g(5mmol)，N-(4-(4-溴丁氧基)苯基)乙酰胺1.43g(5mmol)和K2CO30.69g(5mmol)溶于20ml丙酮溶液中，40℃反应6h，过滤，减压蒸出丙酮，得类白色固体，以乙酸乙酯∶石油醚(1∶3)为洗脱剂，柱层析得白色固体0.31g(Rf＝0.2，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，收率17％，m.p.105～108℃。
IR(KBr)：3299，3133，2925，1678，1502cm-1
1HNMR(CDCl3)：δ6.76-7.39(m，9H，Ph-H)，7.07(s，1H，N-H)，4.19(t，2H，J＝6Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，3.83(t，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，1.87(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，1.66(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，2.16(s，3H，-CH3)4.29(s，2H，四氮唑-CH2-苯环)ppm
MS(EI)m/e：365
实施例10
5-(4-(5-苯基-1H-四唑-1-基)丁氧基)吲哚-2-酮(化合物9)
Figure S2008100244960D00132
将5-苯基四氮唑0.26g(1.8mmol)，5-(4-溴丁氧基)吲哚-2-酮0.5g(1.8mmol)和K2CO30.25g(1.8mmol)溶于15ml丙酮溶液中，40℃反应6h，过滤，减压蒸出丙酮，得类白色固体，以乙酸乙酯∶石油醚(1∶3)为洗脱剂，柱层析得白色固体0.46g，收率73％，m.p.122～125℃。
IR(KBr)：3626，3478，3193，2914，1691cm-1
1HNMR(CDCl3)：δ6.72-8.15(m，8H，Ph-H)，6.82(s，1H，N-H)，4.75(t，2H，J＝6Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，3.97(t，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，2.29(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，1.86(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，3.48(s，2H，吲哚酮3位-CH2-)ppm
MS(EI)m/e：349
实施例11
5-(4-(5-苄基-1H-四唑-1-基)丁氧基)吲哚-2-酮(化合物10)
Figure S2008100244960D00141
将5-苄基四氮唑0.3g(1.8mmol)，5-(4-溴丁氧基)吲哚-2-酮0.5g(1.8mmol)和K2CO30.3g(1.8mmol)溶于15ml丙酮溶液中，40℃反应6h，过滤，减压蒸出丙酮，得类白色固体，以乙酸乙酯∶石油醚(1∶3)为洗脱剂，柱层析得白色固体0.31g(Rf＝0.4，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，收率48％，m.p.71～74℃。
IR(KBr)：3845，3477，3193，2914，1690cm-1
1HNMR(CDCl3)：δ6.67-8.14(m，8H，Ph-H)，6.81(s，1H，N-H)，4.64(t，2H，J＝6Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，3.93(t，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，2.20(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，1.79(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，3.49(s，2H，吲哚酮3位-CH2-)，4.23(s，2H，四氮唑-CH2-苯环)ppm
MS(EI)m/e：363
实施例12
5-(4-(5-苄基-2H-四唑-2-基)丁氧基)吲哚-2-酮(化合物11)
Figure S2008100244960D00142
将5-苄基四氮唑0.3g(1.8mmol)，5-(4-溴丁氧基)吲哚-2-酮0.5g(1.8mmol)和K2CO30.3g(1.8mmol)溶于15ml丙酮溶液中，40℃反应6h，过滤，减压蒸出丙酮，得类白色固体，以乙酸乙酯∶石油醚(1∶3)为洗脱剂，柱层析白色固体0.15(Rf＝0.2，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)g，收率23％，m.p.112～114℃。
IR(KBr)：3502，3402，2959，2914，1703cm-1
