UA54487C2 - Спосіб одержання епросартану (варіанти) - Google Patents
Спосіб одержання епросартану (варіанти) Download PDFInfo
- Publication number
- UA54487C2 UA54487C2 UA99084635A UA99084635A UA54487C2 UA 54487 C2 UA54487 C2 UA 54487C2 UA 99084635 A UA99084635 A UA 99084635A UA 99084635 A UA99084635 A UA 99084635A UA 54487 C2 UA54487 C2 UA 54487C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- butyl
- catalyst
- Prior art date
Links
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 title claims abstract description 10
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- -1 eprosartan compound Chemical class 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 12
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- QHDUBNMGSDGCKZ-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;propanoate Chemical group CCC(O)=O.C1CCNCC1 QHDUBNMGSDGCKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 18
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 16
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 101100205088 Caenorhabditis elegans iars-1 gene Proteins 0.000 description 3
- 101150030450 IRS1 gene Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- YAUVRHSZEQIRJG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-thiophen-2-ylpropanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)CC1=CC=CS1 YAUVRHSZEQIRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical class CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101001077604 Homo sapiens Insulin receptor substrate 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001077600 Homo sapiens Insulin receptor substrate 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100025087 Insulin receptor substrate 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025092 Insulin receptor substrate 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- XORXDJBDZJBCOC-UHFFFAOYSA-N azanium;acetonitrile;acetate Chemical compound [NH4+].CC#N.CC([O-])=O XORXDJBDZJBCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- MVQHNDUIJKRKRI-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;1,1-dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl.C1CCCCC1 MVQHNDUIJKRKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYTHBLYXRZCZNO-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate;pyridine Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1.C1=CC=NC=C1 VYTHBLYXRZCZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSSIBEAEHKRFSG-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;pyridine Chemical compound C1CCCCC1.C1=CC=NC=C1 XSSIBEAEHKRFSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000004190 ion pair chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- DZWPLVNHROYBEH-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;propanoate;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.CCC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 DZWPLVNHROYBEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Винахід стосується способу одержання епросартану.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується способу одержання епросартану. Цю сполуку описано у патенті США Мо 5185351 як 2 антагоніст рецептора ангіотензину ІІ, придатний для використання у лікуванні гіпертензії, застійної серцевої недостатності та ниркової недостатності.
Патент США Мо 5185351 описує способи одержання імідазольних сполук. Одним із способів, описаних у цій заявці, є реакція альдегіду із заміщеним похідним кислого малонового ефіру. Хоч цей спосіб дає змогу одержати імідазоли, що заявляються, існує потреба в удосконаленні цього способу при одержанні сполук, таких як 10 епросартан, у промислових умовах.
Було знайдено, що епросартан може бути зручно одержаний шляхом проведення реакції 4-(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-іл)уметил|Ібензойної кислоти або сполуки приєднання бісульфіту та 4-(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-іл)уметил|бензойної кислоти (заявка РСТ УУО 95/32189) з (2-тієнілметил)-пропандикислоти моноетильним складним ефіром з високим виходом та високою чистотою. 12 Ефективність цього способу, якість та вихід імідазольного продукту є особливо важливими при великомасштабному одержанні цього продукту для лікарського використання.
Даний винахід пропонує спосіб одержання епросартану, який е (Е)-о-Ц2-бутил-1-(4-карбоксифеніл)метилі|-1Н-імідазол-5-іл|метилен|-2-тіофенпропіоновою кислотою, сполукою ормули (1): 20 формули (І) сон () ль со,н с 25 М і-й 2. о або її фармацевтичне прийнятною сіллю, який включає проведення реакції сполуки формули (І): - 30 но (ее) нос О5ОН (д
М ї чІ х 35 або її солі приєднання кислоти чи основи, зі сполукою формули (ІІ): ю сож
ЩІ
М Й Сон що « дю де К позначає С. у-алкіл, з при зниженому тиску у присутності каталізатора, такого як піперидин чи піперидинійпропіонат у надлишку с пропіонової кислоти, а потім гідролізу К'-ефіру, і, необов'язково, утворення фармацевтичне прийнятної солі. :з» За іншим варіантом, сполука формули (І) може бути одержана шляхом проведення реакції сполуки формули (М): (і ноос сл ( і м в (М) ч раї
Її зі сполукою формули (І) при зниженому тиску у присутності каталізатора, такого як піперидин чи бо 50 піперидинійпропіонат у надлишку пропіонової кислоти, а потім гідролізу К'-ефіру, і, необов'язково, утворення фармацевтичне прийнятної солі. що Солі приєднання кислоти сполук формул (І) та (ІІ) утворюються з відповідними неорганічними чи органічними кислотами за методиками, відомими фахівцям. Типовими прикладами придатних кислот є малеїнова, фумарова, оцтова, бурштинова, хлористоводнева, бромистоводнева, сірчана, фосфорна чи метансульфонова. Бажано, фармацевтичне прийнятна сіль приєднання кислоти сполуки формули (І) є сіль приєднання метансульфонової о кислоти.
