HU176880B - Process for pproducing new ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives - Google Patents
Process for pproducing new ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU176880B HU176880B HU77SI1601A HUSI001601A HU176880B HU 176880 B HU176880 B HU 176880B HU 77SI1601 A HU77SI1601 A HU 77SI1601A HU SI001601 A HUSI001601 A HU SI001601A HU 176880 B HU176880 B HU 176880B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- tetrazol
- salt
- hydroxy
- phenylacetamido
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- -1 1-diethoxyphosphinylmethyl-tetrazol-5-yl-thiomethyl Chemical group 0.000 claims description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 15
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 12
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 8
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 claims description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 241001634432 Trillium ovatum Species 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 abstract description 8
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 abstract description 8
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 abstract description 7
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1 DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008225 Klebsiella pneumonia Diseases 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035717 Pneumonia klebsiella Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGPQRFCFBISLKF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=CC=C1CC(O)=O CGPQRFCFBISLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- QFQXLDXOFCLALB-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol;formic acid Chemical compound CCO.OC=O.ClC(Cl)Cl QFQXLDXOFCLALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- UIBCDEFKKLRXHR-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethanamine Chemical compound CCOP(=O)(CN)OCC UIBCDEFKKLRXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- MVSOWNHOEQOCRN-UHFFFAOYSA-N methyl n-(diethoxyphosphorylmethyl)carbamodithioate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CNC(=S)SC MVSOWNHOEQOCRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N sodiosodium hydrate Chemical compound O.[Na].[Na] BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65613—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. cephalosporins and analogs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás a cef-3-em-4-karbonsav (cefalosporin)-típusú vegyületek egy új, parenterálisan adagolva antibakteriális hatású csoportjának előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható új cefalosporin származékok közös jellemzője, hogy a cefem mag
3-helyzetében egy foszfonoalkil- vagy észterezett feszfonoalkil-csoporttal helyettesített tetrazolilmetilcsoportot tartalmaznak. Az antibakteriális hatású vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, bizonyos bakteriális fertőzések kezelésére szolgáló készítmények előállítási eljárása szintén a találmány tárgykörébe tartozik.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek az I általános képlettel jellemezhetők, ahol
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy I— szénatomos alkilcsoportot jelent.
A találmány e vegyületek nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására is vonatkozik.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek szőkébb körébe tartoznak azok a vegyületek, ahol az I általános képletben R2 és R3 egyaránt hidrogénatomot jelent.
További csoportot alkotnak azok a vegyületek, ahol az I általános képletben R2 és R3 közül az egyik alkilcsoportot, míg a másik hidrogénatomot jelent.
Újabb csoportot képeznek azok a vegyületek, ahol az I általános képletben R2 és R3 egyaránt alkilcsoportot Wwsel.
Az I általános képletű vegyületek előnyös csoportjába tartoznak azok a vegyületek, ahol R2 és R3 egyaránt etílcsoporW vagy hidrogénatomot jelent.
Néhány találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületet az alábbiakban sorolunk fel:
7p-D-a-hidroxi-a-fenil-acetamido-3-(l-dietoxi-foszfinilmetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav;
p-D-a-hidroxi-a-fenil-acetamido-3-( 1-etoxi-hidroxi-foszfinilmetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav;
7p-D-a-hidroxi-a-fenil-acetamido-3-(l-foszfonometil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4karbonsav.
A fentiekhez hasonló 7-helyzetű helyettesítőket tartalmazó cefalosporín származékok széles körben ismertetésre kerültek az irodalomban. Szintén ismertek olyan vegyületek, amelyekben a cefem gyűrű 3-helyzetében különbözőképpen helyettesített S-heterociklusos-tiometilcsoportokat, így tetrazolil-tiometil-csoportot hordoznak.
így például a 3 883 520 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan vegyületek szerepelnek, amelyek a 7-helyzetben egy helyettesített, kén-tartalmú acetamido-csoportot és a 3-helyzetben egy tetrazolilmetil-csoportot tartalmaznak. Rokon vegyületeket ismertetnek még a 3 998 817, 3 998 821 és 4 008 226 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. Sehol az irodalomban nem találhatunk azonban hivatkozást olyan cefalosporín származékokra, amelyek a
3-helyzetben egy foszfonoalkil- vagy észterezett foszfonoalkil-helyettesített tetrazoliltiometi leső portot tartalmaznak.
A találmány szerint az I általános képletű vegyületek — R2és R3a korábban megadott jelentésű— illetve nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sóik vagy hidrátjaik előállítása úgy történik, hogy valamely IV képletű vegyületet, vagy annak valamely sóját valamely II általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R2 és R3 a fenti jelentésű, majd kívánt esetben a kapott vegyületről a védőcsoportokat ismert módon eltávolítjuk, kívánt esetben egy kapott sóból a savat felszabadítjuk, előnyösen savas kezeléssé és/vagy egy kapott I általános képletű savat sójává alakítunk.
Közelebbről az I általános képletű vegyületek előállítása célszerűen úgy történik, hogy a 7^-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat (7-ACA) alkalmas acilezőszerrel reagáltatjuk, amely szükség szerint alkalmasan védve lehet, majd a 3-acetoxi-csoportot egy megfelelő, II általános képletű foszfonoalkil- vagy észterezett foszfonoalkil-tetrazollal reagáltatjuk, ahol R2és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, végül a védőcsoportot(kat) eltávolítjuk. Bizonyos acilezöszerek, így például a mandulasav aktivált vagy védett származékainak felhasználása esetén előnyösen a helyettesítést megelőzően eltávolítjuk a védőcsoportot a 7-helyzetű oldalláncról.
A reakció első lépésében a 7-acilezés során az acilezőszer karboxilcsoportját bármely ismert eljárással aktiválhatjuk, így például vegyes anhidriddé, savkloriddá, sav-imidazoliddá vagy aktív észterré történő átalakítással. Ezen felül egy reagens, így diciklohexilkarbodiimid is felhasználható, feltéve, hogy a cefemmagon levő karboxilcsoport egy könnyen eltávolítható védőcsoporttal, így például benzhidril-, terc-butil-, triklóretil-, benzil-, benziloximetil-, p-metoxibenzil- vagy p-nitrobenzilcsoporttal van védve.
A védőcsoportok eltávolítása az irodalomból jól ismert módszerekkel történhet, így például a terc-butilvagy terc-butoxikarbonilcsoportok trifluorecetsavval távolíthatók el. A kapott sót bázisos ioncserélő gyanta segítségével, így például polisztirol-amin ioncserélő gyantával (például Amberlite IR—45) vagy a só vizes oldatának meglúgosításával szabad savvá vagy ikerionos termékké alakítjuk.
A felhasznált acilezőszerek vagy ismert vegyületek, vagy ismert eljárásokkal előállíthatok.
Azokat a II általános képletű dialkoxi-foszíinil-alkiltetrazol-tiolokat, amelyekben R2 és R3 egyaránt hidrogénatomot jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy dialkil-foszfinil-alkildítiokarbamátot, úgy mint metil-l-(dietoxifoszfinil)-metilditiokarbamátot egy megfelelő aziddal, így például nátrium-aziddal reagáltatunk. A dialkoxi-foszfinil-alkilditiokarbamátokat egy dialkil-aminoalkil-foszfonsav, például aminometilfoszfonsav-dietilészter és széndiszulfid, valamint egy alkil-halogenid, így metiljodid valamely bázis, például káliumhidroxid jelenlétében végrehajtott reakciójával állítjuk elő.
A technika állása szerint nem ismert aminoalkil-foszfonát-dialkilésztereket egy ftálimido-alkilfoszfonsav-dialkilészter hidrazinnal végzett kezelésével állítjuk elő, Yamauchi és mtsai: Bull. Chem. Soc. Japan, 48:3285 (1975) módszere szerint. A ftálimido-alkilfoszfonsav-dialkilésztereket N-hidroxi-alkil-ftálimidek és foszfortribromid reagáltatásával, majd az így kapott N-bróm-alkilftálimid és egy trialkilfoszfit reakciójával állítjuk elő, Yamauchi és mtsai: Bull. Chem. Soc. Japan, 45: 2531 (1972) eljárása szerint.
Ha R2 és R3 közül az egyik jelentése hidrogénatom, míg a másik alkilcsoportot jelent, a II általános képletű alkoxihidroxi-foszfinil-alkiltetrazol-tiolok a megfelelő dialkoxi-foszfinil-alkiltetrazoliltiolok lúgos hidrolízisével állíthatók elő.
Ha R2 és R3 egyaránt hidrogénatomot jelent, a II általános képletű foszfonoalkil-tetrazol-tiolok előállítása a megfelelő dialkoxi-foszfinilalkil-tetrazol-tiolok tömény sósav és ecetsav elegyével végzett kezelésével állíthatók elő.
A találmány tárgykörébe eső vegyületek egy része sóképzésre alkalmas, így például sókat képezhet alkálifémekkel, így nátriummal vagy káliummal, alkáli földfémekkel, így kalciummal vagy az ammónium kationnal. A sók előállítása szokásos eljárásokkal történik, a nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható savak és bázisok az irodalomból jól ismert, széles választékát használva fel. A sók szintén beletartoznak a találmány által felölelt vegyületek körébe.
Az I általános képletű vegyületek a 7-acetamidocsoport aszimmetrikus α-szénatomjának jelenléte miatt optikailag aktívak lesznek és optikai izomerjeik formájában létezhetnek. Attól függően, hogy acilezőszerként racem vagy rezolvált oldalláncú savat használunk-e, racem vagy rezolvált termékeket kapunk. A rezolvált oldalláncú savakhoz a racem vegyületekből kiindulva az irodalomból jól ismert rezolválási eljárásokkal egyszerűen eljuthatunk. Ilyen módszer például egy optikailag aktív savval vagy bázissal képzett só frakcionált kristályosítása. Valamennyi izomer, beleértve az elkülönített izomereket és azok elegyeit is, a találmány tárgykörébe tartozik.
A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületek mind Gram-pozitív, mind Gramnegatív mikroorganizmusokkal szemben antibakteriális hatást mutatnak. In vitro kísérletek során a minimális gátló koncentráció (M1C) értéke 0,1 és >200 p-g/ml érték közöttinek adódott. A következőkben a 7 β-D-a-hidroxi-a-fenil-acetamido-3-(l-dietoxi-foszfinilmetil-tetrazol-5 -il-tiometil)-cef-3 -em-4-karb onsa v-hidrát (A vegyület), 7 p-D-a-hidroxi-a-fcnil-acetamido-3-(l-etoxi-hidroxi-foszfinilmetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-dinátriumsó-hidrát (B vegyület) és 7 β-D-a* -hidroxi-a-fenil-acetamido-3-( 1 -foszfonometil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav (C vegyület) felhasználásával kapott eredményeket adjuk meg. A zárójelben megadott adatok a cefazolinnel kapott eredmények.
Az in vivő egér védettségi vizsgálatok során a 7 β-D-a-hidroxi-a-feniI-acetamido-3-(l-etoxi-hidroxi-foszfonilmetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-dinátriumsó-hidrát ED50-értéke Escherichia coli 12 140 ellen 1,02 mg/kg és Klebsiella pneumonia 4200 ellen 0,39 mg/ kg volt, szubkután adott injekció formában. Ugyanakkor a cefalozin ED50-értéke Escherichia coli 12 140 ellen 4,4 mg/kg és Klebsiella pneumonia 4200 ellen 7,2 mg/kg volt, ugyancsak szubkután adagolással.
A találmány felöleli azoknak a gyógyászati készítményeknek az előállítására szolgáló eljárást is, amelyek antibakteriális hatással rendelkeznek és valamely I általános képletű vegyület hatásos de nem toxikus mennyiségét tartalmazzák valamely nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal és adott esetben egyéb gyógyászati segédanyagokkal Összekeverve. A készítrtrfnyek adagolása orálisan vagy parenterális injekciók fo*4
| Baktérium | Minimális gátló koncentráció (^g/ml) | ||
| A vegyület | | B vegyület | C vegyület | |
| Staphylococcus aureus | 3,1,6,3 (0,4) | 6,3 (0,4) | 6,3 (0,4) |
| SK 127 | |||
| Staphylococcus aureus | 0,8 (0,4) | 1,6 (0,2) | 3,1 (0,2) |
| SK 23 390 | |||
| Staphylococcus villaluz | 50 (200) | >200 (100) | >200 (200) |
| SK 70 390 | |||
| Streptococcus faecalis | 12,5,25 (6,3) | 100,50 (6,3) | 200 (6,3) |
| HH 34 358 | |||
| Escherichia coli | 6,3 (0,8) | 0,4,0,8 (0,8) | 3,1 (0,8) |
| SK 12 140 | |||
| Escherichia coli | 12,5 (1,6) | 1,6 (0,8) | 3,1 (0,8) |
| HH 33 779 | 6,3 (0,8) | ||
| Klebsiella pneumoniae | 3,1,1,6 (0,8) | 0,4 (1,6) | 1,6 (0,8) |
| SK 4200 | |||
| Klebsiella pneumoniae | 3,1 (1,6) | 0,4 (0,8) | 0,8 (0,4) |
| SK 1200 | |||
| Salmonella | 3,1 (0,8) | 1,6 (0,8) | 0,8 (0,4) |
| ATCC 12 176 | 1,6 (0,4) | 0,2 (0,4) | |
| Pseudomonas aeruginosa | >200 (>200) | >200 (>200) | >200 (>200) |
| HH63 | |||
| Serratia marcescens | 25 (>200) | 6,3 (>200) | 3,1 (50) |
| ATCC 13 880 | 12,5 (50) | 3,1 (50) | |
| Proteus morgani | 3,1 (200) | 1,6 (200) | 50 (100) |
| 179 | 1,6 (100) | 0,1 (100) | |
| Enterobacter aerogenes | 12,5 (1,6) | 3,1 (1,6) | 6,3 (1,6) |
| ATCC 13 048 | |||
| Enterobacter cloacae | 3,1 (0,8) | 0,8 (0,8) | 1,6 (0,8) |
| HH 31 254 | |||
| Proteus mirabilis 444 | 3,1,1,6 (3,1) | 1,6 (3,1) | 0,4 (3,1) |
májában, így szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás formában történhet. Az adagolás előnyös módon az új cefalosporin vegyületek hatásos, de nem toxikus mennyiségét tartalmazó, alkalmasan készített, steril oldatai vagy szuszpenzió formájában, injekciós készítmények alakjában történik.
Az I általános képletű vegyületek gyógyászati készítmények formájában történő kiszerelése és adagolása más cefalosporinokkal azonos módon történik. Az egység dózis 100 és 1000 mg között mozoghat, míg a teljes napi dózis 400 mg és 6 g között van. A pontos dózis a beteg korának és súlyának, a kezelendő fertőzés milyenségének függvénye és meghatározását a területen jártas szakember az itt közölt adatok alapján az irodalomban a már ismert prosztaglandinokkal kapcsolatban leírt adatokkal való összevetés után kiszámítását minden további nélkül elvégezheti.
A következő példák a találmányt csupán illusztrálják, a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa p-D-a-hidroxi-a-fenil-acetamido-3-( 1-dieíoxi-foszfinilmetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav
2,45 g (14,6 mmól) aminometii-foszfonsav-dietilészter és 0,82 g (14,6 mmól) káliumhidroxid 25 ml etanoílal készült oldatához keverés közben hozzácsepegtetünk 0.88 ml (1,1 J g) széndiszulfidot. Az adagolás során a reakcióelegy. hőmérséklete 26—33 °C-ra emelkedik. Ezután egy második, 0,88 mhes széndiszulfid adagot adunk azelegyhez, amelyet ezután 50 °C-on 1 órán át keverünk. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, hozzácsepegtetünk 2,08 g (14,6 mmól) metiljodidot és a kapott elegyet 1,5 órán át keverjük. Az elegyet szárazra pároljuk és a maradékot feloldjuk vízben, majd a vizes oldatot kétszer etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 1-Dietoxi-foszfinilmetil-ditiokarbamát-metilésztert kapunk.
2,85 (11,1 mmól) l-dietoxi-foszfinilmetil-ditiokarbamát-metilészter 25 ml etanoílal készült oldatához 0,72 g (11,1 mmól) nátriumazid 5 ml vízzel készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd szárazra pároljuk. 20 ml vizet adunk a maradékhoz és a vizes elegyet 40 ml etilacetáttal felülretegezzük, majd 6 n vizes sósav-oldat hozzáadásával 2,2-es pH-érték eléréséig megsavanyítjuk. A rétegeket elkülönítjük és a vizes fázist kétszer etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 1-Dietoxi-foszfinil-metil-tetrazol-5-il-tiol-t kapunk.
NMR (CDC13+CC14): 84,87 (D, 2H, J=13), 4,52 (q, 2 H, J=7), 4,33 (q, 2 H, J=7,5), 1,43 (t, 6 H, J—7—8).
Analízis eredmények a C6H13N4O3PS összegképlet alapján:
Számított: C=28,57%; H=5,20%; N=22,21%; Talált: C=29,39%; H=o,42%; N=22,30%.
3,42 g (8,0 mmól) 7-D-a-hidroxi-a-fenil-acetamido-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó 75 ml vízzel készült oldatához 2,53 g (10,0 mmól) 1-dietoxi
-foszfinilmetil-tetrazol-5-il-tiol-t és 0,84 g (10,0 mmól) nátriumhidrogénkarbonátot adunk. A reakcióelegyet körülbelül 70 °C-on 5,5 órán át keverjük, miközben a pH-értéket 7,2-n tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre való lehűtés után kétszer éterrel extraháljuk. A vizes fázisra etilacetátot rétegzünk és 1,9-es pH-értékig savanyítjuk. A rétegeket elkülönítjük és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk etilacetátban és a kapott etilacetátos oldathoz kis mennyiségű étert adunk, majd szűrjük. A szűrletet gyors keverés közben 200 ml éterhez adjuk és a képződött szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vákuumban szárítjuk (P2O5) és szilikagél oszlopon kromatografáljuk, kloroform, etanol és hangyasav 90: 10: 3 arányú elegyét használva eluálószerként. A cím szerinti vegyülethez jutunk. Kitermelés: 5%. IR spektrum (KBr): 3,09; 3,5; 5,75; 8,16; 8,42; 9,86 μ.
Ί p-D-z-hidroxi-a-fcnil-acetamido-3-( 1 -dietoxi-foszfinilmetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavmetanolos oldatának pH-értékét 5%-os vizes nátriummetoxi-oldattal 6,5-re állítjuk be, majd az oldatot szűrjük. A szűrlethez étert adunk és a képződött szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, amikor 7 β-D-a-hidroxi-a-fenil-acetamido-3-(l-dietil-foszfinil-metil-tatrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót kapunk, melynek olvadáspontja: 130 °C (bomlik).
Analízis eredmények a C22PI26N6O8PS2.Na.H2O öszszegképlet alapján:
Számított: C=41,37%; H=4,41%; N=13,16%; Talált: C=41,80%; H=4,45%; N=12,48%.
2. példa
7B-D-<z-Hidroxi-a-fenil-acetamido-3-(l-etoxi-hidroxi-foszfinilmetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav
5,04 g (0,01 mmól) l-dietoxi-foszfinil-metil-tetrazol-5-il-tiol 80 ml etanollal készült elegyét 40 ml (0,04 mmól) 1 N vizes nátriumhidroxid-oldattal kezeljük és a kapott elegyet vísszafolyatás mellett 1,25 órán át forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a bepárolási maradékot feloldjuk 40 ml 8: 2: 1 arányú kloroform-etanol-hangyasav elegyben. A kapott szilárd anyagot összegyűjtjük és feloldjuk 25 ml vízben. A vizes oldatot Dowex 50W—X8, szulfonsav ioncserélő gyanta oszlopon vezetjük át, majd a kapott oldatból az oldószert lepároljuk. Az így kapott szilárd anyagot feloldjuk éterben és az éteres oldatot szűrjük és szárazra pároljuk. 1-Etoxi-hidroxi-foszfinil-metil-tetraZol-5-il-tiol-t kapunk, melynek olvadáspontja: 119,5—-122 °C.
Analízis eredmények a C4H9N4O3PS összegképlet alapján:
Számított: C=21,43%; H=4,08%; N=24,99%; Talált: C=21,15%; H=4,04%; N=24,77%.
3,42 g (8,0 mmól) 7 β-D-a-hidroxi-a-fenil-acetamido-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó 2,5 g (11,2 mmól) l-etoxi-hidroxi-foszfinilmetil-tetrazol-5-il-tiol és 1,87 g (22,3 mmól) nátriumhidrogénkarbonát 100 ml vízzel készült elegyét 67 °C-ra melegítjük és 4,75 órán át keverjük, miközben a pH-értéket nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával 6,9 értéken tartjuk. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, 100 ml etilacetátot rétegzünk rá és megsavanyítjuk 6 n vizes kénsav oldattal 1,8-s pH-értékig. A rétegeket elkülönítjük és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. A vizes réteg pHértékét vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal 7-re állítjuk be, majd XAD—7 gyantán kromatografáljuk. Az eluátumot vákuumban koncentráljuk, szűrjük és liofilizáljuk, amikor a cím szerinti vegyület dinátríumsóját kapjuk.
Olvadáspont: 80—140 °C (bomlik).
Analízis eredmények a C20H21N6O8PS2.2 Na.3,5 H2O összegképlet alapján:
Számított: C=35,45%; H=4,16%; N=I2,40%; Talált: C=35,17%; H=3,72%; N=12,48%.
A dinátriumsót vizes oldatban erősen savas Amberlite IR—12 OH ion-cserélő gyantával keverve, majd liofilizálva a cím szerinti vegyületté alakítjuk. Kitermelés: 30%.
IR spektrum (KBr): 3,1-3,2,- 3,5; 5,71; 8,25; 8,46; 9,6μ.
3. példa
7p-a-Hidroxi-oc-fenil-acetamido-3-(l-foszfonometil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav
4,04 g (0,02 mmól) 1-dietil-foszfinilmetil-tetrazol-il-5-tiol 100 ml 1: 1 arányú ecetsav/koncentrált sósav eleggyel készített oldatát vísszafolyatás mellett körülbelül 16 órán át forraljuk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot cellulózon, eluálószerként acetonitril és víz 90: 10 arányú elegyét használva, kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és kis térfogatra bepároljuk, majd a kapott tömény oldatot Dowex 50W—X8 szulfonsav ioncserélő gyantából készült oldaton engedjük át. l-Foszfonometil-tetrazol-5-il-tíol-t kapunk, melynek olvadáspontja: 185—186 °C (bomlik).
Analízis eredmények a C2H5N4O3PS összegképlet alapján:
Számított: C= 12,25%; H=2,57%; N=28,57%; Talált: C=12,66%; H=2,60%; N=28,15%.
1,92 g (45 mmól) 7-p-a-hidroxi-a-fenil-acetamido-3-em-4-karbonsav-nátriumsó, 1,2 g (61 mmól) 1-foszfonometil-tetrazol-5-il-tiol, 1,01 g (120 mmól) nátriumhidrogénkarbonát és 50 ml víz elegyét 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kezeljük, a mennyiséget úgy választva meg, hogy az elegy pH-értéke 6,9 legyen. Ezután a reakcióelegyet 4 órán át 67 °C-on keverjük. A reakcióelegyet átengedjük XAD—7 ioncserélő gyantából készült oszlopon és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és Domex 50W—X8 szulfonsav ioncserélő gyanta vizes elegyével kezeljük mindaddig, míg a pH-érték 1,4 nem lesz. A gyantát kiszűrjük és az oldószereket eltávolítjuk. A maradékot feloldjuk acetonitril és víz 75: 25 arányú elegyében és átengedjük mikrokristályos cellulózból készült oszlopon. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk metanolban és annyi Dowex 50W—X8 gyantát adunk hozzá, hogy a pH 1,6 legyen. A gyantát kiszűrjük és a visszamaradó oldatot jéggel lehűtjük, majd pH-értékét 5%-os metanolos nátriummetoxkloldattal 7,0-re állítjuk be. Keverés közben étert adunk hozzá és a kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízben feloldjuk és liofilizáljuk, A cím szerinti vegyük* dinátríumsóját kapjuk. Olvadáspont: 180 °C.
Analízis eredmények a C18H17N6O8S2.2 Na.2,5 H2O összegképlet alapján:
Számított: C=34,23%; H=3,41%; N = 13,3O%;
Na=7,28%;
Talált: C=34,65%; H=3,52%; N=7,49%;
Na=7,49%.
A kapott vegyületet a 3. példa szerint a cím szerinti vegyületté alakítjuk.
Kitermelés: 32%.
IR spektrum (KBr): 3,0—3,2; 3,4—3,5; 5,65; 8,4; 9,4 μ.
4. példa
7p-(D-a-Aminofenil-acetamido)-3-(l-etoxi-hidroxi-foszfinil-metil-tetrazol-5-iI-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav
7,58 g (0,015 mól) 7 J3-(D-a-terc-butoxikarbonil-aminofenil-acetamido-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav 2,24 g (0,01 mól) l-etoxi-hidroxi-foszfinilmetiltetrazol-5-tiol és 2,94 g (0,035 mól) nátriumhidrogénkarbonát 125 ml vízzel készült elegyét 60 °C-on 5 órán át keverjük, miközben az elegy pH-értékét nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával 7,0—7,2-n tartjuk. Az elegyet lehűtjük, 3-as pH-értékig megsavanyítjuk híg vizes sósav-oldattal és etilacetáttal extraháljuk. Miután a pH-t nátriumhidrogénkarbonáttal visszaállítottuk 7-re, a vizes oldatot átengedjük egy XAD—7 ioncserélő gyantával töltött oszlopon, a terméket tartalmazó frakciókat liofilizáljuk és így 7 p-(D-a-terc-butoxikarbonil-aminofenil-acetamido)-3-(l-etoxi-hidroxi-foszfinilmetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót kapunk.
Megközelítőleg 1 g 7 p-(D-a-terc-butoxikarbonil-aminofenil-acetamido)-3-(l-etoxi-hidroxi-foszfinilmetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót 25 °C-on, 2,25 órán át 25 ml trifluorecetsav és 25 ml 1,3-dimetoxi-benzol elegyében keverünk. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz étert adunk, a kivált csapadékot összegyűjtjük, éterrel mossuk és 2 órán át acetonitrilben keverj ük. A szilárd anyagot ezután összegyűjtjük, vákuumban szárítjuk és így a cím szerinti vegyület trifluorecetsav addíciós sóját kapjuk.
A kapott trifluorecetsav addíciós só vizes oldatának pH-értékét beállítjuk 5,0-ra híg vizes nátriumhidroxidoldattal. Liofilizálás után a liofilizált anyagot feloldjuk metanolban és a 7p-(D-a-aminofenil-acetamido)-3-(l-etoxi-hidroxi-foszfinilmetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót éter hozzáadásával kicsapjuk. A kapott nátriumsót feloldjuk vízben és a vizes oldatot átengedjük egy Amberlite—12OH ioncserélő gyantával töltött oszlopon. Az eluált anyag liofilizálásával a cím szerinti vegyülethez jutunk.
A találmány szerinti eljárással állíthatók elő a következő példákban ismertetett, a találmány oltalmi körébe nem eső vegyületek is.
Oltalmi körbe nem tartozó példák:
5. példa
7p-Trifluormetil-tioacetamido~3-(l-etoxi-Mdroxi-foszfinilmetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav
2,24 g (10,0 mmól) 1-etoxi-hidroxi-foszfinilmetil-tetrazol-5-il-tioI, 1,68 g nátriumhidrogénkarbonát és 5,45 g (12,5 mmól) 7 p-trifluoro-metil-tioacetamido-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó 60 ml vízzei készült oldatát 70—75 °C-on 5 órán át keverjük, miki zben a pH-értéket 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldat hozzáadásával 6,8-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 3,0 pH-értékig híg vizes sósav-oldattal megsavanyitjuk és etilacetáttal extraháljuk. Miután a pH-értéket visszaállítottuk 7-re, a vizes fázist átengedjük egy XAD—7 gyantával töltött oszlopon. A terméket tartalmazó frakciókat erősen savas Amberlite IR—12OH ioncserélő gyantával kezeljük, majd liofilizáljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
6. példa
7p-Amino-3-(l-etoxi-hidroxi-foszfinilmetií-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav
13,45 g (0,06 mól) 1-etoxi-hidroxi-foszfinilmetil-tetrazol-5-il-tiol, 10,9 g (0,04 mól) 7-amino-3-acctoximetil-cef-3-em-4-karbonsav és 13,4 g (0,16 mól) nátriumhidrogénkarbonát 500 ml vízzel készült oldatát 3 órán át 65 °C-on tartjuk, miközben a pH-értéket 7,4—7,6 között tartjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és átengedjük egy XAD—7 gyantával töltött ioncserélő oszlopon. A terméket tartalmazó frakciókat liofilizáljuk és a kapott 7 j3-amino-3-(l-etoxi-hidroxi-foszfinilmetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-dinátriumsót összegyűjtjük. A dinátriumsót feloldjuk vízben, majd számított mennyiségű trifluorecetsavat adunk az oldathoz. Liofilizálás és acetonnal végzett eldörzsölés után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
7. példa
7a-Metoxi-7 p-(2-tienil-acetamido)-3-( 1 -etoxi-hidroxi-foszfinilmetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav
1,28 g (3 mmól) 7a-metoxi-7p-(2-tienil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót feloldunk 50 ml vízben. Az oldathoz 1,12 g (4,5 mmól) 1-etoxi-hidroxi-foszfinilmetil-tetrazol-5-il-tiol-t és a pHérték 6,8-ra történő beállításához szükséges mennyiségű nátriumhidrogénkarbonátot adunk. Az oldatot ezután felmelegítjük 70 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk mindaddig, míg a vékonyréteg kromatográfiás mérés azt nem mutatja, hogy a kiindulási 3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav elfogyott (körülbelül 5 óra). Az elegyet azután hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre és átengedjük egy XAD—7 gyantával töltött oszlopon. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, elkeverjük Amberlite IR—12OH ioncserélő gyantával és liofilizáljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
8. példa
7p-(2-Aminometilfenil-acetamido)-3-(l-etoxi-hidroxi-foszfinilmetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav
2,65 g (0,01 mól) 2-(N-terc-butoxi-karbonilamino-metil>-fenilecetsav 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal ké5 szült oldatához keverés közben, körülbelül —10 °C-os hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 1,36 g (0,01 mól) izobutilkloroformátot és 2 csepp metil-morfolint. A reakcióelegyet 10 percen át — 10°C-on keverjük, majd hozzácsepegtetjük 2,72 g (0,01 mól) 7fJ-amÍno-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav 50 ml 50%-os tetrahidrofuránnal készült 0 °C-os oldatát, amely 1,01 g trietilamint is tartalmaz, ügyelve, hogy a hőmérséklet —10 °C-on maradjon. Az elegyet egy órán át —10 aC-on, majd további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A pH-értéket nátriumhidrogénkarbonáttal 7,5-re állítjuk be és az elegyet többször egymás után etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, átszűrjük Celite-n, magncziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 7β-(2-N-terc-hutoxi-karbonil-aminometilfcnil-acetamido)-3-acctoximetil’Cef*3-em-4-karbonsavat kapunk.
7,79 g (0.015 mól) 7[i-(2-N-tcrc-butoxikarbonil-aminometil-fenil-acetamido)-3-acetoximeti!-cef-3-em-4-karbonsavat és 2,24 g (0,01 mól) 1-eioxi-hidroxi-foszfinilmetil-tctrazol-5-il-tiol-t 100 ml vízben szuszpendálunk. és a pH-értéket nátriumhidrogénkarbonáttal 7,0-ra állítjuk be. A kapott oldatot 4 órán át 60 'C-on tartjuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre és pH-értéket híg vizes sósav-oldattal 3,0-ra állítjuk be. Etilacetáttal végzett extrahálás után a vizes oldat pH-értékét 7,0-ra állítjuk be nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával, majd átengedjük egy XAD—7 gyantával töltött oszlopon. A terméket tartalmazó frakciókat lioülizálva 7fJ-(2-N-terc-butoxi-karbonil-aminometilfenil-acctamido)-3-(l-ctoxi-hidroxi-foszfinilmetil-tctrazoI-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-dinátriumsót kapunk.
Körülbelül 1 g 7jH2-N-terc-butoxikarbonil-amino-metil-fenil-acctamido)-3-(l-ctoxi’hidroxi-foszfiniI-metil -tctrazol-5-il-tiometil)-ccf-3-em-4-karbonsav-dinátriumsót 25 ml irifluorccctsav és 25 ml 1,3-dimetoxibenzol clcgyévcl 25 C-on 2.25 órán át keverjük. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz étert adunk és a csapadékot összegyűjtjük, éterrel mossuk. 2 órán át acetonitrillel keverjük, majd összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk.. A cím szerinti vegyület trifluorecetsavvagy steril konyhasó-oldatot adunk. Az egységnyi dózist intramuszkulárisan adagoljuk olyan beteg szervezetébe, aki egy az adott vegyületre érzékeny mikroorganizmussal fertőződött. Az adagolás 4—6 óránként történik. Intravénás vagy csepegtetéses adagolásra szintén van lehetőség.
Hasonlóan állíthatók elő az egyéb, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények.
Claims (5)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás valamely racem vagy optikailag aktív I általános képletű vegyület vagy e vegyület valamely nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, ahol a képletbenR2és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy valamely racem vagy optikailag aktív IV képletű vegyület vagy annak valamely sóját valamely II általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R2 és R3 a fenti jelentésű, majd kívánt esetben a kapott vegyületről a védőcsoporto(ka)t ismert módon lehasítjuk,25 kívánt esetben egy kapott sóból a savat előnyösen savas kezeléssel felszabadítjuk és/vagy egy kapott I általános képletű savat sójává alakítunk.
- 2. Az I. igénypont szerinti eljárás foganatositási mód7 ^-a-hidroxi-a-fenil-acetarnido-3-( l-dietoxi-foszfinil- metil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-eni-4-karbonsav előállítására. azzal jellemezve, hogy 7fi-a-hidroxi-a-fenií-acetamido-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót 1 -dietoxi-foszfinilmetil-tetrazol-S-il-tiol-lal és nátriumhidrogénkarbonáttal reagáltatunk, majd a kapott terméket megsavanyítjuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja 7[J-a-hidroxi-a-fenil-acetamido-3-(l-etoxi-hidroxi-foszfiniímetil-tetrazol-5-i!-tiometil)-cef-3-em~4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 7 β-α-hidroxi-a-1-etoxi-hidroxi-foszfinilmetil-tetrazol-5-il-tiol-lal és nátriumhidrogénkarbonáttal reagáltatunk. majd a kapott terméket megsavanyitjuk.
- 4. Az I. igénypont szerinti eljárás foganatositási mód45 ja 7p-a-hidroxi-a-fenil-acctamido-3-(l-foszfonornetil)--tetrazol-5-íl-tiometil-cef-3-cm-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 7fJ-a-hidroxi-a-fenil-acetamido-ccf-3-em-4-karbonsav-nátriumsót l-foszfonometil-tetrazoI-5-il-tiol-lal és nátriumhidrogénkarbonáttal rea50 gáltatunk, majd a kapott terméket megsavanyítjuk.
- 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely I általános képletű vegyületet — a képletben R2 és R3 az Iigénypontban megadott jelentésű — vagy e vegyület valamely nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sóját vagy hidrátját inért, nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal és adott esetben egyéb szokásos adalékanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.ja40 -fenil-acetamÍdo-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót-addíciós sóját kapjuk.A trilluorecctsavas só vizes oldatának pH-étékét híg vizes nátriumhidroxid-oldattal 5.0-re állítjuk be.Liofilizálás után, a liofilizált terméket feloldva metanolban, éter hatására az oldatból 7 fJ-(2-amino-bctilfenil-. -aceta ni idő )-3-( I-ctoxi-hidroxi-foszfinilmetil-tctrazol-5-il-tionietil)-cef-3-cni-4-karbonsav-nátriumsó válik ki. A nátriumsót feloldjuk vízben és a vizes oldatot átengedjük egy Amberlite ÍR—12OH ioncserélő gyantával töltött oszlopon. Az cluált anyag liofilizálásával a cím szerinti vegyületet kapjuk.A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítását a következő példa szemlélteti.9. példa 55Injektálható gyógyszerkészítményt állítunk elő oly módon, hogy 500 mg 7 β-D-a-hidroxi-a-fenil-acetamido-3-(l-etoxÍ-hidroxi-foszfinilmeti!-tetrazol-5-il-tiometÍI)-cef-3-em-4-karbonsav-dinátriumsóhoz 2 ml steril vizet
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/737,971 US4112086A (en) | 1976-11-02 | 1976-11-02 | 7β-Acylamino-3-(phosphonoalkyl and esterified phosphonoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU176880B true HU176880B (en) | 1981-05-28 |
Family
ID=24966030
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU77SI1601A HU176880B (en) | 1976-11-02 | 1977-10-31 | Process for pproducing new ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4112086A (hu) |
| JP (1) | JPS5363394A (hu) |
| AR (1) | AR220108A1 (hu) |
| AT (1) | AT360646B (hu) |
| AU (2) | AU3015977A (hu) |
| BE (1) | BE860168A (hu) |
| CA (1) | CA1100944A (hu) |
| CH (2) | CH633017A5 (hu) |
| DE (1) | DE2748531A1 (hu) |
| DK (1) | DK145544C (hu) |
| ES (1) | ES463678A1 (hu) |
| FI (1) | FI773246A (hu) |
| FR (3) | FR2369289A1 (hu) |
| GB (3) | GB1594496A (hu) |
| HU (1) | HU176880B (hu) |
| IE (1) | IE45974B1 (hu) |
| IL (3) | IL53223A (hu) |
| IN (1) | IN150272B (hu) |
| IT (1) | IT1089053B (hu) |
| LU (1) | LU78412A1 (hu) |
| NL (1) | NL7712083A (hu) |
| NO (1) | NO773746L (hu) |
| PH (2) | PH17388A (hu) |
| PT (1) | PT67197B (hu) |
| SE (2) | SE433852B (hu) |
| ZA (1) | ZA776010B (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62255399A (ja) * | 1986-04-24 | 1987-11-07 | ビルテマジヤパン株式会社 | ジヤツキ用ハンドル |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3998821A (en) * | 1970-08-06 | 1976-12-21 | Glaxo Laboratories Limited | Process for preparing cephalosporin compounds |
| US4008226A (en) * | 1972-01-14 | 1977-02-15 | American Home Products Corporation | Intermediates for preparing semi-synthetic cephalosporins and processes relating thereto |
| JPS4970989A (hu) * | 1972-11-15 | 1974-07-09 | ||
| US3883520A (en) * | 1973-08-17 | 1975-05-13 | Smithkline Corp | Substituted mercaptoacetamidocephalosporins |
| JPS5129492A (en) * | 1974-09-04 | 1976-03-12 | Sankyo Co | Sefuarosuhorinjudotai no seiho |
| ZA76451B (en) * | 1975-02-27 | 1977-01-26 | Smithkline Corp | New cephalosporin compounds |
| JPS51115493A (en) * | 1975-03-18 | 1976-10-12 | Smithkline Corp | Novel cephalosporine compound |
-
1976
- 1976-11-02 US US05/737,971 patent/US4112086A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-10-07 ZA ZA00776010A patent/ZA776010B/xx unknown
- 1977-10-11 GB GB17982/80A patent/GB1594496A/en not_active Expired
- 1977-10-11 GB GB42182/77A patent/GB1594494A/en not_active Expired
- 1977-10-11 GB GB17979/80A patent/GB1594495A/en not_active Expired
- 1977-10-25 IL IL53223A patent/IL53223A/xx unknown
- 1977-10-26 FR FR7732246A patent/FR2369289A1/fr active Granted
- 1977-10-27 IE IE2195/77A patent/IE45974B1/en unknown
- 1977-10-27 BE BE182107A patent/BE860168A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-27 PT PT67197A patent/PT67197B/pt unknown
- 1977-10-27 DK DK477177A patent/DK145544C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-10-27 PH PH20371A patent/PH17388A/en unknown
- 1977-10-28 AU AU30159/77A patent/AU3015977A/en active Granted
- 1977-10-28 DE DE19772748531 patent/DE2748531A1/de not_active Withdrawn
- 1977-10-28 ES ES463678A patent/ES463678A1/es not_active Expired
- 1977-10-28 CA CA289,741A patent/CA1100944A/en not_active Expired
- 1977-10-28 AU AU30159/77A patent/AU511413B2/en not_active Expired
- 1977-10-28 IT IT29153/77A patent/IT1089053B/it active
- 1977-10-28 LU LU78412A patent/LU78412A1/xx unknown
- 1977-10-31 AT AT777977A patent/AT360646B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-10-31 FI FI773246A patent/FI773246A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-10-31 AR AR269801A patent/AR220108A1/es active
- 1977-10-31 HU HU77SI1601A patent/HU176880B/hu unknown
- 1977-11-01 NO NO773746A patent/NO773746L/no unknown
- 1977-11-01 SE SE7712303A patent/SE433852B/sv unknown
- 1977-11-01 CH CH1332677A patent/CH633017A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-11-02 JP JP13213877A patent/JPS5363394A/ja active Granted
- 1977-11-02 NL NL7712083A patent/NL7712083A/xx not_active Application Discontinuation
-
1978
- 1978-04-28 PH PH21080A patent/PH13505A/en unknown
- 1978-05-05 FR FR7813394A patent/FR2379544A1/fr active Granted
- 1978-05-05 FR FR7813401A patent/FR2379545B1/fr not_active Expired
- 1978-10-05 IN IN718/DEL/78A patent/IN150272B/en unknown
-
1980
- 1980-07-18 IL IL60626A patent/IL60626A0/xx unknown
- 1980-07-18 IL IL60627A patent/IL60627A0/xx unknown
-
1981
- 1981-11-25 CH CH754281A patent/CH633018A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-03-11 SE SE8301335A patent/SE447654B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3467418B2 (ja) | ホスフォノセフェム誘導体、その製造法および用途 | |
| SU867311A3 (ru) | Способ получени D-7-[ @ -(4-окси-6-метилникотинамидо)- @ -(4-оксифенил)ацетамидо-3-(1-МЕТИЛТЕТРАЗОЛ-5-ИЛТИОМЕТИЛ)-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ | |
| US4061748A (en) | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives | |
| US4059578A (en) | 7-Substituted mercaptoacetamido cephamycins | |
| US4117126A (en) | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives | |
| HU176880B (en) | Process for pproducing new ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives | |
| US4029781A (en) | 1,4-Dithiin (and oxathiin)-yl cephalosporin derivatives, and compositions containing them | |
| CS202056B2 (en) | Process for preparing derivatives for preparing 7-aminocephalosporanic acid and ester thereof | |
| US4211703A (en) | Phosphonoalkyl and esterified phosphonoalkyl substituted tetrazole thiols | |
| KR830000686B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
| US4126682A (en) | 7-acyl-3-(carboxyalkyl and carbamoylalkyl substituted oxadiazolylthiomethyl) cephalosporins and antibacterial compositions and methods employing them | |
| GB2146332A (en) | 2-Oxoimino acetic acid amides and their use in producing cephalosporin antibiotics | |
| JPS6352033B2 (hu) | ||
| EP0000100B1 (en) | 7-acylamino-3-(1-(2-sulfamoylaminoethyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids, a process for their preparation and compositions containing them | |
| US4005081A (en) | 3-Heterothiomethyl-7α-methoxy-7β-tetrazolylmethylthioacetamido-3-cephem derivatives | |
| EP0018155A2 (en) | Novel cephalosporin compounds, a process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing the same and the use thereof as a therapeutic agent against a microorganism | |
| US4189573A (en) | 7-Amino-3-(phosphonoalkyl and esterified phosphonoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins | |
| JPS6156238B2 (hu) | ||
| US4088761A (en) | 3-[(1,3-Dithiin-5-yl)-acetamido]-cephalosporins and antibacterial compositions containing them | |
| HU185685B (en) | Process for preparing new cefem-carboxylic acid derivatives | |
| US4118491A (en) | 7-Acyl-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins, antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them | |
| US4101657A (en) | Cephamycins as antibacterial agents | |
| US4171362A (en) | 7-Acylamino-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them | |
| US4390535A (en) | Antimicrobial 7-(α-acylamino-α-arylacetamido)-3-(substituted methyl)cephalosporin compounds | |
| EP0035413B1 (en) | Antimicrobial 7-(alpha-acylamino-alpha-arylacetamido)-3-(substituted methyl)cephalosporin compounds, their compositions and production |