KR20000071007A

KR20000071007A - 에프로사르탄의 제조 방법

Info

Publication number: KR20000071007A
Application number: KR1019997007273A
Authority: KR
Inventors: 조셉 로버트 플리색; 리 류; 클리포드 에스. 라보
Original assignee: 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스; 스미스클라인 비참 코포레이션
Priority date: 1997-02-14
Filing date: 1998-02-13
Publication date: 2000-11-25
Also published as: DK0970073T3; PT970073E; US6172237B1; CA2281708A1; PL335075A1; ID23181A; JP4537499B2; ATE280765T1; DE69827240D1; SK285036B6; AP9901620A0; AP1128A; HUP0001994A3; CN1247539A; HUP0001994A2; KR100573638B1; IL131309A; DE69827240T2; NO993913D0; TR199901936T2

Abstract

본 발명은 에프로사르탄의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

에프로사르탄의 제조 방법 {Process for Preparing Eprosartan}

미국 특허 제5,185,351호에는 이미다졸 화합물의 제조 방법이 기재되어 있다. 이 출원에 기재된 방법 중 하나는 알데히드를 말로네이트의 치환된 반산, 반에스테르 유도체와 반응시키는 것이다. 이 방법에 의해 이 출원에서 청구된 이미다졸이 생성되지만, 에프로사르탄과 같은 화합물을 공업적 규모로 제조하는 경우 이 방법을 개선시킬 필요가 있었다.

본 발명에 이르러, 4-[(2-n-부틸-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸]벤조산 또는 4-[(2-n-부틸-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸]벤조산의 중아황산염 부가 화합물 (PCT 출원 WO 제95/32189호)을 (2-티에닐메틸)프로판디산, 모노-에틸 에스테르와 반응시켜서 에스프로사르탄이 고수율 및 고순도로 효과적으로 제조될 수 있음을 알게 되었다. 이 방법의 효율 및 이미다졸 생성물의 질과 수율은 이 생성물을 치료용으로 대량으로 제조할 때 특히 중요하다.

본 발명은 에프로사르탄 (eprosartan)의 제조 방법에 관한 것이다. 이 화합물은 미국 특허 제5,185,351호에 고혈압, 울혈성 심부전 및 신장부전의 치료에 유용한 안지오텐신 II 수용체 길항제로서 기재되어 있다.

본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 산 또는 염기 부가염을 감압하에, 과량의 피로피온산 중의 피페리딘 또는 피페리디늄 프로피오네이트와 같은 촉매의 존재하에서 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 이어서 R' 에스테르를 가수분해시키고, 임의로 제약상 허용되는 염을 형성하는 것을 포함하는 (comprising), 하기 화학식 I의 화합물, 즉 (E)-α-[[2-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌]-2-티오펜 프로판산인 에프로사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.

상기 식 중, R'는 C_1-4알킬이다.

다른 방법으로, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물을 감압하에, 과량의 피로피온산 중의 피페리딘 또는 피페리디늄 프로피오네이트와 같은 촉매의 존재하에서 상기 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 이어서 R' 에스테르를 가수분해하고, 임의로 제약상 허용되는 염을 형성함으로써 제조될 수 있다.

화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 산 부가염은, 당업계에 공지된 방법에 의해 적합한 무기 또는 유기 산에 의해 형성된다. 적합한 산의 대표적인 예로는, 말레산, 푸마르산, 아세트산, 숙신산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 또는 메탄술폰산이 있다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염은 메탄술폰산 부가염이다.

화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 염기 부가염은, 당업계에 공지된 방법에 의해 적합한 무기 또는 유기 염기에 의해 형성된다. 양이온 염은 모 화합물을 적합한 양이온을 포함하는 수산화물, 탄산염 또는 알콕시화물과 같은 알칼리성 시약 과량으로, 또는 적합한 유기 아민으로 처리하여 제조된다. 양이온의 대표적인 예로는 Li⁺, Na⁺, K⁺, Ca⁺⁺, Mg⁺⁺및 NH₄ ⁺이 있다. 화학식 II의 화합물에 대한 바람직한 염 형태는

이다.

