UA54487C2 - Спосіб одержання епросартану (варіанти) - Google Patents

Спосіб одержання епросартану (варіанти) Download PDF

Info

Publication number
UA54487C2
UA54487C2 UA99084635A UA99084635A UA54487C2 UA 54487 C2 UA54487 C2 UA 54487C2 UA 99084635 A UA99084635 A UA 99084635A UA 99084635 A UA99084635 A UA 99084635A UA 54487 C2 UA54487 C2 UA 54487C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
compound
acid
butyl
catalyst
Prior art date
Application number
UA99084635A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Кліффорд С. Лебей
Джозеф Роберт Флісак
Лі Лій
Original Assignee
Смітклайн Бічам Корпорейшн
Смитклайн Бичам Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Смітклайн Бічам Корпорейшн, Смитклайн Бичам Корпорейшн filed Critical Смітклайн Бічам Корпорейшн
Publication of UA54487C2 publication Critical patent/UA54487C2/uk

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Винахід стосується способу одержання епросартану.

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується способу одержання епросартану. Цю сполуку описано у патенті США Мо 5185351 як 2 антагоніст рецептора ангіотензину ІІ, придатний для використання у лікуванні гіпертензії, застійної серцевої недостатності та ниркової недостатності.
Патент США Мо 5185351 описує способи одержання імідазольних сполук. Одним із способів, описаних у цій заявці, є реакція альдегіду із заміщеним похідним кислого малонового ефіру. Хоч цей спосіб дає змогу одержати імідазоли, що заявляються, існує потреба в удосконаленні цього способу при одержанні сполук, таких як 10 епросартан, у промислових умовах.
Було знайдено, що епросартан може бути зручно одержаний шляхом проведення реакції 4-(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-іл)уметил|Ібензойної кислоти або сполуки приєднання бісульфіту та 4-(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-іл)уметил|бензойної кислоти (заявка РСТ УУО 95/32189) з (2-тієнілметил)-пропандикислоти моноетильним складним ефіром з високим виходом та високою чистотою. 12 Ефективність цього способу, якість та вихід імідазольного продукту є особливо важливими при великомасштабному одержанні цього продукту для лікарського використання.
Даний винахід пропонує спосіб одержання епросартану, який е (Е)-о-Ц2-бутил-1-(4-карбоксифеніл)метилі|-1Н-імідазол-5-іл|метилен|-2-тіофенпропіоновою кислотою, сполукою ормули (1): 20 формули (І) сон () ль со,н с 25 М і-й 2. о або її фармацевтичне прийнятною сіллю, який включає проведення реакції сполуки формули (І): - 30 но (ее) нос О5ОН (д
М ї чІ х 35 або її солі приєднання кислоти чи основи, зі сполукою формули (ІІ): ю сож
ЩІ
М Й Сон що « дю де К позначає С. у-алкіл, з при зниженому тиску у присутності каталізатора, такого як піперидин чи піперидинійпропіонат у надлишку с пропіонової кислоти, а потім гідролізу К'-ефіру, і, необов'язково, утворення фармацевтичне прийнятної солі. :з» За іншим варіантом, сполука формули (І) може бути одержана шляхом проведення реакції сполуки формули (М): (і ноос сл ( і м в (М) ч раї
Її зі сполукою формули (І) при зниженому тиску у присутності каталізатора, такого як піперидин чи бо 50 піперидинійпропіонат у надлишку пропіонової кислоти, а потім гідролізу К'-ефіру, і, необов'язково, утворення фармацевтичне прийнятної солі. що Солі приєднання кислоти сполук формул (І) та (ІІ) утворюються з відповідними неорганічними чи органічними кислотами за методиками, відомими фахівцям. Типовими прикладами придатних кислот є малеїнова, фумарова, оцтова, бурштинова, хлористоводнева, бромистоводнева, сірчана, фосфорна чи метансульфонова. Бажано, фармацевтичне прийнятна сіль приєднання кислоти сполуки формули (І) є сіль приєднання метансульфонової о кислоти.
Солі приєднання основи сполук формул (І) та (ІІ) утворюються з відповідними неорганічними чи органічними іме) основами за методиками, відомими фахівцям. Катіонні солі одержують шляхом обробки вихідної сполуки надлишком лужного реагенту, такого як гідроксид, карбонат чи алкоксид, що містить відповідний катіон; або бо відповідним органічним аміном. Типовими прикладами катіонів є Гі", Ма", К", Са", Ма" та МН/". Сольовою формою сполуки формули (ІЇ), якій надається перевага, є: б5 он ноос-0 о8о,ма" 2 ри