Солі приєднання основи сполук формул (І) та (ІІ) утворюються з відповідними неорганічними чи органічними іме) основами за методиками, відомими фахівцям. Катіонні солі одержують шляхом обробки вихідної сполуки надлишком лужного реагенту, такого як гідроксид, карбонат чи алкоксид, що містить відповідний катіон; або бо відповідним органічним аміном. Типовими прикладами катіонів є Гі", Ма", К", Са", Ма" та МН/". Сольовою формою сполуки формули (ІЇ), якій надається перевага, є: б5 он ноос-0 о8о,ма" 2 ри
М
У даному опису С..д-алкіл позначає алкільну групу з 1-4 атомів вуглецю, розгалужену чи нерозгалужену.
Сі.л-алкіл включає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, 4 н-бутил, ізобутил та трет-бутил. Алкільною С../-групою
К, якій надається перевага, є етил. то Типово спосіб здійснюють шляхом суміщення 4-((2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-іл)уметил|бензойної кислоти або сполуки приєднання бісульфіту та 4-(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-іл)уметил|бензойної кислоти з моноетильним складним ефіром (2-тієнілметил)-пропандикислоти у придатному розчиннику, такому як толуол, у присутності каталізатора, наприклад, у присутності піперидинійпропіонату та надлишку пропіонової кислоти, при придатній температурі, такій як температурі від приблизно 757"С до приблизно 1007С, бажано при т температурі 80-857С, при зниженому тиску, такому як при внутрішньому тиску, зниженому до біля 30,5-44кПа (9-13 дюймів Но), бажано 37,25кПа (11 дюймів На). Складноефірні прекурсори сполуки формули (І) гідролізують до відповідної карбонової кислоти формули (І) за допомогою основи, такої як водний гідроксид натрію чи калію.
Після цього можуть бути одержані фармацевтичне прийнятні солі, як було описано вище.
За іншим варіантом, для одержання 720 (Е)-о-Ц2-бутил-1-(4-карбоксифеніл)-метил|-1Н-імідазол-5-іл|Іметилені-2-тіофенпропіонової кислоти здійснюють реакцію 4-((2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-ілуметил|бензойної кислоти або сполуки приєднання бісульфіту та 4-(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-іл)уметил|бензойної кислоти з моноетильним складним ефіром (2-тієнілметил)пропандикислоти шляхом нагріву двох речовин у толуолі при кипінні зі зворотним холодильником сч ов при зниженому тиску та у присутності піперидину як каталізатора, з наступним гідролізом проміжного складного етильного ефіру (етил-(Е)-о-(2-бутил-1-(4-карбоксифеніл)-метил!-1 (о)
Н-імідазол-5-іл|метилен|-2-тіофенпропаноату). У цьому синтезі 4-(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-іл)уметил|Ібензойну кислоту або сполуку приєднання бісульфіту та 4-(2-н-бутил-5-форміл-1 Н-імідазол-1 -іл)уметил|Ібензойної кислоти, моноетильний складний ефір ча зо (2-тієнілметил)упропандикислоти та толуол завантажують до сталевої посудини зі скляною футерівкою і нагрівають спочатку до 55-607С для одержання гомогенного розчину Додають каталізатор (6695 мол піперидину) со
Ї реакційну суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником (70-757"С) при зниженому тиску Умови «Е кипіння зі зворотним холодильником підтримують протягом 20-35 годин | додають додаткову кількість моноетильного складного ефіру (2-тієнілметил)пропандикислоти Після завершення реакції додають до посудини « з5 Воду та водний гідроксид натрію і реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником за атмосферних умов ю протягом 1-3 годин Реакція вважається завершеною, коли вміст етил-(Е)- о, -К(2-бутил-1-К4-карбоксифеніл)-метил|-1 | Н-імідазол-5-іл|метилен|-2-т-юфенпропаноату становить менше 2 090
Реакційну суміш охолоджують до 45-50 і розділяють водну та органічну фази Толуолову фазу відкидають До водної фази додають етанол і розчин підкислюють водною хлористоводневою кислотою до одержання значення «
ВН від 50 до 5 4 підтримуючи температуру у межах 50-55" Кашкоподібний продукт ізолюють с центрифугуванням, промивають та зберігають Після цього, фармацевтичне прийнятні солі можуть бути . одержані, як було описано вище. «» Реакція між 4-((2-н-бутил-5-форміл-1 Н-імідазол-1 -іл)уметил|Ібензойною кислотою або сполукою приєднання бісульфіту та 4-(2-н-бутил-5-форміл-1 Н-імідазол-1-іл)уметил|бензойної кислоти і моноетильним складним ефіром (2-тієнілметил)-пропандикислоти, що каталізується піперидіном, може бути успішно здійснена у інших «сл розчинниках (та/або системах розчинників), крім толуолу ці розчинники включають циклогексан, циклогексан дихлоретан (12:5 або 1:1) циклогексан піридин (12: 5) та циклогексан етилацетат піридин (8:3:1) т- Інші каталізатори, крім піридину, що успішно промотують реакцію між ї» 4-(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-іл)уметил|сСензойною кислотою або сполукою приєднання бісульфіту та 5ро/4-К2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-ілуметил|бензойної кислоти і моноетильним складним ефіром
Со (2-тієнілметил)-пропанайкислоти у толуолі при зниженому тиску, включають морфолін, 1-метилпіперазин та "З піролідин.
Винахід проілюстровано наведеними нижче прикладами Приклади не повинні вважатись такими, що обмежують обсяг винаходу, описаного вище та у наведеній нижче формулі.
Приклади
Приклад 1
Ф) Одержання (Е)- о-(Ц2-бутил-1-І(4-карбоксифеніл) -метилІ|-1Н-імідазол-5-іл| метилен|-2-тюфенпропіонової ко кислоти (Епросартану)
Реагенти та розчинники во 1. Сполука приєднання бісульфіту та 4-(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-іл)у-"метил|Ібензойної кислоти 12,0Зкг 28,82 моль (68,5795 4-((2-н-бутил-5-форміл-1 Н-імідазол-1 -ілу-метил|бензойної кислоти). 2. Моноетильний складний ефір (2-тієніілметил)-пропанайкислоти 15,29кг (80,9956 мас за даними аналізу) 54,18 моль.
З. Піперидин 2,85л 28,82 моль 65 4. Пропіонова кислота 8,6б0л 115,28 моль 5. Толуол 56,5л - 19,0л - 75,5л загалом
6. Гідроксид натрію 16,7кг (5095-ний водний розчин) 208,75 моль 7. Вода 65,0л 8. Етанол 41,2кг 9. 6Н НС
Методика 1. Завантажують толуол (56,5л) до реактора. 2. Завантажують моноетильний складний ефір (2-тієнілметил)упропандекислоти (15,29кг, 80,995 мас за даними аналізу) і сполуку приєднання бісульфіту та 4-(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-іл)-метил|бензойної 7/0 Кислоти (12,03кг, 68,57790 4-(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-іл)у-метил|бензойної кислоти) до реактора та починають перемішування Знижують внутрішній тиск до 37,25кПа (11 дюймів На) і нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником (внутрішня температура реакційної суміші підтримується у межах 80-85") протягом 1-2 годин Доводять температуру оболонки до 110"С Збирають воду до пастки Діна-Старка.
З. Завантажують толуол (19,0л), а потім пропіонову кислоту (6б,45л, 86,4бмоль) до другого реактора До 7/5 одержаного розчину повільно додають піперидин (2,85л 28,82моль) при кімнатній температурі. Перемішують одержану суміш протягом приблизно 30 хвилин. 4. Продувають перший реактор азотом і знижують температуру оболонки до 809С Розчин піперидинійпропіонату-пропіонової кислоти у толуолі переміщують з другого реактора до першого реактора
Знижують внутрішній тиск до 37,25кПа (11 дюймів На) і нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником (внутрішню температуру реакційної суміші підтримували у межах 80-85"7С). Доводять температуру оболонки до 11072 Збирають воду до пастки Діна-Старка. 5. Через 7,5 год кількість альдегіду (4-(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-іл)- метил|бензойної кислоти), що залишився у розчині, становила біля 209б5,і кількість моноетильного ефіру (2-тієнілметил)пропандикислоти, що залишився становила біля 2095. Через 8,5год с початку проведення реакції додавали додаткову кількість с Моноетильного ефіру (2-тіевнілметил)пропандикислоти (1 53ЗКг, 5,42 моль) 6. Через 13,5год реакцію було завершено і реакційну суміш охолоджували до 702С (кількість альдегіду, що о залишився, становила біля 595) Додавали воду (65,0л) та гідроксид натрію (16,7кг, 5095 мас водний розчин) і реакційну суміш доводили до кипіння зі зворотним холодильником. 7. Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом години. Реакційну суміш аналізували на ч- присутність (Е)-а-(2-бутил-1-(4-карбоксифеніл)метил|-1 Н-імідазол-5-ілІметилен|-2-тіофенпропаноату. Якщо було виявлено його присутність, кип'ятили зі зворотним холодильником ще півгодини. Повторювали аналіз. со 8. Охолоджували розчин до 6б0"С Розподіляли шари і додавали етанол (41,2кг) до водного шару. Повільно «І доводили рН розчину до 5,2 за допомогою 6Н НСЇ (темп 60"С). Продукт починав кристалізуватись (темп 60").
Охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом двох годин. Фільтрували і промивали продукт З водою (2х37,5Лл). юю 9. Тверду речовину висушували під вакуумом (9,44кг, 77,20).
Аналітичні дані
ВЕРХ «
Колонка 7ограх 5В-С18, З,Бмм, 7,Бсмх4,бмм - с Температура ис колонки ; т Швидкість потоку 2,Омл/хв
Підготовка зразків мл реакційної суміші продувають скрізь колонку з потоком азоту, а потім розчиненими у 2мл 50: 50 суміші ацетонітрил вода 35 Об'єм введення 2,О0мл і-й проби с» Довжина хвилі 23Бнм детектування ве Рухома фаза А О,1М ацетат амонію (рН - 6,7) о 50 Рухома фаза В 50: 50 0, 1М ацетат амонію ацетонітрил
Градієнтна З 0 до 10 хвилини - від 1 0095 рухомої фази А до 10095 рухомої фази В з лінійним градієнтом, 5 хвилин при 10096 і програма рухомої фази В, потім знов урівноважують протягом 5 хвилин при 10095 рухомої фази А
Час прогону 15 хвилин
Час урівноваження 5 хвилин
Час утримання 4-(2-н-бутил-Б-форміл-1 Н-імідазол-1 -ілу-метил|бензойна кислота 4,81хв
ГФ) (Е)-о-Ц2-бутил-1-(4-карбоксифеніл)-метил|/|-1 Н-імідазол-5-іл|метилен|-2-тіофенпропіонова кислота 4,58хВв моноетильний ефір (2-тієнілметил)- 413ХхВв о пропандикислоти 8,43хв (ЕНо-Ц2-бутил-1-(4-карбоксифеніл)-метил|/|-1 Н-імідазол-5-ілметилен)-2-тіофенпропіонат 60
Приклад 2
Одержання (Е)- о(Ц2-бутил-1ї -К4-карбоксифеніл)-метилі|-1Н-імідазол-5-іл| метилен|-2-тіофенпропіонової кислоти (Епросартану)
До сталевої реакційної посудини зі скляною футерівкою завантажують 65 4-(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-іл)у-метил|Ібензойну кислоту, моноетильний ефір (2-тієнілметил)упропандикислоти (приблизно 1,9 мольних еквівалентів від аналітично визначеної кількості
4-(2-н-бутил-5-форміл-1 Н-імідазол-1 -іл)-метил|Ібензойної кислоти) та толуол (приблизно 6б,Зг на грам аналітично визначеної 4-|(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-іл)у-метил|бензойної кислоти) і нагрівають до 55-607С. Додають піперидин (приблизно 6695 мол. від 4-(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-іл)у-метил|бензойної кислоти). Після цього реакційну суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником для азеотропного видалення води при зниженому тиску таким чином, щоб підтримувалась внутрішня температура біля 70-7576.
Перебіг реакції контролюють шляхом ІРС 1 (іонпарної хроматографії 1) за зникненням вихідної 4-(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-ілу-метил|бензойної кислоти. Якщо після 12-30 годин залишається 21095 вихідної 4-(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-іл)у-метил|бензойної кислоти, можуть бути додані додаткові 7/0 порції моноетильного ефіру (2-тієнілметил)-пропандикислоти (порціями по 0,10 еквівалента від вихідної 4-(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-іл)у-метил|бензойної кислоти) і реакція продовжена. Якщо дані ІРС 1 вказують, що реакція вихідної 4-(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-іл)у-метил|-бензойної кислоти по суті закінчена (залишилось «1095) то розчин охолоджують до приблизно 60-657"С. Охолоджений розчин обробляють демінералізованою водою (6б,вг на грам аналітичне визначеної 4-(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-іл)-метил|-бензойної кислоти) та 6,7Н водним розчином гідроксиду натрію (приблизно 2,0г розчину на грам аналітичне визначеної 4-(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-іл)у-метил|Ібензойної кислоти) і суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом приблизно 1,0-3,5 годин. Реакційну суміш аналізують за допомогою ІРС 2 для підтвердження повноти перетворення («2,0905) на продукт. Після цього розчин охолоджують до приблизно 507 і 2о шари розділяють. До водної фази додають етиловий спирт (приблизно 5,0г на грам аналітичне визначеної 4-(2-н-бутил-5-форміл-1 Н-імідазол-1 -іл)у-метил|Ібензойної кислоти) і рН доводять до приблизно 5,0-5,4 за допомогою 6Н водного розчину хлористоводневої кислоти. Одержану суспензію перемішують при приблизно 10-15 протягом приблизно 2 годин для завершення осадження. Продукт ізолюють центрифугуванням, двічі промивають водою і вологий корж використовують безпосередньо у наступній стадії. Відкоригований вихід сч ов ВИДділеного продукту на цій стадії становить типово приблизно 70-8595. Аналіз висушеного зразка продукту у перерахунку на вагу методом ВЕРХ порівняно зі стандартним зразком типово показує відносну чистоту і) приблизно 97-99905.
Аналітичні дані ІРС1
ІРС 1 М зо ВЕРХ (Градієнтна)
Апаратура: Може бути використане таке обладнання або його еквівалент: со «
Інструмент: Немеїй Раскага, модель 1050
Помпова система: Трисхідчаста змішувальна градієнтна помпа низького тиску, НР 1050 «
Інжектор: Автоматичний пробовідбірник, серія НР 1050 ю
Детектор: УФ, змінна довжина хвилі, серія НР. 1050
Умови:
Колонка 7ограх 5В-С18, 7,5см х 4,бмм, розмір часток 3,5 мікрон, виготовлено Коскіапа Тесппоіодіеєв, Іпс. Агент з продаж у
США: МАС-МОО Апа/уїса), Іпс. « овен 1 :5 ацетонітрил:вода для ВЕРХ -о с Елюент :з» Органічний: ацетонітрил для ВЕРХ
Водний: О,1М ацетат амонію (рН - 6,7)
Підготовка рухомої Рухома фаза А - 0.1М ацетат амонію с 15 фази: Рухома фаза В - 50:50 0,1М ацетат амонію:ацетонітрил
Довжина хвилі 235нм, 0,1 АШЕЗ (одиниць поглинання за повною шкалою) с» детектування:
Швидкість потоку: 2 мл/хв. те Температура: ос (Фе) 20 Об'єм введення 20 мікролітрів проби: "м Час аналізу: 20 хвилин
Час відновлення б хвилин рівноваги:
Підготовка зразка: Приблизно ЗОомг (2 краплини) реакційної суміші зважували у мірній колбі на 25мл і висушували у току азоту. Після цього мірну колбу на 25мл заповнювали до мітки розчинником для розведення. Зразок озвучували протягом 10 хвилин і
ГФ) залишали охолоджуватись до кімнатної температури. іме) Я
Градієнтна програма 1) Вихідний склад розчинника - 095 рухомої фази В. 60 2) Лінійний градієнт від 095 до 10095 рухомої фази В за 10 хвилин.
З) Витримують 10095 рухомої фази В протягом 5 хвилин. 4) Лінійний градієнт від 10095 до 095 рухомої фази В за 5 хвилин. 5) Відновлюють рівноважний стан при 095 рухомої фази В протягом шести хвилин.
ІРС2 бо ВЕРХ (Градієнтна)
Апаратура: Може бути використане таке обладнання або його еквівалент.
Інструмент: Немеїй Раскага, модель 1050
Помпова система: Трисхідчаста змішувальна градієнтна помпа низького тиску, НР 1050
Інжектор: Автоматичний пробовідбірник, серія НР 1050
Детектор: УФ, змінна довжина хвилі, серія НР. 1050
Умови:
Колонка Зрпегізогь ЗСХ, Бмкм, 250мм х 4,бмм
Розчинник для 1:5 ацетонітрил:вода для ВЕРХ розведення:
Елюент
Органічний: ацетонітрил для ВЕРХ
Водний буфер А: 11,5г первинного кислого фосфату амонію розчиняли у 1000 мл води і доводили до рН - 2,5 фосфорною кислотою
Підготовка рухомої Рухома фаза А - 200мл буфера А, 700мл води, 100мл ацетонітрилу фази: Рухома фаза В - 200мл буфера А, 45О0мл води, З5Омл ацетонітрилу
Довжина хвилі 2З3Бнм детектування:
Швидкість потоку: 2мпл/хв.
Температура: во ратур | Що
Об'єм введення 10 мікролітрів проби:
Час аналізу: 20 хвилин
Час відновлення 5 хвилин рівноваги: с
Підготовка зразка: 2Омл зразка ІРС поміщали до мірної склянки на Ге) 5Омл. Перемішували і, якщо потрібно, додавали метанол (від одного до двох мл) до утворення гомогенного розчину. За допомогою пастерівської піпетки переносили чотири краплі ІРС- зразка (5Омкл) до мірної колби на 25мл. Розводили 2Омл рухомої фази В і озвучували протягом однієї хвилини.
Градієнтна програма т 1) Склад розчинника з 0 до З хвилини: 095 рухомої фази В. ее 2) Лінійний градієнт від 095 до 10095 рухомої фази В за 1 хвилину.
З) Витримують 10095 рухомої фази В протягом 16 хвилин. З 4) Лінійний градієнт від 10095 до 095 рухомої фази В за 5 хвилин. «І 5) Відновлюють рівноважний стан при 095 рухомої фази В протягом 5 хвилин.
Зо Слід розуміти, що винахід не обмежений описаними вище варіантами втілення, і що авторські права на о описані варіанти втілення та усі модифікації, що входять до обсягу винаходу, є захищеними.
Claims (13)
- Формула винаходу « -с 1. Спосіб одержання епросартану сполуки формули (1): "з соон п 1 їх М М (ее) що З () ГФ) або її фармацевтично прийнятної солі, з який включає проведення реакції сполуки формули (1): бо б5 схваон он М ра ак Й Совон М (1) або її адитивної солі кислоти чи основи зі сполукою формули (ПП): В , совок «ту НнНоОоОос (1) де К означає (С.-С.)алкіл, при зниженому тиску у присутності каталізатора, а потім гідролізу К'-естеру і, необов'язково, утворення фармацевтично прийнятної солі.
- 2. Спосіб за п. 1, у якому сполука формули (ІІ) є схврп;я7н. с (8) он М ча з ра ак / ОВО. Ма М г)
- З. Спосіб за п. 1, у якому фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (І) є сіллю метансульфонової « кислоти. «Е
- 4. Спосіб за п. 1, у якому каталізатор є піперидинійпропіонатом та надлишком пропіонової кислоти. Зо
- 5. Спосіб за п. 1, у якому тиск знижують до приблизно 30,5-44 кПа. о
- 6. Спосіб за п. 1, у якому тиск знижують до 37,25 кПа.
- 7. Спосіб за п. 1, у якому каталізатор є піперидином.
- 8. Спосіб одержання епросартану сполуки формули (1): « схс7соОн о. с ;» М щі --есоон с й ї» М ї ї З бе 72 й тм ( або її фармацевтично прийнятної солі, який включає проведення реакції сполуки формули (ІМ): схваон Ф) по о М 60 ра МЕН: М (М) в або її солі приєднання кислоти чи основи зі сполукою формули (ППП):
- не , 9 нос де К означає (С.4-Су)алкіл, при зниженому тиску у присутності каталізатора, а потім гідролізу К'-естеру, і, необов'язково, утворення фармацевтично прийнятної солі. 70 9. Спосіб за п. 8, у якому фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (І) є сіллю метансульфонової кислоти.
- 10. Спосіб за п. 8, у якому каталізатор є піперидинійпропіонатом та надлишком пропіонової кислоти.
- 11. Спосіб за п. 8, у якому тиск знижують до приблизно 30,5-44 кПа.
- 12. Спосіб за п. 8, у якому тиск знижують до 37,25 кПа.
- 13. Спосіб за п. 8, у якому каталізатор є піперидином. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М З, 15.03.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с о ча со « « ІС в) - с ;» 1 щ» щ» о 50 що Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3819597P | 1997-02-14 | 1997-02-14 | |
| PCT/US1998/002412 WO1998035963A1 (en) | 1997-02-14 | 1998-02-13 | Process for preparing eprosartan |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA54487C2 true UA54487C2 (uk) | 2003-03-17 |
Family
ID=21898583
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99084635A UA54487C2 (uk) | 1997-02-14 | 1998-02-13 | Спосіб одержання епросартану (варіанти) |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6172237B1 (uk) |
| EP (1) | EP0970073B1 (uk) |
| JP (1) | JP4537499B2 (uk) |
| KR (1) | KR100573638B1 (uk) |
| CN (1) | CN1085208C (uk) |
| AP (1) | AP1128A (uk) |
| AR (1) | AR011125A1 (uk) |
| AT (1) | ATE280765T1 (uk) |
| AU (1) | AU730383B2 (uk) |
| BG (1) | BG63804B1 (uk) |
| BR (1) | BR9808664A (uk) |
| CA (1) | CA2281708C (uk) |
| CO (1) | CO4950550A1 (uk) |
| CY (1) | CY2555B1 (uk) |
| CZ (1) | CZ296349B6 (uk) |
| DE (1) | DE69827240T2 (uk) |
| DK (1) | DK0970073T3 (uk) |
| EA (1) | EA001659B1 (uk) |
| EG (1) | EG23935A (uk) |
| ES (1) | ES2231963T3 (uk) |
| HU (1) | HU228781B1 (uk) |
| ID (1) | ID23181A (uk) |
| IL (1) | IL131309A (uk) |
| IN (2) | IN187999B (uk) |
| MA (1) | MA24470A1 (uk) |
| MY (1) | MY118704A (uk) |
| NO (1) | NO317194B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ337180A (uk) |
| OA (1) | OA11146A (uk) |
| PE (1) | PE59299A1 (uk) |
| PL (1) | PL192838B1 (uk) |
| PT (1) | PT970073E (uk) |
| RO (1) | RO119719B1 (uk) |
| SA (1) | SA98190082B1 (uk) |
| SI (1) | SI0970073T1 (uk) |
| SK (1) | SK285036B6 (uk) |
| TR (1) | TR199901936T2 (uk) |
| TW (1) | TW399050B (uk) |
| UA (1) | UA54487C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998035963A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA981207B (uk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2097408A4 (en) * | 2006-12-27 | 2010-08-25 | Hetero Drugs Ltd | IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF EPROSARTAN |
| EP2295431A3 (en) * | 2007-07-25 | 2011-08-03 | Hetero Drugs Limited | Substantially pure eprosartan free base |
| WO2009013760A2 (en) * | 2007-07-25 | 2009-01-29 | Hetero Drugs Limited | Eprosartan mesylate crystalline particles and a process for preparing pure eprosartan |
| WO2009084028A2 (en) * | 2007-12-03 | 2009-07-09 | Neuland Laboratories Ltd | Improved process for manufacturing anhydrous (e)-3-[2-butyl-1- {(4-carboxyphenyl) methyl}-1h-imidazole-5-yl]-(thiophen-2- ylmethyl)prop-2-enoic acid methane sulfonate |
| CN101215284B (zh) * | 2007-12-31 | 2010-10-13 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种改进的依普罗沙坦的制备方法 |
| EP2257540A2 (en) * | 2008-03-31 | 2010-12-08 | Hetero Research Foundation | Improved process for eprosartan intermediate |
| WO2010023688A2 (en) * | 2008-08-25 | 2010-03-04 | Matrix Laboratories Limited | An improved process for the preparation of eprosartan |
| WO2011004384A2 (en) | 2009-06-05 | 2011-01-13 | Glochem Industries Limited | Process for the preparation of eprosartan |
| WO2011051975A1 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of pure eprosartanand its pharmaceutical acceptable salts |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5185351A (en) * | 1989-06-14 | 1993-02-09 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists |
| NZ239161A (en) * | 1990-07-31 | 1994-01-26 | Smithkline Beecham Corp | Substituted [1h-imidazol-5-yl] alkanoic acid derivatives; medicaments, |
| AU9137791A (en) * | 1990-12-14 | 1992-07-08 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids |
| US5395847A (en) * | 1993-12-02 | 1995-03-07 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids |
| US5719293A (en) * | 1994-05-20 | 1998-02-17 | Smithkline Beecham Corporation | Intermediate for preparing a pharmaceutically active compound |
-
1998
- 1998-02-10 AR ARP980100585A patent/AR011125A1/es active IP Right Grant
- 1998-02-11 EG EG15598A patent/EG23935A/xx active
- 1998-02-12 MA MA24961A patent/MA24470A1/fr unknown
- 1998-02-12 PE PE1998000101A patent/PE59299A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-12 MY MYPI98000577A patent/MY118704A/en unknown
- 1998-02-12 IN IN360DE1998 patent/IN187999B/en unknown
- 1998-02-13 DE DE69827240T patent/DE69827240T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-13 JP JP52813798A patent/JP4537499B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-13 US US09/355,185 patent/US6172237B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-13 KR KR1019997007273A patent/KR100573638B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 UA UA99084635A patent/UA54487C2/uk unknown
- 1998-02-13 SK SK1087-99A patent/SK285036B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 HU HU0001994A patent/HU228781B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 EP EP98906229A patent/EP0970073B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-13 AT AT98906229T patent/ATE280765T1/de active
- 1998-02-13 RO RO99-00885A patent/RO119719B1/ro unknown
- 1998-02-13 CN CN98802484A patent/CN1085208C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-13 BR BR9808664-2A patent/BR9808664A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 PL PL335075A patent/PL192838B1/pl unknown
- 1998-02-13 AU AU61508/98A patent/AU730383B2/en not_active Ceased
- 1998-02-13 SI SI9830722T patent/SI0970073T1/xx unknown
- 1998-02-13 PT PT98906229T patent/PT970073E/pt unknown
- 1998-02-13 ID IDW990839A patent/ID23181A/id unknown
- 1998-02-13 ZA ZA981207A patent/ZA981207B/xx unknown
- 1998-02-13 WO PCT/US1998/002412 patent/WO1998035963A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-13 IL IL13130998A patent/IL131309A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 TR TR1999/01936T patent/TR199901936T2/xx unknown
- 1998-02-13 CZ CZ0285299A patent/CZ296349B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 CA CA002281708A patent/CA2281708C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-13 CO CO98007700A patent/CO4950550A1/es unknown
- 1998-02-13 DK DK98906229T patent/DK0970073T3/da active
- 1998-02-13 AP APAP/P/1999/001620A patent/AP1128A/en active
- 1998-02-13 EA EA199900740A patent/EA001659B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 ES ES98906229T patent/ES2231963T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-13 NZ NZ337180A patent/NZ337180A/xx unknown
- 1998-04-15 TW TW087101969A patent/TW399050B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-05-24 SA SA98190082A patent/SA98190082B1/ar unknown
-
1999
- 1999-08-10 BG BG103650A patent/BG63804B1/bg unknown
- 1999-08-13 NO NO19993913A patent/NO317194B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-08-13 OA OA9900179A patent/OA11146A/en unknown
-
2002
- 2002-01-28 IN IN58DE2002 patent/IN192743B/en unknown
-
2006
- 2006-04-07 CY CY0600011A patent/CY2555B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2010517979A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体の製造方法 | |
| UA54487C2 (uk) | Спосіб одержання епросартану (варіанти) | |
| CA3105786A1 (en) | (r)-4-(1-(1-(4-(trifluoromethyl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide)cyclopropyl)-benzoic acid as ep4 receptor antagonist | |
| EA026617B1 (ru) | Способ получения сложных эфиров (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметил-индол-1-ил)уксусной кислоты | |
| KR20080055860A (ko) | 클로피도그렐 바이설페이트의 제조 방법 | |
| WO2021238965A1 (zh) | (s)-2-氨基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基丙酸甲酯及其盐的制备方法 | |
| CA2217171C (en) | New process for preparing (-)-trans-n-p-fluorobenzoylmethyl-4-(p-fluorophenyl)-3-¢¢3,4-(methylenedioxy)phenoxy!methyl!-piperidine | |
| CN103772308B (zh) | 5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的制备方法和异噁草胺的制备方法 | |
| CN110577489B (zh) | 一种麻醉镇痛药物的合成方法 | |
| CA1261838A (en) | ¬2-¬2-(5-dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio) -ethylamino-5-(2-methoxypyrid-4-ylmethyl) pyrimidim-4-one| | |
| PL193563B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu alfa, alfa-dimetylofenylooctowego | |
| CN110128339A (zh) | 一种茚达特罗及其盐衍生物的合成方法和合成用中间体 | |
| US2831005A (en) | Methyl 5-hydroxy-8-methoxyoctanoate | |
| HU219244B (en) | Process for the preparation of r (+) 1,2,3,6-tetrahydro-4-phenyl-1-[(3-phenyl-3-cyclohexen-1-yl)methyl]pyridine | |
| MXPA99007533A (en) | Process for preparing eprosartan | |
| TW201329033A (zh) | ３－烴基－３－甲基丁酸或其鈣鹽之製備方法 | |
| JP2880203B2 (ja) | フラノン誘導体の製法 | |
| CN114031660A (zh) | 一种17α-孕烯醇酮的制备方法 | |
| EP3805211A1 (en) | Method for manufacturing diarylmethane compound | |
| CN114656350A (zh) | 一种曲伏前列素杂质及其制备方法 | |
| US20080255364A1 (en) | Method For The Production A-Chloroalkylpyridyl Ketones And/Or The Hydrochlorides Thereof | |
| JPH03169886A (ja) | ２−（アルコオキシカルボニル）エチルホスフィン酸エステルの製造法 | |
| GB1563877A (en) | Preparation of aralkanoic acids | |
| JPH0753702B2 (ja) | アミノケトン類の分離方法 | |
| JPS5929631A (ja) | フエニルアセトン類の製造方法 |