본원에서 사용된 C_1-4알킬은 탄소수 1 내지 4의 분지 또는 비분지 알킬기를 의미한다. C_1-4알킬로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 들 수 있다. 바람직한 R' C_1-4알킬기는 에틸이다.

전형적으로 상기 방법은 4-[(2-n-부틸-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸]벤조산 또는 4-[(2-n-부틸-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸]벤조산의 중아황산염 부가 화합물을 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에, 촉매의 존재하에서, 예를 들면 피페리디늄 프로피오네이트 및 과량의 프로피온산의 존재하에서, 적합하게는 약 75 ℃ 내지 약 100 ℃, 바람직하게는 80 ℃ 내지 85 ℃의 온도에서, 내부 압력이 약 22.9 내지 33.0 cm (9 내지 13 인치) Hg, 바람직하게는 27.9 cm (11 인치) Hg로 감소된 감압 하에서 (2-티에닐메틸)-프로핀디산, 모노-에틸 에스테르와 화합시킴으로써 수행된다. 화학식 I의 화합물에 대한 에스테르 전구체는 수성 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기를 사용하여 상응하는 화학식 I의 카르복실산으로 가수분해된다. 이후에, 제약상 허용되는 염이 상기한 바와 같이 제조될 수 있다.

다른 방법으로, 4-[(2-n-부틸-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸]벤조산 또는 4-[(2-n-부틸-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸]벤조산의 중아황산염 부가 화합물과 (2-티에닐메틸)프로판디산, 모노-에틸 에스테르를 감압하에, 촉매로서 피페리딘의 존재하에서, 톨루엔 중에서 가열하고, 이어서 중간체인 에스테르 에틸 (에틸 (E)-α-[[2-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌]-2-티오펜 프로파노에이트)를 가수분해시켜 (E)-α-[[2-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌]-2-티오펜 프로판산을 얻는다. 이 제법에서, 4-[(2-n-부틸-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸]벤조산 또는 4-[(2-n-부틸-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸]벤조산의 중아황산염 부가 화합물, (2-티에닐메틸)프로판디산, 모노-에틸 에스테르, 및 톨루엔을 유리 선이 있는 (glass lined) 강철 반응 용기에 장입하고, 초기에 55 ∼ 60 ℃로 가열하여 균질 용액을 얻는다. 촉매 (66 몰% 피페리딘)을 부가하고, 반응물을 감압 하에서 가열 (70 ∼ 75 ℃) 환류한다. 환류 조건을 20 ∼ 35 시간 동안 유지시키고, 추가의 (2-티에닐메틸)-프로판디산, 모노-에틸 에스테르를 부가한다. 일단 반응이 완료되면, 물 및 수성 수산화나트륨을 용기에 부가하고, 반응 혼합물을 대기 조건 하에서 1 ∼ 3 시간 동안 가열 환류한다. 에틸 (E)-α-[[2-부틸-1-[(4-카르복시페닐)-메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌]-2-티오펜 프로파노에이트 농도가 2.0% 미만일 때 반응이 완료된 것으로 생각한다. 반응물을 45 ∼ 50 ℃로 냉각시키고, 수성 상과 유기 상을 분리한다. 톨루엔 상을 유기한다. 에탄올을 수성 상에 부가하고, 50 ∼ 55 ℃에서 온도를 유지하면서 5.0 내지 5.4의 pH가 얻어질 때까지 용액을 수성 염산으로 산성화시킨다. 생성물 슬러리를 냉각시키고, 10 ∼ 15 ℃에서 2 시간 동안 교반한다. 생성물을 원심분리하여 단리시키고, 세척하고 저장한다. 이후, 제약상 허용되는 염을 상기한 바와 같이 제조할 수 있다.

피페리딘으로 촉매화된, 4-[(2-n-부틸-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸]벤조산 또는 4-[(2-n-부틸-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸]벤조산의 중아황산염 부가 화합물과 (2-티에닐메틸)프로판디산, 모노-에틸 에스테르 간의 반응이 톨루엔 이외의 용매 (및(또는) 용매계)에서 성공적으로 수행될 수 있다. 이 반응에 사용되는 용매로는 시클로헥산, 시클로헥산:디클로로에탄 (12:5 또는 1:1), 시클로헥산:피리딘 (12:5), 및 시클로헥산:에틸 아세테이트:피리딘 (8:3:1)을 들 수 있다.

톨루엔 중에서, 감압하에서의, 4-[(2-n-부틸-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸]벤조산 또는 4-[(2-n-부틸-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸]벤조산의 중아황산염 부가 화합물과 (2-티에닐메틸)프로판디산, 모노-에틸 에스테르 간의 반응을 성공적으로 촉진시키는 피페리딘 이외의 다른 촉매로는 모르폴린, 1-메틸피페라진, 및 피롤리딘을 들 수 있다.

본 발명을 하기 실시예로 예증한다. 실시예에 의해, 상기에서 정의되고 청구의 범위에서 청구될 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.

<실시예 1>

(E)-α-[[2-부틸-1-[(4-카르복시페닐)-메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌]-2-티오펜 프로판산 (에프로사르탄)의 제조

시약 및 용매

1. 4-[(2-n-부틸-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸]벤조산의 중아황산염 부가 화합물, 12.03 kg (28.82 몰) (68.57%의 4-[(2-n-부틸-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸]벤조산)

2. (2-티에닐메틸)프로판디산, 모노-에틸 에스테르, 15.29 kg (80.9 % w/w 분석) (54.18 몰)

3. 피페리딘, 2.85 L (28.82 몰)

4. 피로피온산, 8.60 L (115.28 몰)

5. 톨루엔, 56.5 L + 19.0 L = 총 75.5 L

6. 수산화나트륨, 16.7 kg (50% 수용액) (208.75 몰)

7. 물, 65.0 L

8. 에탄올, 41.2 kg

9. 6N HCl, pH가 5.0 내지 5.2로 조절되는 양

10. 물, 75.0 L

절차

1. 톨루엔 (56.5 L)를 반응기에 장입하였다.

2. (2-티에닐메틸)프로판디산, 모노-에틸 에스테르 (15.29 kg, 80.9 % w/w 분석) 및 4-[(2-n-부틸-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸]벤조산의 중아황산염 부가 화합물 (12.03 kg, 68.57%의 4-[(2-n-부틸-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸]벤조산)을 반응기에 장입하고 교반을 개시하였다. 내압을 27.9 cm (11 인치) Hg로 감압시키고 1 ∼ 2 시간 동안 가열 환류하였다 (반응 내부 온도를 80 ∼ 85 ℃로 유지하였다). 자켓 온도를 110 ℃로 설정하였다. 물을 딘-스타크 트랩 (Dean-Stark trap)에 수집하였다.

3. 톨루엔 (19.0 L), 이어서 프로피온산 (6.45 L, 86.46 몰)을 제2 반응기에 장입하였다. 얻어진 용액을 실온에서 피페리딘 (2.85 L, 28.82 몰)으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 약 30분 동안 교반하였다.

4. 제1 반응기를 질소로 배기하고, 재킷 온도를 80 ℃로 감소시켰다. 톨루엔 중의 피페리디늄 프로피오네이트-프로피온산 용액을 제2 반응기로부터 제1 반응기로 옮겼다. 내압을 27.9 cm (11 인치) Hg로 감압시키고 가열 환류하였다 (반응 내부 온도를 80 ∼ 85 ℃로 유지하였다). 자켓 온도를 140 ℃로 설정하였다. 물을 딘-스타크 트랩에 수집하였다.

5. 7.5 시간 후, 용액 중에 잔류하는 알데히드 (4-[(2-n-부틸-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸]벤조산)의 양은 약 20%였고, 잔류하는 (2-티에닐메틸)프로판디온산, 모노-에틸 에스테르의 양은 약 20%였다. (2-티에닐메틸)프로판디산, 모노-에틸 에스테르 추가 장입물 (1.53 kg, 5.42 몰)을 8.5 시간 동안 부가하였다.

6. 13.5 시간 후, 반응을 완료하고, 반응을 70 ℃로 냉각시켰다. (알데히드 잔류량은 약 5%였다.) 물 (65.0 L) 및 수산화나트륨 (16.7 kg; 50% w/w 수용액)을 부가하고, 반응을 환류시켰다.

7. 반응을 1 시간 동안 환류시켰다. 에틸 (E)-α-[[2-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌]-2-티오펜 프로파노에이트의 존재를 확인하기 위해 반응을 분석하였다. 존재하면, 30분 동안 더 환류시켰다. 분석을 반복하였다.

8. 용액을 60 ℃로 냉각시켰다. 층을 분리하고, 에탄올 (41.2 kg)을 물 층에 부가하였다. 6 N HCl (온도 60 ℃)를 사용하여 용액의 pH를 5.2로 천천히 조절하였다. 생성물의 결정화가 개시될 것이다 (온도 60 ℃). 실온으로 냉각하고 2 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고 물 (2 x 37.5 L)로 세척하였다.

7. 고상물을 진공 건조하였다 (9.44 kg, 77.2%).

분석 데이터 - HPLC

칼럼	Zorbax SB-C18, 3.5 mm, 7.5 cm x 4.6 mm
칼럼 온도	40 ℃
유속	2.0 mL/분
시료 제조	반응물 8 mL에 질소 증류를 취입하고, 이어서 50:50 아세토니트릴:물 2 mL에 용해하였다.
주입 부피	2.0 mL
검출 파장	235 nm
이동상 A	0.1 M 아세트산암모늄 (pH = 6.7)
이동상 B	50:50 0.1 M 아세트산암모늄:아세토니트릴
기울기 프로그램	0 내지 10분 동안 100% 이동상 A 내지 100% 이동상 B의 선형 기울기, 5분 동안 100% 이동상 B, 이어서 5분 동안 100% 이동상 A로 재평형화시킨다.
수행 시간	15분
평형 시간	5분
체류 시간	4-[(2-n-부틸-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸]벤조산: 4.81 분
	(E)-α-[[2-부틸-1-[(4-카르복시페닐)-메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌]-2-티오펜 프로판산: 4.58 분
	(2-티에닐메틸)-프로판디산, 모노-에틸 에스테르: 4.13 분
	에틸 (E)-α-[[2-부틸-1-[(4-카르복시페닐)-메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌]-2-티오펜 프로파노에이트: 8.43 분

<실시예 2>

유리선이 있는 강철 반응 용기에, 4-[(2-n-부틸-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸]벤조산, (2-티에닐메틸)프로판디산, 모노-에틸 에스테르 (분석된 4-[(2-n-부틸-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸]벤조산에 대해 약 1.9 몰 당량), 및 톨루엔 (분석된 4-[(2-n-부틸-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸]벤조산 g 당 약 6.3 g)을 장입하고 55 ∼ 60 ℃로 가열하였다. 피페리딘 (4-[(2-n-부틸-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸]벤조산에 대해 약 66 몰%)을 부가하였다. 이어서, 내부 온도가 약 70 ∼ 75 ℃로 유지되도록, 감압하에서 물을 공비 제거하면서 반응물을 가열 환류시켰다. 출발 물질인 4-[(2-n-부틸-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸]벤조산 존재를 확인하기 위해 반응을 IPC 1으로 조사하였다. 12 ∼ 30 시간 후 4-[(2-n-부틸-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸]벤조산이 > 10%로 유지되면, (2-티에닐메틸)프로판디산, 모노-에틸 에스테르 추가 장입량 (4-[(2-n-부틸-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸]벤조산 장입에 대해 0.10 당량)을 부가할 수 있고 반응을 계속하였다. IPC 1 분석이 출발 물질인 4-[(2-n-부틸-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸]벤조산의 반응이 본질적으로 완료되었음을 ( < 10% 잔류) 나타내면, 용액을 약 60 ∼ 65 ℃로 냉각하였다. 냉각 용액을 탈무기화 수 (분석된 4-[(2-n-부틸-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸]벤조산 g 당 6.8 g) 및 수산화나트륨 6.7 N 수용액 (분석된 4-[(2-n-부틸-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸]벤조산 g 당 약 2.0 mL)으로 처리하고, 혼합물을 약 1.0 ∼ 3.5 시간 동안 가열 환류하였다. 반응을 IPC 2로 분석하여 생성물로의 완전한 전환 (< 2.0%)을 확인하였다. 이어서, 용액을 약 50 ℃로 냉각하고 층을 분리하였다. 에틸 알코올 (분석된 4-[(2-n-부틸-5-포르밀-1H-이미다졸-1-일)메틸]벤조산 g 당 약 5.0 g)을 수성상에 부가하고, 6N 염산 수용액을 사용하여 pH를 약 5.0 ∼ 5.4로 조절하였다. 얻어진 현탁액을 약 10 ∼ 15 ℃에서 약 2 시간 동안 교반하여 침전을 완료시켰다. 생성물을 원심분리에 의해 단리시키고, 물로 2회 세척하고, 습윤 케이트를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 이 단계에서 생성물의 보정된 단리 수율은 전형적으로 약 70 ∼ 85%였다. HPLC에 의한 w/w 기준의 생성물 건조 시료의 분석 결과 표준 시료에 대한 상대 순도가 전형적으로 약 97 ∼ 99%인 것으로 나타났다.

분석 데이터

IPC 1

HPLC (기울기)

장치: 하기 기구 또는 그의 등가물을 사용할 수 있다.

기구	Hewlett Packard, Model 1050
펌핑 시스템	3개가 한 벌인 저압 혼합 기울기 펌프, HP 1050
주입기	Autosampler, HP 1050 Series
검출기	UV, 가변 파장, HP 1050 Series

조건:

칼럼	Zorbax SB-C18, 7.5 cm x 4.6 mm, 입도 3.5 미크론, Rockland Technologies, Inc. 제품
US 분배기	MAC-MOD Analytical, Inc. 제품
희석 용매	1:5의 아세토니트릴:HPLC 등급의 물
유기 용리액	HPLC 등급의 아세토니트릴
수성 용리액	0.1 M 아세트산 암모늄 (pH = 6.7)
이동상 제조	이동상 A = 0.1 M 아세트산암모늄이동상 B = 50:50의 0.1 M 아세트산암모늄:아세토니트릴
검출 파장	235 nm, 0.1 AUFS
유속	2.0 ml/분
온도	40 ℃
주입 부피	20 μl
분석 시간	20 분
재평형 시간	6 분
시료 제조	반응 혼합물 약 30 mg (2 방울)을 25 mL 용량 플라스크에 측량해 넣고 질소 스트림 하에서 건조하였다. 이어서, 용량 플라스크를 희석 용매로 가득히 채웠다. 시료를 10분 동안 초음파처리하고 실온으로 냉각하였다.
기울기 프로그램	1) 초기 용매 조성 - 0% 이동상 B2) 10 분 동안 0% 내지 100% 이동상 B의 선형 기울기3) 5 분 동안 100% 이동상 B에서 유지4) 5 분 동안 100% 내지 0% 이동상 B의 선형 기울기5) 6 분 동안 0% 이동상 B에서 재평형화

IPC 2

HPLC (기울기)

장치: 하기 기구 또는 그의 등가물을 사용할 수 있다.

조건:

칼럼	Spherisorb SCX, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm
희석 용매	1:5의 아세토니트릴:HPLC 등급의 물
유기 용리액	HPLC 등급의 아세토니트릴
수성 완충액 A	인산에 의해 pH 2.5로 조절된 물 1000 mL 중에 용해된 중수소인산암모늄 11.5 g
이동상 제조	이동상 A = 200 mL 완충액 A, 700 mL 물, 100 mL 아세토니트릴이동상 B = 200 mL 완충액 A, 450 mL 물, 350 mL 아세토니트릴
검출 파장	235 nm
유속	2.0 ml/분
온도	60 ℃
주입 부피	10 μl
분석 시간	20 분
재평형 시간	5 분
시료 제조	IPC 시료 20 mL를 50 mL 비이커에 옮겼다. 교반하고, 필요한 경우, 용액이 균질화될 때까지 메탄올 (1 내지 2 mL)를 부가하였다. 파스퇴르-피펫을 사용하여, IPC-시료 4 방울 (50 μL)을 25 mL 용량 플라스크에 옮겼다. 이동상 B 20 mL로 희석하고 1 분 동안 초음파처리하였다.
기울기 프로그램	1) 0 내지 3 분 동안의 용매 조성: 0% 이동상 B2) 1 분 동안 0% 내지 100% 이동상 B의 선형 기울기3) 16 분 동안 100% 이동상 B에서 유지4) 5 분 동안 100% 내지 0% 이동상 B의 선형 기울기5) 5 분 동안 0% 이동상 B에서 재평형

본 발명이 상기 예시된 실시양태에 제한되지 않으며, 예시된 실시양태 및 하기 청구의 범위의 속하는 모든 변형태가 본 발명의 권리 범위에 속하는 것으로 이해되어야 한다.

Claims

하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 산 또는 염기 부가염을 감압하에, 촉매의 존재하에서 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 이어서 R' 에스테르를 가수분해시키고, 임의로 제약상 허용되는 염을 형성하는 것을 포함하는 (comprising), 하기 화학식 I의 화합물인 에프로사르탄 (eprosartan) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.

<화학식 I>

<화학식 II>

<화학식 III>

상기 식 중, R'은 C_1-4알킬이다.
제1항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물이

인 방법.
제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염이 메탄술폰산 염인 방법.
제1항에 있어서, 촉매가 피페리디늄 프로피오네이트 및 과량의 프로피온산인 방법.
제1항에 있어서, 압력을 약 22.9 내지 33.0 cm (9 내지 13 인치) Hg로 감압시키는 방법.
제1항에 있어서, 압력을 약 27.9 cm (11 인치) Hg로 감압시키는 방법.
제1항에 있어서, 촉매가 피페리딘인 방법.
하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 산 또는 염기 부가염을 감압하에, 촉매 존재하에서 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 이어서 R' 에스테르를 가수분해시키고, 임의로 제약상 허용되는 염을 형성하는 것을 포함하는 (comprising), 하기 화학식 I의 화합물인 에프로사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.

<화학식 I>

<화학식 IV>

<화학식 III>

상기 식 중, R'은 C_1-4알킬이다.
제8항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염이 메탄술폰산 염인 방법.
제8항에 있어서, 촉매가 피페리디늄 프로피오네이트 및 과량의 프로피온산인 방법.
제8항에 있어서, 압력을 약 22.9 내지 33.0 cm (9 내지 13 인치) Hg로 감압시키는 방법.
제8항에 있어서, 압력을 약 27.9 cm (11 인치) Hg로 감압시키는 방법.
제8항에 있어서, 촉매가 피페리딘인 방법.