М
У даному опису С..д-алкіл позначає алкільну групу з 1-4 атомів вуглецю, розгалужену чи нерозгалужену.
Сі.л-алкіл включає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, 4 н-бутил, ізобутил та трет-бутил. Алкільною С../-групою
К, якій надається перевага, є етил. то Типово спосіб здійснюють шляхом суміщення 4-((2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-іл)уметил|бензойної кислоти або сполуки приєднання бісульфіту та 4-(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-іл)уметил|бензойної кислоти з моноетильним складним ефіром (2-тієнілметил)-пропандикислоти у придатному розчиннику, такому як толуол, у присутності каталізатора, наприклад, у присутності піперидинійпропіонату та надлишку пропіонової кислоти, при придатній температурі, такій як температурі від приблизно 757"С до приблизно 1007С, бажано при т температурі 80-857С, при зниженому тиску, такому як при внутрішньому тиску, зниженому до біля 30,5-44кПа (9-13 дюймів Но), бажано 37,25кПа (11 дюймів На). Складноефірні прекурсори сполуки формули (І) гідролізують до відповідної карбонової кислоти формули (І) за допомогою основи, такої як водний гідроксид натрію чи калію.
Після цього можуть бути одержані фармацевтичне прийнятні солі, як було описано вище.
За іншим варіантом, для одержання 720 (Е)-о-Ц2-бутил-1-(4-карбоксифеніл)-метил|-1Н-імідазол-5-іл|Іметилені-2-тіофенпропіонової кислоти здійснюють реакцію 4-((2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-ілуметил|бензойної кислоти або сполуки приєднання бісульфіту та 4-(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-іл)уметил|бензойної кислоти з моноетильним складним ефіром (2-тієнілметил)пропандикислоти шляхом нагріву двох речовин у толуолі при кипінні зі зворотним холодильником сч ов при зниженому тиску та у присутності піперидину як каталізатора, з наступним гідролізом проміжного складного етильного ефіру (етил-(Е)-о-(2-бутил-1-(4-карбоксифеніл)-метил!-1 (о)
Н-імідазол-5-іл|метилен|-2-тіофенпропаноату). У цьому синтезі 4-(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-іл)уметил|Ібензойну кислоту або сполуку приєднання бісульфіту та 4-(2-н-бутил-5-форміл-1 Н-імідазол-1 -іл)уметил|Ібензойної кислоти, моноетильний складний ефір ча зо (2-тієнілметил)упропандикислоти та толуол завантажують до сталевої посудини зі скляною футерівкою і нагрівають спочатку до 55-607С для одержання гомогенного розчину Додають каталізатор (6695 мол піперидину) со
Ї реакційну суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником (70-757"С) при зниженому тиску Умови «Е кипіння зі зворотним холодильником підтримують протягом 20-35 годин | додають додаткову кількість моноетильного складного ефіру (2-тієнілметил)пропандикислоти Після завершення реакції додають до посудини « з5 Воду та водний гідроксид натрію і реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником за атмосферних умов ю протягом 1-3 годин Реакція вважається завершеною, коли вміст етил-(Е)- о, -К(2-бутил-1-К4-карбоксифеніл)-метил|-1 | Н-імідазол-5-іл|метилен|-2-т-юфенпропаноату становить менше 2 090
Реакційну суміш охолоджують до 45-50 і розділяють водну та органічну фази Толуолову фазу відкидають До водної фази додають етанол і розчин підкислюють водною хлористоводневою кислотою до одержання значення «
ВН від 50 до 5 4 підтримуючи температуру у межах 50-55" Кашкоподібний продукт ізолюють с центрифугуванням, промивають та зберігають Після цього, фармацевтичне прийнятні солі можуть бути . одержані, як було описано вище. «» Реакція між 4-((2-н-бутил-5-форміл-1 Н-імідазол-1 -іл)уметил|Ібензойною кислотою або сполукою приєднання бісульфіту та 4-(2-н-бутил-5-форміл-1 Н-імідазол-1-іл)уметил|бензойної кислоти і моноетильним складним ефіром (2-тієнілметил)-пропандикислоти, що каталізується піперидіном, може бути успішно здійснена у інших «сл розчинниках (та/або системах розчинників), крім толуолу ці розчинники включають циклогексан, циклогексан дихлоретан (12:5 або 1:1) циклогексан піридин (12: 5) та циклогексан етилацетат піридин (8:3:1) т- Інші каталізатори, крім піридину, що успішно промотують реакцію між ї» 4-(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-іл)уметил|сСензойною кислотою або сполукою приєднання бісульфіту та 5ро/4-К2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-ілуметил|бензойної кислоти і моноетильним складним ефіром
Со (2-тієнілметил)-пропанайкислоти у толуолі при зниженому тиску, включають морфолін, 1-метилпіперазин та "З піролідин.
Винахід проілюстровано наведеними нижче прикладами Приклади не повинні вважатись такими, що обмежують обсяг винаходу, описаного вище та у наведеній нижче формулі.
Приклади
Приклад 1
Ф) Одержання (Е)- о-(Ц2-бутил-1-І(4-карбоксифеніл) -метилІ|-1Н-імідазол-5-іл| метилен|-2-тюфенпропіонової ко кислоти (Епросартану)
Реагенти та розчинники во 1. Сполука приєднання бісульфіту та 4-(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-іл)у-"метил|Ібензойної кислоти 12,0Зкг 28,82 моль (68,5795 4-((2-н-бутил-5-форміл-1 Н-імідазол-1 -ілу-метил|бензойної кислоти). 2. Моноетильний складний ефір (2-тієніілметил)-пропанайкислоти 15,29кг (80,9956 мас за даними аналізу) 54,18 моль.
З. Піперидин 2,85л 28,82 моль 65 4. Пропіонова кислота 8,6б0л 115,28 моль 5. Толуол 56,5л - 19,0л - 75,5л загалом
6. Гідроксид натрію 16,7кг (5095-ний водний розчин) 208,75 моль 7. Вода 65,0л 8. Етанол 41,2кг 9. 6Н НС
Методика 1. Завантажують толуол (56,5л) до реактора. 2. Завантажують моноетильний складний ефір (2-тієнілметил)упропандекислоти (15,29кг, 80,995 мас за даними аналізу) і сполуку приєднання бісульфіту та 4-(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-іл)-метил|бензойної 7/0 Кислоти (12,03кг, 68,57790 4-(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-іл)у-метил|бензойної кислоти) до реактора та починають перемішування Знижують внутрішній тиск до 37,25кПа (11 дюймів На) і нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником (внутрішня температура реакційної суміші підтримується у межах 80-85") протягом 1-2 годин Доводять температуру оболонки до 110"С Збирають воду до пастки Діна-Старка.
З. Завантажують толуол (19,0л), а потім пропіонову кислоту (6б,45л, 86,4бмоль) до другого реактора До 7/5 одержаного розчину повільно додають піперидин (2,85л 28,82моль) при кімнатній температурі. Перемішують одержану суміш протягом приблизно 30 хвилин. 4. Продувають перший реактор азотом і знижують температуру оболонки до 809С Розчин піперидинійпропіонату-пропіонової кислоти у толуолі переміщують з другого реактора до першого реактора
Знижують внутрішній тиск до 37,25кПа (11 дюймів На) і нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником (внутрішню температуру реакційної суміші підтримували у межах 80-85"7С). Доводять температуру оболонки до 11072 Збирають воду до пастки Діна-Старка. 5. Через 7,5 год кількість альдегіду (4-(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-іл)- метил|бензойної кислоти), що залишився у розчині, становила біля 209б5,і кількість моноетильного ефіру (2-тієнілметил)пропандикислоти, що залишився становила біля 2095. Через 8,5год с початку проведення реакції додавали додаткову кількість с Моноетильного ефіру (2-тіевнілметил)пропандикислоти (1 53ЗКг, 5,42 моль) 6. Через 13,5год реакцію було завершено і реакційну суміш охолоджували до 702С (кількість альдегіду, що о залишився, становила біля 595) Додавали воду (65,0л) та гідроксид натрію (16,7кг, 5095 мас водний розчин) і реакційну суміш доводили до кипіння зі зворотним холодильником. 7. Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом години. Реакційну суміш аналізували на ч- присутність (Е)-а-(2-бутил-1-(4-карбоксифеніл)метил|-1 Н-імідазол-5-ілІметилен|-2-тіофенпропаноату. Якщо було виявлено його присутність, кип'ятили зі зворотним холодильником ще півгодини. Повторювали аналіз. со 8. Охолоджували розчин до 6б0"С Розподіляли шари і додавали етанол (41,2кг) до водного шару. Повільно «І доводили рН розчину до 5,2 за допомогою 6Н НСЇ (темп 60"С). Продукт починав кристалізуватись (темп 60").
Охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом двох годин. Фільтрували і промивали продукт З водою (2х37,5Лл). юю 9. Тверду речовину висушували під вакуумом (9,44кг, 77,20).
Аналітичні дані
ВЕРХ «
Колонка 7ограх 5В-С18, З,Бмм, 7,Бсмх4,бмм - с Температура ис колонки ; т Швидкість потоку 2,Омл/хв
Підготовка зразків мл реакційної суміші продувають скрізь колонку з потоком азоту, а потім розчиненими у 2мл 50: 50 суміші ацетонітрил вода 35 Об'єм введення 2,О0мл і-й проби с» Довжина хвилі 23Бнм детектування ве Рухома фаза А О,1М ацетат амонію (рН - 6,7) о 50 Рухома фаза В 50: 50 0, 1М ацетат амонію ацетонітрил
Градієнтна З 0 до 10 хвилини - від 1 0095 рухомої фази А до 10095 рухомої фази В з лінійним градієнтом, 5 хвилин при 10096 і програма рухомої фази В, потім знов урівноважують протягом 5 хвилин при 10095 рухомої фази А
Час прогону 15 хвилин
Час урівноваження 5 хвилин
Час утримання 4-(2-н-бутил-Б-форміл-1 Н-імідазол-1 -ілу-метил|бензойна кислота 4,81хв
ГФ) (Е)-о-Ц2-бутил-1-(4-карбоксифеніл)-метил|/|-1 Н-імідазол-5-іл|метилен|-2-тіофенпропіонова кислота 4,58хВв моноетильний ефір (2-тієнілметил)- 413ХхВв о пропандикислоти 8,43хв (ЕНо-Ц2-бутил-1-(4-карбоксифеніл)-метил|/|-1 Н-імідазол-5-ілметилен)-2-тіофенпропіонат 60
Приклад 2
Одержання (Е)- о(Ц2-бутил-1ї -К4-карбоксифеніл)-метилі|-1Н-імідазол-5-іл| метилен|-2-тіофенпропіонової кислоти (Епросартану)
До сталевої реакційної посудини зі скляною футерівкою завантажують 65 4-(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-іл)у-метил|Ібензойну кислоту, моноетильний ефір (2-тієнілметил)упропандикислоти (приблизно 1,9 мольних еквівалентів від аналітично визначеної кількості
4-(2-н-бутил-5-форміл-1 Н-імідазол-1 -іл)-метил|Ібензойної кислоти) та толуол (приблизно 6б,Зг на грам аналітично визначеної 4-|(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-іл)у-метил|бензойної кислоти) і нагрівають до 55-607С. Додають піперидин (приблизно 6695 мол. від 4-(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-іл)у-метил|бензойної кислоти). Після цього реакційну суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником для азеотропного видалення води при зниженому тиску таким чином, щоб підтримувалась внутрішня температура біля 70-7576.
Перебіг реакції контролюють шляхом ІРС 1 (іонпарної хроматографії 1) за зникненням вихідної 4-(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-ілу-метил|бензойної кислоти. Якщо після 12-30 годин залишається 21095 вихідної 4-(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-іл)у-метил|бензойної кислоти, можуть бути додані додаткові 7/0 порції моноетильного ефіру (2-тієнілметил)-пропандикислоти (порціями по 0,10 еквівалента від вихідної 4-(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-іл)у-метил|бензойної кислоти) і реакція продовжена. Якщо дані ІРС 1 вказують, що реакція вихідної 4-(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-іл)у-метил|-бензойної кислоти по суті закінчена (залишилось «1095) то розчин охолоджують до приблизно 60-657"С. Охолоджений розчин обробляють демінералізованою водою (6б,вг на грам аналітичне визначеної 4-(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-іл)-метил|-бензойної кислоти) та 6,7Н водним розчином гідроксиду натрію (приблизно 2,0г розчину на грам аналітичне визначеної 4-(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол-1-іл)у-метил|Ібензойної кислоти) і суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом приблизно 1,0-3,5 годин. Реакційну суміш аналізують за допомогою ІРС 2 для підтвердження повноти перетворення («2,0905) на продукт. Після цього розчин охолоджують до приблизно 507 і 2о шари розділяють. До водної фази додають етиловий спирт (приблизно 5,0г на грам аналітичне визначеної 4-(2-н-бутил-5-форміл-1 Н-імідазол-1 -іл)у-метил|Ібензойної кислоти) і рН доводять до приблизно 5,0-5,4 за допомогою 6Н водного розчину хлористоводневої кислоти. Одержану суспензію перемішують при приблизно 10-15 протягом приблизно 2 годин для завершення осадження. Продукт ізолюють центрифугуванням, двічі промивають водою і вологий корж використовують безпосередньо у наступній стадії. Відкоригований вихід сч ов ВИДділеного продукту на цій стадії становить типово приблизно 70-8595. Аналіз висушеного зразка продукту у перерахунку на вагу методом ВЕРХ порівняно зі стандартним зразком типово показує відносну чистоту і) приблизно 97-99905.
Аналітичні дані ІРС1
ІРС 1 М зо ВЕРХ (Градієнтна)
Апаратура: Може бути використане таке обладнання або його еквівалент: со «
Інструмент: Немеїй Раскага, модель 1050
Помпова система: Трисхідчаста змішувальна градієнтна помпа низького тиску, НР 1050 «
Інжектор: Автоматичний пробовідбірник, серія НР 1050 ю
Детектор: УФ, змінна довжина хвилі, серія НР. 1050
Умови:
Колонка 7ограх 5В-С18, 7,5см х 4,бмм, розмір часток 3,5 мікрон, виготовлено Коскіапа Тесппоіодіеєв, Іпс. Агент з продаж у
США: МАС-МОО Апа/уїса), Іпс. « овен 1 :5 ацетонітрил:вода для ВЕРХ -о с Елюент :з» Органічний: ацетонітрил для ВЕРХ
Водний: О,1М ацетат амонію (рН - 6,7)
Підготовка рухомої Рухома фаза А - 0.1М ацетат амонію с 15 фази: Рухома фаза В - 50:50 0,1М ацетат амонію:ацетонітрил
Довжина хвилі 235нм, 0,1 АШЕЗ (одиниць поглинання за повною шкалою) с» детектування:
Швидкість потоку: 2 мл/хв. те Температура: ос (Фе) 20 Об'єм введення 20 мікролітрів проби: "м Час аналізу: 20 хвилин
Час відновлення б хвилин рівноваги:
Підготовка зразка: Приблизно ЗОомг (2 краплини) реакційної суміші зважували у мірній колбі на 25мл і висушували у току азоту. Після цього мірну колбу на 25мл заповнювали до мітки розчинником для розведення. Зразок озвучували протягом 10 хвилин і
ГФ) залишали охолоджуватись до кімнатної температури. іме) Я
Градієнтна програма 1) Вихідний склад розчинника - 095 рухомої фази В. 60 2) Лінійний градієнт від 095 до 10095 рухомої фази В за 10 хвилин.
З) Витримують 10095 рухомої фази В протягом 5 хвилин. 4) Лінійний градієнт від 10095 до 095 рухомої фази В за 5 хвилин. 5) Відновлюють рівноважний стан при 095 рухомої фази В протягом шести хвилин.
ІРС2 бо ВЕРХ (Градієнтна)
Апаратура: Може бути використане таке обладнання або його еквівалент.
Інструмент: Немеїй Раскага, модель 1050
Помпова система: Трисхідчаста змішувальна градієнтна помпа низького тиску, НР 1050
Інжектор: Автоматичний пробовідбірник, серія НР 1050
Детектор: УФ, змінна довжина хвилі, серія НР. 1050
Умови:
Колонка Зрпегізогь ЗСХ, Бмкм, 250мм х 4,бмм
Розчинник для 1:5 ацетонітрил:вода для ВЕРХ розведення:
Елюент
Органічний: ацетонітрил для ВЕРХ
Водний буфер А: 11,5г первинного кислого фосфату амонію розчиняли у 1000 мл води і доводили до рН - 2,5 фосфорною кислотою
Підготовка рухомої Рухома фаза А - 200мл буфера А, 700мл води, 100мл ацетонітрилу фази: Рухома фаза В - 200мл буфера А, 45О0мл води, З5Омл ацетонітрилу
Довжина хвилі 2З3Бнм детектування:
Швидкість потоку: 2мпл/хв.
Температура: во ратур | Що
Об'єм введення 10 мікролітрів проби:
Час аналізу: 20 хвилин
Час відновлення 5 хвилин рівноваги: с
Підготовка зразка: 2Омл зразка ІРС поміщали до мірної склянки на Ге) 5Омл. Перемішували і, якщо потрібно, додавали метанол (від одного до двох мл) до утворення гомогенного розчину. За допомогою пастерівської піпетки переносили чотири краплі ІРС- зразка (5Омкл) до мірної колби на 25мл. Розводили 2Омл рухомої фази В і озвучували протягом однієї хвилини.
Градієнтна програма т 1) Склад розчинника з 0 до З хвилини: 095 рухомої фази В. ее 2) Лінійний градієнт від 095 до 10095 рухомої фази В за 1 хвилину.
З) Витримують 10095 рухомої фази В протягом 16 хвилин. З 4) Лінійний градієнт від 10095 до 095 рухомої фази В за 5 хвилин. «І 5) Відновлюють рівноважний стан при 095 рухомої фази В протягом 5 хвилин.
Зо Слід розуміти, що винахід не обмежений описаними вище варіантами втілення, і що авторські права на о описані варіанти втілення та усі модифікації, що входять до обсягу винаходу, є захищеними.

Claims (13)

  1. Формула винаходу « -
    с 1. Спосіб одержання епросартану сполуки формули (1): "з соон п 1 їх М М (ее) що З () ГФ) або її фармацевтично прийнятної солі, з який включає проведення реакції сполуки формули (1): бо б5 схваон он М ра ак Й Совон М (1) або її адитивної солі кислоти чи основи зі сполукою формули (ПП): В , совок «ту НнНоОоОос (1) де К означає (С.-С.)алкіл, при зниженому тиску у присутності каталізатора, а потім гідролізу К'-естеру і, необов'язково, утворення фармацевтично прийнятної солі.
  2. 2. Спосіб за п. 1, у якому сполука формули (ІІ) є схврп;я7н. с (8) он М ча з ра ак / ОВО. Ма М г)
  3. З. Спосіб за п. 1, у якому фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (І) є сіллю метансульфонової « кислоти. «Е
  4. 4. Спосіб за п. 1, у якому каталізатор є піперидинійпропіонатом та надлишком пропіонової кислоти. Зо
  5. 5. Спосіб за п. 1, у якому тиск знижують до приблизно 30,5-44 кПа. о
  6. 6. Спосіб за п. 1, у якому тиск знижують до 37,25 кПа.
  7. 7. Спосіб за п. 1, у якому каталізатор є піперидином.
  8. 8. Спосіб одержання епросартану сполуки формули (1): « схс7соОн о. с ;» М щі --есоон с й ї» М ї ї З бе 72 й тм ( або її фармацевтично прийнятної солі, який включає проведення реакції сполуки формули (ІМ): схваон Ф) по о М 60 ра МЕН: М (М) в або її солі приєднання кислоти чи основи зі сполукою формули (ППП):
  9. не , 9 нос де К означає (С.4-Су)алкіл, при зниженому тиску у присутності каталізатора, а потім гідролізу К'-естеру, і, необов'язково, утворення фармацевтично прийнятної солі. 70 9. Спосіб за п. 8, у якому фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (І) є сіллю метансульфонової кислоти.
  10. 10. Спосіб за п. 8, у якому каталізатор є піперидинійпропіонатом та надлишком пропіонової кислоти.
  11. 11. Спосіб за п. 8, у якому тиск знижують до приблизно 30,5-44 кПа.
  12. 12. Спосіб за п. 8, у якому тиск знижують до 37,25 кПа.
  13. 13. Спосіб за п. 8, у якому каталізатор є піперидином. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М З, 15.03.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с о ча со « « ІС в) - с ;» 1 щ» щ» о 50 що Ф) іме) 60 б5
UA99084635A 1997-02-14 1998-02-13 Спосіб одержання епросартану (варіанти) UA54487C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3819597P 1997-02-14 1997-02-14
PCT/US1998/002412 WO1998035963A1 (en) 1997-02-14 1998-02-13 Process for preparing eprosartan

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA54487C2 true UA54487C2 (uk) 2003-03-17

Family

ID=21898583

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99084635A UA54487C2 (uk) 1997-02-14 1998-02-13 Спосіб одержання епросартану (варіанти)

Country Status (41)

Country Link
US (1) US6172237B1 (uk)
EP (1) EP0970073B1 (uk)
JP (1) JP4537499B2 (uk)
KR (1) KR100573638B1 (uk)
CN (1) CN1085208C (uk)
AP (1) AP1128A (uk)
AR (1) AR011125A1 (uk)
AT (1) ATE280765T1 (uk)
AU (1) AU730383B2 (uk)
BG (1) BG63804B1 (uk)
BR (1) BR9808664A (uk)
CA (1) CA2281708C (uk)
CO (1) CO4950550A1 (uk)
CY (1) CY2555B1 (uk)
CZ (1) CZ296349B6 (uk)
DE (1) DE69827240T2 (uk)
DK (1) DK0970073T3 (uk)
EA (1) EA001659B1 (uk)
EG (1) EG23935A (uk)
ES (1) ES2231963T3 (uk)
HU (1) HU228781B1 (uk)
ID (1) ID23181A (uk)
IL (1) IL131309A (uk)
IN (2) IN187999B (uk)
MA (1) MA24470A1 (uk)
MY (1) MY118704A (uk)
NO (1) NO317194B1 (uk)
NZ (1) NZ337180A (uk)
OA (1) OA11146A (uk)
PE (1) PE59299A1 (uk)
PL (1) PL192838B1 (uk)
PT (1) PT970073E (uk)
RO (1) RO119719B1 (uk)
SA (1) SA98190082B1 (uk)
SI (1) SI0970073T1 (uk)
SK (1) SK285036B6 (uk)
TR (1) TR199901936T2 (uk)
TW (1) TW399050B (uk)
UA (1) UA54487C2 (uk)
WO (1) WO1998035963A1 (uk)
ZA (1) ZA981207B (uk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2097408A4 (en) * 2006-12-27 2010-08-25 Hetero Drugs Ltd IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF EPROSARTAN
EP2295431A3 (en) * 2007-07-25 2011-08-03 Hetero Drugs Limited Substantially pure eprosartan free base
WO2009013760A2 (en) * 2007-07-25 2009-01-29 Hetero Drugs Limited Eprosartan mesylate crystalline particles and a process for preparing pure eprosartan
WO2009084028A2 (en) * 2007-12-03 2009-07-09 Neuland Laboratories Ltd Improved process for manufacturing anhydrous (e)-3-[2-butyl-1- {(4-carboxyphenyl) methyl}-1h-imidazole-5-yl]-(thiophen-2- ylmethyl)prop-2-enoic acid methane sulfonate
CN101215284B (zh) * 2007-12-31 2010-10-13 浙江华海药业股份有限公司 一种改进的依普罗沙坦的制备方法
EP2257540A2 (en) * 2008-03-31 2010-12-08 Hetero Research Foundation Improved process for eprosartan intermediate
WO2010023688A2 (en) * 2008-08-25 2010-03-04 Matrix Laboratories Limited An improved process for the preparation of eprosartan
WO2011004384A2 (en) 2009-06-05 2011-01-13 Glochem Industries Limited Process for the preparation of eprosartan
WO2011051975A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of pure eprosartanand its pharmaceutical acceptable salts

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
NZ239161A (en) * 1990-07-31 1994-01-26 Smithkline Beecham Corp Substituted [1h-imidazol-5-yl] alkanoic acid derivatives; medicaments,
AU9137791A (en) * 1990-12-14 1992-07-08 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids
US5395847A (en) * 1993-12-02 1995-03-07 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids
US5719293A (en) * 1994-05-20 1998-02-17 Smithkline Beecham Corporation Intermediate for preparing a pharmaceutically active compound

Also Published As

Publication number Publication date
KR100573638B1 (ko) 2006-04-26
AP1128A (en) 2002-12-06
ID23181A (id) 2000-03-23
DK0970073T3 (da) 2005-02-21
EG23935A (en) 2008-01-14
ZA981207B (en) 1998-11-12
HUP0001994A3 (en) 2001-07-30
CN1085208C (zh) 2002-05-22
EA001659B1 (ru) 2001-06-25
OA11146A (en) 2003-04-16
WO1998035963A1 (en) 1998-08-20
KR20000071007A (ko) 2000-11-25
ATE280765T1 (de) 2004-11-15
CA2281708A1 (en) 1998-08-20
CO4950550A1 (es) 2000-09-01
BR9808664A (pt) 2000-07-11
TW399050B (en) 2000-07-21
AU6150898A (en) 1998-09-08
PT970073E (pt) 2005-02-28
BG63804B1 (bg) 2003-01-31
PL335075A1 (en) 2000-04-10
NO993913L (no) 1999-08-13
SA98190082B1 (ar) 2006-08-20
NZ337180A (en) 2000-11-24
NO317194B1 (no) 2004-09-13
MY118704A (en) 2005-01-31
IL131309A (en) 2002-09-12
NO993913D0 (no) 1999-08-13
TR199901936T2 (xx) 2000-04-21
DE69827240D1 (de) 2004-12-02
AR011125A1 (es) 2000-08-02
SK285036B6 (sk) 2006-05-04
JP2001510466A (ja) 2001-07-31
AU730383B2 (en) 2001-03-08
MA24470A1 (fr) 1998-10-01
HU228781B1 (en) 2013-05-28
DE69827240T2 (de) 2005-10-13
CZ296349B6 (cs) 2006-02-15
HUP0001994A2 (hu) 2001-06-28
SI0970073T1 (en) 2005-02-28
RO119719B1 (ro) 2005-02-28
IN187999B (uk) 2002-08-03
PL192838B1 (pl) 2006-12-29
BG103650A (en) 2000-06-30
EP0970073B1 (en) 2004-10-27
ES2231963T3 (es) 2005-05-16
IN192743B (uk) 2004-05-15
SK108799A3 (en) 2000-05-16
IL131309A0 (en) 2001-01-28
CZ285299A3 (cs) 2000-02-16
EP0970073A4 (en) 2001-01-24
CY2555B1 (en) 2008-07-02
CA2281708C (en) 2007-08-14
CN1247539A (zh) 2000-03-15
PE59299A1 (es) 1999-09-09
EA199900740A1 (ru) 2000-02-28
AP9901620A0 (en) 1999-09-30
JP4537499B2 (ja) 2010-09-01
US6172237B1 (en) 2001-01-09
EP0970073A1 (en) 2000-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2010517979A (ja) ベンズイミダゾール誘導体の製造方法
UA54487C2 (uk) Спосіб одержання епросартану (варіанти)
CA3105786A1 (en) (r)-4-(1-(1-(4-(trifluoromethyl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide)cyclopropyl)-benzoic acid as ep4 receptor antagonist
EA026617B1 (ru) Способ получения сложных эфиров (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметил-индол-1-ил)уксусной кислоты
KR20080055860A (ko) 클로피도그렐 바이설페이트의 제조 방법
WO2021238965A1 (zh) (s)-2-氨基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基丙酸甲酯及其盐的制备方法
CA2217171C (en) New process for preparing (-)-trans-n-p-fluorobenzoylmethyl-4-(p-fluorophenyl)-3-¢¢3,4-(methylenedioxy)phenoxy!methyl!-piperidine
CN103772308B (zh) 5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的制备方法和异噁草胺的制备方法
CN110577489B (zh) 一种麻醉镇痛药物的合成方法
CA1261838A (en) ¬2-¬2-(5-dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio) -ethylamino-5-(2-methoxypyrid-4-ylmethyl) pyrimidim-4-one|
PL193563B1 (pl) Sposób wytwarzania kwasu alfa, alfa-dimetylofenylooctowego
CN110128339A (zh) 一种茚达特罗及其盐衍生物的合成方法和合成用中间体
US2831005A (en) Methyl 5-hydroxy-8-methoxyoctanoate
HU219244B (en) Process for the preparation of r (+) 1,2,3,6-tetrahydro-4-phenyl-1-[(3-phenyl-3-cyclohexen-1-yl)methyl]pyridine
MXPA99007533A (en) Process for preparing eprosartan
TW201329033A (zh) 3-烴基-3-甲基丁酸或其鈣鹽之製備方法
JP2880203B2 (ja) フラノン誘導体の製法
CN114031660A (zh) 一种17α-孕烯醇酮的制备方法
EP3805211A1 (en) Method for manufacturing diarylmethane compound
CN114656350A (zh) 一种曲伏前列素杂质及其制备方法
US20080255364A1 (en) Method For The Production A-Chloroalkylpyridyl Ketones And/Or The Hydrochlorides Thereof
JPH03169886A (ja) 2−(アルコオキシカルボニル)エチルホスフィン酸エステルの製造法
GB1563877A (en) Preparation of aralkanoic acids
JPH0753702B2 (ja) アミノケトン類の分離方法
JPS5929631A (ja) フエニルアセトン類の製造方法