1HNMR(CDCl3)：δ6.65-8.13(m，8H，Ph-H)，6.81(s，1H，N-H)，4.64(t，2H，J＝6Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，3.93(t，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，2.20(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，1.79(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，3.50(s，2H，吲哚酮3位-CH2-)，4.30(s，2H，四氮唑-CH2-苯环)ppm
MS(EI)m/e：363
实施例13
5-(3-(5-苯基-1H-四唑-1-基)丙氧基)吲哚-2-酮(化合物12)
Figure S2008100244960D00151
将5-苯基四氮唑0.24g(1.7mmol)，5-(3-溴丙氧基)吲哚-2-酮0.46g(1.7mmol)和K2CO30.23g(1.7mmol)溶于15ml丙酮溶液中，40℃反应6h，过滤，减压蒸出丙酮，得类白色固体，以乙酸乙酯∶石油醚(1∶3)为洗脱剂，柱层析得白色固体0.40g，收率71％，m.p.117～120℃。
IR(KBr)：3512，3482，2944，1698cm-1
1HNMR(CDCl3)：δ6.73-8.11(m，8H，Ph-H)，6.82(s，1H，N-H)，4.89(t，2H，J＝6Hz四氮唑-CH2CH2CH2O-)，4.03(t，2H，J＝7Hz四氮唑四氮唑-CH2CH2CH2O-)，2.54(m，2H，J＝7Hz-CH2CH2CH2O-)，3.48(s，2H，吲哚酮3位-CH2-)ppm
MS(EI)m/e：335
实施例14
5-(4-(5-ρ-甲基苯基-1H-四唑-1-基)丁氧基)吲哚-2-酮(化合物13)
Figure S2008100244960D00152
将5-ρ-甲基苯基-1H-四氮唑0.32g(2mmol)，5-(4-溴丁氧基)吲哚-2-酮0.57g(2mmol)和K2CO3 0.28g(2mmol)溶于15ml丙酮溶液中，40℃反应6h，过滤，减压蒸出丙酮，得类白色固体，以乙酸乙酯∶石油醚(1∶3)为洗脱剂，柱层析得白色固体0.50g，收率70％，m.p.130～135℃。
m.p.134～137℃IR(KBr)：3626，3478，3193，2914，1691cm-1
1HNMR(CDCl3)：δ6.72-8.03(m，7H，Ph-H)，6.81(s，1H，N-H)，4.72(t，2H，J＝6Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，3.96(t，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，2.26(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，1.86(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，3.48(s，2H，吲哚酮3位-CH2-)，2.42(s，3H，苯环-CH3)ppm
MS(EI)m/e：363
实施例15
N-(4-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-四唑-1-基)丁氧基)苯基)丙酰基(化合物14)
Figure S2008100244960D00161
将5-(4-氟苯基)-1H-四氮唑0.64g(4mmol)，N-(4-(3-溴丙氧基)苯基)乙酰胺1.08g(4mmol)和K2CO3 0.55g(4mmol)溶于20ml丙酮溶液中，40℃反应6h，过滤，减压蒸出丙酮，得类白色固体，以乙酸乙酯∶石油醚(1∶3)为洗脱剂，柱层析得白色固体1.1g，产率72％m.p.144～147℃
化合物14m.p.134～137℃
IR(KBr)：3299，3133，2925，1678，1502cm-1
1HNMR(CDCl3)：δ6.82-8.16(m，8H，Ph-H)，6.99(s，1H，N-H)，4.73(t，2H，J＝6Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，4.01(t，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，2.25(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，1.87(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，2.35(q，2H，J＝7Hz-CH2CH3)，1.23(t，3H，J＝7Hz-CH2CH3)ppm
MS(EI)m/e：383
实施例16
取实施例3中所得化合物0.5g，淀粉2g，糊精1g混合，用适量30％乙醇作湿润剂，制粒，压片。

Claims (5)

1.下列结构式的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FSB00000305445700011
2.一种药物组合物，其中含有权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗心血管疾病的药物的用途。
4.权利要求3的用途，其中心血管疾病是心动过缓。
5.权利要求3的用途，其中心血管疾病是血栓。
CN2008100244960A 2008-03-24 2008-03-24 磷酸二酯酶ⅲ抑制剂、其制法及其医药用途 Active CN101544614B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2008100244960A CN101544614B (zh) 2008-03-24 2008-03-24 磷酸二酯酶ⅲ抑制剂、其制法及其医药用途
PCT/CN2008/073394 WO2009117888A1 (zh) 2008-03-24 2008-12-09 磷酸二酯酶iii抑制剂、其制法及其医疗用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2008100244960A CN101544614B (zh) 2008-03-24 2008-03-24 磷酸二酯酶ⅲ抑制剂、其制法及其医药用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101544614A CN101544614A (zh) 2009-09-30
CN101544614B true CN101544614B (zh) 2011-07-20

Family

ID=41112934

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008100244960A Active CN101544614B (zh) 2008-03-24 2008-03-24 磷酸二酯酶ⅲ抑制剂、其制法及其医药用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN101544614B (zh)
WO (1) WO2009117888A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103351352B (zh) * 2013-07-15 2015-10-21 南通市华峰化工有限责任公司 一种5-苯基四氮唑新合成方法
CN104529923B (zh) * 2015-01-13 2016-06-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 二烯四氮唑硝基苯类化合物、其制备方法和用途
CN104610184A (zh) * 2015-01-13 2015-05-13 佛山市赛维斯医药科技有限公司 苯二烯四氮唑类化合物、其制备方法和用途
CN104910089A (zh) * 2015-06-02 2015-09-16 安徽兴东化工有限公司 一种5-苯基四氮唑的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS579771A (en) * 1980-06-21 1982-01-19 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Tetrazole derivative
US4820723A (en) * 1987-08-14 1989-04-11 Eli Lilly And Company Disubstituted tetrazole leukotriene antagonists and methods for their use thereas

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JP昭57-9771A 1982.01.19

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009117888A1 (zh) 2009-10-01
CN101544614A (zh) 2009-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101616915B (zh) 调控激酶级联的组合物以及方法
CN104507933B (zh) 氨基喹唑啉和吡啶并嘧啶衍生物
US7998959B2 (en) Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
JPS59501409A (ja) ピリドン化合物
EP1530568A1 (de) INDOL-ODER BENZIMIDAZOLDERIVATE ZUR MODULATION DER IkB-KINASE
CN101903372A (zh) 作为食欲肽受体拮抗剂的杂芳基衍生物
CN103936814B (zh) 一种色氨酸羟化酶-1抑制剂熊果酸类衍生物及其制备方法和应用
KR102418211B1 (ko) 일시적 수용체 전위 a1 이온 채널의 억제
JPH0662565B2 (ja) Ｎ―複素環―ｎ―（４―ピペリジル）アミド及び該化合物を含む薬剤組成物
TW201103917A (en) Heteroaromatic and aromatic piperazinyl azetidinyl amides as monoacylglycerol lipase inhibitors
CN101544614B (zh) 磷酸二酯酶ⅲ抑制剂、其制法及其医药用途
CN1183781A (zh) 新的杂环化合物
JPH05112563A (ja) ピペリジン誘導体、その製造法およびその治療的適用
JPS6363661A (ja) ジヒドロピリジン抗アレルギ−および抗炎症剤
CN103159736A (zh) 取代的吡唑激酶抑制剂
JP2005281309A (ja) 新規な融合ピラゾリル化合物
TW505642B (en) 5-substituted benzimidazole compounds with improved metabolic stability
JPH06509318A (ja) トロポロン誘導体ならびに虚血性疾患を予防および治療するためのその薬剤組成物
TWI755418B (zh) 聯芳組成物和調控激酶級聯之方法
WO2021104486A1 (zh) 一种含苯环的化合物及其应用
CN108137544A (zh) 用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的氨基嘧啶类化合物
WO2019001307A1 (zh) 一种酰胺类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
CN102584741A (zh) 酰胺类化合物及其制备方法、组合物和用途
CN101786992A (zh) 2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪衍生物、其制备方法和用途
JP4434362B2 (ja) ホスホジエステラーゼ阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant