DK145544B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK145544B DK145544B DK477177AA DK477177A DK145544B DK 145544 B DK145544 B DK 145544B DK 477177A A DK477177A A DK 477177AA DK 477177 A DK477177 A DK 477177A DK 145544 B DK145544 B DK 145544B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- acid
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- -1 Cephalosporin Compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 9
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 7
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 6
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 5
- FFMTUXBWWMKJIT-UHFFFAOYSA-N 1-(diethoxyphosphorylmethyl)-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CN1N=NN=C1S FFMTUXBWWMKJIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GJEAMHAFPYZYDE-UHFFFAOYSA-N [C].[S] Chemical compound [C].[S] GJEAMHAFPYZYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 2
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 2
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- UIBCDEFKKLRXHR-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethanamine Chemical compound CCOP(=O)(CN)OCC UIBCDEFKKLRXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YADSGOSSYOOKMP-UHFFFAOYSA-N dioxolead Chemical compound O=[Pb]=O YADSGOSSYOOKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- MYEQVXFATSONLB-UHFFFAOYSA-N (5-sulfanylidene-2h-tetrazol-1-yl)methylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CN1N=NN=C1S MYEQVXFATSONLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAAIPIWKKXCNOC-UHFFFAOYSA-N 1h-tetrazol-1-ium-5-thiolate Chemical class SC1=NN=NN1 JAAIPIWKKXCNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSULOORXQBDPCU-UHFFFAOYSA-N 2-(trimethylazaniumyl)ethanehydrazonate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(=O)NN YSULOORXQBDPCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOZRDZLFLOODMB-UHFFFAOYSA-N 3,5-di-tert-Butyl-4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O DOZRDZLFLOODMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical group OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OJDGSLAZDWDXSI-UHFFFAOYSA-N C(C)ON1N=NN=C1SCP(=O)O Chemical compound C(C)ON1N=NN=C1SCP(=O)O OJDGSLAZDWDXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005600 alkyl phosphonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N carbamodithioic acid Chemical compound NC(S)=S DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- HYVVJDQGXFXBRZ-UHFFFAOYSA-N metam Chemical compound CNC(S)=S HYVVJDQGXFXBRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVSOWNHOEQOCRN-UHFFFAOYSA-N methyl n-(diethoxyphosphorylmethyl)carbamodithioate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CNC(=S)SC MVSOWNHOEQOCRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N sodiosodium hydrate Chemical compound O.[Na].[Na] BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003558 thiocarbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65613—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. cephalosporins and analogs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(19) DANMARK
|j| 02) FREMLÆGGELSESSKRIFT (it) 145544 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. ^771/77 (51) irrt.CI.3 C 07 F 9/65 (22) Indleveringsdag 27. okt. 1977 (24) Løbedag 27. okt. 1977 (41) Aim. tilgængelig 3. maj 1978 (44) Fremlagt 6. dec. 1982 (86) International ansøgning nr. -(86) International indleveringsdag .
(85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 2. nov. 1976, 737971, US
(71) Ansøger SMITHKLINE CORPORATION, Philadelphia, US.
(72) Opfinder David Alan Berges, US.
(74) Fuldmægtig Firmaet Chas. Hude.
(54) Analogifremgangs måde til frem» stilling af cephalosporinfor« bindeiser.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte cephalosporinforbindelser, som har anti-bakteriel virkning, når de administreres parenteralt. Strukturerne af de biologisk aktive æphalosporinforbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er ejendommelige ved at have en med et phosphonoalkyl eller fores-® stret phosphonoalkyl substitueret tetrazolylthiomethylgruppe i 3- cj- stillingen i cephemkernen.
S) -o
Forbindelserne, der fremstilles ifølge opfindelse, repræsenteres ved T— følgende strukturformel: 5 2 US544
/ΓΛ -Ϊ f 5 /S
V_/ A Z' X
XX N-f O =J-N x>L-gh2s -Γ
I \-N O
COOH I fl 2
KV” f~0R
OR3 hvor W er hydrogen eller methoxy, X er hydrogen, hydroxy, hydroxy= methyl, formamido eller ureido, A er NH2, OH, COOH, SOnH eller formyl= O *3 ^ oxy, R og R hver er hydrogen eller alkyl med fra et til fire car= bonatomer, og n er et til fem, eller et ugiftigt, farmaceutisk anvendeligt salt, solvat eller hydrat deraf eller.estere deraf.
Det vil ses, at 4-carboxylsyregruppen i forbindelserne af formlen I let kan forestres på i og for sig kendte måder. Disse estere indbefatter f.eks. simple alkyl·*og arylestere samt estere, der let spaltes i legemet til stamsyren, såsom ind any 1-, pivaloyloxymethyl··, acet= oxymethyl··, propionyloxymethyl··, glycyloxymethyl·-, phenylglycyloxymethyl-og thienylglycyloxymethylesterne. Når A er COOH, kan denne gruppe naturligvis forestres på lignende måde.
Cephalosporinderivater, der har 7-acylamidosubstituenter som ovenfor defineret er velkendte. Substitution med forskelligt substituerede S-heterocyklylthiomethylgrupper, herunder tetrazolylthio= methyl, i 3-stillingen i cephemkernen er også kendt. Men der kendes ikke cephalosporinforbindelser indeholdende 3-(phosphonoalkyl-eller forestret phosphonoalkylsubstitueret tetrazoly1-thiomethy1) som beskrevet i den foreliggende beskrivelse.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig yed reaktion af en forbindelse med formlen X 0=1-N CH2OCCH3
COOH
3 U5544 hvor W, X og A er som ovenfor defineret, eller et salt deraf med en forbindelse af formlen
N-N
HS -ff 'N-N 0 I 2
(CH2)n-P -OR
OR3 2 3 hvor n, R og R er som ovenfor defineret, eller acylering af en forbindelse med formlen
W N-— N
W2i~Y ^ / 0=1-V^”CH2S \_N 0 I ' J1 2 COOR 1 n f OR3 2 3 4 hvor W, n, R og R er som ovenfor defineret, og R4 er hydrogen eller en beskyttende gruppe, med en om nødvendigt passende beskyttet forbindelse med formlen
ff s V— CH-COOH
hvor X og A er som ovenfor defineret, eller et aktiveret derivat deraf, om nødvendigt efterfulgt af fjernelse af den eller de beskyttende grupper og/eller syrning eller på anden måde omdannelse til den frie syre og eventuelt af omdannelse af produktet til ét ugiftigt, farmaceutisk anvendeligt salt eller omdannelse til estere ved forestring af carboxylsyregrupper.
De beskyttende grupper kan fjernes på i og for sig kendte måder, såsom med trifluoreddikesyre, når der anvendes t-butyl eller t-butoxy= carbonyl som beskyttende grupper. Det fremkomne salt omdannes til zwitterionproduktet eller til den frie syre ved hjælp af en basisk ionbytterharpiks, såsom polystyren-aminionbytterharpiks (f.eks.
Amberlite IR-45) eller ved at gøre en vandig opløsning af saltet basisk.
4 145544
Acyleringsmidleme, der anvendes som udgangsmaterialer, er enten kendte eller fremstilles på kendte måder.
73-Amino-3-(phosphonoalkyl- og forestret phosphonoalkyltetrazolyl= thiomethyl)cephalosporinudgangsmaterialer, hvor W er hydrogen, fremstilles ved reaktion af 7β-aminocephalosporansyre med en substitu-eret tetrazolthiol og derefter eventuelt forestring.
Når W er methoxy, fremstilles 73~amino-7a-methoxycephalosporinker-nen ved reaktion af den tilsvarende 73-amino^3-(substitueret tetra= 4 zolylthiomethyl)-cephalosporin, hvor W er hydrogen, og R er en beskyttende gruppe, såsom en t-butylgruppe, med 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzaldehyd med azeotrop fjernelse af vand. Påfølgende behandling af det således dannede produkt med blydioxid og reaktion af det oxideredd mellemprodukt med methanol efterfulgt af spaltning af iminfunktionen med f.eks. Girard-reagens T (trimethylaminoaceto= hydrazidchlorid), efterfulgt af fjernelse af den eller de beskyttende grupper giver udgangsforbindeiserne. Når den ene eller beg-2 3 ge af R og R er hydrogen, beskyttes den eller de frie hydroxy1= grupper også, f.eks. som en t-butylester.
2 3
Dialkoxyphosphinylalkyltetrazolthiolerne, hvor R og R begge er alkyl, fremstilles ved reaktion af et dialkoxyphosphinylalkyldi= thiocarbamat, såsom methyl-1- (diethoxyphosphinyl)methyldithi'ocar= bamat, med et azid, såsom natriumazid. Dialkoxyphosphinylalkyldi= thiocarbamaterne fremstilles ved behandling af et dialkylamino= ålkylphosphonat, f.eks. diethylaminomethylphosphonat, med svovlkulstof og et alkylhalogenid, såsom methyliodid i nærværelse af en base, såsom kaliumhydroxid.
Aminoalkylphosphonsyredialkylesterne, der ikke er kendte, fremstilles ved behandling af et dialkylphthalimidoalkylphosphonat med hydrazin ved fremgangsmåden ifølge Yamauchi med flere, Bulletin Chemical Society, Japan 48:3285 (1975). Dialkylphthalimido= alkylphosphonaterne fremstilles via reaktion af et N-hydroxyalkyl= phthalimid med phosphortribromid efterfulgt af reaktion af det således dannede N-bromalkylphthalimid med et trialkylphosphit som beskrevet af Yamauchi med flere. Bulletin Chemical Society, Japan 45:2531 (1972).
κ 145544 b 2
Alkoxyhydroxyphosphinylalkyltetrazolthiolerne, hvor en af R og 3 R er hydrogen, og den anden er alkyl, fremstilles ved basisk hydrolyse af de tilsvarende dialkoxyphosphinylalkyltetrazolthioler.
2 3
Phosphonoalkyltetrazolthiolerne, hvor R og R begge er hydrogen, fremstilles ved behandling af de tilsvarende dialkoxyphosphinyl= alkyltetrazolthioler med en blanding af koncentreret saltsyre og eddikesyre.
Visse forbindelser, der fremstilles ifølge opfindelsen, er i stand til at danne salte med f.eks. alkalimetallerne, såsom natrium eller kalium, jordalkalimetallerne, såsom calcium, eller med ammoni= umkationen. Når A er NHj, kan forbindelserne eksistere som zwitter-ionen eller som enten et syresalt eller basesalt. Disse salte fremstilles ved standardmetoder under anvendelse af vidt forskellige ugiftige farmaceutisk anvendelige syrer og baser, der er velkendte.
Forbindelserne af formlen I og salte deraf kan eksistere som hy= drater, jvf. eksempel 1, 2 og 3, og som solvater, dvs. indeholdende det til reaktionen anvendte opløsningsmiddel.
Det vil ses, at på grund af det asymmetriske a-carbonatom i 7-acet= amidogruppen i formlen I, vil der eksistere optiske isomere. Race-miske eller opspaltede produkter fås afhængende af, om der som acy-leringsmiddel anvendes et racemisk eller opspaltet udgangsmateriale til fremstilling af cephalosporinkernen. De opspaltede udgangsmaterialer fås let af de racemiske forbindelser ved opspaltning på velkendte måder, herunder fraktioneret krystallisation af et salt dannet med en optisk aktiv syre eller base. Alle de isomere, herunder adskilte isomere og blandinger deraf, indbefattes af den foreliggende opfindelse.
Forbindelserne af formlen I har antibakteriel virkning over for både grampositive og gramnegative organismer. De minimale hæmningskoncentrationer (MIC) ligger fra 0,1 til >200 pg/ml ved afprøvning in vitro. Afprøvningsresultaterne for forbindelserne 73-D-mandel-syreamido-3-(l-diethoxyphosphinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)- ,· 3-cephem-4-carboxylsyre-natriumsalt-hydrat (forbindelse A), 7&-D-mandelsyreamido-3-(l-ethoxyhydroxyphosphinylmethyltetrazol-5-yl= 6 145544 thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-dinatriumsalt-hydrat (forbindelse B) og 7(3-D-mandelsyreainido-3-(l-phosphonomethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre (forbindelse C) er anført nedenfor. Resultater vist i parentes er de, der er opnået for cefazolin.
MIC (yg/ml)
Bakterie Forbindelse A Forbindelse B Forbindelse C
S. aureus 3,1, 6,3 (0,4) 6,3 (0,4) 6,3 (0,4) SK 127 S. aureus 0,8 (0,4) 1,6 (0,2) 3,1 (0,2) SK 23390 S. villaluz 50 (200) >200 (100) >200 (200) SK 70390
Strep, faecalis 12,5, 25 (6,3) 100, 50 (6,3) 200 (6,3) HH 34358 E. coli 6,3 (0,8) 0,4, 0,8 (0,8) 3,1 (0,8) SK 12140 E. coli 12,5 (1,6), 1,6 (0,8) 3,1 (0,8) HH 33779 6,3 (0,8)
Kleb. pneumo. 3,1, 1,6 (0,8) 0,4 (1,6) 1,6 (0,8) SK 4200
Kleb. pneumo. 3,1 (1,6) 0,4 (0,8) 0,8 (0,4) SK 1200
Salmonella 3,1 (0,8), 1,6 (0,8), 0,8 (0,4) ATCC 12176 1,6 (0,4) 0,2 (0,4) 'pseudo, aårug. >200 (>200) >200 (>200) >200 (>200) HH 63 '
Serratia mare. 25 (>200), 6,3 (>200), 3,1 (50) ATCC 13880 12,5 (50) 3,1 (50)
Proteus morgani 3,1 (200), 1,6 (200), 50 (100) 179 1,6 (100) 0,1 (100)
Entero. aerog. 12,5 (1,6) 3,1 (1,6) 6,3 (1,6) ATCC 13048
Entero. cloacae 3,1 (0,8) 0,8 (0,8) 1,6 (0,8) HH 31254
Proteus mirabilis 3,1, 1,6 (3,1) 1,6 (3,1) 0,4 (3,1) 444 145544
Ved in vivo-prøven med beskyttelse af mus udviste 7β-D-mandelsyreamido— 3- (l-ethoxyhydroxyphosphinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem- 4- carboxylsyre-dinatriumsalt-hydrat værdier af ED^q på 1,02 mg/kg over for E. coli 12140 og 0,39 mg/kg overfor Kleb. pneumo. 4200 efter subkutan injektion. Cefazolin gav resultater på 4,4 mg/kg overfor E. coli 12140 og 7,2 mg/kg overfor Kleb. pneumo. 4200 efter subkutan administration.
Forbindelserne af formlen I sammensættes og administreres på samme måde som andre cephalosporiner. Doseringsplanen omfatter administration, fortrinsvis ved injektion af en aktiv, men ugiftig mængde af en forbindelse af formel X, valgt i et dosisinterval fra 100 til 1000 mg, idet den totale daglige dosis er fra 400 mg til 6 g. De nøjagtige doseringer afhænger af alderen og vægten af individet og den infektion, som behandles, og kan bestemmes af fagfolk på basis af data beskrevet i den foreliggende beskrivelse, sammenlignet med de data, der står til rådighed inden for kendt cephalosporinteknik,
De følgende eksempler illustrerer opfindelsen . Temperaturen er i °C, med mindre andet er anført..
Eksempel 1.
7b-D-mandelsyreamldo-3-(l-diethoxyphosphinylmethyltetrazol-5~ylthio= methyl)-3-cephem-4-carboxylsyre.
Svovlkulstof (0,88 ml, 1,11 g) blev sat dråbevis til en omrørt opløsning af 2,45 g (14,6 mmol) diethylaminomethylphosphonat og 0,82 g (14,6 mmol) kaliumhydroxid i 25 ml ethanol. Under tilsætningen steg reaktionsblandingens temperatur fra 26 til 33°C. En anden portion på 0,88 ml svovlkulstof blev tilsat, og blandingen blev omrørt ved 50°C i 1 time. Blandingen blev afkølet til omgivelsernes temperatur, og 2,08 g (14,6 mmol) methyliodid blev tilsat dråbevis, og den fremkomne blanding blev omrørt i 1 1/2 time. Blandingen blev inddampet til tørhed, remanensen blev opløst i vand, og den vandige opløsning blev ekstraheret to gange med ethylacetat. Ekstrakterne blev forenet, tørret (MgSO^) og inddampet til tørhed til dannelse af methyl-1-diethoxyphosphinylmethyldithiocarbamat.
...... -Bttfesai· 8 145544
Til en opløsning af 2,85 g (11,1 mmol) methyl-l-diethoxyphosphinyl= methyldithiocarbamat i 25 ml ethanol blev der sat en opløsning af 0,72 g (11, 1 mmol) natriumazid i 5 ml vand. Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 1/2 time og derefter inddampet til næsten tørhed. 20 ml vand blev tilsat, og den vandige blanding blev lagdelt med 40 ml ethylacetat og syrnet til pH 2,2 ved tilsætning af 6N svovlsyre. Lagene blev adskilt, og den vandige fase blev ekstraheret to gange med ethylacetat. Ethylacetatopløsningerne blev forenet, tørret (MgSO^) og inddampet til tørhed til dannelse af 1-diethoxyphosphinylmethyltetrazol-5-thiol, NMR (CDC13 + CCl^J: δ 4,87 (d,2H,J=13), 4,52 (g,2H,J=7), 4,33 (q,2H,J=7,5), 1,43 (t,6H,J=7-8).
C6H13N4°3PS
Beregnet: 28,57% C; 5,20% H; 22,21% N
Fundet: 29,39% C; 5,42% H; 22,30% N.
Til en opløsning af 3,42 g (8,0 mmol) 7-D-mandelsyreamidocephalosporan= syre-natriumsalt i 75 ml vand blev der sat 2,52 g (10,0 mmol) 1-diethoxyphosphinylmethyltetrazol-5-thiol og 0,84 g (10,0 mmol) natrium= bicarbonat. Reaktionsblandingen blev omrørt ved ca. 70°C i 5 1/2 time, medens pH-værdien blev holdt på 7,2. Efter afkøling til omgivelsernes temperatur, blev blandingen ekstraheret to gange med ether. Den vandige fase blev lagdelt med ethylacetat og syrnet til pH 1,9. Lagene blev adskilt, og den vandige fase blev ekstraheret med ethylacetat. Ethylacetatopløsningerne blev forenet, tørret (MgSO^) og inddampet til tørhed til dannelse af en remanens, som blev opløst i ethylacetat. Et lille rumfang ether blev sat til ethylacetatopløsningen, og den blev filtreret. Filtratet blev sat til 200 ml hurtigt omrørt ether, og det faste stof, som dannedes, blev opsamlet ved filtrering, tørret i vakuum (Ρ2θ^) og kromatograferet på silicagel med 90:10:3 chloroform-ethanol-myresyre som eluant til dannelse af titelforbindelsen.
En opløsning af 7p-D-mandelsyreamido-3-(l-diethoxyphosphinylmethylte= trazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre i methanol blev indstillet til pH 6,5 ved tilsætning af 5% vandig natriummethoxid og derefter filtreret. Ether blev sat til filtratet, og det faste materiale, som 9 145544 dannedes, blev opsamlet ved filtrering til dannelse af 7β-D-mandelsyre= amido-3-(l-diethoxyphosphinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem- 4-carboxylsyre-natriumsalt, smeltepunkt 130°C under dekomponering.
C22H26N6°8PVNa'H2°
Beregnet: 41,37% C; 4,41% H; 13,16% N
Fundet: 41,80% C; 4,45% H; 12,48% N.
Eksempel 2.
7g-D-mandelsyreamido-3-(l-ethoxyhydroxyphoBphinylmethyltetrazol-5-yl= thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre.
En opløsning af 5,04 g (0,02 mol) 1-diethoxyphosphinylmethyltetrazol- 5-thiol i 80 ml ethanol blev behandlet med 40 ml (0,04 mol) IN kalium= hydroxidopløsning, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 1,25 time. Inddampning af reaktionsblandingen til tørhed gav en remanens, som blev opløst i 40 ml 8:2:1 chloroform-ethanol-myresyre. Det faste stof, som dannedes, blev opsamlet og opløst i 25 ml vand.
Den vandige opløsning blev ført gennem en søjle af Dowex 50W-X8 sul= fonsyre ionbytterharpiks til dannelse efter inddampning af opløsningsmidlet af et fast materiale. Det faste materiale blev opløst i ether, og etheropløsningen blev filtreret og inddampet til tørhed til dannelse af l-ethoxyhydroxyphosphinylmethyltetrazol-5-thiol, smeltepunkt 119,5-122°C.
C4H9N4°3pS
Beregnet: 21,43% C; 4,08% H; 24,99% N
Fundet: 21,15% C; 4,04% Hj 24,77% N.
En blanding af 3,42 g (8,0 mmol) 7i3-D-mandelamidocephalosporansyre-natriumsalt, 2,5 g (11,2 mmol) l.-ethoxyhydroxyphosphinylmethyltetra= zol-5-thiol og 1,87 g (22,3 mmol) natriumbicarbonat i 100 ml vand blev opvarmet til 67°C og omrørt i 4,75 time, medens pH-værdien blev holdt på 6,9 ved tilsætning af natriumcarbonat. Blandingen blev afkølet til omgivelsernes temperatur, lagdelt med 100 ml ethylacetat og syrnet til pH 1,8 med 6N svovlsyre. Lagene blev adskilt, og den #.
10 145544 vandige fase blev ekstraheret med ethylacetat. Det vandige lag blev bibragt en pH-værdi på 7 ved tilsætning af vandig natriumbicarbonat og blev så kromatograferet på XAD-7 harpiks. Eluatet blev koncentreret i vakuum, filtreret og lyofiliseret til dannelse af titelforbindelsen som det tilsvarende dinatriumsalt, smeltepunkt 80-140°C under dekomponer ing .
C20H21N6°8PS2 * 2 Na ’ 3,5 H2°
Beregnet: 35,45% C; 4,16% H; 12,40% N
Fundet: 35,17% C; 3,72% H; 12,48% N.
Eksempel 3.
7 |3-D-mandelsyreamido-3-(l-phosdionomethyltetrazol-S-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre.
En opløsning af 4,04 g (0,02 mol) l-diethoxyphosphinylmethyltetrazol- 5-thiol i 100 ml 1:1 eddikesyre-koncentreret saltsyre blev opvarmet . under tilbagesvaling i ca. 16 timer. Opløsningen blev inddampet til dannelse af en remanens, som blev kromatograferet på cellulose med .90:10 acetonitril-vand som eluant. De produktholdige fraktioner blev forenet og inddampet til et lille rumfang, og denne opløsning blev ledet gennem en Dowex 50W-X8 sulfonsyre ionbytterharpiks til dannelse af l-phosphonomethyltetrazol-5-thiol, smeltepunkt 185-186°C under dekomponering.
C2H5N4°3PS
Beregnet: '12,25% C; 2,57% H; 28,57% N
Fundet: 12,66% C; 2,60% H; 28,15% N.
En blanding af 1,92 g (45 mmol) 7-D-mandelamidocephalosporansyre-natriumsalt, 1,2 g (61 mmol) l-phosphonoriethyltetrazol-5-thiol, 1,01 g (120 mmol) natriumbicarbonat og 50 ml vand blev behandlet med tilstrækkelig meget 5% vandig natriumbicarbonatopløsning til at give en pH -værdi på 6,9 og blev så opvarmet til 67°C under omrøring i 4 timer. Reaktionsblandingen blev ledet gennem en XAD-7 ionbytterharpikssøjle, og de produktholdige fraktioner blev forenet og behandlet med Dowex 50W-X8 sulfonsyre ionbytterharpiks i vand for at bringe pH-værdien på 1,4. Harpiksen blev frafiltreret, og opløsningsmidlerne blev fjer
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af cephalosporinforbindelser med formlen £Vl4—^ A=/* „IZI i COOH t N
? 2 ^Vn - lRT-°R hvor W er hydrogen eller methoxy, X er hydrogen, hydroxy, hydroxy= methyl, formamido eller ureido, A er NH~, OH, COOH, SO^H eller for= 2. i J myloxy, R og R hver er hydrogen eller alkyl med fra et til fire carbonatomer, og n er et til fem, eller et ugiftigt, farmaceutisk anvendeligt salt, solvat eller hydrat deraf eller estere deraf, k endete g n e t ved reaktion af en forbindelse med formlen 12 145544 /-λ n Η W AJif/\ >Λ—-/ ^ I 0 Ο-CH2OCCH3 COOH iivor W, X og A er som ovenfor defineret, eller et salt deraf med en forbindelse" ^.f' formlen N-N HS-V 'N-N 0 I . II 2 (Ca2>n - R - °R OR3 2 3 hvor n, R og R er som ovenfor defineret, eller acylering af en forbindelse med formlen W - ..S N-N ^2 -S N Λ O N. S/ CH2sX\N-N 0 T ,l . II 2 COOR4 I 3 hvor W, n, R2 og R2 er som ovenfor defineret, og R4 er hydrogen eller en beskyttende gruppe, med en om nødvendigt passende beskyttet forbindelse med formlen CH-COOH X hvor X og A er som ovenfor defineret, eller et aktiveret derivat deraf, om nødvendigt efterfulgt af fjernelse af den eller de beskyttende grupper og/eller syrning eller på anden måde omdannelse til den frie syre og eventuelt af omdannelse af produktet til et ugiftigt, farmaceutisk anvendeligt salt eller omdannelse til estere ved forestring af carboxylsyregrupper.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/737,971 US4112086A (en) | 1976-11-02 | 1976-11-02 | 7β-Acylamino-3-(phosphonoalkyl and esterified phosphonoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins |
| US73797176 | 1976-11-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK477177A DK477177A (da) | 1978-05-03 |
| DK145544B true DK145544B (da) | 1982-12-06 |
| DK145544C DK145544C (da) | 1983-05-09 |
Family
ID=24966030
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK477177A DK145544C (da) | 1976-11-02 | 1977-10-27 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4112086A (da) |
| JP (1) | JPS5363394A (da) |
| AR (1) | AR220108A1 (da) |
| AT (1) | AT360646B (da) |
| AU (2) | AU511413B2 (da) |
| BE (1) | BE860168A (da) |
| CA (1) | CA1100944A (da) |
| CH (2) | CH633017A5 (da) |
| DE (1) | DE2748531A1 (da) |
| DK (1) | DK145544C (da) |
| ES (1) | ES463678A1 (da) |
| FI (1) | FI773246A7 (da) |
| FR (3) | FR2369289A1 (da) |
| GB (3) | GB1594496A (da) |
| HU (1) | HU176880B (da) |
| IE (1) | IE45974B1 (da) |
| IL (3) | IL53223A (da) |
| IN (1) | IN150272B (da) |
| IT (1) | IT1089053B (da) |
| LU (1) | LU78412A1 (da) |
| NL (1) | NL7712083A (da) |
| NO (1) | NO773746L (da) |
| PH (2) | PH17388A (da) |
| PT (1) | PT67197B (da) |
| SE (2) | SE433852B (da) |
| ZA (1) | ZA776010B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62255399A (ja) * | 1986-04-24 | 1987-11-07 | ビルテマジヤパン株式会社 | ジヤツキ用ハンドル |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3998821A (en) * | 1970-08-06 | 1976-12-21 | Glaxo Laboratories Limited | Process for preparing cephalosporin compounds |
| US4008226A (en) * | 1972-01-14 | 1977-02-15 | American Home Products Corporation | Intermediates for preparing semi-synthetic cephalosporins and processes relating thereto |
| JPS4970989A (da) * | 1972-11-15 | 1974-07-09 | ||
| US3883520A (en) * | 1973-08-17 | 1975-05-13 | Smithkline Corp | Substituted mercaptoacetamidocephalosporins |
| JPS5129492A (en) * | 1974-09-04 | 1976-03-12 | Sankyo Co | Sefuarosuhorinjudotai no seiho |
| ZA76451B (en) * | 1975-02-27 | 1977-01-26 | Smithkline Corp | New cephalosporin compounds |
| JPS51115493A (en) * | 1975-03-18 | 1976-10-12 | Smithkline Corp | Novel cephalosporine compound |
-
1976
- 1976-11-02 US US05/737,971 patent/US4112086A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-10-07 ZA ZA00776010A patent/ZA776010B/xx unknown
- 1977-10-11 GB GB17982/80A patent/GB1594496A/en not_active Expired
- 1977-10-11 GB GB42182/77A patent/GB1594494A/en not_active Expired
- 1977-10-11 GB GB17979/80A patent/GB1594495A/en not_active Expired
- 1977-10-25 IL IL53223A patent/IL53223A/xx unknown
- 1977-10-26 FR FR7732246A patent/FR2369289A1/fr active Granted
- 1977-10-27 BE BE182107A patent/BE860168A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-27 IE IE2195/77A patent/IE45974B1/en unknown
- 1977-10-27 DK DK477177A patent/DK145544C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-10-27 PT PT67197A patent/PT67197B/pt unknown
- 1977-10-27 PH PH20371A patent/PH17388A/en unknown
- 1977-10-28 ES ES463678A patent/ES463678A1/es not_active Expired
- 1977-10-28 AU AU30159/77A patent/AU511413B2/en not_active Expired
- 1977-10-28 AU AU30159/77A patent/AU3015977A/en active Granted
- 1977-10-28 LU LU78412A patent/LU78412A1/xx unknown
- 1977-10-28 IT IT29153/77A patent/IT1089053B/it active
- 1977-10-28 CA CA289,741A patent/CA1100944A/en not_active Expired
- 1977-10-28 DE DE19772748531 patent/DE2748531A1/de not_active Withdrawn
- 1977-10-31 FI FI773246A patent/FI773246A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-10-31 AT AT777977A patent/AT360646B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-10-31 AR AR269801A patent/AR220108A1/es active
- 1977-10-31 HU HU77SI1601A patent/HU176880B/hu unknown
- 1977-11-01 CH CH1332677A patent/CH633017A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-11-01 SE SE7712303A patent/SE433852B/sv unknown
- 1977-11-01 NO NO773746A patent/NO773746L/no unknown
- 1977-11-02 JP JP13213877A patent/JPS5363394A/ja active Granted
- 1977-11-02 NL NL7712083A patent/NL7712083A/xx not_active Application Discontinuation
-
1978
- 1978-04-28 PH PH21080A patent/PH13505A/en unknown
- 1978-05-05 FR FR7813401A patent/FR2379545B1/fr not_active Expired
- 1978-05-05 FR FR7813394A patent/FR2379544A1/fr active Granted
- 1978-10-05 IN IN718/DEL/78A patent/IN150272B/en unknown
-
1980
- 1980-07-18 IL IL60627A patent/IL60627A0/xx unknown
- 1980-07-18 IL IL60626A patent/IL60626A0/xx unknown
-
1981
- 1981-11-25 CH CH754281A patent/CH633018A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-03-11 SE SE8301335A patent/SE447654B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4048311A (en) | 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins | |
| US3840531A (en) | Process for preparing 7-(alpha-hydroxy-alpha-phenyl)acetamido-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid and derivatives thereof | |
| US4025626A (en) | 7-Acyl-3-(ureidoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)-cephalosporins | |
| US4286089A (en) | 7-Acyl-3-(substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins | |
| US4220644A (en) | 7-Acylamino-3-(substituted tetrazolyl thiomethyl) cephalosporins | |
| DK145544B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser | |
| US4139701A (en) | 7-Amino-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolythiomethyl)cephalosporin intermediates | |
| US4067880A (en) | Intermediates for preparing 7-acyl-3-(sulfoalkyl substituted oxadiazolylthiomethyl)cephalosporins | |
| US4211703A (en) | Phosphonoalkyl and esterified phosphonoalkyl substituted tetrazole thiols | |
| US4101656A (en) | 7β-Acylamino-3-(alkanesulfonamidoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl) cephalosporins, antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them | |
| US4005081A (en) | 3-Heterothiomethyl-7α-methoxy-7β-tetrazolylmethylthioacetamido-3-cephem derivatives | |
| US4126682A (en) | 7-acyl-3-(carboxyalkyl and carbamoylalkyl substituted oxadiazolylthiomethyl) cephalosporins and antibacterial compositions and methods employing them | |
| IE51358B1 (en) | 1,2,4-triazinylthiomethyl-3-cephem sulfoxides,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4189573A (en) | 7-Amino-3-(phosphonoalkyl and esterified phosphonoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins | |
| US4159373A (en) | 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl) cephalosporins | |
| US4118491A (en) | 7-Acyl-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins, antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them | |
| US4171362A (en) | 7-Acylamino-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them | |
| SE437025B (sv) | 1-(2-sulfaminoetyl)-tetrazol-5-tiol till anvendning for framstellning av cefalosporinforeningar med antibakteriell aktivitet | |
| US4171368A (en) | 7-Acylamino-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins, antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them | |
| US4171433A (en) | 7-Amino-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporin intermediates for preparing 7-acylamino cephalosporins | |
| US4178288A (en) | Sulfaminoalkyl substituted tetrazole thiol intermediates for preparing cephalosporins | |
| CA1057739A (en) | Pyridinylthiomethyl derivatives of cyanomethylthioacetyl cephalosporins | |
| US4059591A (en) | Ureidoalkyl substituted tetrazole thiol intermediates for preparing cephalosporins | |
| IE43912B1 (en) | 7-methoxycephalosporin derivatives and process for the preparation thereof | |
| DE2724092A1 (de) | Cephalosporine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |