SE447654B - 1-fosfonometyltetrazol-5-tiol och estrar derav till anvendning som mellanprodukter for framstellning av nya cefalosporiner - Google Patents
1-fosfonometyltetrazol-5-tiol och estrar derav till anvendning som mellanprodukter for framstellning av nya cefalosporinerInfo
- Publication number
- SE447654B SE447654B SE8301335A SE8301335A SE447654B SE 447654 B SE447654 B SE 447654B SE 8301335 A SE8301335 A SE 8301335A SE 8301335 A SE8301335 A SE 8301335A SE 447654 B SE447654 B SE 447654B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- acid
- solution
- cephem
- carboxylic acid
- thiol
- Prior art date
Links
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims description 5
- MYEQVXFATSONLB-UHFFFAOYSA-N (5-sulfanylidene-2h-tetrazol-1-yl)methylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CN1N=NN=C1S MYEQVXFATSONLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- -1 hydroxy, hydroxymethyl Chemical group 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 21
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 13
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 10
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 10
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 8
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1 DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YSULOORXQBDPCU-UHFFFAOYSA-N 2-(trimethylazaniumyl)ethanehydrazonate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(=O)NN YSULOORXQBDPCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- YADSGOSSYOOKMP-UHFFFAOYSA-N dioxolead Chemical compound O=[Pb]=O YADSGOSSYOOKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OJDGSLAZDWDXSI-UHFFFAOYSA-N C(C)ON1N=NN=C1SCP(=O)O Chemical compound C(C)ON1N=NN=C1SCP(=O)O OJDGSLAZDWDXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 2
- QFQXLDXOFCLALB-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol;formic acid Chemical compound CCO.OC=O.ClC(Cl)Cl QFQXLDXOFCLALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- MVSOWNHOEQOCRN-UHFFFAOYSA-N methyl n-(diethoxyphosphorylmethyl)carbamodithioate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CNC(=S)SC MVSOWNHOEQOCRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- KIYRSYYOVDHSPG-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 KIYRSYYOVDHSPG-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEQZTCMVWVDEDF-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC#N GEQZTCMVWVDEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYZZGAZEWCAIOP-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoropropanethioyl chloride Chemical compound FC(F)(F)CC(Cl)=S KYZZGAZEWCAIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBRSDUSGVHJKAR-UHFFFAOYSA-N 3-cyanooxadiazol-3-ium-5-olate Chemical group O=C1C=[N+](C#N)[N-]O1 OBRSDUSGVHJKAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- RLGAUDBLDWUXQH-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C=1CC(C=O)(C=C(C=1)C(C)(C)C)O Chemical compound C(C)(C)(C)C=1CC(C=O)(C=C(C=1)C(C)(C)C)O RLGAUDBLDWUXQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- NVYVHAPFRUEAJN-UHFFFAOYSA-N anisole;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.COC1=CC=CC=C1 NVYVHAPFRUEAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- UIBCDEFKKLRXHR-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethanamine Chemical compound CCOP(=O)(CN)OCC UIBCDEFKKLRXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSPXKHGCNPEZGA-UHFFFAOYSA-N diethylaminomethyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCN(CC)COP(O)(O)=O RSPXKHGCNPEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M metam-sodium Chemical compound [Na+].CNC([S-])=S AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical group O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N sodiosodium hydrate Chemical compound O.[Na].[Na] BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65613—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. cephalosporins and analogs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
447 654 lO där X är tienyl, fenyl eller fenyl monosubstituerad med hydroxi, hydroxi- metyl, formamid eller ureido, A är NHZ, OH, COOH, SOBH eller formyloxi, Y är cyano, sydnon, pyridon, tienyl, tetrazolyl eller amlnometylfenyl, Z är metyl, trifluormetyl, trifluoretyl, pyridyl eller cyanometyl, och m är noll till två.
Några exempel på 7~acylsubstituenter (RlNl-b) hos föreningarna med formeln I är uppräknade nedan: a-hydroxifenylacetamido à-aminofenylacetamido a-amíno-lifl-hydroxifenylacetamido triíluormetyltioacetamido 2,2,2-trifluoretylsulfinylacetamido 2,2,2-trifluoretyltíoacetamido cyanoacetamido a-karboxitienylacetamido u-karboxifenylacetamido cz-sulfofenylacetamldo metylsulfonylacetamido cyanometyltioacetamido B-sydnonacetamido l-tetrazolylacetamido Z-tienylacetamido fß-pyridylfcioacetamido Z-aminometylíenylacetamído .
Specifika exempel på föreningar med formeln I som kan framställas med mellanprodukterna Il enligt uppfinningen är 7B-D-mandelamino-B-(l-dietoxifos- finylmetyltetrazol-S-yltiometyU-B-cefem-lß-karboxylsyra, 7B-D-mandelamido-3- (l-etoxíhydroxífosfinylmetyltetrazol-S-yltiometyU-B-cefem-ll-karboxylsyra, 78- D-mandelamido-3-(l-fosfonometyltetrazol-5-yltiometyl)-3~cefem-lß-karboxylsyra, 7B-(2~tienylacetamido)-3-(l-etoxihydroxiíosfinylmetyl tetrazol-fi-yltiometyl)-3- cefem-li-karboxylsyra, 7ß-(l-tetrazolylacetamido)-3-(l-etoxihydroxifosfínylmetyl- tetrazol-Su-yltiometyl)-3-cefem-#-karboxylsyra, 7B-cyano-metyltioacetamido-B- (1-etoxihydroxiíosfínylmetyltetrazol-fi-yltiometyll-B-cefem-lß-karboxylsyra, 73- (D-a-amínofenylacetamidd-B-(l-etoxihydroxifosfinyl metyltetrazol-S-yltiometyll- B-cefem-lf-karboxylsyra, 7ß-(D-fx-amino-Åß-hydroxifenylacetamido)-3-(l-etoxihyd- roxifosfinylmetyltetrazol-fi-yltiometyU-B-cefem-Ål-karboxylsyra., 7B-D-mandel- 4 4 7 6 5 4 3 amido-7a-metoxi~3-(l-fosfonometyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefern-l:-karboxyl- syra, 7B-(D-a-aminofenylacetamido)-7a-metoxi~3-(l-etoxihydroxifosfinylmetyl- tetrazol-fi-yitiometyU-B-cefem-ll-karboxylsyra, 7or-metoxi-7B-trifluormetyltio~ acetaznido-B-(l-etoxihydroxifosfinylmetyltetrazol-5-yltiometyU-B-cefem-ll-kar- boxylsyra, 7a-metoxi-7S-(2-tienylacetamido)-3-(l-etoxihydroxifosfinylmetyl- tetrazol-fi-yltiometyl)~B-cefem-ll-karboxylsyra, 7B-D-mandelamido-7a-metoxi- 3-(l-dietoxifosfinylmetyltetrazol-5-yltiometyl)-Bæefem-ll-karboxylsyra och 7B-D-mandelamido-7a-metoxi-3-(l-etoxihydroxifosfinylmetyltetrazol-S-yltio- metyD-B-cefem-li-karboxylsyra.
Man inser att 4-karboxylsyragruppen i föreningarna med formel I lätt kan förestras genom välkända förfaranden inom tekniken. Dessa estrar innefattar t.ex. enkla alkyl- och arylestrar liksom estrar som lätt klyvs l kroppen till utgångssyran, såsom indanyl-, pivaloyloximetyh, acetoximetyl-, propionyloxi- metyl-, glycyloximetyl-, fenylglycyloximetyl- och tienylglycyloximetylestrar och liknande. Givetvis kan, när A är COOH, denna grupp förestras på liknande sätt.
Cefalosporinderivat med en 7-acylsubstituent enligt definitionen ovan är väl dokumenterade tidigare på området. Substitution med på olika sätt substituerade S-heterocykliska tiometylgrupper, däribland tetrazolyltlometyl, l B-ställning i cefemkärnan är också känd. Cefalosporinföreningarna med formeln I, som innehåller en B-(fosfonoalkyl- eller förestrad fosfonometylalkyl-substitue- rad tetrazolyl)tiometykgrupp, antas dock inte vara kända tidigare.
När W är väte, framställs föreningarna med formeln I genom att man acylerar 7B-aminocefalosporansyra (7-ACA) med ett lämpligt acyleringsmedel, om så erfordras skyddat på lämpligt sätt, och sedan undantränger B-acetoxigrup- pen med den önskade föreningen med formeln ll enligt uppfinningen med efterföljande avlägsning av skyddsgruppen eller skyddsgrupperna. När vissa acyleringsmedel används, t.ex. aktiverade och skyddade derivat av mandelsyra, är det lämpligt att avlägsna skyddsgruppen från 7-sidokedjan före undanträng- ningsreaktionen.
Karboxylsyragruppen i acyleringsmedlet i det första steget i denna reaktion, 7-acyleringen, aktiveras genom någon av standardmetoderna, såsom omvandling till blandad anhydrid, syraklorid, syraimidazol eller aktiverad ester.
Dessutom kan man använda ett reagens, såsom dicyklohexylkarbodiimid, förut- satt att karboxylgruppen på cefemkärnan är skyddad med en lätt borttagbar skyddsgrupp, såsom en benshydryl-, t-butyl-, trikloretyl-, bensyl-, bensyloxi- metyl-, p-metoxibensyl- eller p-nitrobensylester. När A är NH2, skyddas o:- aminogruppen i acyleringsmedlet lämpligen före acyleringen med en inom tekniken känd lätt borttagbar skyddsgrupp, såsom t-butoxikarbonyl, trikloretoxi- karbonyl, bensyloxikarbonyl, rnetylacetoacetataddukt eller liknande grupper, som l0 l5 447 654 4 vanligtvis används vid syntes av peptider.
Alternativt, och företrädesvis när W är metoxi, framställs föreningarna med formeln I genom acylering, såsom beskrivits ovan, av en lämplig 7B-amino-3- (fosfonoalkyl- eller förestrad fosfonoalkylsubstituerad tetrazolyltiometyl)cefalo- sporinkärna med formeln lll: 'å S\ bmrfl I I /N-N O, N í-cixzs \ 4 N-N m coon l Q 2 cnz-ï-on 0123 där W, Rz och RB har den tidigare angivna innebörden, och RQ är väte eller en skyddsgrupp, med ett lämpligt acyleringsmedel följt av avlägsning av skyddsgrupperna när sådana förekommer.
Skyddsgrupperna kan avlägsnas enligt välkända metoder inom tekniken, såsom med trifluorättiksyra, när t-butyl- eller t-butoxlkarbonyl-skyddsgrupper används. Det resulterande saltet omvandlas till den amfojoniska produkten eller till den fria syran med hjälp av ett basiskt jonbytarharts, såsom ett polystyren- amin-jonbytarharts (t.ex. Amberlite lR-li5) eller också genom att man gör en vattenlösning av saltet basisk.
De acyleringsmedel som används som utgångsmaterial är antingen kända eller kan framställas med kända metoder. 7B-amino-B-(fosfonoalkyl- och förestrad fosfonoalkyltetrazolyltiometyl)- cefalosporin-utgångsmaterialen med formel lll, där W är väte, framställs genom reaktion mellan 7B-aminocefalosporansyra och en förening med formeln Il enligt uppfinningen, och därefter förestring.
När W är metoxi, framställs 7ß-amino-7oi-metoxicefalosporinkärnorna med formeln lll genom reaktion mellan motsvarande 7B-amino-3-(substituerad- tetrazolyltiometyUcefalosporin, där W är väte och RI* är en skyddsgrupp, såsom t-butylgrupp, med 3,5-di-t-butyl-li-hydroxibensaldehyd med azeotropisk avlägs- ning av vatten. Efterföljande behandling av den på så sätt bildade produkten med blydioxid och sedan reaktion mellan den oxiderade rnellanprodukten och metanol följt av klyvning av iminfunktionen med t.ex. Girard-reagens T (trimetylamino- acetohydrazidklorid) och därefter borttagning av skyddsgruppen (-grupperna) lO 447 654 alltefter önskemål ger föreningarna med formeln lll. När antingen endera eller båda av Rz och H3 skyddad(e), t.ex. som t-butylester. är väte, är den fria hydroxylgruppen (-grupperna) också De föreningar med formeln Il enligt uppfinningen, där R2 och RB båda är alkyl, framställs genom reaktion mellan ett dialkyloxifosfinylalkylditiokarbamat, såsom metyl-l-(dietoxifosfinyl)metylditiokarbamat, och en azid, såsom natrium- azid. Dialkyloxifosfinylalkylditiokarbamaten framställs genom behandling av en dialkylaminoalkylfosfonsyra, t.ex. dietylaminometylfosfat, med koldisulfid och en alkylhalogenid, såsom metyljodid, i närvaro av en bas såsom kaliumhydroxid.
Aminoalkylfosfonatdialkylestrarna som inte är kända tidigare framställs genom behandling av ett dialkylftalimidoalkylfosfonat med hydrazin enligt det förfarande som anges i Yamauchi et al., Bull. Chem. Soc. Japan 483285 (1975).
Dialkylftalimidoalkylfosfonaten framställs via reaktion mellan en N-hydroxi- alkylftalimid och fosfortribromid följt av reaktion mellan den på så sätt bildade N-bromalkylftalimiden och en trialkylfosfit, såsom beskrivits av Yamauchi et al, Bull. Chem. Soc. Japan #5:253l (1972).
När den ena av Rz och RB är väte och den andra är alkyl, framställs föreningarna enligt uppfinningen med formeln ll genom basisk hydrolys av motsvarande dialkoxifosfinylalkyltetrazoltioler.
När RZ och RB båda är väte, framställs föreningarna enligt uppfinningen med formeln ll genom behandling av motsvarande dialkoxifosfinylalkyltetrazol- tioler med en blandning av koncentrerad saltsyra och ättiksyra.
Vissa av de med hjälp av mellanprodukterna med formeln ll enligt uppfinningen framställda föreningarna kan bilda salter med t.ex. alkalimetaller, såsom natrium eller kalium, jordalkalimetaller, såsom kalcium, eller med ammoniumkatjon. När A är NHZ kan föreningarna existera såsom amfojon eller som antingen ett syra- eller bassalt. Dessa salter framställs genom standard- förfaranden med användning av ett vitt urval av icke-toxiska, farmaceutiskt godtagbara och inom tekniken välkända syror och baser.
Föreningarna med formeln I och deras salter kan även existera som hydrat eller solvat.
Man inser att på grund av den osymmetriska ot-kolatomen i 7-acetamido- gruppen med formeln l, när O R] är X-'CH-(LL, det kan existera optiska isomerer. Racemiska eller uppdelade A produkter erhålls beroende pâ om en racemisk eller uppdelad syra för sidokedjan används som acyleringsmedel. De uppdelade sidokedjesyrorna fås genom uppdel- ning av racemiska föreningar enligt välkända metoder, inbegripande fraktionerad 447 654 6 krístallisation av ett salt bildat med en optiskt aktiv syra eller bas.
Föreningarna med formeln 1 har antibakteríell aktivitet mot både Gram- positiva och Gram-negativa organismer. Minimihämningskoncentrationer (MIC) varierar från 0,1 till >200 ug/ml vid in vitro-test. Testresultaten för före- ningarna 7B-D-mandelamido-3-(1-dietoxifosfinylmetyltetrazol-i-yltiometyl)-3- cefem-4-karboxylsyra-natriumsalthydrat (förening A), 7B-D-mandelamido-3-(1- etoxihydroxifosfinylmetyltetrazol-S-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyra-dinat- riumsalthydrat (förening B) och 7B-D-rnandelamido-3-(l-íosíonometyltetrazol-i- yltiometyU-B-cefem-lf-karboxylsyra (förening C) anges nedan. Resultaten visade inom parentes är de som erhölls för ceíazolin.
Mic (gg/ml) Bakterie Förening A Förening B Förening C s. aureus sK 127 3,1, 6,3 (0,4) 6,3 (0,4) 6,3 (0,4) S. aureus SK 23390 0,8 (0,0) 1,6 (0,2) 3,1 (0,2) s. vmamz SK 70390 50 (200) >200 (100) >200 (200) svep. faecaxis 12,5, 25 (6,3) 100, 50 (6,3) 200 (6,3) HH 34358 E. C611 s1< 12140 6,3 (0,8) 0,4, 0,8 (0,8) 3,1 (0,8) E. con HH 33779 12,5 (1,6), 6,3 (0,8) 1,6 (0,8) 3,1 (0,8) web. pneumo. 3,1, 1,6 (0,8) 0,4 (1,6) 1.6 (0,8) s1< 4200 Kleb. 6666666. 3,1 (1,6) 0,4 (0,8) 0,8 (0,4) SK 1200 saimoneiia 3,1 (0,8), 1,6 (0,4) 1,6 (0,8), 0,2 (0,4) 0,8 (0,4) ATcc 12176 Pseudo. aerug. HH 63 >200, 0200) >200 0200) >200 0200) Serratia marc. 25 0200), 12,5 (50) ATCC 13880 6,3 (>200), 3,1 (50) 3,1 (50) Proteus morgani 179 3,1 (200), 1,6 (100) 1,6 (200), 0,1 (100) 50 (100) Entero. aerug. 12,5 (1,6) 3,1 (1,6) 5,3 (1,5) ÅTCC 13003 Entero. cloacae 3,1 (0,8) 0,3 (0,3) 115 (013) HH 31254 Proteus mirabius 444 3,1, 1,6 (3,1) 1,6 (3,1) 0.4 (3,1) l0 447 654 7 Vid musskyddstest in vivo uppvisade 7ß-mandelamido-3-(l-etoxihyddoxi- fOSfïHYImBïYIïCfFHZOI-å-ylfl0m<2fy1l-B-cefem-li-karboxylsyra-dinatriumsalthydrat EDSO-värden av 1,02 mg/kg mot E. coli 12140 och 0,39 mg/kg mot Kleb. pneumo. 4200 efter subkutan injektion; cefazolin gav resultaten 4,1: mg/kg mot E. coli 12140 och 7,2 mg/kg mot Kleb. pneumo. 4200 efter subkutan administrering.
Farmaceutiska kompositioner med antibakteriell aktivitet innefattar en farmaceutisk bärare, som innehåller en aktiv men icke-toxisk mängd av en förening med formeln I. Administeringen kan ske oralt eller genom parenteral injektion, såsom subkutant, intramuskulärt eller intravenöst. injektion av på lämpligt sätt framställda sterila lösningar eller suspensioner, som innehåller en verksam, icke-toxisk mängd av den nya cefalosporinföreningen är den föredragna administeringsvägen.
Föreningarna med formeln I bereds och administreras på samma sätt som andra cefalosporiner. Dosregimen innefattar administrering, företrädesvis genom injektion, av en aktiv men icke-toxisk mängd av en förening med formeln I vald från dosenhetsområdet 100 till 1.000 mg, varvid den totala dagliga dosen är från 400 mg till 6 g. De exakta doserna är beroende av patientens ålder och vikt och den infektion som behandlas och kan bestämmas av fackmannen på basis av de här angivna värdena jämfört med de som är tillgängliga för kända cefalosporiner.
De följande exemplen belyser uppfinningen men skall inte uppfattas som begränsande för dess omfattning. Temperaturerna är i grader Celsius (OC) Såvida inte annat anges.
EXEMPEL l 7B-D-rnandelamido-B-(l-dietoxifosfinylmetyltetrazol-S-yltiometyU-S-cefem- karboxxlsyra Koldisulfid (0,88 mi, i,li g) sattes droppvis till en omrörd lösning av 2,45g (1156 mmol) dietylaminometylfosfonat och 0,82 g 04,6 mmol) kalium- hydroxid i 25 ml etanol. Under tillsättningen steg reaktionstemperaturen från 260 till 330. En andra portion om 0,88 ml koldisulfid tillsattes och, blandningen omrördes vid 500 under 1 timme. blandningen kyldes till omgivningstemperatur, 2,08 g 04,6 mmol) rnetyljodid tillsattes droppvís, och den resulterande bland- ningen omrördes under l,5 timme. Blandningen indunstades till torrhet, återsto- den löstes i vatten och vattenlösningen extraherades två gånger med etylacetat.
Extrakten slogs ihop, torkades (MgSoq) och indunstades till torrhet för att ge metyl-i-dietoxifosfinylmetylditiokarbamat.
Till en lösning av 2,85 g (ll,l mmol) metyl-l-dietoxifosfinylmetyldi- tiokarbamat i 25 ml etanol sattes en lösning av 0,72 g (1 l,l mmol) natriumazid i 5ml vatten. Reaktionsblandningen återloppskokades under 2,5 timmar och 447 l0 654 3 indunstades sedan nästan till torrhet. Vatten (20 ml) tillsattes, och vattenbland- ningen skiktades med 40 ml etylacetat och sun-gjordes till pH 2,2 genom tillsats av 6N svavelsyra. Skikten separerades, och vattenfasen extraherades tvâ gånger med etylacetat. Etylacetatlösningarna slogs ihop, torkades (MgSOß) och indunsta- des till torrhet för att ge l-dietoxifosfinylmetyltetrazol-S-tiol; NMR (CDCla + ccluh 8 9.87 (d,2H,J=13), 9,52 (q,2H,J=7), 4,33 (q,2H,J=7,5), 1,43 (:,6H,J=7-s).
C6H 1 3N4o31=s Beräknat; 2s,s796 c, s,2o96 n, 22,2196 N runner; 293996 c, :#296 H, 22,ao96 N Till en lösning av 3,02 g (8,0 mmol) 7-D-mandelamídocefalosporansyra- natriumsalt i 75 ml vatten sattes 2,52 g (l0,0 mmol) l-dietoxifosiinylmetyl- tetrazol-S-tiol och 0,814 g (l0,0 mmol) natriumvätekarbonat. Reaktionsbland- ningen omrördes vid ca 70° under 5,5 timmar, medan pH hölls vid 7,2. Efter kylning till omgivningstemperatur extraherades blandningen två gånger med eter.
Vatteníasen skiktades med etylacetat och surgjordes till pH 1,9. Skikten separe- rades, och vattenfasen extraherades med etylacetat. Etylacetatlösningarna slogs ihop, :Qfkades (Mgsøq) och indunstades till torrhet för att ge en återstod som löstes i etylacetat. En liten volym eter tillsattes till etylacetatlösningen och den filtrerades. Filtratet sattes till 200 ml snabbt omrörd eter, och den fasta substans som bildades uppsamlades genom filtrering, torkades i vakuum (P205) och kromatograíerades på kiselgel med 90:lO:3 kloroform-etanol-myrsyra som elueringsmedel för att ge titelíöreningen.
En lösning av 73-D-mandelamido-B-(l-dietoxiiosfinylmetyltetrazol-ß-yl- _ tiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyra i metanol jUSïefadeS till pH 6,5 genom tillsats av 596-ig vattenlösning av natriummetoxid och filtrerades sedan. Eter tillsattes till íiltratet, och det fasta material som bildades uppsamlades genom filtrering för att ge 7B-D-mandelamido-3-(l-dietoxifosfinylmetyltetrazol-S-yltiometyl)-3- cefem-li-karboxylsyra-natriumsalt, smp. 1300 (sönderdelas).
CzzHzóNóOsPSïNauHzO lll,3796 C, 4,01% H, l3,l696 N 413096 C, 154596 H, 123896 N Beräknat: Funnet: EXEMPEL 2 7B-D-mandelamido-B-(l-etoxihydroxifosíinylmetyl-tetrazol-ïtiometyfi- B-cefem-la-karboxxlsvra En lösning av 5,04 g (0,02 mol) l-dietoxiíosíinylmetyltetrazol-S-tiol i 80 ml etanol behandlades med 40 ml (0,0ll mol) lN kalíumhydroxidlösning och blandningen àterloppskokades under 1,25 timmar. lndunstning av reaktionsbland- 447 654 9 ningen till torrhet gav en återstod, som löstes i #0 ml 8:2:1 kloroforrn-etanol- myrsyra. Den fasta substans som bildades uppsamlades och löstes i 25 ml vatten.
Vattenlösningen fick passera genom en kolonn av Dowex 50W-X8 sulfonsyra- jonbytarharts för att, efter avdunstning av lösningsmedlet, ge ett fast material.
Den fasta substansen löstes i eter, och eterlösningen filtrerades och indunstades till torrhet för att ge l-etoxi-hydroxifosíinylmetyltetrazol-5-tiol, smp. 119,5- 122°.
CaflgNflOaPS Beräknat: 21,4396 C, 4,08% H, 2159996 N Funnet: 21,l596 C, 0,04% H, 2157796 N En blandning av 3,42 g (8,0 mmol) 7B-mandelamidocefalosporansyra- natriumsalt, 2,5 g (l1,2 mmol) 1-etoxihydroxifosfinylmetyltetrazol-S-tiol och 1,87 g (22,3 mmol) natriumvätekarbonat i 100 ml vatten värmdes till 670 och omrördes under 14,75 timmar, under det att pH hölls vid 6,9 genom tillsats av natriumvätekarbonat. Blandningen kyldes till omgivningstemperatur, skiktades Skikten separerades, och vattenfasen extraherades med etylacetat. Det vattenhaitiga med lOO ml etylacetat och surgjordes till pH 1,8 med 6N svavelsyra. skiktet bringades till pH 7 genom tillsats av natriumvätekarbonat-vattenlösning och kromatograferades sedan på XAD-7-harts. Eluatet koncentrerades i vakuum, filtrerades och lyofiliserades för att ge titelföreningen som motsvarande dinazfiumsait; smp. so-1ao° (sönderdeias).
C2OH2lN6O8P52.2Na.3,5H2O Beräknat: 324596 C, 4,16% H, l2,l+O96 N Funnet: 35,1796 C, 3,72% H, l2,l+896 N Dinatriumsaltet omvandlas till titelföreningen genom omrörning i vatten- lösning med kraftigt surt Amberlite IR-lZOH-jonbytarharts och sedan lyofilise- ring.
EXEMPEL 3 7B-D-mandelamido-3-(1-fosfonometyltetrazol-S-yltiometylï-B-cefem-li-karboxyl- s ra En lösning av 4,014 g (0,02 moi) I-dietylfosfinylmetyltetrazol-fi-tiol i 100 ml l:l ättiksyra-konc. saltsyra återloppskokades under ca 16 timmar. Lösningen indunstades för att ge en återstod, som kromatograferades på cellulosa med 90:10 acetonitril-vatten som elueringsmedel. De fraktioner som innehöll produkt slogs ihop och indunstades till en liten volym, och denna lösning fick passera genom en Dowex 50W-X8 sulfonsyra-jonbytarhartskolonn för att ge l-fosfono- metyltetrazol-S-tiol, smp. 185-1860 (söndJ. 447 654 lo _ C2H5N4O3PS Beräknat: l2,2596 C, 2,57% H, 28,5796 N Funnet: l2,6696 C, 2,60% H, 28,l596 N En blandning av l,92 g (45 mmol) 7-D-mandelamidocefalosporansyra- natriumsalt, l,2g (61 mmol) 1-fosfonometyltetrazol-fi-tiol, 1,01 g (120 mmol) natriumvätekarbonat och 50 ml vatten behandlades med tillräckligt av 596-ig natriumvätekarbonat-vattenlösning för att ge ett pH på 6,9 och upphettades sedan vid 670 under omrörning i 4 timmar. Reaktionsblandningen fick passera genom en XAD-7 jonbytarhartskolonn, och de fraktioner som innehöll produkt slogs ihop och behandlades med Dowex SOW-XB sulfonsyra-jonbytarharts i vatten för att bringa pH till 1,4. Hartset frånfiltrerades, och lösningsmedlen avlägsna- des. Återstoden löstes i 75:25 acetonitril-vatten och fick passera genom en kolonn av mikrokristallin cellulosa. De fraktioner som innehöll produkt slogs ihop och indunstades till torrhet. Återstoden löstes i metanol, och Dowex SOW-XS- harts tillsattes till pH 1,6. Hartset frånfiltrerades och den återstående lösningen kyldes i is och bringades till pH 7,0 genom tillsats av en 5%-ig lösning av natriummetoxid i metanol. Eter tillsattes under omrörning, och det resulterande fasta materialet uppsamlades genom filtrering., löstes i vatten och lyofiliserades för att ge titelföreningen som dess dinatriumsalt, smp. 1800.
C18H17N6O8PS2.2Na.2,5H2O Beräknat: 3152396 C, 3,41% H, l3,3096 N, 7,28% Na Funnet: 3156596 C, 3,52% H, 12,496 N, 7,49% Na ' 7B-D-mandelamido-3-(l-fosfonometyltetrazol-S-yltiometyß-B-cefem-li- karboxylsyra-dinatriumsalt omvandlades till titelföreningen såsom beskrivits i Exempel 2.
EXEMPEL 4 7B-(D-or-aminofenylacetamido)-3-(l-etoxihydroxifosfinylmetyltetrazol-S-yltio- metyD-B-cefem-ll-karboxylsyra En lösning av 7,58g (0,0l5 mol) 7ß-(D-a-t-butoxikarbonylaminofenyl- acetamidolcefalosporansyra, 2,24 g (0,0l mol) l-etoxihydroxifosfinylmetyl- tetrazol-fi-tiol och 2,94 g (0,035 mol) natriumvätekarbonat i 125 ml vatten omrördes vid 60° under 5 timmar, under det att pH hölls vid 7,0-7,2 genom tillsättning av natriumvätekarbonat. Blandningen kyldes, surgjordes till pH 3 med utspädd saltsyra och extraherades med etylacetat. Efter justering av pH tillbaka till 7 med natriumvätekarbonat, fick vattenfàsen passera genom en XAD-7- hartskolonn, och de fraktioner som innehöll produkt lyofiliserades, vilket gav 76- (D-u-t-butoxikarbonylaminofenylacetamido)-3-(l-etoxihydroxifosfinylmetyltetrazol- -S-yltiometyl)-B-cefem-lf-karboxylsyra-natriumsalt. l0 l5 40 4 4 7 6 5 4 ll 76-(D-a-t~butoxikarbonylaminofenylacetamido)-3-(l-etoxihydroxííosfi- nylmetyltetrazol-ä-yltiometyll-B-cefem-ll-karboxylsyra-natriumsalt (ca l g) om~ rördes vid 250 med 25 ml trifluorättiksyra och 25 ml l,3-dimetoxibensen under 2,25 timmar. Blandningen indunstades till torrhet i vakuum, eter tillsattes till återstoden, och fällningen uppsamlades, tvättades med eter, omrördes i aceto- nitril under 2 timmar samt uppsamlades sedan och torkades i vakuum, vilket gav titelföreníngen som dess trifluorättiksyrasalt.
En vattenlösning av trifluorättiksyrasaltet bringades till pH 5,0 genom tillsats av utspädd vattenlösning av natriumhydroxid. Efter lyofilisering, löstes det lyofiliserade materialet i metanol, och eter tillsattes för utfällning av 7B-(D- a-amínofenylacetamid0)-3-(l-etoxihydroxifosfinylmetyltetrazol-S-yltiometyll-B- cefem-ll-karboxylsyra-natriumsalt. Natriumsaltet löstes i vatten, och vattenlös- ningen fick passera genom en Amberlite lR-l20H jonbytarhartskolonn. Lyofilise- ring av det eluerade materialet gav titelföreningen.
EXEMFEL 5 När natriumsaltet av någon av följande cefalosporansyror: 7ß-(3-sydnonacetamidokefalosporansyra 7B-(2-tienylacetamidokefalosporansyra 7B-(l-tetrazolylacetamidokefalosporansyra får reagera med l-etoxihydroxifosfinylmetyltetrazol-fi-tiol och natriumvätekar- bonat genom det i Exempel 2 beskrivna förfarandet och produkten omvandlas till den fria syran såsom beskrivits här, får man följande föreningar: 7B-(3-sydnonacetamido)-3-(1-etoxihydroxifosfinylmetyltetrazol-S-yltio- metyl)-B-cefem-ll-karboxylsyra, 7B-(2-tienylacetamido)-3-(l-etoxihydroxifosfinylmetyltetrazol-š-yltio- metyl)-3-cefem-ll-karboxylsyra, resp. 7B-(l-tetrazolylacetamido)-3-(l-etoxihydroxifosfinylmetyl-tetrazol-5- yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyra .
EXEMPEL 6 78-trifluormetyltioacetamido-B-(l-etoxihydroxifosfinylmetyltetrazol-S-yltio- metyl)-3-cefem-l+-karboxylsyra En lösning av 2,24 g (l0,0 mmol) l-etoxihydroxifosfinylmetyltetrazol-5~ tiol, 1,68 g natriumvätekarbonat och 5,05 g (l2,5 mmol) 7B-trifluormetyltio- acetamidocefalosporansyranatriumsalt i 60 ml vatten omrördes vid 70-750 under timmar, medan pH hölls vid 6,8 genom tillsats av 5%-ig vattenlösning av natriumvätekarbonat. Reaktionsblandningen kyldes, surgjordes till pH 3,0 genom utspädd saltsyra och extraherades med etylacetat. Efter justering av pH tillbaka till 7 fick vattenfasen passera genom en XAD-7-hartskolonn. De fraktioner som innehöll produkt behandlades med kraftigt surt Amberlite lR-IZOH jonbytarharts och lyofiliserades sedan för att ge titelföreningen. 447 654 12 EXEMPEL 7 7B-amino-B-(i-etoxihydroxifosfinylmetyltetrazol-fi-yltiometyU-B-cefem-4- karboxxlszra En lösning av 13,45 g (0,06 moi) l-etoxihydroxifosfinylmetyltetrazol-5- tiol, 10,9 g (0,0l+ mol) 7-aminocefalosporansyra och 13,4 g (0,l6 mol) natrium- vätekarbonat i 500 ml vatten upphettades vid 650, medan pH hölls vid 7,4-7,6 genom tillsats av vattenlösning av natriumvätekarbonat. Efter 3 timmar kyldes reaktionsblandningen till omgivningstemperatur och fick passera genom en kolonn av XAD-7-harts. De fraktioner som innehöll produkt lyofiliserades, och 78- amino-3-(l-etoxihydroxifosfinylmetyltetrazol-fi-yltiometyD-B-cefem-Q-karboxyl - syra-dinatriumsalt uppsamlades. Dinatriumsaltet omvandlades till titelföreningen genom upplösning i vatten, tillsats av en mängd trifluorättiksyra beräknad att omvandla saltet till syraformen, lyofilisering och rivning av lyofilisatet med aceton.
EXEMPEL 8 Reaktion mellan 7-aminocefalosporansyra och l-dietoxifosfinylmetyl- tetrazol-S-tiol och l-fosfonometyltetrazol-S-tiol i närvaro av 1 resp. 3 mol- ekvivalenter natriumvätekarbonat, såsom beskrivits i Exempel 7, ger 7B-amino-3- (l-dietoxifosfinylmetyltetrazol-5-yltiometyD-B-cefem-li-karboxylsyra resp. 76- amino-3-(i-fosfonometyltetrazol-S-yltiometyl)-3-cefem-lf-karboxylsyra.
EXEMPEL 9 7B-cyanoacetamido-7a-metoxi-3-(l-etoxihydroxifosfinylmetyltetrazol-S-yltio- metylkB-cefem-ll-karboxylsyra En lösning av 1,32 g (2,4 mmol) 7B-amino-3-(i-etoxi-t-butoxifosfinylmetyl- tetrazol-5-yltiometyD-B-cefem-ll-karboxylsyra-t-butylester och 0,56 g (2,4 m- mol) 3,5-di-t-butyl-li-hydroxibensaldehyd i l00 ml torr bensen återloppskokades under 4 timmar under en Dean-Stark-fälla. Lösningen indunstades under minskat tryck för att lämna en återstod, som löstes i 100 ml LZ-dikloretan och kyldes till ca 50 i ett isbad. Tre gram nyss framställd blydioxid tillsattes portionsvis under minuter, tills utgångsmaterialet var helt förbrukat. Blandningen filtrerades genom Celite, och filterkakan tvättades med två 20 ml-portioner kall 1,2- dikloretan. Filtratet behandlades med 25 ml metanol (destillerad från magne- sium), och reaktionsblandningen fick stå vid rumstemperatur, tills fullständig förbrukning av den oxiderade mellanprodukten och bildning av den nya, långsammare rörliga produkten visades genom tunnskiktskromatografi. Bland- ningen indunstades i 30 ml metanol och behandlades med 2,5 g Girard-reagens T (trimetylaminoacetohydrazidklorid). Reaktionsblandningen omrördes vid rums- temperatur under 3 timmar och indunstades därefter för att ge en återstod, som fördelades mellan etylacetat och 2096-ig natriumkloridlösning. Den organiska 447 654 13 fasen tvättades med l09ó-ig natriumkloridlösning och mättad natriumkloridlös- ning. Den organiska fasen torkades (MgSOg), filtrerades och indunstades till torrhet, vilket gav 7B-amino-7a-metoxi-3-(1-etoxi-t-butoxiíosíinylmetyltetrazol- -yltiornetyl)-3-cefem-læ-karboxylsyra-t-butylester.
En lösning av 2,31 g (ll mmol) 7ß-amino-7a-metoxi-3-(l-etoxi-t~butoxi- tosíinylmetyltetrazol-5~yltiometyl)-B-cefem-ll-karboxylsyra-t-butylester och 0,60 g (4 mmol) N,N-dietylanilin l 100 ml torr metylenklorid omrördes vid 0-5°, medan 0,41 g (4 mmol) cyanoacetylklorid i 20 ml metyienklorid tillsattes under minuter. Blandningen omrördes i kyla under 30 minuter och sedan vid omgivningstemperatur under ytterligare 30 minuter. Reaktionsblandningen tvät- tades med 100 m1 utspädd saltsyra, 100 ml 596-igt natriumvätekarbonat och vatten. Den organiska fasen torkades och indunstades för att ge en återstod, som löstes i 20 ml triíluorättiksyra-m-dimetoxibensen 2:1 och omrördes under 3 timmar. Överskott av trifluorättiksyra indunstades, och återstoden sattes till 200 ml snabbt omrörd eter. Den erhållna íällningen uppsamlades, tvättades väl med eter och torkades, vilket gav titelföreningen.
EXEMPEI. 10 7B-(D-a-aminofenylacetamido)~7ot-metoxi-3-(l-etoxihydroxifosfinylmetyltetra- zol-5-yltiometyll-B-cefem-ll-karboxylsyra Till en lösning av 2,31 g (4 mmol) 7B~amino-7a-metoxi-B-(l-etoxi-t-butoxi- iosfinylmetyl tetrazol-5-yltiomety1)-3~cefem-ll-karboxylsyra-t-butylester och 1,00 g (4 mmol) D-cx-(N-t-butoxikarbonyllfenylglycin i 50 ml torr tetrahydroíuran sattes 0,82 g (4 mmol) dicyklohexylkarbodiimid. Blandningen omrördes vid omgivnings- temperatur under 3 timmar. Den utfällda karbamiden avlägsnades genom filtrering, och lösningsmedlet avdunstades för att lämna en återstod, som upptogs i 100 ml kloroform och tvättades med 100 ml-portioner av utspädd saltsyra, 5%- ig vattenlösning av natriumvätekarbonat och vatten. Det organiska skiktet separerades, torkades och indunstades, vilket gav en återstod, som löstes i 20 ml trifluorättiksyra-m~dimetoxibensen 2:1 och omrördes under 3 timmar. Överskott av trifluorättiksyra indunstades under vakuum, och återstoden sattes droppvls till 300 ml snabbt omrörd eter. Fällningen avlägsnades genom filtrering, tvättades med eter och torkades, vilket gav titelföreningen som dess trifluorättiksyrasalt.
En vattenlösning av triíluorättiksyrasaltet behandlades med 1 molekviva- lent natriumvätekarbonat och lyofiliserades sedan. Lyofilisatet revs med aceton, vilket gav titelföreningen.
EXEMPEL ll 7ß-D~mandelamido-7a-metoxi-3-(1-etoxihydroxifosfinylmetyltetrazol-5-yltio- metyl)~3~ceíem-lll-karboxylsyra En lösning av 1,16 g (2 mmol) 78-amino~7cx-metoxi-3-(l-etoxi-t-butoxi- 4 4 7 6 5 4 14 fosfinylmetyltetrazol-5-yltiometyU-B-cefem-Ll-karboxylsyra-t-butylester och 0,30 g (2 mmol) N,N-dietylanilin i 100 ml torr metylenklorid omrördes vid 0-50, medan 0,56 g (2 mmol) D-O-dikloracetylmandeloylklorid i 10 ml metylenklorid tillsattes droppvis under l0 minuter. Blandningen omrördes i kyla under 30 minuter, värmdes sedan till rumstemperatur och omrördes under ytterligare 30 minuter. Lösningen tvättades med 50 ml kall utspädd saltsyra och 50 ml kall 5%~ ig vattenlösning av natriumvätekarbonat, torkades och indunstades till torrhet. Återstoden löstes i en blandning av 10 ml trifluorättiksyra och 2 ml m- dimetoxibensen och omrördes vid omgivningstemperatur under 2 timmar. Överskottet av trifluorättiksyra indunstades under vakuum, och återstoden fördelades mellan 50 ml eter och 50 ml vatten och justerades till pH 9,3-9,5 med 596-ig vattenlösning av natriumkarbonat. Den organiska fasen separerades och kastades. Vattenfasen omrördes vid pH 9,3-9,5 under 30 minuter, skiktades med etylacetat och justerades till pH 3,0 med utspädd saltsyra. Efter separering av skikten justerades vattenfasen till pH 7 med natriumvätekarbonat och fick passera genom en XAD-7-hartskolonn. De fraktioner som innehöll produkt slogs ihop, omrördes med Amberlite lR-IZOH-jonbytarharts och lyofiliserades för att ge titelföreningen.
EXEMPEL 12 7a-metoxi-7B-(2-tienylacetamido)~3-(l-etoxihydroxifosfinylmetyltetrazol- -yltiometyU-B-cefem-ëß-karboxylsyra En lösning av 1,28 g (3 mmol) 7oi-metoxl-78-(2-tienylacetamidol- cefalosporansyra-natriumsalt löstes i 50 ml vatten. l-Eroxihydroxifosfinyl- metyltetrazol~5~tiol (l,l2 g, 4,5 mmol) och tillräckligt med natriumvätekarbonat för att bringa pH till 6,8 tillsattes, och lösningen upphettades vid 700, tills tunnskiktskromatografi visade att cefalosporansyrautgângsmaterialet förbrukats (ca 5 timmar). Efter kylning till omgivningstemperatur fick reaktionsblandningen passera genom en XADJ-hartskolonn, och de fraktioner som innehöll produkt slogs samman, omrördes med Amberlite IR-120H-jonbytarharts och lyofilisera- des, vilket gav titelföreningen.
EXEMPEL 13 7a-metoxi-78-trifluormetyitioacetamido-3-(l-etoxihydroxifosfinylmetyltetrazol- -yltiometyll-3-cefem-li-karboxylsyra Till en kall lösning av 5,25 g (0,0l2 mol) 7B-amino-hx-metoxicefalospo- ransyrabenshydrylester i 200 ml metylenklorid innehållande 1,79 g (0,0l2 mol) N,N-dietylanilin sattes droppvis under en 20 minuters period en lösning av 1,82 g (0,0l2 mol) trifluormetyltioacetylklorid i 50 ml metylenklorid. Efter omrörning under 30 minuter extraherades blandningen i tur och ordning med 5%-ig vattenlösning av natriumvätekarbonat, 5%-ig vattenlösning av klorvätesyra och l0 l5 4 4 7 6 5 4 slutligen med saltlösning. Den organiska fasen torkades (MgSOQ), och lösnings- medlet avdunstades, vilket gav 7a-metoxi-7ß-triíluormetyltioacetamidocefalo- sporansyrabenshydrylester. 7a-metoxi-JB-trifluormetyltioacetamidocefalosporansyrabenshydrylester löstes i en kall blandning av trifluorättiksyra-anisol (2:l) och blandningen omrördes under 1,5 timmar utan utvändig kylning. Lösningsmedlet avdunstades i vakuum, och den återstående produkten upptogs i etylacetat, tvättades med vatten, torkades (MgSOq) och koncentrerades i vakuum till en liten volym.
Denna lösning sattes droppvis till omrörd petroleumeter, vilket gav 7a-metoxi- 7B-trifluormetyltioacetamidocefalosporansyra. 7 suspenderades i 75 ml vatten, och 0,4 g fast natriumvätekarbonat tillsattes. Till denna lösning sattes l,7 g (7,5 mmol) l-etoxi-hydroxifosfinylmetyltetrazol-ß-tiol och tillräckligt med natriumvätekarbonat för att bringa pH till 7,5. Blandningen upphettades till 700 under 7 timmar, medan pH hölls vid 7,5. Reaktionsíörloppet övervakades genom tunnskiktskromatografi och ansågs vara avslutat när tunn- skiktskromatografi visade att utgângsmaterialet försvunnit (ca 7 timmar).
Reaktionsblandningen kyldes därefter till omgivningstemperatur, och de frak- tioner som innehöll produkt slogs samman, omrördes med Amberlite lR-IZOH- jonbytarharts och lyoflliserades, vilket gav titelföreningen.
EXEMPEL 11+ 7B-(2-aminometylfenylacetamido)-3-(l-etoxihydroxiíosfinylmetyltetrazol-ß- yltiometylkB-cefem-li-karboxylsyra Till en omrörd lösning av 2,65 g (0,0l mol) Z-(N-t-butoxikarbonylamino- metyUfenylättiksyra i 75 ml torr tetrahydrofuran vid ca -l0° sattes droppvis 1,36 g (0,0l mol) isobutylkloroformiat och 2 droppar metylmorfolin. Reaktions- blandningen omrördes vid -IOO under l0 minuter, varefter en kyld (OO) lösning av 2,72 g (0,0l mol) 7B-aminoceíalosporansyra i 50 ml 5096 tetrahydrofuran innehållande 1,01 g trietylamin droppvis tillsattes, medan temperaturen hölls vid ca -l0°. omgivningstemperatur under 2 timmar. pH justerade: till 7,5 med natriumvâte- Blandningen omrördes vid -150 under l timme och därefter vid karbonat, och blandningen extraherades upprepade gånger med etylacetat.
Extrakten slogs samman, filtrerades genom Celite, torkades (MgSOQ) och indunstades till torrhet, vilket gav 7B-(Z-N-t-butoxikarbonylaminometylfenyl- acetamidokefalosporansyra. 7ß-(2-N-t-butoxikarbonylaminometylfenylacetamidokefalosporansyra (7,79 g, 0,015 mol) och 2,24 g (0,0l mol) l-etoxihydroxiíosfinylmetyltetrazol-5- tiol suspenderades i 100 ml vatten, och tillräckligt med natriumvätekarbonat tillsattes för att ge en lösning av pH 7,0. Denna lösning upphettades vid 60° l0 4 4 7 6 5 4 l6 under 4 timmar, kyldes till omgivningstemperatur och surgjordes till pH 3,6 med utspädd saltsyra. Efter extraktion med etylacetat justerades vattenlösningen till pH 7,0 genom tillsats av natriumvätekarbonat och fick passera genom en XAD-7- hartskolonn. De fraktioner som innehöll produkt lyofiliserades, vilket gav 78-(2- N-t-butoxikarbonylaminometylfenylacetamido)-B-(l-etoxihydroxi fosfinylmetyi- tetrazol-S-yltiometyl)-3-cefem-ll-karboxylsyra-dinatriumsalt. 76-(2-N-t-butoxikarbonylamínometylfenylacetamido)-3-(l-etoxihydroxi- fosfinylmetyltetrazol-S-yltiometyl)-B-cefem-lf-karboxylsyra-dinatriumsalt (ca l g) omrördes vid 250 med 25 ml trifluorättiksyra och 25 ml lß-dimetoxibensen under 2,25 timmar. Blandningen indunstades till torrhet, eter tillsattes till återstoden, och fällningen uppsamlades, tvättades med eter, omrördes i acetonitril under 2 timmar samt uppsamlades därefter och torkades i vakuum, vilket gav titelíöre- ningen som dess trifluorättiksyrasalt.
En vattenlösníng av trifluorättiksyrasaltet bringades till pH 5,0 genom tillsats av en utspädd vattenlösning av natriumhydroxid. Efter lyofilisering löstes det lyofiliserade materialet i metanol, och eter tillsattes för utfällning av 78-(2- aminometylíenylacetamido)-3-(l-etoxíhydroxifosfinylmetyltetrazol-5-yltiometyl)- 3-cefem-lß-karboxylsyra-natrlumsalt. Natriumsaltet löstes i vatten, och vatten- lösníngen fick passera genom en Amberlite IR-lZOH-jonbytarhartskolonn. Lyofili- sering av det eluerade materialet gav titelföreningen.
Claims (4)
1. 447 654 17 PATENTKRAV l. Mellanprodukter till användning för framställning av terapeutiskt värde- fulla föreningar med formeln ? W s l_- 'i / \ R N _ /¶,____N l Ol-r I / ça2s~< g N-N coon 1 Q 2 (CEfl-ç-OR 0113 där W är väte eller metoxi, 5 RI är en farmaceutiskt godtagbar acylgrupp känd som 7-substituent inom ceíalosporintekniken, och Rz och RB vardera är väte eller alkyl med från en till fyra kolatomer, eller ett icke-toxiskt íarmaceutiskt godtagbart salt eller hydrat därav, kännetecknade avformeln n-n ll i ES j -\N____N 9 ll l (cnzl-f-oaz :m3 10 där Rz och RB har den ovan angivna innebörden,
2. Förening enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d av att den är l-fosfonometyltetrazol-S-tiøl.
3. Förening enligt krav l, 15 k ä n n e t e c k n a d av att den är l-etoxihydroxifosíinylmetyltetrazol-fi-tiol.
4. Förening enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d av att den är l-dietoximetylfosfinylmetyltetrazol-S-tiol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/737,971 US4112086A (en) | 1976-11-02 | 1976-11-02 | 7β-Acylamino-3-(phosphonoalkyl and esterified phosphonoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8301335D0 SE8301335D0 (sv) | 1983-03-11 |
| SE8301335L SE8301335L (sv) | 1983-03-11 |
| SE447654B true SE447654B (sv) | 1986-12-01 |
Family
ID=24966030
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7712303A SE433852B (sv) | 1976-11-02 | 1977-11-01 | Forfarande for framstellning av cefalosporinderivat |
| SE8301335A SE447654B (sv) | 1976-11-02 | 1983-03-11 | 1-fosfonometyltetrazol-5-tiol och estrar derav till anvendning som mellanprodukter for framstellning av nya cefalosporiner |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7712303A SE433852B (sv) | 1976-11-02 | 1977-11-01 | Forfarande for framstellning av cefalosporinderivat |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4112086A (sv) |
| JP (1) | JPS5363394A (sv) |
| AR (1) | AR220108A1 (sv) |
| AT (1) | AT360646B (sv) |
| AU (2) | AU511413B2 (sv) |
| BE (1) | BE860168A (sv) |
| CA (1) | CA1100944A (sv) |
| CH (2) | CH633017A5 (sv) |
| DE (1) | DE2748531A1 (sv) |
| DK (1) | DK145544C (sv) |
| ES (1) | ES463678A1 (sv) |
| FI (1) | FI773246A (sv) |
| FR (3) | FR2369289A1 (sv) |
| GB (3) | GB1594496A (sv) |
| HU (1) | HU176880B (sv) |
| IE (1) | IE45974B1 (sv) |
| IL (3) | IL53223A (sv) |
| IN (1) | IN150272B (sv) |
| IT (1) | IT1089053B (sv) |
| LU (1) | LU78412A1 (sv) |
| NL (1) | NL7712083A (sv) |
| NO (1) | NO773746L (sv) |
| PH (2) | PH17388A (sv) |
| PT (1) | PT67197B (sv) |
| SE (2) | SE433852B (sv) |
| ZA (1) | ZA776010B (sv) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62255399A (ja) * | 1986-04-24 | 1987-11-07 | ビルテマジヤパン株式会社 | ジヤツキ用ハンドル |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3998821A (en) * | 1970-08-06 | 1976-12-21 | Glaxo Laboratories Limited | Process for preparing cephalosporin compounds |
| US4008226A (en) * | 1972-01-14 | 1977-02-15 | American Home Products Corporation | Intermediates for preparing semi-synthetic cephalosporins and processes relating thereto |
| JPS4970989A (sv) * | 1972-11-15 | 1974-07-09 | ||
| US3883520A (en) * | 1973-08-17 | 1975-05-13 | Smithkline Corp | Substituted mercaptoacetamidocephalosporins |
| JPS5129492A (en) * | 1974-09-04 | 1976-03-12 | Sankyo Co | Sefuarosuhorinjudotai no seiho |
| ZA76451B (en) * | 1975-02-27 | 1977-01-26 | Smithkline Corp | New cephalosporin compounds |
| JPS51115493A (en) * | 1975-03-18 | 1976-10-12 | Smithkline Corp | Novel cephalosporine compound |
-
1976
- 1976-11-02 US US05/737,971 patent/US4112086A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-10-07 ZA ZA00776010A patent/ZA776010B/xx unknown
- 1977-10-11 GB GB17982/80A patent/GB1594496A/en not_active Expired
- 1977-10-11 GB GB42182/77A patent/GB1594494A/en not_active Expired
- 1977-10-11 GB GB17979/80A patent/GB1594495A/en not_active Expired
- 1977-10-25 IL IL53223A patent/IL53223A/xx unknown
- 1977-10-26 FR FR7732246A patent/FR2369289A1/fr active Granted
- 1977-10-27 DK DK477177A patent/DK145544C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-10-27 BE BE182107A patent/BE860168A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-27 IE IE2195/77A patent/IE45974B1/en unknown
- 1977-10-27 PH PH20371A patent/PH17388A/en unknown
- 1977-10-27 PT PT67197A patent/PT67197B/pt unknown
- 1977-10-28 CA CA289,741A patent/CA1100944A/en not_active Expired
- 1977-10-28 LU LU78412A patent/LU78412A1/xx unknown
- 1977-10-28 AU AU30159/77A patent/AU511413B2/en not_active Expired
- 1977-10-28 IT IT29153/77A patent/IT1089053B/it active
- 1977-10-28 AU AU30159/77A patent/AU3015977A/en active Granted
- 1977-10-28 ES ES463678A patent/ES463678A1/es not_active Expired
- 1977-10-28 DE DE19772748531 patent/DE2748531A1/de not_active Withdrawn
- 1977-10-31 FI FI773246A patent/FI773246A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-10-31 AT AT777977A patent/AT360646B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-10-31 AR AR269801A patent/AR220108A1/es active
- 1977-10-31 HU HU77SI1601A patent/HU176880B/hu unknown
- 1977-11-01 CH CH1332677A patent/CH633017A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-11-01 SE SE7712303A patent/SE433852B/sv unknown
- 1977-11-01 NO NO773746A patent/NO773746L/no unknown
- 1977-11-02 NL NL7712083A patent/NL7712083A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-11-02 JP JP13213877A patent/JPS5363394A/ja active Granted
-
1978
- 1978-04-28 PH PH21080A patent/PH13505A/en unknown
- 1978-05-05 FR FR7813401A patent/FR2379545B1/fr not_active Expired
- 1978-05-05 FR FR7813394A patent/FR2379544A1/fr active Granted
- 1978-10-05 IN IN718/DEL/78A patent/IN150272B/en unknown
-
1980
- 1980-07-18 IL IL60626A patent/IL60626A0/xx unknown
- 1980-07-18 IL IL60627A patent/IL60627A0/xx unknown
-
1981
- 1981-11-25 CH CH754281A patent/CH633018A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-03-11 SE SE8301335A patent/SE447654B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4048311A (en) | 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins | |
| US4068073A (en) | 7-Amino intermediates for preparing 7-acyl-3-(ureidoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)-cephalosporins | |
| SE435183B (sv) | Nya 7-amino cefalosporinderivat till anvendning som mellanprodukt for framstellning av cefalosporinderivat | |
| US4220644A (en) | 7-Acylamino-3-(substituted tetrazolyl thiomethyl) cephalosporins | |
| US4093723A (en) | 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl) cephalosporins | |
| US4067880A (en) | Intermediates for preparing 7-acyl-3-(sulfoalkyl substituted oxadiazolylthiomethyl)cephalosporins | |
| US4101656A (en) | 7β-Acylamino-3-(alkanesulfonamidoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl) cephalosporins, antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them | |
| US4211703A (en) | Phosphonoalkyl and esterified phosphonoalkyl substituted tetrazole thiols | |
| SE447654B (sv) | 1-fosfonometyltetrazol-5-tiol och estrar derav till anvendning som mellanprodukter for framstellning av nya cefalosporiner | |
| US4126682A (en) | 7-acyl-3-(carboxyalkyl and carbamoylalkyl substituted oxadiazolylthiomethyl) cephalosporins and antibacterial compositions and methods employing them | |
| US4159373A (en) | 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl) cephalosporins | |
| IE44607B1 (en) | Cephalosporin compounds | |
| US4131734A (en) | 7β-Acyloxy-3-heterocyclicthiomethyl cephalosporins | |
| US4189573A (en) | 7-Amino-3-(phosphonoalkyl and esterified phosphonoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins | |
| SE437025B (sv) | 1-(2-sulfaminoetyl)-tetrazol-5-tiol till anvendning for framstellning av cefalosporinforeningar med antibakteriell aktivitet | |
| US4118491A (en) | 7-Acyl-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins, antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them | |
| US4171362A (en) | 7-Acylamino-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them | |
| EP0000100B1 (en) | 7-acylamino-3-(1-(2-sulfamoylaminoethyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids, a process for their preparation and compositions containing them | |
| US4005081A (en) | 3-Heterothiomethyl-7α-methoxy-7β-tetrazolylmethylthioacetamido-3-cephem derivatives | |
| US4064242A (en) | 7-Acylamino-3-[1-(2,3-dihydroxypropyl)tetrazole-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4236001A (en) | 7β-Acyloxy-3-heterocyclicthiomethyl cephalosporins | |
| US4171433A (en) | 7-Amino-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporin intermediates for preparing 7-acylamino cephalosporins | |
| EP0000272A1 (en) | 7-Acylamino-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acids, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4178288A (en) | Sulfaminoalkyl substituted tetrazole thiol intermediates for preparing cephalosporins | |
| US4171368A (en) | 7-Acylamino-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins, antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8301335-9 Effective date: 19891120 Format of ref document f/p: F |